CN113617305A - 一种窄粒度分布的聚羟基脂肪酸酯微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及高分子材料技术领域，具体公开了一种窄粒度分布的聚羟基脂肪酸酯微球的制备方法，包括以下步骤：S1）将PHA溶于有机溶剂中作为油相，聚乙烯醇水溶液作为水相，使油相透过微孔膜进入水相，得到微乳液；S2）除去微乳液中的有机溶剂，得到PHA微球。本发明基于膜乳化组件制得PHA微球，膜乳化法制备的PHA微球粒径分布比磁力搅拌法制备的PHA微球粒径分布更窄，产率更高（>90%），解决了以往PHA微球制作工艺所得微球粒径分布较宽，微球产率较低，造成原料浪费的问题。
Description
技术领域
本发明涉及高分子材料技术领域，尤其涉及一种窄粒度分布的聚羟基脂肪酸酯微球及其制备方法。
背景技术
高分子微球广泛地应用于材料、高分子、有机、分析、生物技术、医药工程、电子等众多领域。
传统高分子微球制作方式主要为磁力搅拌乳化法，该方法是将高分子材料溶于有机溶剂作为油相，再将其分散到水相中，通过搅拌，将有机溶剂蒸发，经过冷冻干燥制得微球。但这种方式制得的微球粒径分布较宽，微球产率较低。
聚羟基脂肪酸酯（PHA）是一种新型微生物合成的高分子材料，具有良好的生物相容性和生物可降解性。
PHA主要分为第一代PHB、第二代PHBV、第三代PHBHHx、第四代P34HB、第五代PHBVHHx。其中，PHB是只由3-羟基丁酸（3HB）为单体的寡聚物。PHBV是3-羟基丁酸（3HB）和3-羟基戊酸（3HV）的共聚物，3HV单体的加入让聚合物的结晶结构发生了明显的改变，结晶的整体规整性下降，呈现不同的形态，与第一代PHB相比，硬度明显降低，弹性与3HV高度相关，但由于3HV和3HB有比较类似的片晶结构，共聚材料存在明显的后结晶现象，影响产品性能的稳定性。PHBHHx是3-羟基丁酸（3HB）和3-羟基己酸（3HHx）的共聚物，也是最先发现并研究的一种短链和中长链PHA共聚物，和PHB相比具有良好的柔韧性，材料性能随着共聚物链段的含量变化而改变。
P34HB是3-羟基丁酸（3HB）和4-羟基丁酸（4HB）的共聚物，具有比以往PHA更加出色的物化性能和应用范围。由于4HB含量的可控性和P4HB本身优异的物理性能，使得该共聚物具有更好的加工性能和热稳定性，降低熔融温度和结晶度。PHBVHHx是3-羟基丁酸（3HB）、3-羟基己酸（3HHx）和3-羟基戊酸（3HV）的共聚物PHBVHHx。近年来，由于该材料极佳的生物相容性和生物可降解性，第五代PHA也开始应用于组织工程，药物递送等生物医学领域。
传统PHA微球制作方式主要为磁力搅拌的乳化法，磁力搅拌乳化法是最常用的PHA微球制备方式，将PHA溶于有机溶剂作为油相，再将其分散到水相中，通过搅拌作用将油相撕碎，形成油珠，待有机溶剂挥发，即可得到PHA微球，经过冷冻干燥或者风干即可制得干燥的PHA微球。但这种方式制得的微球粒径分布较宽（0.1~1000 μm），且微球产率较低；如Huang等利用均质搅拌法制备的PHBV微球的平均粒径为22.438 μm，但粒径分布为1~1000μm（PHBV microspheres-PLGA matrix composite scaffold for bone tissue engineering[J]，Biomaterials 31（2010），4278-4285），结果如图14、图15所示。另外，由于PHA材料成本高昂，传统的PHA微球制作工艺给PHA微球的应用带来极大的阻力。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种窄粒度分布的聚羟基脂肪酸酯微球及其制备方法，制备的微球具有较窄的粒度分布。
