CN113613663A - 用于增加t细胞功能的组合物和方法 - Google Patents

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M·林孔雷斯特雷波
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Abstract

用于减少T细胞衰竭和/或增加T细胞功能和/或增强免疫的试剂，其中所述试剂选自烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸、天冬酰胺以及它们中的两种或更多种的组合。

Description

用于增加T细胞功能的组合物和方法
技术领域
本发明涉及用于免疫疗法中的试剂和方法。具体地，本发明涉及诸如烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸、天冬酰胺以及它们的组合的试剂用于增加T细胞功能和减少T细胞衰竭的用途，例如作为过继性T细胞转移的方法的一部分。
背景技术
免疫疗法是用于包括癌症在内的多种疾病的高效且潜在根治性的全身疗法。黑素瘤、白血病和病毒相关的恶性肿瘤尤其响应于这种类型的疗法，并且这些领域的成功推动了针对多种癌症类型采用这种方法的尝试。
肿瘤产生可被免疫系统识别为异常并触发免疫应答的生物分子(肿瘤相关抗原)。这可导致消除癌细胞，然而癌细胞利用不同策略逃离免疫应答并维持免疫抑制微环境。实际上，免疫疗法在作为单一疗法施用时表现出各种程度的客观应答率，例如在用检查点阻断疗法治疗的转移性黑素瘤中为约10％-40％。在某些患者中缺乏应答的原因正在研究中，并且被认为与强免疫抑制肿瘤微环境相关。因此，免疫系统充分响应于抗原呈递并活化自身的能力是根除癌细胞的关键，并且是可通过营养调节的“免疫适应性”概念的起源。
T细胞的活化是涉及能量需求和能量产生中的开关的调控过程。在血液中循环或在二级免疫器官(诸如脾或淋巴结)中静息的初始T细胞通过脂肪酸氧化和氧化磷酸化代谢途径产生能量。然而，一旦通过抗原呈递而活化，它们就变成合成代谢的并且需要增加能量产生的速率以增殖和对抗威胁。因此，当变成效应T细胞时，T细胞将其能量产生转换成糖酵解。在其增殖和扩增循环后，效应T细胞进入衰竭状态，然后是细胞死亡。然而，效应T细胞的一小部分能够延长其寿命以转变成记忆静止细胞，该记忆静止细胞在二次免疫器官中静息。这些长期T细胞具有较低的能量需求，它们恢复到静息代谢并因此通过脂肪酸氧化和氧化磷酸化维持它们的能量产生，直至它们被再次活化。许多研究已经探索了T细胞代谢开关，并且证明从静息状态到活化状态或从活化状态到静息状态的变化与那些细胞通过各种生物机制调节线粒体呼吸的能力相关联。
尽管已进行一些研究来探查某些试剂通过增强T细胞功能发挥免疫调节作用的能力。仍然显著需要诸如营养干预的解决方案，其针对免疫系统的优化以改善例如在癌症和感染中的治疗结果。
发明内容
本发明人已找到多种能够调节免疫细胞的特定试剂和试剂的组合。具体地，本发明人的研究已证实在活化后增强T细胞的免疫适应性的手段，该手段可应用于例如过继性细胞疗法中(例如，在患有感染和癌症以及与T细胞衰竭相关联的其他免疫缺陷的患者中)。
本发明人已发现，用烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素A、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸、天冬酰胺以及它们的组合进行的干预改善了长期T细胞发育。
此外，在过继性细胞转移方案期间测试此类干预，并且本发明人观察到体内感染性模型中的长期T细胞形成的改善。
不受理论的束缚，据信某些CD8 T细胞(诸如浸润肿瘤的那些)在体内呈现衰竭的表型并且不能驱动有效的免疫应答。本发明的试剂可用于在重新植入患者体内之前例如通过减少T细胞衰竭来增强T细胞免疫适应性。
因此，在一个方面，本发明提供了用于减少T细胞衰竭和/或增加T细胞功能和/或增强免疫的试剂，其中该试剂选自烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸、天冬酰胺以及它们中的两种或更多种的组合。
在增强免疫时，本文所公开的试剂或试剂的组合可治疗或预防个体的次优免疫，此类个体可为无免疫应答的个体。
增强免疫可指增强肿瘤免疫，在这种情况下个体可为患有癌症的个体，例如处于缓解或完全缓解的个体。
在另一方面，本发明提供了用于治疗细菌或病毒感染的试剂，其中该试剂选自烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸、天冬酰胺以及它们中的两种或更多种的组合。
在另一方面，本发明提供了用于预防或治疗癌症的试剂，其中该试剂选自烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸、天冬酰胺以及它们中的两种或更多种的组合。
不受理论的束缚，本发明人相信，试剂可通过增强已知在肿瘤免疫中起作用的免疫适应性、具体地CD8-T细胞的免疫适应性，来有效预防癌症。该预防可与缓解后癌症的复发有关。
在另一方面，本发明提供了用于过继性T细胞转移的试剂，其中该试剂选自烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸、天冬酰胺以及它们中的两种或更多种的组合。
在另一方面，本发明提供了用于减少T细胞衰竭和/或增加T细胞功能和/或增强免疫的烟酰胺核糖苷，优选地其中烟酰胺核糖苷与维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺组合。在另一方面，本发明提供了用于治疗细菌或病毒感染的烟酰胺核糖苷，优选地其中烟酰胺核糖苷与维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺组合。在另一方面，本发明提供了用于预防或治疗癌症的烟酰胺核糖苷，优选地其中烟酰胺核糖苷与维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺组合。在另一方面，本发明提供了用于过继性T细胞转移的烟酰胺核糖苷，优选地其中烟酰胺核糖苷与维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺组合。
在另一方面，本发明提供了用于减少T细胞衰竭和/或增加T细胞功能和/或增强免疫的烟酰胺核糖苷，其中烟酰胺核糖苷被施用于具有维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺的个体。在另一方面，本发明提供了用于治疗细菌或病毒感染的烟酰胺核糖苷，其中烟酰胺核糖苷与维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺一起施用于个体。在另一方面，本发明提供了用于预防或治疗癌症的烟酰胺核糖苷，其中烟酰胺核糖苷与维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺一起施用于个体。在另一方面，本发明提供了用于过继性T细胞转移的烟酰胺核糖苷，其中烟酰胺核糖苷与维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺一起施用于个体。
在一些实施方案中，烟酰胺核糖苷与维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺同时、相继或分别、优选地同时施用于个体。
在另一方面，本发明提供了用于减少T细胞衰竭和/或增加T细胞功能和/或增强免疫的维生素B12，优选地其中维生素B12与烟酰胺核糖苷、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺组合。在另一方面，本发明提供了用于治疗细菌或病毒感染的维生素B12，优选地其中维生素B12与烟酰胺核糖苷、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺组合。在另一方面，本发明提供了用于预防或治疗癌症的维生素B12，优选地其中维生素B12与烟酰胺核糖苷、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺组合。在另一方面，本发明提供了用于过继性T细胞转移的维生素B12，优选地其中维生素B12与烟酰胺核糖苷、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺组合。
在另一方面，本发明提供了用于减少T细胞衰竭和/或增加T细胞功能和/或增强免疫的维生素B12，其中维生素B12与烟酰胺核糖苷、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺一起施用于个体。在另一方面，本发明提供了用于治疗细菌或病毒感染的维生素B12，其中维生素B12与烟酰胺核糖苷、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺一起施用于个体。在另一方面，本发明提供了用于预防或治疗癌症的维生素B12，其中维生素B12与烟酰胺核糖苷、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺一起施用于个体。在另一方面，本发明提供了用于过继性T细胞转移的维生素B12，其中维生素B12与烟酰胺核糖苷、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺一起施用于个体。
在一些实施方案中，维生素B12与烟酰胺核糖苷、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺同时、相继或分别、优选地同时施用于个体。
在另一方面，本发明提供了用于减少T细胞衰竭和/或增加T细胞功能和/或增强免疫的尿石素，优选地其中尿石素与烟酰胺核糖苷、维生素B12、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺组合。在另一方面，本发明提供了用于治疗细菌或病毒感染的尿石素，优选地其中尿石素与烟酰胺核糖苷、维生素B12、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺组合。在另一方面，本发明提供了用于预防或治疗癌症的尿石素，优选地其中尿石素与烟酰胺核糖苷、维生素B12、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺组合。在另一方面，本发明提供了用于过继性T细胞转移的尿石素，优选地其中尿石素与烟酰胺核糖苷、维生素B12、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺组合。
