CN113588768B - 一种以分子图像方式定量组织内内源性代谢物的质谱方法 - Google Patents

一种以分子图像方式定量组织内内源性代谢物的质谱方法 Download PDF

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Abstract

本申请提供了一种以分子图像方式定量组织内内源性代谢物的质谱方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：(1)模拟组织模型的选择；(2)标准品的添加；(3)配制基质并加入内标。本申请的方法使用N‑(1‑萘基)乙二胺二盐酸盐作为基质，13C作为内标检测脑胶质瘤组织中的2‑羟基戊二酸在灵敏度，特异性和检测限上取得了良好的效果。

Description

一种以分子图像方式定量组织内内源性代谢物的质谱方法
技术领域
本发明属于医学检测和质谱检测领域，具体地，本申请提供了一种定量组织内内源性代谢物的质谱方法，包括以下步骤：(1)模拟组织模型的选择；(2)标准品的添加；(3)配制基质并加入内标；其使用N-(1-萘基)乙二胺二盐酸盐作为基质，13C作为内标定量检测脑胶质瘤组织中的2-羟基戊二酸。
背景技术
在多种癌症中发现异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)基因突变，包括胶质瘤，急性髓系白血病，前列腺癌，甲状腺癌，结肠癌，软骨肉瘤，胆管癌，黑色素瘤及副神经节瘤等。已知IDH基因突变会将α-酮戊二酸(α-Ketoglutarate，α-KG)还原为2-羟基戊二酸(2-Hydroxyglutarate，2-HG)，从而导致组织内致癌代谢产物2-HG的积累。高水平的2-HG已被证明抑制依赖α-KG的双加氧酶包括组蛋白和DNA去甲基酶的活性，通过影响染色质结构而促进癌症的发生和发展。2-HG在正常细胞中天然水平很低，而IDH基因突变后会导致2-HG含量明显增加，因此可通过检测2-HG这一致癌代谢产物来评估IDH基因突变与否，进而辅助临床进行精准诊断和个性化治疗。
现有的2-HG检测方案包括生化法，磁共振波谱法及质谱法等，其中质谱法主要包括常压质谱法，色谱质谱联用的方法及基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱。生化法基本基于比色法或酶分析法，在分析前需要进行组织匀浆等冗杂耗时的样本前处理过程；色谱质谱联用的方法通量低，一次只能分析一例患者体内的2-HG的含量。磁共振波谱法虽能够术前无创评估患者体内2-HG的含量，但成本高，需要复杂的数据后处理过程，如基线校正算法等。常压质谱法虽能快速进行2-HG定性检测，但在2-HG的定量检测方面尚不能满足临床需求。
因此，本领域中仍然存在进一步改进2-HG定量检测，特别是高灵敏度和准确度的质谱检测方法的需求。
发明内容
申请人尝试通过质谱成像法进行2-HG的二维绝对定量，突破了成像质谱定量难的困境，使用13C标记的同位素内标校正策略和质谱成像相结合的技术方法进行2-HG定量分析；实现了快速、精准绝对定量组织内2-羟基戊二酸的含量。
一方面，本申请提供了一种定量组织内内源性代谢物的质谱方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)模拟组织模型的选择；
(2)标准品的添加；
(3)配制基质并加入内标；
(4)质谱检测，绘制标准曲线并依据标准曲线计算代谢物水平。
进一步地，所述质谱方法为基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱。
进一步地，所述内源性代谢物为2-羟基戊二酸。
进一步地，所述组织为肿瘤组织，优选胶质瘤组织。
进一步地，模拟组织模型为肝脏组织。
进一步地，基质为1-5-DAN，9-AA，DHB，优选为N-苯基萘胺类化合物，更优选N-(1-萘基)乙二胺二盐酸盐。
另一方面，本申请提供了上述方法在检测基因突变，优选异柠檬酸脱氢酶基因突变中的应用。
进一步地，所述内标为同位素内标，优选13C标记内标。
进一步地，上述方法或应用用于非诊断用途。
另一方面，本申请提供了N-苯基萘胺类化合物，优选N-(1-萘基)乙二胺二盐酸盐在制备定量组织内内源性代谢物的质谱方法所用试剂中的用途。
本申请中的定量内源性代谢物的质谱方法和检测基因突变中的应用不仅可以用于诊断目，也可以用于非诊断目的，包括但不限于医学统计分析，健康情况宏观普查，科学研究等用途。