为解决上述问题，本发明提供了一种窄粒度分布的聚羟基脂肪酸酯（PHA）微球的制备方法，包括以下步骤：
S1）将PHA溶于有机溶剂中作为油相，聚乙烯醇水溶液作为水相，使油相透过微孔膜进入水相，得到微乳液；
S2）除去微乳液中的有机溶剂，得到PHA微球。
本发明中，所述PHA为天然或非天然聚羟基脂肪酸酯。
所述天然或非天然聚羟基脂肪酸酯选自3-羟基丁酸酯（PHB）、羟基丁酸酯和羟基戊酸酯的共聚物（PHBV）、3-羟基丁酸和3-羟基己酸共聚酯（PHBHHx）、3-羟基丁酸和4-羟基丁酸酯共聚酯（P34HB）、3-羟基丁酸、3-羟基己酸和3-羟基戊酸的共聚物（PHBVHHx）、聚羟基己酸酯（PHHx）和聚羟基辛酸酯（PHO）中的一种或几种，本发明对所述PHA并无特殊限定。
所述PHA的分子量优选为0.5~100 KDa。
所述有机溶剂优选为二氯甲烷和氯仿中的一种或为二氯甲烷和氯仿混合溶剂；更优选为二氯甲烷。
本发明中，以下油相中PHA的浓度和水相中聚乙烯醇的浓度，均为质量体积比（w/v），单位均为g/mL。
所述油相中，PHA的浓度优选为0.5%~20%（w/v），更优选为0.5%~10%（w/v），再优选为0.5%~5%（w/v），进一步优选为5%（w/v）。
实验结果表明，PHA的浓度为0.5%~10%（w/v）时，PHA微球的产率较高，粒径分布较窄。PHA的浓度为5%（w/v）时，PHA微球产率最高且粒径分布最窄。
所述水相中，聚乙烯醇的浓度优选为0.1%~5%（w/v），更优选为1%~2%（w/v），进一步优选为1%（w/v）或2%（w/v）。
实验结果表明，聚乙烯醇的浓度为1%~2%（w/v）时，PHA微球的产率较高，粒径分布较窄。聚乙烯醇的浓度为1%（w/v）或2%（w/v）时，PHA微球产率最高且粒径分布最窄。
本发明中，所述微孔膜优选为SPG微孔膜。
所述微孔膜的孔径优选为0.1~50 μm，更优选为5~10μm，进一步优选为10μm。
实验结果表明，微孔膜的孔径为5~10μm时，PHA微球的产率较高，粒径分布较窄。微孔膜的孔径为10μm时，PHA微球产率最高且粒径分布最窄。
本发明将微孔膜安装于膜组件中，并将膜组件安装在膜乳化器中。选择合适的乳化临界压力，使油相透过膜孔进入水相，即可得到微乳液。
所述油相透过微孔膜进入水相的乳化临界压力优选为0.01~1000 Kpa，更优选为10~1000KPa，进一步优选为10KPa、20KPa、30KPa、100KPa、1000KPa，或以上述任意值为上限或下限的范围值。
实验结果表明，当乳化临界压力为10~1000KPa时，PHA微球的产率较高，粒径分布较窄。当乳化临界压力为30KPa时，制备的PHA微球粒径分布最窄。
本发明优选的，所述油相和水相的体积比小于等于1:10，更优选为1：（20~40），再优选为1:10、1:20、1:30、1:40，或以上述任意值为上限或下限的范围值，进一步优选为1:20。
实验结果表明，油相和水相的体积比小于1:10时，制备的PHA微球形态为球型或类球形结构，且PHA微球的产率较高，粒径分布较窄。油相和水相的体积比为1:20时，制备的PHA微球形态最佳，产率最高且粒径分布最窄。
得到微乳液后，除去微乳液中的有机溶剂即可。本发明对除去有机溶剂的方法并无特殊限定，可以为本领域技术人员熟知的方法，本发明优选的，采用磁力搅拌的方法除去有机溶剂形成PHA微球。
得到的微球形态为球型或类球形结构，粒径分布较窄，提高了目标粒径的PHA微球的产率。
本发明提供了上述制备方法制备的聚羟基脂肪酸酯微球，其最大粒径和最小粒径的差值不大于130μm；更优选不大于100μm；再优选不大于60μm，进一步优选不大于50μm，最优选不大于40μm，在本发明的一些具体实施例中，所述聚羟基脂肪酸酯微球最大粒径和最小粒径的差值不大于40μm、不大于30μm、不大于20μm或不大于10μm。