在另一方面，本发明提供了用于减少T细胞衰竭和/或增加T细胞功能和/或增强免疫的尿石素，其中尿石素与烟酰胺核糖苷、维生素B12、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺一起施用于个体。在另一方面，本发明提供了用于治疗细菌或病毒感染的尿石素，其中尿石素与烟酰胺核糖苷、维生素B12、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺一起施用于个体。在另一方面，本发明提供了用于预防或治疗癌症的尿石素，其中尿石素与烟酰胺核糖苷、维生素B12、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺一起施用于个体。在另一方面，本发明提供了用于过继性T细胞转移的尿石素，其中尿石素与烟酰胺核糖苷、维生素B12、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺一起施用于个体。
在一些实施方案中，尿石素与烟酰胺核糖苷、维生素B12、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺同时、相继或分别、优选地同时施用于个体。
在另一方面，本发明提供了用于减少T细胞衰竭和/或增加T细胞功能和/或增强免疫的锰，优选地其中锰与烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺组合。在另一方面，本发明提供了用于治疗细菌或病毒感染的锰，优选地其中锰与烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺组合。在另一方面，本发明提供了用于预防或治疗癌症的锰，优选地其中锰与烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺组合。在另一方面，本发明提供了用于过继性T细胞转移的锰，优选地其中锰与烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺组合。
在另一方面，本发明提供了用于减少T细胞衰竭和/或增加T细胞功能和/或增强免疫的锰，其中锰与烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺一起施用于个体。在另一方面，本发明提供了用于治疗细菌或病毒感染的锰，其中锰与烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺一起施用于个体。在另一方面，本发明提供了用于预防或治疗癌症的锰，其中锰与烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺一起施用于个体。在另一方面，本发明提供了用于过继性T细胞转移的锰，其中锰与烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺一起施用于个体。
在一些实施方案中，锰与烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺同时、相继或分别、优选地同时施用于个体。
在另一方面，本发明提供了用于减少T细胞衰竭和/或增加T细胞功能和/或增强免疫的丝氨酸，优选地其中丝氨酸与烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、甘氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺组合。在另一方面，本发明提供了用于治疗细菌或病毒感染的丝氨酸，优选地其中丝氨酸与烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、甘氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺组合。在另一方面，本发明提供了用于预防或治疗癌症的丝氨酸，优选地其中丝氨酸与烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、甘氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺组合。在另一方面，本发明提供了用于过继性T细胞转移的丝氨酸，优选地其中丝氨酸与烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、甘氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺组合。
在另一方面，本发明提供了用于减少T细胞衰竭和/或增加T细胞功能和/或增强免疫的丝氨酸，其中丝氨酸与烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、甘氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺一起施用于个体。在另一方面，本发明提供了用于治疗细菌或病毒感染的丝氨酸，其中丝氨酸与烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、甘氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺一起施用于个体。在另一方面，本发明提供了用于预防或治疗癌症的丝氨酸，其中丝氨酸与烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、甘氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺一起施用于个体。在另一方面，本发明提供了用于过继性T细胞转移的丝氨酸，其中丝氨酸与烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、甘氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺一起施用于个体。
在一些实施方案中，丝氨酸与烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、甘氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺同时、相继或分别、优选地同时施用于个体。
在另一方面，本发明提供了用于减少T细胞衰竭和/或增加T细胞功能和/或增强免疫的甘氨酸，优选地其中甘氨酸与烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺组合。在另一方面，本发明提供了用于治疗细菌或病毒感染的甘氨酸，优选地其中甘氨酸与烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺组合。在另一方面，本发明提供了用于预防或治疗癌症的甘氨酸，优选地其中甘氨酸与烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺组合。在另一方面，本发明提供了用于过继性T细胞转移的甘氨酸，优选地其中甘氨酸与烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺组合。
在另一方面，本发明提供了用于减少T细胞衰竭和/或增加T细胞功能和/或增强免疫的甘氨酸，其中甘氨酸与烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺一起施用于个体。在另一方面，本发明提供了用于治疗细菌或病毒感染的甘氨酸，其中甘氨酸与烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺一起施用于个体。在另一方面，本发明提供了用于预防或治疗癌症的甘氨酸，其中甘氨酸与烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺一起施用于个体。在另一方面，本发明提供了用于过继性T细胞转移的甘氨酸，其中甘氨酸与烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺一起施用于个体。
在一些实施方案中，甘氨酸与烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、精氨酸和/或天冬酰胺同时、相继或分别、优选地同时施用于个体。
在另一方面，本发明提供了用于减少T细胞衰竭和/或增加T细胞功能和/或增强免疫的精氨酸，优选地其中精氨酸与烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸和/或天冬酰胺组合。在另一方面，本发明提供了用于治疗细菌或病毒感染的精氨酸，优选地其中精氨酸与烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸和/或天冬酰胺组合。在另一方面，本发明提供了用于预防或治疗癌症的精氨酸，优选地其中精氨酸与烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸和/或天冬酰胺组合。在另一方面，本发明提供了用于过继性T细胞转移的精氨酸，优选地其中精氨酸与烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸和/或天冬酰胺组合。
在另一方面，本发明提供了用于减少T细胞衰竭和/或增加T细胞功能和/或增强免疫的精氨酸，其中精氨酸与烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸和/或天冬酰胺一起施用于个体。在另一方面，本发明提供了用于治疗细菌或病毒感染的精氨酸，其中精氨酸与烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸和/或天冬酰胺一起施用于个体。在另一方面，本发明提供了用于预防或治疗癌症的精氨酸，其中精氨酸与烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸和/或天冬酰胺一起施用于个体。在另一方面，本发明提供了用于过继性T细胞转移的精氨酸，其中精氨酸与烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸和/或天冬酰胺一起施用于个体。
在一些实施方案中，精氨酸与烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸和/或天冬酰胺同时、相继或分别、优选地同时施用于个体。
