CN113577362A - 一种纳米氧化锌/胶原基抗菌敷料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种纳米氧化锌/胶原基抗菌敷料及其制备方法。首先采用水热法制得纳米氧化锌，并通过多巴胺自聚合在纳米氧化锌表面形成包裹层，然后在EDC/NHS催化作用中将其接枝到胶原分子链上制得改性胶原溶液。接着将冷冻干燥制备的改性胶原海绵浸泡于双醛多糖溶液中，冷冻干燥制得纳米氧化锌/胶原基抗菌敷料。本发明通过化学接枝方式将纳米氧化锌均匀地引入到胶原基质中，并以天然高分子醛交联剂双醛多糖化学交联改性胶原，制备得到具有较高机械强度、良好生物相容性和广谱抗菌活性的胶原基抗菌敷料，其在医用创伤敷料领域具有良好的应用前景。

Description

一种纳米氧化锌/胶原基抗菌敷料及其制备方法
技术领域
本发明公开了一种纳米氧化锌/胶原基抗菌敷料及其制备方法，涉及敷料技术领域，特别涉及一种孔径均一，机械性能良好，生物相容性好并且具有良好抗菌活性的可应用于伤口愈合的纳米氧化锌/胶原基抗菌敷料及其制备方法。
背景技术
日常生活中，皮肤难免因各种意外而出现损伤，导致皮肤的各种功能受限，影响人们的正常生活，甚至威胁到伤者的生命。在皮肤的愈合过程中，容易遭受外部环境的污染，其中最严重的就是微生物感染，但是传统常规抗生素在使用的过程中，会产生具有耐药性的“超级细菌”，使得耐药菌感染逐渐成为全球性的公共卫生事件。纳米技术的进步推动了材料科学的发展，纳米尺度可以赋予无机材料新的或是增强的特性。纳米氧化锌通过产生活性氧、释放锌离子等机制实现其抗菌活性，并具有良好的生物相容性，已被美国食品药物管理局认定为公认安全材料，具有解决微生物感染问题的重要意义。
但是，目前关于纳米氧化锌抗菌敷料的制备多停留在简单的共混阶段，存在着纳米氧化锌在敷料中分布不均匀、不稳定等问题。基于此，利用多巴胺的粘附性和自聚合特性，使其在纳米氧化锌上形成包裹层，并通过其表面的氨基与胶原的羧基相连，使得纳米氧化锌能够稳定、均匀分布。
皮肤受损会导致该区域失去保护机制，将导致体液丢失、创面失水，因此，需要使用外部医用材料来创造一个相对封闭的环境，以阻挡病原体并促进伤口愈合过程。胶原是动物体内含量最多的蛋白质，具有低免疫原性、良好的生物相容性和生物降解性等优良性能，使其在敷料领域具有巨大的应用价值。
然而，纯胶原因其力学性能差、溶胀度高、生物降解速率快等而在应用方面受限。通过化学交联的方法可以改善上述缺陷，拓宽胶原的应用。但是，戊二醛等交联剂的引入，会使得产品敷料具有增强的细胞毒性，限制了胶原敷料的应用，而由多糖制备的双醛多糖能够在改善胶原性能的同时，避免过高的细胞毒性。
综上，本发明提供一种以氧化多糖为交联剂，化学交联改性胶原制备得到具有更好的力学性能、更低的溶胀度以及更好的生物相容性的敷料，并通过聚多巴胺包裹纳米氧化锌固定在敷料上，赋予敷料抗菌的活性。
发明内容
本发明针对现有技术的缺陷，提供了一种纳米氧化锌/胶原基抗菌敷料及其制备方法，解决了现有技术中存在的缺陷。
为了实现以上发明目的，本发明采取的技术方案如下：
一种纳米氧化锌/胶原基抗菌敷料，包括：首先采用水热法制备纳米氧化锌，然后利用多巴胺自聚以制得多巴胺包裹的纳米氧化锌，接着在EDC/NHS的催化作用下将多巴胺包裹的纳米氧化锌接枝于胶原分子链上制得改性胶原，最后利用双醛多糖化学交联改性胶原以制备得到纳米氧化锌/胶原基抗菌敷料。