在本发明的一些具体实施例中，所述聚羟基脂肪酸酯微球的粒径分布具体可为1~11μm、1~14μm、1~20 μm 、3~31 μm、10~40 μm、11~40 μm、9~50 μm、15~65 μm、20~60 μm、4~40μm、10~43 μm、1~30 μm、36~80 μm、10~70 μm、8~30 μm等。
与现有技术相比，本发明提供了一种窄粒度分布的聚羟基脂肪酸酯微球的制备方法，包括以下步骤：S1）将PHA溶于有机溶剂中作为油相，聚乙烯醇水溶液作为水相，使油相透过微孔膜进入水相，得到微乳液；S2）除去微乳液中的有机溶剂，得到PHA微球。本发明基于膜乳化组件制得PHA微球，膜乳化法制备的PHA微球粒径分布比磁力搅拌法制备的PHA微球粒径分布更窄，产率更高（>90%），解决了以往PHA微球制作工艺所得微球粒径分布较宽，微球产率较低，造成原料浪费的问题。
附图说明
图1为实施例1微孔膜孔径10μm组制备得到的PHBHHx微球的SEM图；
图2为实施例1微孔膜孔径10μm组制备得到的PHBHHx微球的粒径分布图；
图3为实施例2微孔膜孔径10μm组制备得到的PHBVHHx微球的SEM图；
图4为实施例2微孔膜孔径10μm组制备得到的PHBVHHx微球的粒径分布图；
图5为实施例3微孔膜孔径10μm组制备得到的PHBV微球的SEM图；
图6为实施例3微孔膜孔径10μm组制备得到的PHBV微球的粒径分布图；
图7为实施例4微孔膜孔径10μm组制备得到的PHB微球的SEM图；
图8为实施例4微孔膜孔径10μm组制备得到的PHB微球的粒径分布图；
图9为实施例5微孔膜孔径10μm组制备得到的P34HB微球的SEM图；
图10为实施例5微孔膜孔径10μm组制备得到的P34HB微球的粒径分布图；
图11为对比例1搅拌速度为1000 rpm组制备的PHBHHx微球的SEM图；
图12为对比例1搅拌速度为1000 rpm组制备的PHBHHx微球的粒径分布图；
图13为实施例1微孔膜孔径10μm组和对比例1搅拌速度为1000 rpm组制备的PHBHHx微球的粒径分布对比图；
图14为现有技术中采用均质搅拌法制备的PHBV微球的SEM图；
图15为现有技术中采用均质搅拌法制备的PHBV微球的粒径分布图。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的窄粒度分布的聚羟基脂肪酸酯微球及其制备方法进行详细描述。
实施例1
1 g的PHBHHx（分子量0.5~100 KDa）加入20mL二氯甲烷，完全溶解，形成终浓度为5%（w/v，g/mL）的有机溶剂浓度，所得溶液即为油相。加入4 g 的聚乙烯醇(PVA，80％醇解度)去离子水400mL，混合物完全溶解，形成终浓度为1%（w/v，g/mL）的水溶液浓度，所得溶液即为水相。依次使用孔径为0.1 μm、5 μm、10 μm、50 μm的SPG 微孔膜安装于膜组件中，并将膜组件安装在膜乳化器中。乳化临界压力选择为30KPa，油相透过膜孔进入水相，即可得到微乳液。磁力搅拌后除去二氯甲烷形成PHBHHx微球，形态为球型或类球形结构，PHBHHx微球的粒径依次为0.05~5 μm、1~20 μm、10~40 μm和40~110 μm；微球产率依次为40%、97%、98%和70%。
图1为本实施例微孔膜孔径10μm组制备得到的微球的SEM图；图2为本实施例微孔膜孔径10μm组制备得到的微球的粒径分布图，标尺为30μm，可以看出，微球的粒径分布为10~40 μm。
实施例2