在另一方面，本发明提供了用于减少T细胞衰竭和/或增加T细胞功能和/或增强免疫的天冬酰胺，优选地其中天冬酰胺与烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸和/或精氨酸组合。在另一方面，本发明提供了用于治疗细菌或病毒感染的天冬酰胺，优选地其中天冬酰胺与烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸和/或精氨酸组合。在另一方面，本发明提供了用于预防或治疗癌症的天冬酰胺，优选地其中天冬酰胺与烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸和/或精氨酸组合。在另一方面，本发明提供了用于过继性T细胞转移的天冬酰胺，优选地其中天冬酰胺与烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸和/或精氨酸组合。
在另一方面，本发明提供了用于减少T细胞衰竭和/或增加T细胞功能和/或增强免疫的天冬酰胺，其中天冬酰胺与烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸和/或精氨酸一起施用于个体。在另一方面，本发明提供了用于治疗细菌或病毒感染的天冬酰胺，其中天冬酰胺与烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸和/或精氨酸一起施用于个体。在另一方面，本发明提供了用于预防或治疗癌症的天冬酰胺，其中天冬酰胺与烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸和/或精氨酸一起施用于个体。在另一方面，本发明提供了用于过继性T细胞转移的天冬酰胺，其中天冬酰胺与烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸和/或精氨酸一起施用于个体。
在一些实施方案中，天冬酰胺与烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸和/或精氨酸同时、相继或分别、优选地同时施用于个体。
在另一方面，本发明提供了两种或更多种试剂的组合，所述试剂选自(a)烟酰胺核糖苷；(b)维生素B12；(c)尿石素；(d)锰；(e)丝氨酸；(f)甘氨酸；(g)精氨酸；以及(h)天冬酰胺，用于减少T细胞衰竭和/或增加T细胞功能和/或增强免疫。特别有效的试剂组合可为烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素和锰。
在一些实施方案中，将(a)-(h)中的两者或更多者同时、相继或分别施用于个体。在优选的实施方案中，将(a)-(h)中的两者或更多者同时施用于个体。在甚至更优选的实施方案中，将(a)、(b)、(c)和(d)同时施用于个体。
在另一方面，本发明提供了用于减少T细胞衰竭和/或增加T细胞功能和/或增强免疫的组合物，该组合物包含选自烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸和天冬酰胺的一种或多种试剂。在一个优选的实施方案中，所述组合物包含烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素和锰。
在另一方面，本发明提供了用于减少T细胞衰竭和/或增加T细胞功能和/或增强免疫的方法，其中该方法包括向对其有需要的个体施用选自烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸和天冬酰胺的一种或多种试剂。在一个优选的实施方案中，所述方法中施用的试剂为烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素和锰的组合。
烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素和锰的组合可为特别有效的。
在另一方面，本发明提供了两种或更多种试剂的组合，所述试剂选自(a)烟酰胺核糖苷；(b)维生素B12；(c)尿石素；(d)锰；(e)丝氨酸；(f)甘氨酸；(g)精氨酸；以及(h)天冬酰胺，用于治疗细菌或病毒感染。特别有效的试剂组合可为烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素和锰。
在一些实施方案中，将(a)-(h)中的两者或更多者同时、相继或分别施用于个体。在优选的实施方案中，将(a)-(h)中的两者或更多者同时施用于个体。在甚至更优选的实施方案中，将(a)、(b)、(c)和(d)同时施用于个体。
在另一方面，本发明提供了用于治疗细菌或病毒感染的组合物，该组合物包含选自烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸和天冬酰胺的一种或多种试剂。在一个优选的实施方案中，所述组合物包含烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素和锰。
在另一方面，本发明提供了用于治疗细菌或病毒感染的方法，其中该方法包括向对其有需要的个体施用选自烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸和天冬酰胺的一种或多种试剂。在一个优选的实施方案中，所述方法中施用的试剂为烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素和锰的组合。
在另一方面，本发明提供了两种或更多种试剂的组合，所述试剂选自(a)烟酰胺核糖苷；(b)维生素B12；(c)尿石素；(d)锰；(e)丝氨酸；(f)甘氨酸；(g)精氨酸；以及(h)天冬酰胺，用于预防或治疗癌症。特别有效的试剂组合可为烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素和锰。
在一些实施方案中，将(a)-(h)中的两者或更多者同时、相继或分别施用于个体。在优选的实施方案中，将(a)-(h)中的两者或更多者同时施用于个体。在甚至更优选的实施方案中，将(a)、(b)、(c)和(d)同时施用于个体。
在另一方面，本发明提供了用于预防或治疗癌症的组合物，该组合物包含选自烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸和天冬酰胺的一种或多种试剂。在一个优选的实施方案中，所述组合物包含烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素和锰。
在另一方面，本发明提供了用于预防或治疗癌症的方法，其中该方法包括向对其有需要的个体施用选自烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸和天冬酰胺的一种或多种试剂。在一个优选的实施方案中，所述方法中施用的试剂为烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素和锰的组合。
在另一方面，本发明提供了两种或更多种试剂的组合，所述试剂选自(a)烟酰胺核糖苷；(b)维生素B12；(c)尿石素；(d)锰；(e)丝氨酸；(f)甘氨酸；(g)精氨酸；以及(h)天冬酰胺，用于过继性T细胞转移。特别有效的试剂组合可为烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素和锰。
在一些实施方案中，将(a)-(h)中的两者或更多者同时、相继或分别施用于个体。在优选的实施方案中，将(a)-(h)中的两者或更多者同时施用于个体。在甚至更优选的实施方案中，将(a)、(b)、(c)和(d)同时施用于个体。
在另一方面，本发明提供了用于过继性T细胞转移的组合物，该组合物包含选自烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸和天冬酰胺的一种或多种试剂。在一个优选的实施方案中，所述组合物包含烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素和锰。
在另一方面，本发明提供了用于过继性T细胞转移的方法，其中该方法包括向对其有需要的个体施用选自烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸和天冬酰胺的一种或多种试剂。在一个优选的实施方案中，所述方法中施用的试剂为烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素和锰的组合。
在一些实施方案中，所述试剂用作过继性T细胞转移的方法的一部分。
在另一方面，本发明提供了选自烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸、天冬酰胺以及它们中的两种或更多种的组合的试剂用于在T细胞群中减少T细胞衰竭和/或增加T细胞功能的用途。特别有效的试剂组合可为烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素和锰。
在一些实施方案中，用途为体外用途或离体用途。
在另一方面，本发明提供了选自烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸、天冬酰胺以及它们中的两种或更多种的组合的试剂用于在T细胞群中减少T细胞衰竭和/或增加T细胞功能的体外用途。特别有效的试剂组合可为烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素和锰。
在一些实施方案中，T细胞功能为T细胞记忆功能。
在一些实施方案中，所述用途增加个体的T细胞水平。
在一些实施方案中，所述试剂为烟酰胺核糖苷，或包含烟酰胺核糖苷的组合。在一些实施方案中，所述试剂为维生素B12，或包含维生素B12的组合。
在优选的实施方案中，所述组合为烟酰胺核糖苷、尿石素和锰。在优选的实施方案中，所述组合为烟酰胺核糖苷、维生素B12和锰。在优选的实施方案中，所述组合为烟酰胺核糖苷、尿石素和维生素B12。在优选的实施方案中，所述组合为丝氨酸、甘氨酸和维生素B12。在优选的实施方案中，所述组合为尿石素、维生素B12和锰。
特别有效的试剂组合可为烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素和锰。因此，在优选的实施方案中，所述组合为烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素和锰。
在本文所公开的任何方面或实施方案中，尿石素可为尿石素A。
在优选的实施方案中，尿石素为尿石素A。
在一些实施方案中，试剂或组合为组合物的形式。
在一些实施方案中，试剂或组合为药物或营养组合物、优选营养组合物的形式。
在一些实施方案中，试剂或组合为片剂、凝胶胶囊、粉末、奶粉、食物产品、液体型式(例如，即饮型式)和/或饮料的形式。
在一些实施方案中，试剂或组合为食物产品、食品补充剂、营养品、特殊医学用途配方食品(FSMP)、营养补充剂、乳基饮品、低容量液体补充剂或代餐饮料的形式。