本申请中2-羟基戊二酸和2-HG、N-(1-萘基)乙二胺二盐酸盐和NEDC可以交替使用，代表同一物质。
本发明中的质谱方法不限于申请文件中具体记载和使用的种类，其他本领域技术人员可以根据检测需要和方法特性选择其他的质谱方法，包括但不限于基质辅助激光解吸电离(MALDI)、空气动力辅助离子化、解吸电喷雾离子化、二次离子质谱等。
模拟组织模型需不含干扰代谢物定量的干扰离子峰。最好保证与拟进行代谢物定量的组织属于同一组织，如若不能满足，则可选择均质组织。
本申请中的组织不限于申请文件中具体记载和使用的种类，其他组织，特别是肿瘤组织，包括但不限于胶质瘤、肝内胆管癌、软骨肉瘤、甲状腺癌、前列腺癌、副神经节瘤、黑色素瘤也可使用本申请的方法检测。
本申请中的基质不限于申请文件中具体记载和使用的种类如1-5-DAN，9-AA，DHB，N-苯基萘胺类化合物，N-(1-萘基)乙二胺二盐酸盐，其他已知可用的基质或者性质适合的化合物/组合物也可用作相应待测物的基质。
有益效果：
通过质谱成像技术进行2-羟基戊二酸的绝对定量并确定其空间分布，仅需进行组织切片即可，无需进行组织匀浆、代谢物提取等冗杂的样品前处理过程，不损失空间信息；所用组织量少，大约1mg的组织量即可进行2-HG的精准绝对定量分析。可将至少15个患者的组织置于同一载玻片上同时分析检测，即高通量一次性分析多个患者组织内2-羟基戊二酸的含量；该方法检测灵敏度高，定量限为0.1pmol/μg，能够准确进行组织内2-羟基戊二酸的绝对定量。
附图说明
图1为采用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱进行肿瘤组织内2-HG定量分析的流程图。
图2：A.2-HG校准曲线；B.梯度浓度标准品在组织表面空间成像结果。
具体实施方式
实施例1检测过程中各参数和要素的确定
对于配有基质辅助激光解吸电离源的质谱仪而言，基质的选择至关重要。为了确保和提高胶质瘤组织中2-HG的离子化效率，基质的选择是首要步骤。基质需在低分子量区背景峰干扰少，而且能够在负离子模式下离子化分析物。本专利创新性提出包括N-(1-萘基)乙二胺二盐酸盐(N-(1-naphthyl)ethylenediamine dihydrochloride，NEDC)基质在内的N-苯基萘胺类化合物用于配备有基质辅助激光解吸电离离子源的质谱仪进行胶质瘤组织内2-HG离子化检测(NEDC在2-HG的147.0附近没有干扰峰，且信号很强)。尽管检测限，灵敏度等指标有不同，但其他基质，如1-5-DAN，9-AA，DHB验证也可用于相应待测物的检测。
为了校正基质结晶的不均匀性和组织切片上离子抑制效应的变化，本专利提出采用同位素内标校正策略和质谱成像技术相结合的手段进行2-HG的精准绝对定量。采用13C标记的2-羟基戊二酸二钠盐作为同位素内标，其与未标记的标准品2-羟基戊二酸二钠盐同时离子化，进行标准曲线的绘制，进而进行胶质瘤组织中2-羟基戊二酸的绝对定量。由于13C标记的2-羟基戊二酸二钠盐与未标记的2-羟基戊二酸二钠盐分子量相近，而且具有相同的离子化方式([M-2Na-H2O+H]-)，因此本专利提出采用商用的13C标记的2-羟基戊二酸二钠盐作为同位素内标，用来消除由组织异质性导致目标化合物电离效率的差异，并补偿结晶的不均匀性以及随后的解吸和气相效应，进行2-HG的精准定量。通过同位素内标的引入，定量的线性范围高达4个数量级，线性响应上限高达800pmol/μg。
为了建立用于2-HG绝对定量的标准曲线，模拟组织模型的制备非常重要。组织模型应模拟由组织微环境中的内源性竞争分子引起的离子抑制。但是，由于难以获得来自同一患者的正常对照组织，因此，本发明提出采用均质的鼠肝作为组织模型用于标准品的添加，进而进行标准曲线的绘制。鉴于IDH突变型胶质瘤患者体内2-HG的浓度范围是0-35pmol/μg，因此本专利建议将标准品的浓度转换成pmol/μg，即标准品在组织内的浓度。将0.2μL标准品依次点到小鼠肝脏组织上，则根据上述提及的方法，将其转换成在组织内的浓度，分别为0，0.5，1.0，2.0，5.0，10.0，20.0，40.0，80.0pmol/μg。将标准品2-羟基戊二酸二钠盐基于同位素内标归一化后的强度作为纵坐标，将与其相对应的标准品的已知浓度作为横坐标进行标准曲线的绘制。本专利建议将鼠肝与多个肿瘤组织(约15-17个)放置于同一75x25mm的载玻片上同时进行离子化分析，可高通量一次性定量多个肿瘤组织中2-羟基戊二酸的含量，而且可消除批次间的差异。进行标准曲线绘制时，本专利创造性提出采用加权线性回归法进行标准曲线的拟合，可构建最佳的线性拟合模型，R2>0.99。