1 g的PHBVHHx（分子量10~100 KDa）加入20mL二氯甲烷，完全溶解，形成终浓度为5%（w/v，g/mL）的有机溶剂浓度，所得溶液即为油相。加入4 g 的聚乙烯醇(PVA，80％醇解度)去离子水400mL，混合物完全溶解，形成终浓度为1%（w/v，g/mL）的水溶液浓度，所得溶液即为水相。依次使用0.1 μm、5 μm、10 μm、50 μm的SPG 微孔膜安装于膜组件中，并将膜组件安装在膜乳化器中。乳化临界压力选择为10 KPa，油相透过膜孔进入水相，即可得到微乳液。磁力搅拌后除去二氯甲烷形成PHBVHHx微球，形态为球型或类球形结构，PHBVHHx微球的粒径依次为0.05~5 μm、1~14μm、11~40 μm和30~140 μm；微球产率依次为50%、96%、97%和77%。
图3为本实施例微孔膜孔径10 μm组制备得到的微球的SEM图；图4为本实施例微孔膜孔径10 μm组制备得到的微球的粒径分布图，标尺为30μm，可以看出，微球的粒径分布为11~40 μm。
实施例3
1 g的PHBV（分子量10~100 KDa）加入20mL二氯甲烷，完全溶解，形成终浓度为5%（w/v，g/mL）的有机溶剂浓度，所得溶液即为油相。加入4 g 的聚乙烯醇(PVA，80％醇解度)去离子水400mL，混合物完全溶解，形成终浓度为1%（w/v，g/mL）的水溶液浓度，所得溶液即为水相。依次使用0.1 μm、5 μm、10 μm、50 μm的SPG 微孔膜安装于膜组件中，并将膜组件安装在膜乳化器中。乳化临界压力选择为30 KPa，油相透过膜孔进入水相，即可得到微乳液。磁力搅拌后除去二氯甲烷形成PHBV微球，形态为球型或类球形结构，PHBV微球的粒径依次为0.05~6 μm、1~11μm、9~50 μm和26~120 μm；微球产率依次为55%、97%、97%和75%。
图5为本实施例微孔膜孔径10 μm组制备得到的微球的SEM图；图6为本实施例微孔膜孔径10 μm组制备得到的微球的粒径分布图，标尺为30μm，可以看出，微球的粒径分布为9~50 μm。
实施例4
1 g的PHB（分子量0.5~100 KDa）加入20mL二氯甲烷，完全溶解，形成终浓度为5%（w/v，g/mL）的有机溶剂浓度，所得溶液即为油相。加入4 g 的聚乙烯醇(PVA，80％醇解度)去离子水400mL，混合物完全溶解，形成终浓度为1%（w/v，g/mL）的水溶液浓度，所得溶液即为水相。依次使用0.1 μm、5 μm、10 μm、50 μm的SPG 微孔膜安装于膜组件中，并将膜组件安装在膜乳化器中。乳化临界压力选择为30KPa，油相透过膜孔进入水相，即可得到微乳液。磁力搅拌后除去二氯甲烷形成PHB微球，形态为球型或类球形结构，PHB微球的粒径依次为0.03~6 μm、3~31 μm、15~65 μm和30~160 μm；微球产率依次为52%、92%、93%和62%。
图7为本实施例微孔膜孔径10 μm组制备得到的微球的SEM图；图8为本实施例微孔膜孔径10 μm组制备得到的微球的粒径分布图，标尺为30μm，可以看出，微球的粒径分布为15~65 μm。
实施例5
1 g的P34HB（分子量10~100 KDa）加入20mL二氯甲烷，完全溶解，形成终浓度为5%（w/v，g/mL）的有机溶剂浓度，所得溶液即为油相。加入4 g 的聚乙烯醇(PVA，80％醇解度)去离子水400mL，混合物完全溶解，形成终浓度为1%（w/v，g/mL）的水溶液浓度，所得溶液即为水相。依次使用0.1 μm、5 μm、10 μm、50 μm的SPG 微孔膜安装于膜组件中，并将膜组件安装在膜乳化器中。乳化临界压力选择为30 KPa，油相透过膜孔进入水相，即可得到微乳液。磁力搅拌后除去二氯甲烷形成P34HB微球，形态为球型或类球形结构，P34HB微球的粒径依次为0.05~6 μm、3~60 μm、20~60 μm和40~150 μm；微球产率依次为46%、98%、99%和65%。