在优选的实施方案中，个体为人类。
在一些实施方案中，个体为无免疫应答的个体。
在一些实施方案中，个体已经历选自以下项的干预：化学疗法；放射疗法；以及外科手术。
在另一方面，本发明提供了用于扩增T细胞群的方法，该方法包括使T细胞群与选自烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸、天冬酰胺以及它们中的两种或更多种的组合的试剂接触。在一个优选的实施方案中，所述方法中施用的试剂为烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素和锰的组合。
在另一方面，本发明提供了可通过本发明的方法获得的T细胞群。
在另一方面，本发明提供了用于减少T细胞衰竭和/或增加T细胞功能和/或增强免疫的组合物，该组合物包含：(a)烟酰胺核糖苷、尿石素和锰；(b)烟酰胺核糖苷、维生素B12和锰；(c)烟酰胺核糖苷、尿石素和维生素B12；(d)丝氨酸、甘氨酸和维生素B12；或者(e)尿石素、维生素B12和锰。在一个优选的实施方案中，所述组合物包含烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素和锰。
在另一方面，本发明提供了用于在个体中减少T细胞衰竭和/或增加T细胞功能和/或增强免疫的组合物，其中该组合物包含如任一前述权利要求中所定义的试剂或组合。
在另一方面，本发明提供了用于治疗细菌或病毒感染的组合物，该组合物包含：(a)烟酰胺核糖苷、尿石素和锰；(b)烟酰胺核糖苷、维生素B12和锰；(c)烟酰胺核糖苷、尿石素和维生素B12；(d)丝氨酸、甘氨酸和维生素B12；或者(e)尿石素、维生素B12和锰。在一个优选的实施方案中，所述组合物包含烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素和锰。
在另一方面，本发明提供了用于治疗个体的细菌或病毒感染的组合物，其中该组合物包含如任一前述权利要求中所定义的试剂或组合。
在另一方面，本发明提供了用于预防或治疗癌症的组合物，该组合物包含：(a)烟酰胺核糖苷、尿石素和锰；(b)烟酰胺核糖苷、维生素B12和锰；(c)烟酰胺核糖苷、尿石素和维生素B12；(d)丝氨酸、甘氨酸和维生素B12；或者(e)尿石素、维生素B12和锰。在一个优选的实施方案中，所述组合物包含烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素和锰。
在另一方面，本发明提供了用于预防或治疗个体的癌症的组合物，其中该组合物包含如任一前述权利要求中所定义的试剂或组合。
在另一方面，本发明提供了用于过继性T细胞转移的组合物，其中该组合物包含如任一前述权利要求中所定义的试剂或组合。
本发明提供了用于在T细胞群中减少T细胞衰竭和/或增加T细胞功能的方法，所述方法包括使T细胞群与选自烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸、天冬酰胺以及它们中的两种或更多种的组合的试剂接触。在一个优选的实施方案中，所述方法中施用的试剂为烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素和锰的组合。
在一些实施方案中，该方法为体外或离体方法。
本发明提供了用T细胞为个体植入T细胞群的方法，所述T细胞群利用选自烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸、天冬酰胺以及它们中的两种或更多种的组合的试剂，以及将所述T细胞群施用于个体。在一个优选的实施方案中，所述方法中施用的试剂为烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素和锰的组合。
本发明提供了用于治疗细菌或病毒感染的方法，该方法包括使T细胞群与选自烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸、天冬酰胺以及它们中的两种或更多种的组合的试剂接触，以及将所述T细胞群施用于个体。在一个优选的实施方案中，所述方法中施用的试剂为烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素和锰的组合。
本发明提供了用于预防或治疗癌症的方法，该方法包括使T细胞群与选自烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸、天冬酰胺以及它们中的两种或更多种的组合的试剂接触，以及将所述T细胞群施用于个体。在一个优选的实施方案中，所述方法中施用的试剂为烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素和锰的组合。
本发明提供了过继性T细胞转移的方法，该方法包括使T细胞群与选自烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸、天冬酰胺以及它们中的两种或更多种的组合的试剂接触，以及将所述T细胞群施用于个体。在一个优选的实施方案中，所述方法中施用的试剂为烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素和锰的组合。
附图说明
图1
试剂以及它们的组合在体外增加T细胞功能，如由CD62L表达(左图)和备用呼吸容量(右图)所确定。示出了各种试剂(A)、丝氨酸、甘氨酸和维生素B12的组合(B)、以及烟酰胺核糖苷(NR)、尿石素A(UroA)、锰和维生素B12的多种组合(C)的结果。
图2
试剂增加体内T细胞功能，如由血液和脾中增加的T细胞水平(A)、血液和脾中增加的MPEC水平(B)、血液和脾中增加的记忆T细胞水平(C)、以及增加的CXCR3表达和细胞因子产生(D)所确定。
具体实施方式
本文中所用，术语“包含”和“由......构成”与“包括”或“含有”同义，并且包括端值在内或是开放式的，并且不排除另外的未列举的成员、要素或步骤。术语“包含”和“由......构成”也包括术语“由......组成”。
T细胞
T细胞(也称为T淋巴细胞)是一种在细胞介导的免疫中起重要作用的淋巴细胞。它们可通过在细胞表面上表达T细胞受体(TCR)而与其他淋巴细胞(例如B细胞和自然杀伤细胞(NK细胞))区分开。
细胞毒性T细胞(TC细胞或CTL；也称为杀伤T细胞)破坏病毒感染的细胞和肿瘤细胞。它们还涉及移植排斥。TC细胞在其表面上表达CD8。这些细胞通过结合与MHC I类相关联的抗原来识别靶标，所述与MHC I类相关联的抗原存在于所有有核细胞的表面上。
辅助性T细胞(TH细胞)在免疫学过程中辅助其他白血细胞，所述免疫学过程包括B细胞成熟为浆细胞和记忆B细胞，以及细胞毒性T细胞和巨噬细胞的活化。TH细胞在其表面上表达CD4。TH细胞在其被抗原递呈细胞(APC)表面上的MHC II类分子递呈肽抗原时变得活化。TH细胞可分化成若干亚型中的一种亚型，包括TH1、TH2、TH3、TH17、Th9或TFH，所述亚型分泌不同的细胞因子以促进不同类型的免疫应答。
调节性T细胞(Treg细胞；以前称为抑制性T细胞)对于免疫耐受的维持是至关重要的。它们的主要作用是在免疫反应结束时关闭T细胞介导的免疫，并且抑制逃离胸腺中的负选择过程的自身反应性T细胞。
已描述了两大类CD4+Treg细胞：天然存在的Treg细胞和适应性Treg细胞。
天然存在的Treg细胞(CD4+CD25+FOXP3+Treg细胞)出现于胸腺中，并且与已用TSLP活化的发育中的T细胞与髓样(CD11c+)和浆细胞样(CD123+)树突状细胞之间的相互作用相关。天然存在的Treg细胞可通过称为FOXP3的细胞内分子的存在而与其他T细胞区分开。FOXP3基因的突变可阻止调节性T细胞发育，从而导致致命的自身免疫疾病IPEX。
适应性Treg细胞(也称为Tr1细胞或Th3细胞)可源自正常免疫应答。
效应T细胞是积极迅速地对刺激作出响应的整个T细胞类型群体。效应T细胞包括辅助性T细胞、杀伤T细胞和调节性T细胞。
记忆T细胞是效应细胞的对应物，其寿命更长以靶向未来的感染。记忆T细胞在感染消退后长期存在。它们在重新暴露于其同源抗原时快速扩增为大量效应T细胞，从而为免疫系统提供针对过去感染的“记忆”。记忆T细胞可为CD4+或CD8+，并且通常表达细胞表面蛋白质CD45RO。
记忆T细胞包括三个亚型：中央记忆T细胞(TCM细胞)；效应记忆T细胞(TEM细胞)；以及T记忆干细胞(TMSC)。
在优选的实施方案中，与本发明的试剂或组合接触的T细胞为CD8+T细胞。
本发明还提供了可通过本发明的方法获得的T细胞或T细胞群。
用于本发明的T细胞可从样本(诸如外周血样本)、个体或未连接供体中分离。T细胞可来自外周血单核细胞(PBMC)样本。T细胞可在与本发明的试剂或组合接触之前或同时被活化和/或扩增。
T细胞群可为肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)群。TIL可例如与从个体切除的肿瘤块分离。
本发明的T细胞可通过以下方法制备：
(a)从个体或上面列出的其他来源分离含有T细胞的样本，任选地使样本富集T细胞或T细胞类型；以及
(b)使T细胞与本发明的试剂或组合接触。
然后可纯化T细胞。
本发明的T细胞可为例如人或鼠T细胞。优选地，T细胞为人T细胞。
虽然本文的公开内容可涉及T细胞，但本发明还涉及本发明的T细胞群。
细胞群的分离和富集
本文公开了细胞群，诸如T细胞群。在一些实施方案中，细胞群是细胞的分离群。
如本文所用，术语“分离群”是指不包含在体内的细胞群。分离的细胞群可能已经预先从个体中移除。可使用本领域已知的标准技术离体或在体外培养和操纵分离的细胞群。随后可将分离的细胞群重新引入个体内。所述个体可以是最初从其中分离细胞的相同个体或不同的个体。
可针对表现出特定表型或特征的细胞选择性地纯化细胞群，并且从不表现出该表型或特征或在较小程度上表现出该表型或特征的其他细胞纯化细胞群。例如，可从起始细胞群中纯化表达特定标记物(诸如CD8)的细胞群。另选地或除此之外，可纯化不表达另一种标记物的细胞群。
如本文所用，术语“富集”是指群中一种类型的细胞的浓度增加。其他类型的细胞的浓度可伴随地降低。
纯化或富集可导致细胞群在其他类型的细胞中基本上是纯的。
纯化或富集表达特定标记物(例如，CD8)的细胞群可通过使用结合该标记物、优选地基本上特异性结合该标记物的试剂来实现。
结合细胞标记物的试剂可为抗体，例如抗CD8抗体。
如本文所用，术语“抗体”是指能够结合所选靶标的完全抗体或抗体片段，并且包括Fv、ScFv、F(ab’)和F(ab’)2、单克隆和多克隆抗体、工程化抗体(包括嵌合抗体、CDR-移植抗体和人源化抗体)以及使用噬菌体展示或其他技术产生的人工选择抗体。
此外，本发明中还可使用经典抗体的替代形式，例如“阿维体(avibody)”、“阿维聚体(Avimer)”、“抗转运蛋白(anticalins)”、“纳体(nanobody)”和“锚蛋白重复蛋白(DARPin)”。