本发明还公开了纳米氧化锌/胶原基抗菌敷料的制备方法，包括如下步骤：
(1)聚多巴胺包裹的纳米氧化锌的制备：
将50～200体积份数0.2～1.0mol/L的氢氧化钠溶液加热至100℃后，搅拌条件下缓慢加入等量0.1～0.5mol/L的锌源溶液，恒温反应30～120min。过滤分离悬浊液，100℃真空干燥制得纳米氧化锌；
将0.1～0.5质量份数盐酸多巴胺溶于0.05mol/LpH 8.5的Tris缓冲液中制得质量分数为0.1～0.5％盐酸多巴胺溶液，加入1～5质量份数纳米氧化锌，室温下搅拌反应12～24h。过滤分离悬浊液，60℃真空干燥制得聚多巴胺包裹的纳米氧化锌。
进一步的，所述锌源为醋酸锌、氯化锌、硝酸锌、硫酸锌等无机锌盐中任意一种。
(2)改性胶原溶液的制备：
将1～3质量份数I型胶原溶于0.5mol/L的醋酸溶液中制得质量浓度为0.3～1％的胶原溶液，加入0.2～0.6质量份数1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和0.3～0.9质量份数N-羟基琥珀酰亚胺，室温下搅拌30～90min后，加入0.1～0.5质量份数聚多巴胺包裹的纳米氧化锌，室温下继续搅拌反应12～36h。透析、冷冻干燥制得接枝有聚多巴胺包裹的纳米氧化锌的胶原。将接枝有聚多巴胺包裹的纳米氧化锌的胶原溶于0.05mol/L醋酸溶液中制得质量分数为0.1～1％的改性胶原溶液。
(3)纳米氧化锌/胶原基抗菌敷料的制备：取上述质量分数为0.1～1％的改性胶原溶液于模具中，冷冻干燥得到胶原海绵。然后将胶原海绵室温下浸泡于质量分数为0.1～2％的双醛多糖溶液中30～120min，冷冻干燥得到纳米氧化锌/胶原基抗菌敷料。
进一步的，所述双醛多糖为双醛淀粉、双醛羟乙基淀粉、双醛海藻酸钠、双醛黄原胶、双醛透明质酸、双醛普鲁兰多糖、双醛魔芋葡甘聚糖、双醛壳聚糖、双醛瓜尔豆胶和双醛卡拉胶中的任意一种或几种混合物。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
1、以纳米氧化锌作为抗菌活性成分，避免了抗生素的使用，从源头上杜绝了耐药微生物的产生，对于解决耐药微生物感染这一全球性的公共卫生事件具有重要意义，此外锌离子有利于促进创面愈合，提高愈合质量。
2、通过聚多巴胺的包裹作用，降低了纳米氧化锌的生物毒性。同时，聚多巴胺表面的氨基能够与胶原结构中的羧基形成酰胺键，较之寻常的共混方式，可以有效提高纳米氧化性存在的稳定性和分布的均匀性。
3、天然高分子醛交联剂双醛多糖的醛基可以与胶原的氨基发生席夫碱反应以化学交联改性胶原，可以在改善胶原敷料的力学强度、溶胀以及生物降解性能的同时，有效避免小分子醛，如甲醛和戊二醛等常规交联剂带来的高细胞毒性和组织钙化作用。
附图说明
图1为纳米氧化锌和聚多巴胺包裹的纳米氧化锌的HRTEM图；其中(A)为纳米氧化锌的HRTEM图，(B)为聚多巴胺包裹的纳米氧化锌的HRTEM图。
图2为纯胶原和改性胶原的紫外-可见光谱图；其中(A)为纯胶原的紫外-可见光谱图，(B)为改性胶原的紫外-可见光谱图。
图3为纯胶原海绵和纳米氧化锌/胶原基抗菌敷料的水蒸气透过率实验结果。
图4为纯胶原海绵和纳米氧化锌/胶原基抗菌敷料的凝血指数实验结果。
图5为纯胶原海绵和纳米氧化锌/胶原基抗菌敷料的抗菌实验结果。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白。以下列举实施例，对本发明做进一步详细说明。