图9为本实施例微孔膜孔径10 μm组制备得到的微球的SEM图；图10为本实施例微孔膜孔径10 μm组制备得到的微球的粒径分布图，标尺为30μm，可以看出，微球的粒径分布为20~60 μm。
实施例6
1 g的PHBHHx（分子量0.5~100 KDa）分别加入20mL的二氯甲烷、20mL的氯仿以及10mL的二氯甲烷和10mL的氯仿的混合有机溶剂中，完全溶解，形成终浓度为5%（w/v，g/mL）的有机溶剂浓度，所得溶液即为油相。加入4 g 的聚乙烯醇(PVA，80％醇解度)去离子水400mL，混合物完全溶解，形成终浓度为1%（w/v，g/mL）的水溶液浓度，所得溶液即为水相。依次使用10 μm的SPG 微孔膜安装于膜组件中，并将膜组件安装在膜乳化器中。乳化临界压力选择为30 KPa，油相透过膜孔进入水相，即可得到微乳液。磁力搅拌后除去有机溶剂形成PHBHHx微球，形态为球型或类球形结构，PHBHHx微球的粒径依次为10~40 μm、4~40 μm和10~43 μm；微球产率依次为98%、97%和98%。
实施例7
分别将0.1g、1 g、2g和4g的PHBHHx（分子量0.5~100 KDa）加入20mL的二氯甲烷中，完全溶解，形成终浓度为0.5%（w/v，g/mL）、5%（w/v，g/mL）、10%（w/v，g/mL）和20%（w/v，g/mL）的有机溶剂浓度，所得溶液即为油相。加入4 g 的聚乙烯醇(PVA，80％醇解度)去离子水400mL，混合物完全溶解，形成终浓度为1%（w/v，g/mL）的水溶液浓度，所得溶液即为水相。依次使用10 μm的SPG 微孔膜安装于膜组件中，并将膜组件安装在膜乳化器中。乳化临界压力选择为30KPa，油相透过膜孔进入水相，即可得到微乳液。磁力搅拌后除去二氯甲烷形成PHBHHx微球，形态为球型或类球形结构，其PHBHHx微球的粒径依次为1~30 μm、10~40 μm、36~80 μm和30~110 μm；微球产率依次为97%、98%、94%和80%。
实施例8
1 g的PHBHHx（分子量0.5~100 KDa）加入20mL二氯甲烷，完全溶解，形成终浓度为5%（w/v，g/mL）的有机溶剂浓度，所得溶液即为油相。分别加入0.4 g、4 g和8 g的聚乙烯醇(PVA，80％醇解度)去离子水400mL，混合物完全溶解，形成终浓度为0.1%（w/v，g/mL）、1%（w/v，g/mL）和2%（w/v，g/mL）的水溶液浓度，所得溶液即为水相。依次使用10 μm的SPG 微孔膜安装于膜组件中，并将膜组件安装在膜乳化器中。乳化临界压力选择为30KPa，油相透过膜孔进入水相，即可得到微乳液。磁力搅拌后除去二氯甲烷形成PHBHHx微球，形态为球型或类球形结构，PHBHHx微球的粒径依次为10~70 μm、10~40 μm和8~30 μm；微球产率依次为95%、98%和92%。
实施例9
1 g的PHBHHx（分子量0.5~100 KDa）加入20mL二氯甲烷，完全溶解，形成终浓度为5%（w/v，g/mL）的有机溶剂浓度，所得溶液即为油相。加入4 g 的聚乙烯醇(PVA，80％醇解度)去离子水400mL，混合物完全溶解，形成终浓度为1%（w/v，g/mL）的水溶液浓度，所得溶液即为水相。依次使用50 μm的SPG 微孔膜安装于膜组件中，并将膜组件安装在膜乳化器中。乳化临界压力分别选择为0.01 KPa、1KPa、10 KPa、100 KPa和1000 KPa，油相透过膜孔进入水相，即可得到微乳液。磁力搅拌后除去二氯甲烷形成PHBHHx微球，形态为球型或类球形结构，PHBHHx微球的粒径依次为25~160 μm、20~150 μm、12~110 μm、2~100 μm和0.8~80 μm；微球产率依次为50%、74%、85%、94%和91%。
对比例1