可使用本领域已知的多种技术中的任一种来标记结合至特定标记物的试剂以便为可识别的。该试剂可以被固有地标记，或者可以通过将标记缀合到其上而被修饰。所谓“缀合”，应当理解为试剂和标签可操作地连接。这意味着试剂和标签以使得二者能够基本上不受阻碍地执行其功能(例如结合至标记物，允许荧光鉴定，或当置于磁场中时允许分离)的方式连接在一起。合适的缀合方法是本领域熟知的，并且易于被技术人员识别。
标签可允许例如经标记的试剂和与其结合的任何细胞从其环境中纯化(例如，试剂可用磁珠或亲和标签诸如亲和素标记)、检测或两者。适合用作标签的可检测标记物包括荧光团(例如绿色、鲜红色、青色和橙色荧光蛋白)和肽标签(例如，His标签、Myc标签、FLAG标签和HA标签)。
多种用于分离表达特定标记物的细胞群的技术是本领域已知的。这些技术包括基于磁珠的分离技术(例如，基于闭路磁珠的分离)、流式细胞术、荧光激活细胞分选(FACS)、亲和标签纯化(例如，使用亲和柱或珠，诸如生物素柱来分离亲和素标记的试剂)和基于显微镜的技术。
还可以使用不同技术的组合进行分离，诸如基于磁珠的分离步骤，然后通过流式细胞术针对一种或多种附加(阳性或阴性)标记物对所得的细胞群进行分选。
临床级分离可例如使用
Figure BDA0003274474540000181
系统(Miltenyi)进行。这是基于闭路磁珠的分离技术的示例。
T细胞功能
T细胞的活化是涉及能量需求和能量产生中的开关的调控过程。在血液中循环或在二级免疫器官(诸如脾或淋巴结)中静息的初始T细胞通过脂肪酸氧化和氧化磷酸化代谢途径产生能量。然而，一旦通过抗原呈递而活化，它们就变成合成代谢的并且需要增加能量产生的速率以增殖和对抗威胁。因此，当变成效应T细胞时，T细胞将其能量产生转换成糖酵解。在其增殖和扩增循环后，效应T细胞进入衰竭状态，然后是细胞死亡。然而，效应T细胞的一小部分能够延长其寿命以转变成记忆静止细胞，该记忆静止细胞在二次免疫器官中静息。这些长期T细胞具有较低的能量需求，它们恢复到静息代谢并因此通过脂肪酸氧化和氧化磷酸化维持它们的能量产生，直至它们被再次活化。
本发明的用途和方法提供了T细胞群(例如，肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)群)中的T细胞衰竭的减少。
T细胞衰竭可通过增加的程序性细胞死亡1(PD-1)的表达和/或减少的细胞因子产生来表征。T细胞衰竭的减少可阻止或逆转一种或多种此类特征。
本发明的用途和方法提供了具有增加的T细胞功能(诸如增加的T细胞记忆功能或T细胞效应子功能，优选地T细胞记忆功能)的T细胞。
减少的T细胞衰竭和/或增加的T细胞功能可增加例如老年个体或患有感染、炎性疾病和/或癌症的个体的免疫适应性。
在一些实施方案中，T细胞功能包括T细胞效应子功能。在一些实施方案中，T细胞功能为T细胞效应子功能。
T细胞效应子功能可与群中表达表面标记物CXCR3和/或能够产生细胞因子(诸如IFNα和TNFα)的T细胞的数量相关。
在一些实施方案中，T细胞功能包括T细胞记忆功能。在一些实施方案中，T细胞功能为T细胞记忆功能。
术语“记忆功能”是指由经历抗原刺激的T细胞获得的在初始初次应答后继续存在的一系列多样的行为；这些包括在不存在抗原的情况下增加的基础增殖和存活率、在随后的抗原相遇后活化的较低阈值以及快速应答(就增殖、细胞因子生成和细胞毒性而言)。
记忆功能可与备用呼吸容量相关。T细胞群中的增加的记忆功能可为与未与本发明的试剂或组合接触但在其他基本上相同的条件下接触的T细胞群相比，T细胞群在与本发明的试剂或组合接触之后增加的备用呼吸容量。接触可为例如通过体外培养物中的接触或通过施用于个体的接触。
备用呼吸容量可使用本领域已知的方法来测量，例如使用Seahorse测定法(例如，如本文在实施例中所公开)。
记忆功能可与群中表达CD62L的T细胞的数量相关。T细胞群中的增加的记忆功能可为与未与本发明的试剂或组合接触但在其他基本上相同的条件下接触的T细胞群相比，在与本发明的试剂或组合接触之后的T细胞群中表达CD62L的T细胞的增加百分比。接触可为例如通过体外培养物中的接触或通过施用于个体的接触。
记忆功能可与T细胞群中的记忆前体效应细胞(MPEC)和/或记忆细胞的数量相关。MPEC可表征为CD127+和KLRG1-。记忆T细胞可表征为CD27+和CD43+。细胞群中的增加的记忆功能可为与未与本发明的试剂或组合接触但在其他基本上相同的条件下接触的T细胞群相比，在与本发明的试剂或组合接触之后的T细胞群中的MPEC和/或记忆T细胞的增加百分比。接触可为例如通过体外培养物中的接触或通过施用于个体的接触。
记忆功能可使用上述手段中的一种或多种手段来评估。
在一些实施方案中，增加的T细胞功能是增加的T细胞持久性。因此，在另一方面，本发明提供了用于增加T细胞持久性的试剂，其中该试剂选自烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸、天冬酰胺以及它们中的两种或更多种的组合。在另一方面，本发明提供了选自烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸、天冬酰胺以及它们中的两种或更多种的组合的试剂用于在T细胞群中增加持久性的用途(例如，体外用途)。
术语“持久性”是指细胞在受体中长期存活的能力。在一些实施方案中，在移植后约1-72个月、1-48个月、1-24个月、1-12个月评估持久性。在其他实施方案中，在移植后约1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、12个月、24个月、36个月、48个月、60个月或72个月评估持久性。
持久性可与治疗性T细胞移植在疾病例如感染或癌症的治疗中的功效相关。T细胞的持久性越大，治疗方案越可能有效，例如肿瘤复发的可能性越小。
在一些实施方案中，T细胞在受体中持续比未与根据本发明的试剂或组合接触的T细胞长至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、12个月、24个月、36个月、48个月或72个月。
在其他实施方案中，T细胞在受体中以表达CD62L的形式持续比未与根据本发明的试剂或组合接触的T细胞长至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、12个月、24个月、36个月、48个月或72个月。
在一些实施方案中，本发明的用途和方法增加个体的T细胞水平，具体地增加个体中(例如个体的血液和/或脾中)作为移植细胞及其后代的总T细胞的分数。
T细胞功能、水平和持久性可使用本领域已知的用于体外和体内定量细胞的方法来评估。例如，可对移植细胞进行遗传工程改造以表达标记物，例如报告蛋白(例如GFP或表面标签)或DNA序列，该标记物可离体检测并用于定量移植细胞及其后代的数量。可直接从外周血分析细胞，或者可从相关组织(例如骨髓、淋巴结和/或脾)提取样本。分析可使用本领域已知的方法在体外进行，例如通过流式细胞术或通过聚合酶链反应。
某些状态(例如表达某些标记物，活细胞、死细胞或凋亡细胞)下的细胞数和/或百分比可使用本领域已知的多种方法中的任一种进行定量，包括使用血球计、自动细胞计数器、流式细胞计和荧光激活细胞分选机。标记物可通过例如用对标记物具有特异性的抗体染色来鉴定。这些技术可使得能够区分活细胞、死细胞和/或凋亡细胞。
试剂
当与T细胞的体外培养物接触时，本发明的试剂可以适于体外细胞培养的任何形式(例如，无毒形式)使用。当施用于个体时，本发明的试剂可以适于动物、优选地人类摄取的任何形式使用(例如，是无毒的)。
试剂可以任何适当的量用于例如组合物诸如营养组合物中。技术人员将能够根据试剂的期望剂量来确定其适当的量。剂量可取决于诸如向其施用试剂的个体的年龄、体型和健康状况的因素，取决于生活方式以及取决于基因遗传。剂量可符合由诸如美国国家科学院食品与营养委员会的组织发布的每日推荐摄入量(RDA)。
烟酰胺核糖苷
烟酰胺核糖苷(NR)是维生素B3的吡啶核苷形式，它是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的前体。
烟酰胺核糖苷具有以下结构：
Figure BDA0003274474540000211
在一些实施方案中，T细胞与NR以1-10mM、1-5mM、1-2.5mM或1-2mM的NR浓度接触。在其他实施方案中，T细胞与NR以1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM或10mM、优选地2mM的NR浓度接触。
维生素B12
维生素B12(也称为钴胺素)是一类含钴的水溶性维生素，其不能由人体合成，因此必须从食物中获取或通过肠道菌群合成。
人体中的维生素B12群由几种形式组成：氰钴胺素，它是无活性的并且需要转化才有活性；以及甲基钴胺素和腺苷钴胺素，它们是维生素B12的代谢活性形式。
已知两种酶依赖维生素B12作为辅因子：甲硫氨酸合成酶和甲基丙二酰辅酶A变位酶。甲硫氨酸合成酶是依赖甲基钴胺素将同型半胱氨酸转化为甲硫氨酸的细胞质酶。因此它在提供S-腺苷甲硫氨酸(SAM)作为甲基化供体并预防同型半胱氨酸的毒性积聚方面起着关键作用。在维生素B12严重缺乏时观察到的低SAM水平和高同型半胱氨酸水平会损害外周神经和脊髓的髓鞘形成。甲硫氨酸合成酶还催化5-甲基-四氢叶酸活化为生物活性四氢叶酸，这是一碳代谢和DNA合成所需的，因此是高效红细胞增殖所需的。甲基丙二酰辅酶A变位酶是依赖腺苷钴胺素将甲基丙二酰辅酶A转化为琥珀酰辅酶A的线粒体酶，琥珀酰辅酶A随后进入TCA循环。它涉及支链氨基酸和奇链长度脂肪酸的降解，并且在胚胎期对于控制神经发育至关重要，但在成年期并不重要。
本发明的维生素B12可为例如维生素B12本身、半合成衍生物氰钴胺素、羟钴胺素、甲基钴胺素和/或腺苷钴胺素的形式。甲基钴胺素可为特别有效的。
在一些实施方案中，T细胞与维生素B12以10-100μM、10-75μM或10-50μM的维生素B12浓度接触。在其他实施方案中，T细胞与维生素B12以25-100μM、25-75μM或25-50μM的维生素B12浓度接触。在其他实施方案中，T细胞与维生素B12以1μM、2μM、3μM、4μM、5μM、6μM、7μM、8μM、9μM、10μM、15μM、20μM、25μM、30μM、35μM、40μM、45μM、50μM、55μM、60μM、65μM、70μM、75μM、80μM、85μM、90μM、95μM或100μM、优选地50μM的维生素B12浓度接触。
在一些实施方案中，维生素B12每天以维生素B12的每日推荐需求量(RDA)的0.1至40倍，例如每天以维生素B12的每日推荐需求量(RDA)的1至10倍施用于个体。
因此，维生素B12每天可以维生素B12的RDA的约10倍、20倍、30倍或40倍的日剂量施用。优选地，日剂量提供每天10至40，更优选10至30，或甚至更优选10至25倍的维生素B12的RDA，最优选每天约12至21倍的维生素B12的RDA。