本发明首先使用水热法一步制备得纳米氧化锌，并通过多巴胺的自聚合作用，在纳米氧化锌表面形成包裹层。随后，在EDC/NHS体系条件下，通过酰胺键的形成，使得聚多巴胺包裹的纳米氧化锌接枝到胶原上。然后采用高碘酸钠特异性地将多糖氧化制备得到双醛多糖，并基于双醛多糖的醛基与改性的胶原分子的氨基之间的席夫碱化学交联反应，制备得到理化性能优异且生物相容性好的胶原基纳米氧化锌抗菌敷料。
实施例1：
(1)聚多巴胺包裹的纳米氧化锌的制备：
将50体积份数0.2mol/L的氢氧化钠溶液加热至100℃后，搅拌条件下缓慢加入等量0.1mol/L的醋酸锌溶液，恒温反应30min。过滤分离悬浊液，100℃真空干燥制得纳米氧化锌；
将0.1质量份数盐酸多巴胺溶于0.05mol/LpH 8.5的Tris缓冲液中制得质量分数为0.1％盐酸多巴胺溶液，加入1质量份数纳米氧化锌，室温下搅拌反应1d。过滤分离悬浊液，60℃真空干燥制得聚多巴胺包裹的纳米氧化锌；
(2)改性胶原的制备：
将1质量份数I型胶原溶于0.5mol/L的醋酸溶液中制得质量浓度为0.3％的胶原溶液，加入0.2质量份数1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和0.3质量份数N-羟基琥珀酰亚胺，室温下搅拌30min后，加入0.5质量份数聚多巴胺包裹的纳米氧化锌，室温下继续搅拌反应24h。透析、冷冻干燥制得接枝有聚多巴胺包裹的纳米氧化锌的胶原。将接枝有聚多巴胺包裹的纳米氧化锌的胶原溶于0.05mol/L醋酸溶液中制得质量分数为0.5％的改性胶原溶液；
(3)纳米氧化锌/胶原基抗菌敷料的制备：取上述质量分数为0.5％的改性胶原溶液于模具中，冷冻干燥得到胶原海绵。然后将胶原海绵室温下浸泡于质量分数为0.5％的双醛海藻酸钠溶液中1h，冷冻干燥得到纳米氧化锌/胶原基抗菌敷料。
实施例2：
(1)聚多巴胺包裹的纳米氧化锌的制备：
将50体积份数0.2mol/L的氢氧化钠溶液加热至100℃后，搅拌条件下缓慢加入等量0.1mol/L的醋酸锌溶液，恒温反应30min。过滤分离悬浊液，100℃真空干燥制得纳米氧化锌；
将0.1质量份数盐酸多巴胺溶于0.05mol/LpH 8.5的Tris缓冲液中制得质量分数为0.1％盐酸多巴胺溶液，加入1质量份数纳米氧化锌，室温下搅拌反应1d。过滤分离悬浊液，60℃真空干燥制得聚多巴胺包裹的纳米氧化锌；
(2)改性胶原的制备：
将1质量份数I型胶原溶于0.5mol/L的醋酸溶液中制得质量浓度为0.3％的胶原溶液，加入0.2质量份数1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和0.3质量份数N-羟基琥珀酰亚胺，室温下搅拌30min后，加入0.5质量份数聚多巴胺包裹的纳米氧化锌，室温下继续搅拌反应24h。透析、冷冻干燥制得接枝有聚多巴胺包裹的纳米氧化锌的胶原。将接枝有聚多巴胺包裹的纳米氧化锌的胶原溶于0.05mol/L醋酸溶液中制得质量分数为0.5％的改性胶原溶液；
(3)纳米氧化锌/胶原基抗菌敷料的制备：取上述质量分数为0.5％的改性胶原溶液于模具中，冷冻干燥得到胶原海绵。然后将胶原海绵室温下浸泡于质量分数为0.5％的双醛透明质酸溶液中1h，冷冻干燥得到纳米氧化锌/胶原基抗菌敷料。
实施例3：
(1)聚多巴胺包裹的纳米氧化锌的制备：