1 g的PHBHHx（分子量0.5~100 KDa）加入20mL的二氯甲烷，完全溶解，形成终浓度为5%（w/v，g/mL）的有机溶剂浓度，所得溶液即为油相。加入4 g 的聚乙烯醇(PVA，80％醇解度)去离子水400mL，混合物完全溶解，形成终浓度为1%（w/v，g/mL）的水溶液浓度，所得溶液即为水相。将油相倒入水相，以200 rpm、500 rpm、1000 rpm和1200 rpm的速度进行磁力搅拌得到微乳液。持续磁力搅拌后除去二氯甲烷形成PHBHHx微球，其形态多数为球型或类球形结构，但200 rpm及1200 rpm磁力搅拌得到的微球存在大量的碎片和杆状结构；PHBHHx微球的粒径依次为40~1640μm、21~740 μm、8~110 μm和0.3~100 μm；微球产率依次为33%、54%、85%和60%。
图11为对比例1搅拌速度为1000 rpm组制备的微球的SEM图；图12为对比例1搅拌速度为1000 rpm组制备的微球的粒径分布图，标尺为30μm。
图13为实施例1微孔膜孔径10μm组和对比例1搅拌速度为1000 rpm组制备的PHBHHx微球的粒径分布对比图。
由以上结果可以看出，将实施例1和对比例1对比，除了制备微球用到的乳化方法，三种PHBHHx微球的其他工艺参数（如油相浓度、水相浓度、油水比）完全一致。通过粒径分布图对比可知，实施例1中PHBHHx微球粒径分布为10~40 μm，比对比例1的微球粒径分布（8~110 μm）更为集中，具有粒径的可控性。
图14为现有技术中采用均质搅拌法制备的PHBV微球的SEM图；其中，左侧的A图的放大倍数为200倍；右侧的B图的放大倍数为2000倍。
图15为现有技术中采用均质搅拌法制备的PHBV微球的粒径分布图。
由图14、图15可以看出，现有技术PHBV microspheres-PLGA matrix compositescaffold for bone tissue engineering[J]，Biomaterials 31（2010），4278-4285采用均质搅拌的方法获得粒径分布为1~1000μm（平均粒径为22.438 μm）的PHBV微球；比实施例3中PHBV微球粒径分布（9~50 μm）更宽，也反向证明本发明所制备的PHA微球具有粒径的可控性。
对比例2
1 g的PHBHHx（分子量0.5~100 KDa）加入20mL乙酸乙酯，完全溶解，形成终浓度为5%（w/v，g/mL）的有机溶剂浓度，所得溶液即为油相。加入4 g 的聚乙烯醇(PVA，80％醇解度)去离子水400mL，混合物完全溶解，形成终浓度为1%（w/v，g/mL）的水溶液浓度，所得溶液即为水相。依次使用10 μm的SPG 微孔膜安装于膜组件中，并将膜组件安装在膜乳化器中。乳化临界压力选择为30KPa，油相透过膜孔进入水相，即可得到微乳液。磁力搅拌后除去有机溶剂形成PHBHHx微球，形态为球型或类球形结构，PHBHHx微球的粒径为1~77 μm；微球产率为80%。
将实施例1、6和对比例2对比，说明以二氯甲烷或氯仿或两者混合的油相，比以乙酸乙酯为油相的反应体系所制备的膜乳化微球的粒径分布窄，产率更高。
对比例3
1 g的PHBHHx（分子量0.5~100 KDa）加入20mL二氯甲烷，完全溶解，形成终浓度为5%（w/v，g/mL）的有机溶剂浓度，所得溶液即为油相。分别以终浓度为0.1%（w/v，g/mL）的吐温80、0.05%（w/v，g/mL）的油酸钠、0.1%（w/v，g/mL）的十二烷基磺酸钠SDS为水相。依次使用10 μm的SPG 微孔膜安装于膜组件中，并将膜组件安装在膜乳化器中。乳化临界压力选择为30KPa，油相透过膜孔进入水相，即可得到微乳液。磁力搅拌后除去二氯甲烷形成PHBHHx微球，形态为球型或类球形结构，PHBHHx微球的粒径依次为1~80 μm、1~83 μm和1~77 μm；微球产率依次为88%、87%和88%。