对于14岁及以上年龄的人，维生素B12的美国RDA为每日2.4微克，因此可向此类个体施用提供每天约0.002mg至约0.4mg的维生素B12、优选地每天0.02mg至0.07mg的维生素B12、更优选地每天0.03mg至0.05mg的维生素B12的日剂量。
尿石素
尿石素是膳食鞣花酸来源物(诸如鞣花丹宁)的代谢物，并且由肠道细菌在人肠道中产生。
示例性尿石素包括尿石素A(3,8-二羟基尿石素)、尿石素B(3-羟基尿石素)和尿石素D(3,4,8,9-四羟基尿石素)、尿石素A葡糖苷酸和尿石素B葡糖苷酸。
尿石素A(UroA)具有结构：
Figure BDA0003274474540000231
在一些实施方案中，T细胞与尿石素以1-20μM、1-15μM或1-10μM的尿石素浓度接触。在其他实施方案中，T细胞与尿石素以1μM、2μM、3μM、4μM、5μM、6μM、7μM、8μM、9μM、10μM、15μM或20μM、优选地5μM的尿石素浓度接触。
锰
锰可以例如适于个体、优选地人类个体摄取的任何形式包含在内。例如，锰可以氯化锰、葡萄糖酸锰、硫酸锰、抗坏血酸锰、锰氨基酸螯合物、天冬氨酸锰、吡啶甲酸锰、延胡索酸锰、苹果酸锰、琥珀酸锰、柠檬酸锰或它们的混合物的形式包含在内。氯化锰(II)可为特别有效的。
在一些实施方案中，T细胞与锰以10-100nM、10-75nM或10-50nM的锰浓度接触。在其他实施方案中，T细胞与锰以25-100nM、25-75nM或25-50nM的锰浓度接触。在其他实施方案中，T细胞与锰以1nM、2nM、3nM、4nM、5nM、6nM、7nM、8nM、9nM、10nM、15nM、20nM、25nM、30nM、35nM、40nM、45nM、50nM、55nM、60nM、65nM、70nM、75nM、80nM、85nM、90nM、95nM或100nM、优选地50nM的锰浓度接触。
在一些实施方案中，锰以约1.8-11mg/天、2-3mg/天或2.5-2.7mg/天的剂量施用于个体。
丝氨酸、甘氨酸、精氨酸和天冬酰胺
在一些实施方案中，T细胞与丝氨酸以1-10mM、1-5mM、1-2.5mM或1-2mM的丝氨酸浓度接触。在其他实施方案中，T细胞与丝氨酸以1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM或10mM、优选地2mM的丝氨酸浓度接触。
在一些实施方案中，T细胞与甘氨酸以1-10mM、1-5mM、1-2.5mM或1-2mM的甘氨酸浓度接触。在其他实施方案中，T细胞与甘氨酸以1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM或10mM、优选地2mM的甘氨酸浓度接触。
在一些实施方案中，T细胞与精氨酸以1-15mM、1-10mM或1-5mM的精氨酸浓度接触。在其他实施方案中，T细胞与精氨酸以1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM或10mM、优选地4mM的精氨酸浓度接触。
在一些实施方案中，T细胞与天冬酰胺以1-15mM、1-10mM或1-5mM的天冬酰胺浓度接触。在其他实施方案中，T细胞与天冬酰胺以1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM或10mM、优选地4mM的天冬酰胺浓度接触。
本发明的试剂可在适当的情况下作为盐或酯，尤其是药学上可接受的盐或酯存在。
本发明的试剂的药学上可接受的盐包括其合适的酸加成盐或碱式盐，视情况而定。合适的药物盐的综述可见于Berge等人，(1977)J Pharm Sci 66:1-19(1977年，《药学科学杂志》，第66卷，第1-19页)。
在适当的情况下，本发明还包括试剂的所有对映异构体和互变异构体。技术人员将认识到具有光学性质(例如一个或多个手性碳原子)或互变异构特征的化合物。相应的对映异构体和/或互变异构体可通过本领域已知的方法分离/制备。
特别有效的试剂可为烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素和锰。特别有效的试剂组合可为烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素和锰。
药物和营养组合物
在一些实施方案中，试剂或组合为药物组合物的形式。
药物组合物还可包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在一些实施方案中，T细胞为药物组合物的形式。
可配制本发明的细胞，用于与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂一起向个体施用。合适的载体和稀释剂包括等渗盐水溶液，例如磷酸盐缓冲盐水，并且可能含有人类血清白蛋白。
细胞治疗产品的处理优选地根据用于细胞治疗的FACT-JACIE国际标准进行。
在一些实施方案中，试剂或组合为营养组合物的形式。
在一些实施方案中，试剂或组合为食物产品、食品补充剂、营养品、特殊医学用途配方食品(FSMP)、营养补充剂、乳基饮品、低容量液体补充剂或代餐饮料的形式。在一些实施方案中，组合物是婴儿配方食品。
在一些实施方案中，试剂或组合为食品添加剂或药物的形式。
食品添加剂或药物可为例如片剂、胶囊、锭剂或液体的形式。食品添加剂或药物优选作为持续释放制剂提供，允许长时间恒定供应试剂或组合。
组合物可选自以下项：基于乳粉的产品；速溶饮品；即饮型制剂；营养粉末；营养液体；乳基产品，尤其是酸乳酪或冰淇淋；谷类产品；饮料；水；咖啡；热牛奶咖啡；麦芽饮料；巧克力风味饮料；烹饪产品；汤；片剂；和/或糖浆。
组合物还可包含保护性水性胶体(诸如树胶、蛋白质、改性淀粉)、粘结剂、成膜剂、包囊剂/材料、壁/壳材料、基质化合物、包衣、乳化剂、表面活性试剂、增溶剂(油、脂肪、蜡、卵磷脂等)、吸附剂、载体、填料、共化合物、分散剂、润湿剂、加工助剂(溶剂)、流动剂、掩味剂、增重剂、胶凝剂、凝胶形成剂、抗氧化剂和抗微生物剂。
此外，根据政府机构(例如USRDA)的推荐，组合物可含有适用于口服或经肠施用的有机或无机载体材料，以及维生素、矿物质痕量元素和其他微量营养素。
本发明的组合物可包含蛋白质源、碳水化合物源和/或脂质源。
可使用任何合适的膳食蛋白质，例如动物蛋白质(诸如乳蛋白、肉蛋白和卵蛋白)；植物蛋白(诸如大豆蛋白、小麦蛋白、大米蛋白和豌豆蛋白)；游离氨基酸的混合物；或它们的组合。乳蛋白(诸如酪蛋白和乳清)和大豆蛋白是特别优选的。
如果组合物包含脂肪源，则脂肪源优选地提供配方食品的5％至40％的能量；例如20％至30％的能量。可添加DHA。可使用低芥酸菜籽油、玉米油以及高油酸葵花油的共混物来获得合适的脂肪分布型。
碳水化合物源可更优选地提供组合物的40％至80％之间的能量。可使用任何合适的碳水化合物，例如蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、玉米糖浆固体、麦芽糊精及其混合物。
过继性T细胞转移
本发明提供了根据本发明的方法制备的T细胞群以用于治疗。
该用途可作为T细胞移植程序的一部分。
在另一方面，本发明提供了用于过继性T细胞转移的本发明的细胞或通过本发明的方法制备的细胞，任选地过继性T细胞转移可为同种异体过继性T细胞转移、通用非同种异体反应性T细胞转移或自体过继性T细胞转移。
本发明的试剂或组合可用作过继性T细胞转移方案的一部分。例如，在将T细胞群移植到个体内之前，可使该细胞群与本发明的试剂或组合体外接触。例如，本发明的试剂或组合可在过继性T细胞转移之前、期间和/或之后施用于个体(例如，作为营养干预的一部分)。
过继性细胞转移可为同种异体的或自体的。
所谓“自体细胞转移”，应当理解为起始细胞群(例如，其随后与本发明的试剂或组合接触)从与施用T细胞群的个体相同的个体获得。自体转移是有利的，因为其避免了与免疫学不相容性相关联的问题，并且无论基因匹配供体的可用性如何，自体转移都可用于个体。
所谓“同种异体细胞转移”，应当理解为起始细胞群(例如，其随后与本发明的试剂或组合接触)从与施用转导的细胞群的个体不同的个体获得。优选地，供体将与施用细胞的个体基因匹配以最小化免疫学的组织不相容性的风险。另选地，供体可能与患者失配且不相关。
治疗方法
应认识到，本文对治疗的所有提及包括治愈性、缓和性和预防性治疗。治疗还可包括阻止疾病严重性的进展。
优选哺乳动物，特别是人类的治疗。人类治疗和兽医治疗均在本发明的范围之内。
本发明的试剂、组合和T细胞可用于治疗感染，诸如细菌或病毒感染。
本发明的试剂、组合和T细胞可用于治疗慢性感染，包括巨细胞病毒(CMV)感染、EB病毒(EBV)感染、人免疫缺陷病毒(HIV)感染、乙型肝炎病毒(HBV)感染或丙型肝炎病毒(HCV)感染。
本发明的T细胞能够杀死靶细胞，例如癌细胞。因此，本发明的试剂、组合和T细胞可用于治疗癌症。
本发明的试剂、组合和T细胞可用于控制病原性免疫应答，例如在自身免疫疾病、变态反应或移植物抗宿主排斥反应中。
本发明的试剂、组合和T细胞可用于预防或治疗癌症，例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、子宫内膜癌、肾癌(肾细胞)、白血病、肺癌、黑素瘤、非霍奇金淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌和甲状腺癌。
本发明的试剂、组合和T细胞可用于预防或治疗：口腔和咽的癌症，包括舌、口和咽的癌症；消化系统的癌症，包括食管癌、胃癌和结肠直肠癌；肝脏和胆道系统的癌症，包括肝细胞癌和胆管癌；呼吸系统的癌症，包括支气管癌和喉癌；骨和关节的癌症，包括骨肉瘤；皮肤的癌症，包括黑素瘤；乳腺癌；生殖道的癌症，包括女性的子宫癌、卵巢癌和宫颈癌、男性的前列腺癌和睾丸癌；肾脏的癌症，包括肾细胞癌和尿道或膀胱的移行细胞癌；脑癌，包括神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤和髓质母细胞瘤；内分泌系统的癌症，包括甲状腺癌、肾上腺癌和与多种内分泌肿瘤综合征相关联的癌症；淋巴瘤，包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤；多发性骨髓瘤和浆细胞瘤；急性和慢性白血病、骨髓性或淋巴性白血病；以及其他和未指定部位的癌症，包括神经母细胞瘤。
用本发明的T细胞治疗可有助于防止肿瘤细胞的逃逸或释放，肿瘤细胞的逃逸或释放通常以标准方法发生。
施用
虽然在本发明中使用的试剂、组合和T细胞可单独施用，但它们通常将与药物载体、赋形剂或稀释剂混合施用，特别是对于人类疗法。
在一些实施方案中，本发明的试剂为与本发明的一种或多种其他试剂同时、分别或相继使用的组合制剂。
如本文所用，术语“组合”或术语“以组合”、“与……组合使用”或“组合制剂”可指两种或更多种试剂同时、相继或分别组合施用。
如本文所用，术语“同时”意指同时(即，在同一时间)施用这些试剂。