实施例2人脑胶质瘤组织中的2-HG定量分析
将小鼠肝脏组织和多个人脑胶质瘤组织在-17℃的温度下切成12μm厚的切片，并转移至同一ITO导电载玻片上，并于真空干燥器中干燥20分钟。
于水溶液中配置2-羟基戊二酸二钠盐多个梯度浓度，混合均匀，采用移液枪吸取0.2μL上述浓度梯度的标准品溶液分别点到小鼠肝脏组织表面，每0.2μL标准品水溶液约覆盖0.785mm2的组织面积，小鼠肝脏组织的密度按照1g/cm3计算，则0.2μL标准品溶液约位于9.42μg组织上，则将标准品溶液换算成在组织内的含量，依次为0.1，0.5，1.0，2.0，5.0，10.0，20.0，40.0，80.0pmol/μg，将标准品溶液点到小鼠肝脏组织后立即将载玻片置于真空干燥器中干燥10分钟。
基质和内标溶液的配置：称取50mg N-(1-萘基)乙二胺二盐酸盐置于15mL离心管中，于离心管中加入5mL 50％甲醇/水溶液，配成10mg/mL NEDC基质溶液。并向上述基质溶液中加入500μg 13C标记的2-羟基戊二酸二钠盐。
将配置好的混有内标的基质溶液喷涂至组织切片表面：采用TM-SprayerTM基质喷涂仪将混有内标的基质溶液喷涂至涂覆有小鼠肝脏组织和人脑胶质瘤组织的载玻片表面(75x25mm)，喷涂参数为：流速0.07mL/min；喷涂次数：15；温度：75℃；雾化气体(N2)压力，10psi；干燥时间:3s；速度:1000mm/min运动模式:HH。喷涂完后，将载玻片置于真空干燥器干燥10分钟。
将上述载玻片进行质谱成像检测，于负离子模式下进行检测，激光强度为47％，空间分辨率为50μm。
将成像数据导入SCiLS Lab软件，将信号强度归一化至13C标记的2-羟基戊二酸二钠盐(m/z 152.0244)信号强度，采用加权线性回归的方式进行标准曲线的绘制(R2>0.99)，再将每个肿瘤区域的平均信号强度代入标准曲线，进行2-羟基戊二酸含量的计算。
通过受试者操作曲线分析，通过该方法进行2-羟基戊二酸的绝对定量分析，可精准区分IDH野生型和突变型胶质瘤患者，灵敏度为1(95％CI＝0.74-1.00)，特异性为1(95％CI＝0.86-1.00)。
采用标准品浓度及其对应的平均信号强度绘制的标准曲线如图1所示，在0.1-80pmol/μg浓度范围内，随着标准品浓度的增高，质谱检测到的信号强度也在逐渐增高(图2中的B图)，通过标准曲线得知，线性高达0.99(图2中的A图)，因此在此浓度范围内，可以达到2-HG的精准空间定量。
按照信噪比>10为指标，进行定量限的确定，此专利所描述的定量限可达0.1pmol/μg。

Claims (9)

1.一种以分子图像方式定量组织内内源性代谢物的质谱方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：选择均质的小鼠肝脏组织作为人体的模拟组织模型；
在模拟组织模型中添加2-羟基戊二酸标准品；
配制N-(1-萘基)乙二胺二盐酸盐基质溶液并在基质溶液中加入内标；
将配置好的混有内标的基质溶液喷涂至模拟组织模型和人体组织切片的表面；
质谱成像检测，绘制标准曲线并依据标准曲线计算人体组织中内源性代谢物2-羟基戊二酸的水平。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述质谱方法为基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述人体组织为肿瘤组织。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述肿瘤组织为胶质瘤组织。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述内标为同位素内标。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述同位素内标为13C标记内标。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述同位素内标为13C标记的2-羟基戊二酸二钠盐内标。
8.根据权利要求1-7任一项所述的方法在检测基因突变非诊断用途中的应用。
9.根据权利要求1-7任一项所述的方法在检测异柠檬酸脱氢酶基因突变非诊断用途中的应用。
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