将50体积份数0.2mol/L的氢氧化钠溶液加热至100℃后，搅拌条件下缓慢加入等量0.1mol/L的醋酸锌溶液，恒温反应30min。过滤分离悬浊液，100℃真空干燥制得纳米氧化锌；
将0.1质量份数盐酸多巴胺溶于0.05mol/LpH 8.5的Tris缓冲液中制得质量分数为0.1％盐酸多巴胺溶液，加入1质量份数纳米氧化锌，室温下搅拌反应1d。过滤分离悬浊液，60℃真空干燥制得聚多巴胺包裹的纳米氧化锌；
(2)改性胶原的制备：
将1质量份数I型胶原溶于0.5mol/L的醋酸溶液中制得质量浓度为0.3％的胶原溶液，加入0.2质量份数1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和0.3质量份数N-羟基琥珀酰亚胺，室温下搅拌30min后，加入0.5质量份数聚多巴胺包裹的纳米氧化锌，继续搅拌反应24h。透析、冷冻干燥制得接枝有聚多巴胺包裹的纳米氧化锌的胶原。将接枝有聚多巴胺包裹的纳米氧化锌的胶原溶于0.05mol/L醋酸溶液中制得质量分数为0.5％的改性胶原溶液；
(3)纳米氧化锌/胶原基抗菌敷料的制备：取上述质量分数为0.5％的改性胶原溶液于模具中，冷冻干燥得到胶原海绵。然后将胶原海绵室温下浸泡于质量分数为0.5％的双醛黄原胶溶液中1h，冷冻干燥得到纳米氧化锌/胶原基抗菌敷料。
本发明提供以下实验数据，该数据均是以醋酸锌作为锌源代表、双醛海藻酸钠作为多糖代表(即实施例1)得出的实验结果：
如图1(A)所示，纳米氧化锌颗粒长度在50nm左右，如图(B)所示，聚多巴胺在纳米氧化锌表面形成了包裹层。
如图2所示，纳米氧化锌/胶原基抗菌敷料较之纯胶原海绵的孔径明显减小，具有致密的微观结构。
如图3所示，纳米氧化锌/胶原基抗菌敷料较之纯胶原海绵具有更小的水蒸气透过率，满足水蒸气透过率低于2500g/(m2·d)的要求，能为伤口愈合提供一个合适的湿润环境。
如图4所示，纳米氧化锌/胶原基抗菌敷料较之纯胶原海绵具有更好的止血性能，表现出适用于伤口愈合领域的优秀性能。
如图5所示，纳米氧化锌/胶原基抗菌敷料较之纯胶原海绵表现出明显的抗菌活性。由图可以看出，该抗菌敷料对大肠杆菌(致死率85％)和金黄色葡萄球菌(致死率95％)表现出强的抗菌活性，证明该抗菌敷料对革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌均具有抗菌活性，致死率不同可能是两类细菌结构不同所致。
综上所述，本发明采用简单方便、绿色高效的方法制备双醛多糖交联剂。所选用的氧化剂高碘酸钠能够特异性地将多糖结构中邻二羟基氧化成醛基，制备得到双醛多糖。以双醛多糖作为交联剂，较之戊二醛等小分子双醛交联剂，具有更好的生物相容性，拓宽了其在生物材料领域的应用。而且，双醛多糖通过醛基与胶原的氨基之间发生席夫碱交联反应，可以提升胶原力学强度、溶胀以及生物降解等性能。同时，纳米无机材料纳米氧化锌优异的抗菌性能，能够避免常规抗生素带来的耐药微生物产生的隐患，赋予胶原敷料抗菌功能。并通过聚多巴胺对纳米氧化锌的包裹及依靠酰胺键与胶原接枝，可以使纳米氧化锌在敷料上稳定均匀存在。因此，以双醛多糖为交联剂、纳米氧化锌为抗菌活性成分制备得到的胶原基抗菌敷料在伤口愈合领域具有优势。
本领域的普通技术人员将会意识到，这里所述的实施例是为了帮助读者理解本发明的实施方法，应被理解为本发明的保护范围并不局限于这样的特别陈述和实施例。本领域的普通技术人员可以根据本发明公开的这些技术启示做出各种不脱离本发明实质的其它各种具体变形和组合，这些变形和组合仍然在本发明的保护范围内。