如本文所用，术语“相继”意指一个接一个地施用这些试剂。
如本文所用，术语“分别”意指彼此独立地但在一定时间间隔内来施用该时间间隔使该试剂可以产生组合的(优选协同的)影响。因此，“分别”施用可能允许例如在1分钟、5分钟或10分钟内在施用一种试剂之后施用另一种试剂。
剂量
无需进行过多实验，技术人员可容易地确定向个体施用的本发明试剂之一的合适的剂量。通常，医师会确定对个体患者最适合的实际剂量，并且该剂量将取决于多种因素，包括所采用的具体活性剂的活性、活性剂的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用模式和时间、排泄率、药物组合、特定病症的严重程度和个体正接受的疗法。当然也可存在有益的较高或较低剂量范围的个别情况，这在本发明的范围之内。
个体
在一些实施方案中，个体是人类或非人动物。
非人类动物的示例包括脊椎动物例如哺乳动物，如非人类灵长类动物(特别是高等灵长类动物)、狗、啮齿类动物(例如，小鼠、大鼠或豚鼠)、猪和猫。非人类动物可为伴侣动物。
优选地，个体是人类。
在一些实施方案中，个体是无免疫应答的个体，例如已经历化学疗法和/或放射疗法的个体。
扩增方法和培养基
在另一方面，本发明提供了用于扩增分离的T细胞群的方法，该方法包括使T细胞群与选自烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸、天冬酰胺以及它们中的两种或更多种的组合的试剂接触。
在一些实施方案中，接触包括在试剂的存在下培养群。
在一些实施方案中，该方法包括以下步骤：
(a)提供T细胞群；
(b)活化T细胞群；
(c)扩增T细胞群；以及
(D)使该群在步骤(a)、(b)和/或(c)期间与本发明的试剂或组合接触。
用于培养、活化和扩增T细胞的合适条件和培养基是本领域已知的。例如，T细胞的活化可通过在IL-2和抗原(例如肽抗原)的存在下培养来实现。例如，T细胞的扩增可通过在IL-2和IL-7的存在下培养来实现。
在另一方面，本发明提供了包含本发明的试剂或组合的T细胞培养基。
药盒
在另一方面，本发明提供了包含本发明的试剂、组合和/或细胞的药盒。
细胞可在合适的容器中提供。
药盒还可包括使用说明。
技术人员将理解，在不脱离所公开的本发明范围的前提下，他们可以组合本文所公开的本发明的所有特征。
现将通过非限制性实施例来描述本发明的优选特征和实施方案。
除非另外指明，本发明的实践将采用常规化学、生物化学、分子生物学、微生物学和免疫学技术，这些技术均在本领域普通技术人员的能力范围内。此类技术在文献中有所阐述。参见：例如Sambrook,J.,Fritsch,E.F.和Maniatis,T.，1989年，《MolecularCloning：A Laboratory Manual》，第二版，冷泉港实验室出版社；Ausubel,F.M.等人，(1995年和定期补充)，《Current Protocols in Molecular Biology》,第9、13和16章,JohnWiley&Sons；Roe,B.、Crabtree,J.和Kahn,A.，1996年，《DNA Isolation and Sequencing:Essential Techniques》，John Wiley&Sons；Polak,J.M.和McGee,J.O’D.，1990年，《InSitu Hybridization:Principles and Practice》，牛津大学出版社；Gait,M.J.，1984年，《Oligonucleotide Synthesis:A Practical Approach》,IRL出版社；以及Lilley,D.M.和Dahlberg,J.E.，1992年，《Methods in Enzymology:DNA Structures Part A:Synthesisand Physical Analysis of DNA》,学术出版社。这些一般性文本中的每一个以引用的方式并入本文。
实施例
实施例1(体外研究)
材料和方法
除非另外指明，否则细胞培养基补充有以下浓度的试剂或试剂组合：
试剂 浓度
尿石素A(UroA) 5μM
烟酰胺核糖苷(NR) 2mM
Mn(MnCl<sub>2</sub>) 50nM
丝氨酸 2mM
甘氨酸 2mM
维生素B12 50μM
精氨酸 4mM
天冬酰胺 4mM
试剂组合 相应浓度
NR/UroA/Mn 2mM/5μM/50nM
NR/B12/Mn 2mM/50μM/50nM
UroA/B12/Mn 5μM/50μM/50nM
NR/UroA/B12 2mM/5μM/50μM
Ser/Gly/B12<sub>25μM</sub> 2mM/2mM/25μM
Ser/Gly/B12<sub>50μM</sub> 2mM/2mM/50μM
T细胞制备(总脾细胞)
处死并解剖OTI-1小鼠以提取脾。在无菌条件下，通过0.70μm过滤器破碎脾脏。然后将PBS添加到破碎的脾脏中至30mL的体积，并且将该混合物离心(1500rpm，室温下5分钟)。
弃去PBS上清液，并将细胞重悬于2mL 1x红细胞裂解缓冲液中并保持3分钟。然后添加15mL PBS以洗涤细胞，并且将该混合物离心(1500rpm，室温下5分钟)。
弃去PBS上清液，并将细胞重悬于新鲜RPMI完全培养基(+10％FBS，丙酮酸钠)中，然后进行计数。
CD8+ T细胞刺激(第0天至第3天)
将750μL试剂/试剂组合补充溶液(如上所述)添加到平底24孔板的对应孔中。
然后将总脾细胞以1.6×106个细胞/mL重悬于RPMI完全培养基(+10％FBS，丙酮酸钠)中，该培养基包含IL-2(最终浓度100U/mL)和SIINFEKL肽(最终浓度250nM)。
将750μL细胞溶液(2×)添加到每个孔中。因此，在0.8×106个细胞/mL下，细胞计数为1200000个细胞/孔。
然后将细胞在37℃下温育3天。
OTI-1 T细胞的特异性活化是由于SIINFEKL肽。因此，在3天后，大多数(如果不是唯一的话)CD8 T细胞将已增殖并显示出活化特征。
CD8+ T细胞刺激(第3天至第7天)
对来自每种条件(第3天后)的细胞进行计数，并将其以1.2×106个细胞/mL重悬于RPMI完全培养基(+10％FBS，丙酮酸钠)中。
然后将细胞以5×104个细胞/孔(96孔板)和6×105个细胞/孔(12孔板)分布在96孔板或12孔板中。
除以下任一项之外，还将试剂/试剂组合补充溶液(如上所述)或完全培养基添加到对应的孔中：(a)IL-2(最终浓度为100U/mL)和IL-7(最终浓度为10U/mL)(以保持效应子表型)；或(b)IL-15(最终浓度为10U/mL)(以诱导分化为作为阳性对照的记忆前体效应细胞(MPEC))。
在第5天将额外的培养基与新鲜的试剂和细胞因子一起添加到孔中。
然后将细胞在37℃下温育4天，之后进行FACS染色或Seahorse分析。
FACS分析
从96孔板收获细胞并离心(2000rpm，4℃下2分钟)，之后用150μLPBS洗涤。
然后将细胞重悬于60μL LiveDead染料溶液(PBS中的1:500稀释液)中，并在冰上温育15分钟。然后将细胞离心(2000rpm，4℃下2分钟)，之后用150μL PBS洗涤，然后用200μLFACS缓冲液(PBS+2％FBS)洗涤。
随后，将细胞重悬于60μL染色溶液(FACS缓冲液+对CD45.1、CD62L和CD8具有特异性的抗体)中，并在冰上温育15分钟。
然后将细胞离心(2000rpm，4℃下2分钟)，之后用150μL FACS缓冲液洗涤，然后重悬于150μL FACS缓冲液中，之后通过FACS分析(BDTMLSR II)。
采集后，使用FlowJo treestar软件分析FACS数据，并且提取CD62L的中值荧光。
Seahorse分析
从12孔板或6孔板收获细胞。
通过向每个孔中添加200μL Seahorse XF Calibrant溶液(Agilent)并在37℃(无CO2)下温育过夜，制备包含筒孔的探针板(Seahorse XFe96 FluxPak)。
通过将细胞转移到15mL管中去除残余物，并加入巴氏吸管。将2mL Lympholyte M缓慢添加到巴氏吸管中，并使Ficoll在吸管从管中取出之前缓慢释放至细胞下方。将管在室温下以1500rpm离心10分钟而不制动。
将5mL新鲜的非完全RPMI添加到细胞中，并将该混合物在室温下以1500rpm离心5分钟。然后将细胞重悬于1mL RPMI完全培养基(+10％FBS，丙酮酸钠)中。
随后，对细胞进行计数，然后以5×106个细胞/mL重悬于完全XF培养基(无缓冲液的RPMI，具有葡萄糖(25mM)、L-谷氨酰胺(2mM)和丙酮酸钠(1mM)，pH 7.3)中。
然后将40μL细胞分布于细胞培养板(经V3-PS TC处理)的对应预定聚-D-赖氨酸包被孔中，并将板以400g离心5分钟。
小心地将140μL XF培养基添加到每个孔中，并将板在37℃下温育30-60分钟(无CO2)。在此期间，将调节剂溶液(寡霉素10μM；FCCP 15μM；鱼藤酮/抗霉素A1μM/1μg/mL)上样到先前制备的筒孔中：孔A中的20μL寡霉素；孔B中的22μL FCCP；和孔C中的24μL鱼藤酮/抗霉素A)，并且将所述筒在37℃(无CO2)下温育。
然后使用Wave软件按照制造商说明进行线粒体应激分析。
在数据采集之后，提取氧气消耗速率并按照制造商说明计算备用呼吸容量。
结果与讨论
为了研究T细胞免疫适应性的增强，体外研究集中于具有长期和静息表型的T细胞的发育，这可等同于记忆细胞特征的发育。代谢干预结果使用以下项评估：
细胞表型：通过FACS评估特定标记物CD62L的细胞表面表达，该表达在静息T细胞上较高。
细胞功能：借助于评估线粒体应激时的细胞呼吸的测定法(Seahorse技术)，使用代谢潜能测量(按照备用呼吸容量)进行评估，所述细胞呼吸在记忆静止细胞中较高。
独立地测试UroA、NR、Mn、Ser、Gly、维生素B12、Arg和Asn的代谢干预各自改善了T细胞表型和功能，如由比阴性对照(用IL-2/7扩增的效应T细胞)更高水平的CD62L表面表达和更高的代谢潜能所定义。
NR和B12显示出与阳性对照(使用IL-15分化的记忆T细胞)相似或更高的CD62L表达水平，进一步证实它们对T细胞免疫适应性的增强作用(图1A)。
测试试剂组合Ser/Gly/B1225μM,Ser/Gly/B1250μM、NR/UroA/Mn、NR/B12/Mn、UroA/B12/Mn和NR/UroA/B12的代谢干预各自改善了T细胞表型，如由细胞表面比阴性对照更高水平的CD62L表达所定义。此外，Ser/Gly/B1225μM、Ser/Gly/B1250μM、NR/UroA/Mn、NR/B12/Mn和NR/UroA/B12的组合改善了T细胞功能，如由比阴性对照更高的代谢潜能所定义(图1B和图1C)。
所有组合显示出与阳性对照相似或更高的CD62L表达水平，并且NR/UroA/Mn、NR/B12/Mn和NR/UroA/B12显示出比阳性对照(IL-15TM)更高的代谢潜能(大约2倍)，从而进一步证实它们对T细胞免疫适应性的增强作用(图1B和图1C)。