将实施例1和对比例3对比，说明与吐温80、油酸钠、十二烷基磺酸钠SDS为水相相比， PVA为水相所制备的膜乳化微球的粒径分布更窄，收率更高。
对比例4
1 g的PHBHHx（分子量0.5~100 KDa）加入20mL二氯甲烷，完全溶解，形成终浓度为5%（w/v，g/mL）的有机溶剂浓度，所得溶液即为油相。加入4 g 的聚乙烯醇(PVA，80％醇解度)去离子水400mL，混合物完全溶解，形成终浓度为1%（w/v，g/mL）的水溶液浓度，所得溶液即为水相。油相和水相的比例分别按照20mL：100mL（1:5）、20mL：200mL（1:10）、20mL：400mL（1:20）、20mL：600mL（1:30）和20mL：800mL（1:40）。依次使用10 μm的SPG 微孔膜安装于膜组件中，并将膜组件安装在膜乳化器中。乳化临界压力选择为30KPa，油相透过膜孔进入水相，即可得到微乳液。磁力搅拌后除去二氯甲烷形成PHBHHx微球。其中，油水比为20mL：100mL（1:5）、20mL：200mL（1:10）的微球存在大量的杆状结构；油水比为20mL：400mL（1:20）、20mL：600mL（1:30）、油水比为20mL： 800mL（1:40）的形态为球型或类球形结构；PHBHHx微球的粒径依次为55~400 μm、21~161 μm、10~40 μm、10~40 μm和9~41 μm；微球产率依次为31%、57%、98%、97%和97%。对比上述五组，说明油相和水相的比例应小于1:10。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (10)
1.一种窄粒度分布的聚羟基脂肪酸酯微球的制备方法，包括以下步骤：
S1）将PHA溶于有机溶剂中作为油相，聚乙烯醇水溶液作为水相，使油相透过微孔膜进入水相，得到微乳液；
S2）除去微乳液中的有机溶剂，得到PHA微球。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述PHA为PHB、PHBV、PHBHHx、P34HB、PHBVHHx、PHHx和PHO中的一种或多种；
所述PHA的分子量为0.5~100 KDa。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氯甲烷和氯仿中的一种或为二氯甲烷和氯仿的混合溶剂。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述油相中，PHA的浓度为0.5%~20%g/mL。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水相中，聚乙烯醇的浓度为0.1%~5%g/mL。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述微孔膜为SPG微孔膜。
7.根据权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于，所述微孔膜的孔径为0.1~50 μm。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述油相透过微孔膜进入水相的乳化临界压力为0.01~1000 Kpa。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述油相和水相的体积比小于等于1:10。
10.权利要求1~9任一项所述的制备方法制备的聚羟基脂肪酸酯微球，其最大粒径和最小粒径的差值不大于130μm。
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