Claims (9)

1.一种纳米氧化锌/胶原基抗菌敷料的制备方法，包括：
制备聚多巴胺包裹的纳米氧化锌；
制备改性胶原溶液；以及
制备纳米氧化锌/胶原基抗菌敷料。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中：
聚多巴胺包裹的纳米氧化锌采用如下方法制得：
向盐酸多巴胺溶液中加入1～5质量份数的纳米氧化锌，室温下搅拌反应12～24h；过滤分离悬浊液，60℃真空干燥制得聚多巴胺包裹的纳米氧化锌。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中：
盐酸多巴胺溶液采用如下方法制得：
将0.1～0.5质量份数盐酸多巴胺溶于0.05mol/L pH 8.5的Tris缓冲液中，制得质量分数为0.1～0.5％的盐酸多巴胺溶液。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其中：
纳米氧化锌采用如下方法制得：
将50～200体积份数、0.2～1.0mol/L的氢氧化钠溶液加热至100℃；
于搅拌条件下缓慢加入等体积分数、0.1～0.5mol/L的锌源溶液，恒温反应30～120min；
过滤分离悬浊液，100℃真空干燥制得纳米氧化锌。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中：
所述锌源选自醋酸锌、氯化锌、硝酸锌、硫酸锌中任意一种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中：
改性胶原溶液采用如下方法制得：
将1～3质量份数的I型胶原溶于0.5mol/L的醋酸溶液中，制得质量浓度为0.3～1％的胶原溶液；
向胶原溶液加入0.2～0.6质量份数1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和0.3～0.9质量份数N-羟基琥珀酰亚胺，室温下搅拌30～90min，再加入0.1～0.5质量份数聚多巴胺包裹的纳米氧化锌，室温下继续搅拌反应12～36h，经透析、冷冻干燥制得接枝有聚多巴胺包裹的纳米氧化锌的胶原；
将接枝有聚多巴胺包裹的纳米氧化锌的胶原溶于0.05mol/L醋酸溶液中制得质量分数为0.1～1％的改性胶原溶液。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其中：
纳米氧化锌/胶原基抗菌敷料采用如下方法制得：
取质量分数为0.1～1％的改性胶原溶液于模具中，冷冻干燥得到胶原海绵；
将胶原海绵置于质量分数为0.1～2％的双醛多糖溶液中浸泡30～120min，冷冻干燥，得到纳米氧化锌/胶原基抗菌敷料。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其中：
所述双醛多糖选自双醛淀粉、双醛羟乙基淀粉、双醛海藻酸钠、双醛黄原胶、双醛透明质酸、双醛普鲁兰多糖、双醛魔芋葡甘聚糖、双醛壳聚糖、双醛瓜尔豆胶和双醛卡拉胶中的任意一种或几种。
9.一种根据权利要求1～8所述任一制备方法制得的纳米氧化锌/胶原基抗菌敷料。
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