重要的是，这些结果表明Ser/Gly/B1225μM、Ser/Gly/B1250μM、NR/UroA/Mn、NR/B12/Mn和NR/UroA/B12组合对代谢潜能具有协同作用(图1B和图1C)。
实施例2(体内研究)
材料和方法
代谢干预使用以下试剂浓度由上文针对体外程序所述的细胞培养基补充剂组成，然后将细胞过继地转移到感染的小鼠中。
试剂 浓度
尿石素A(UroA) 5μM
烟酰胺核糖苷(NR) 2mM
维生素B12 50μM
精氨酸 4mM
对于体内评估，通过按照与其他试剂相同的程序，用苯乙双胍(100μM)体外预处理OTI-1CD8 T细胞来获得阳性对照。已知苯乙双胍在对长期T细胞发育必不可少的细胞中诱导代谢开关。
过继性转移和单核细胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes)感染
向C57BL/6小鼠静脉内注射2000CFU的表达OVA的单核细胞增多性李斯特菌，浓度为200μL PBS中的1×104CFU/mL(Lm-OVA；在不含抗生素的脑心浸出液培养基中收获，直至OD达到0.3)，以诱导单核细胞增多性李斯特菌感染。
从上面实施例1中所述的程序的第7天，以PBS中的1×105个细胞/mL的浓度提供经处理的OTI-1T细胞(对OVA识别具有特异性)。使用如上所述的Lympholyte M从T细胞清除残余物。
通过向每只小鼠静脉内注射200μL PBS中的1×104个细胞来进行OTI-1T细胞的过继性转移。
35天后，处死小鼠以收集血液和脾用于进一步的表面和细胞内FACS分析。
表面FACS分析
将收获的血液或总脾细胞在96孔板中进行红细胞裂解，然后离心(2000rpm，4℃下2分钟)，之后用150μL PBS洗涤。
然后将细胞重悬于60μL LiveDead染料溶液(PBS中的1:500稀释液)中，并在冰上温育15分钟。然后将细胞离心(2000rpm，4℃下2分钟)，之后用150μL PBS洗涤，然后用200μLFACS缓冲液(PBS+2％FBS)洗涤。
随后，将细胞重悬于60μL染色溶液(FACS缓冲液+对CD45.1、CD62L、CD8、CD127、KLRG1、CD27、CD43和CXCR3具有特异性的抗体)中，并在冰上温育15分钟。
然后将细胞离心(2000rpm，4℃下2分钟)，之后用150μL FACS缓冲液洗涤，然后重悬于150μL FACS缓冲液中，之后通过FACS分析(BDTMLSR II)。
采集后，使用FlowJo treestar软件分析FACS数据，并且提取靶向标记物的门控细胞百分比。
细胞内FACS染色
将收获的血液或总脾细胞在96孔板中进行红细胞裂解，然后离心(2000rpm，4℃下2分钟)，之后弃去上清液。
任选地，将50μL 24G2上清液(来自大鼠细胞系24G2的培养上清液，用FACS缓冲液(PBS+2％FBS)以1:1稀释)添加到每个孔中，并在4℃下温育15分钟以阻断细胞上的Fc受体，从而防止非特异性抗体结合。
然后将细胞离心(2000rpm，4℃下2分钟)，之后用100μL PBS洗涤。
然后将细胞重悬于60μL LiveDead染料溶液(PBS中的1:500稀释液)中，并在4℃下温育15分钟。然后将细胞离心(2000rpm，4℃下2分钟)，之后用100μL FACS缓冲液洗涤。
然后将细胞离心(2000rpm，4℃下2分钟)并重悬于表面抗体混合物(对CD45.1、CD8具有特异性的抗体；在FACS缓冲液中50μL)中，之后在4℃下温育15分钟。
随后，将细胞离心(2000rpm，4℃下2分钟)，并用100μL FACS缓冲液洗涤。
添加150μL 1x固定/渗透缓冲液(细胞内染色试剂盒(BDTM))并温育30分钟或过夜。
然后将细胞离心(2000rpm，4℃下2分钟)并弃去上清液。
然后将细胞用200μL 1x渗透缓冲液(细胞内染色试剂盒(BDTM))洗涤，之后离心(2000rpm，4℃下2分钟)并弃去上清液。
然后通过添加50μL 1x渗透缓冲液(细胞内染色试剂盒(BDTM))和抗体(对IFNγ和TNFα具有特异性)进行细胞内染色。在4℃下将混合物温育30分钟。
将细胞离心(2000rpm，4℃下2分钟)并用150μL 1x渗透缓冲液(细胞内染色试剂盒(BDTM))洗涤，然后离心(2000rpm，4℃下2分钟)并用200μL FACS缓冲液洗涤。
然后添加200μL FACS缓冲液，并将混合物储存在4℃下，直至在同一天或次日通过FACS(BDTMLSR II)进行分析。
采集后，使用FlowJo treestar软件分析数据，并且提取靶向标记物的门控细胞百分比。
结果与讨论
为了研究T细胞免疫适应性的增强，体内研究集中于在治疗和过继性转移到同时感染单核细胞增多性李斯特菌的小鼠中之后具有长期和静息表型的T细胞的发育。在感染35天后使用以下项评估代谢干预结果：
细胞频率：通过FACS评估来自小鼠血液和脾中的总CD8阳性T细胞的转移细胞(CD45.1)百分比。
细胞表型：通过FACS评估来自血液和脾的由总CD8阳性转移细胞(CD45.1)发育出记忆模式的细胞百分比：任一记忆前体效应细胞(MPEC；对CD127标记物为阳性并且对KLRG1标记物为阴性)或完整记忆细胞(对CD27和CD43标记物两者为阳性)。
细胞功能：通过FACS评估来自小鼠脾中的总CD8阳性T细胞的表达功能性表面标记物CXCR3并能够通过细胞内染色产生IFNγ和TNFα细胞因子的转移细胞(CD45.1)的百分比。
独立地测试Arg、NR和B12的代谢干预改善了T细胞免疫适应性，如由血液和脾中比对照更高的细胞频率水平所定义(图2)。
此外，Arg、NR和B12改善了T细胞表型，如由更高百分比的MPEC(值得注意的是脾中的B12；血液和脾两者中的NR)和/或记忆细胞(脾中的Arg；血液和脾两者中的B12和NR)所定义(图2)。重要的是，观察到的所有化合物的作用都伴随着相似或改善的细胞功能，如由更高百分比的表达CXCR3并产生IFNγ和TNFα细胞因子的细胞所定义(图2)。
值得注意的是，B12在血液和脾中均显示出比阳性对照(苯乙双胍处理)更高的转移细胞频率水平。此外，NR显示出比阳性对照(苯乙双胍处理)更高的(血液)或相似的(脾)转移细胞频率水平。这些结果进一步证实了对T细胞免疫适应性的增强作用(图2)。
在上述说明书中提到的所有出版物均以引用方式并入本文。本发明所公开的试剂、组合物、用途和方法的各种修改和变型在不脱离本发明范围和实质的情况下对技术人员将是显而易见的。虽然已结合具体优选的实施方案对本发明进行了公开，但是应当理解，受权利要求书保护的本发明不应不当地受限于此类具体实施方案。实际上，对技术人员显而易见的对用于实践本发明所公开的模式的各种修改旨在落在以下权利要求书的范围内。

Claims (16)

1.用于减少T细胞衰竭和/或增加T细胞功能和/或增强免疫的试剂，其中所述试剂选自烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸、天冬酰胺以及它们中的两种或更多种的组合。
2.用于治疗(a)细菌或病毒感染、或预防或治疗(b)癌症的试剂，其中所述试剂选自烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸、天冬酰胺以及它们中的两种或更多种的组合。
3.根据权利要求1或2的用于所述用途的所述试剂，其中所述试剂用作过继性T细胞转移的方法的一部分。
4.用于过继性T细胞转移的试剂，其中所述试剂选自烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸、天冬酰胺以及它们中的两种或更多种的组合。
5.选自烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸、天冬酰胺以及它们中的两种或更多种的组合的试剂用于在T细胞群中减少T细胞衰竭和/或增加T细胞功能的体外用途。
6.根据权利要求1或3的用于所述用途的所述试剂，或根据权利要求5所述的用途，其中所述T细胞功能为T细胞记忆功能。
7.根据权利要求1至4或6中任一项的用于所述用途的所述试剂，其中所述用途增加个体的T细胞水平。
8.根据任一前述权利要求的用于所述用途的所述试剂或根据任一前述权利要求所述的用途，其中所述试剂为烟酰胺核糖苷或维生素B12，或包含烟酰胺核糖苷和/或维生素B12的组合。
9.根据任一前述权利要求的用于所述用途的所述试剂或根据任一前述权利要求所述的用途，其中所述组合选自(a)烟酰胺核糖苷、尿石素和锰；(b)烟酰胺核糖苷、维生素B12和锰；(c)烟酰胺核糖苷、尿石素和维生素B12；(d)丝氨酸、甘氨酸和维生素B12；以及(e)尿石素、维生素B12和锰；(f)烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素和锰，并且优选地其中所述组合为烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素和锰。
10.根据任一前述权利要求的用于所述用途的所述试剂或根据任一前述权利要求所述的用途，其中所述尿石素为尿石素A。
11.根据任一前述权利要求的用于所述用途的所述试剂或根据任一前述权利要求所述的用途，其中所述试剂为药物或营养组合物的形式，任选地为食物产品、食品补充剂、营养品、特殊医学用途配方食品(FSMP)、营养补充剂、乳基饮品、低容量液体补充剂或代餐饮料的形式。
12.根据权利要求1至4或6至11中任一项的用于所述用途的所述试剂，其中个体为无免疫应答的个体。
13.根据权利要求1至4或6至12中任一项的用于所述用途的所述试剂，其中个体已经历选自以下项的干预：化学疗法；放射疗法；以及外科手术。
14.用于扩增T细胞群的方法，所述方法包括使所述T细胞群与选自烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素、锰、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸、天冬酰胺以及它们中的两种或更多种的组合的试剂接触。
15.用于减少T细胞衰竭和/或增加T细胞功能的组合物，所述组合物包含：(a)烟酰胺核糖苷、尿石素和锰；(b)烟酰胺核糖苷、维生素B12和锰；(c)烟酰胺核糖苷、尿石素和维生素B12；(d)丝氨酸、甘氨酸和维生素B12；(e)尿石素、维生素B12和锰；或者(f)烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素和锰，并且最优选地(f)烟酰胺核糖苷、维生素B12、尿石素和锰。
16.用于在个体中减少T细胞衰竭和/或增加T细胞功能的组合物，其中所述组合物包含如任一前述权利要求中所定义的试剂或组合。
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