CN113573655A - 用于选择性细胞消融的空间复用波形 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于使用空间复用波形来执行消融的方法和装置。通过跨多个电极分布波形的分量，单相波形增加的效率与双相波形减少的副作用相结合。在避免肌肉刺激的时间段内完成治疗输送后发生了电荷平衡，同时允许在刺激期间输送不平衡的波形。

Description

用于选择性细胞消融的空间复用波形
相关专利文件的交叉引用
本申请要求于2019年3月15日提交的且题为用于选择性细胞消融的空间复用波形的美国临时专利申请62/819,135的权益和优先权，其公开内容通过引用并入本文。本申请涉及2019年3月15日提交的且题为用于选择性细胞消融的空间复用波形的美国临时专利申请62/819,120，以及2019年3月15日提交的且题为用于选择性细胞消融的波形发生器和控件，其公开内容通过引用并入本文。
背景技术
切除或破坏患病组织是许多癌症治疗方法的目标。肿瘤可以通过手术切除，然而，侵入性较小的方法引起更多关注。组织消融是破坏体内不良组织的微创方法。消融可以是热的或非热的。
热消融增加或去除热量以破坏不良细胞。例如，冷冻消融通过冷冻细胞外室来杀死细胞，从而导致在-15℃开始细胞脱水，其中在较冷的温度下发生膜破裂。已知冷冻消融(有益地)刺激了患者的抗肿瘤免疫反应。
基于热的热消融会增加热量以破坏组织。射频(RF)热、微波和高强度聚焦超声消融可以各自用于将局部组织温度升高到远高于身体正常的37摄氏度的温度。例如，RF热消融使用高频电场来在细胞膜中引起振动，振动通过摩擦转换为热量。一旦细胞温度达到50摄氏度，细胞死亡则会在短短30秒内发生，而在更高的温度下，细胞死亡是瞬间的。然而，基于热的消融可能不会引起与冷冻消融相关联的期望的免疫反应。
使用热或冷的热消融技术各自具有缺点，即他们很少或没有能力保留治疗区中的正常结构。对血管、神经和其他结构的间接伤害是不期望的。出于这个原因，各种研究人员也探索了非热消融。
非热消融技术包括电化学疗法和不可逆电穿孔。电穿孔是指暴露于高压脉冲电场的细胞质膜由于脂质双层不稳定而变得暂时可渗透的现象。然后，至少暂时地形成孔。电化学疗法将孔形成与导致细胞死亡的化学物质的引入相结合。由于所使用的化学分子较大，因此只有受到电场作用的细胞将吸收化学物质并且随后死亡，从而在治疗区中便于实现有用的选择性。不可逆电穿孔(IRE)省略了化学物质，而是使用通常具有增加幅度的电场，以使细胞膜中的孔扩张超过恢复点，从而由于缺少母体细胞膜而导致细胞死亡。施加场的空间特性控制着哪些细胞和组织将受到影响，从而与热技术相比，允许在治疗区中有更好的选择性。
电(无论是否是热的)消融技术的一项挑战是局部肌肉刺激。就引起某些细胞死亡而言，单相波形被认为是可以为IRE提供更好的结果。然而，单相波形趋于引起肌肉刺激，从而除了其他问题之外还需要使用麻醉剂来便于进行手术。双相波形避免了肌肉刺激，但在相同的能量水平和/或幅度下可能不如单相波形那么有效。简单地提高功率以使双相波形更有效，会有引起热消融的风险。需要对现有技术进行增强和替代，以允许使用与用于IRE的单相刺激一样有效的波形，同时避免肌肉刺激并且因此获得单相和双相疗法的益处。
发明内容
本发明人已经认识到，除了其他之外，要解决的问题是提供结合了高效能和组织选择性，同时避免肌肉刺激的消融疗法。下面显示的许多示例使用治疗输出的空间复用来实现这些目标。
第一个说明性、非限制性的示例采用一种适用于输送组织消融能量的信号发生器的形式，该信号发生器包括：治疗输出块，治疗输出块包括电压转换电路、能量存储电路和输出控制电路；适于耦合到用于输送组织消融能量的探针的输入/输出电路，输入/输出电路限定多个输出通道，使得耦合到其并且具有多个电极的探针可以用于多个电极中的子集的单独激活；用户界面，用户界面允许用户控制信号发生器并且适于显示要由信号发生器输送的组织消融能量的一个以上的参数；耦合到治疗输出块和用户界面的控制器；耦合到控制器并且具有用于输送治疗周期的存储指令的存储器，治疗周期包括：在从至少三个电极中选择的第一对电极之间的第一单相脉冲；在从至少三个电极中选择的第二对电极之间的第二单相脉冲；以及在从至少三个电极中选择的第三对电极之间的第三单相脉冲；其中每个第一单相脉冲、第二单相脉冲和第三单相脉冲使用阳极和阴极的独特组合，其中存储指令包括对于第一单相脉冲、第二单相脉冲和第三单相脉冲中的每一个独特的输出通道的限定；其中，在每个治疗周期结束时，经由每个输出通道输送的电荷的数量被平衡至接近于零；以及其中存储指令要求在小于周围组织的时间常数的预定最大持续时间内完成治疗周期，其中时间常数限定了与增加的肌肉收缩的风险相关联的持续时间。
对于第一个说明性、非限制性的示例来说另外地或替代地，存储指令可以限定用于第一单相脉冲、第二单相脉冲和第三单相脉冲中的每一个的幅度，该幅度超过用于探针要置于其中或其上的组织的电穿孔阈值。
对于第一个说明性、非限制性的示例来说另外地或替代地，存储指令可以限定用于第一单相脉冲、第二单相脉冲和第三单相脉冲中的每一个的幅度，该幅度超过用于探针要置于其中或其上的组织的不可逆电穿孔阈值。
对于第一个说明性、非限制性的示例来说另外地或替代地，考虑到探针，存储指令可以限定用于第一单相脉冲、第二单相脉冲和第三单相脉冲中的每一个的幅度为超过每厘米约600伏特。
对于第一个说明性、非限制性的示例来说另外地或替代地，存储指令可以将第一单相脉冲、第二单相脉冲和第三单相脉冲限定为每一个具有小于约10微秒的脉冲宽度。
对于第一个说明性、非限制性的示例来说另外地或替代地，存储指令可以配置脉冲列以在小于1毫秒的时间段内完成，以防止肌肉收缩。
对于第一个说明性、非限制性的示例来说另外地或替代地，存储指令可以配置脉冲列，使得无法跨所有输出通道实现电荷平衡，直到输送脉冲列的最终单相脉冲为止。
对于第一个说明性、非限制性的示例来说另外地或替代地，该装置还可以包括耦合到输入/输出电路并且适于监测每个输出通道处的电流或电压中的至少一个的感测电路，其中存储指令还包括用于在治疗输出期间监测阻抗以便于计算电荷平衡。
另外地或替代地，存储指令可以使控制器监测在每个输出通道中输送的电荷，以在脉冲列完成之前引起一个以上的单相脉冲的输送，以增强电荷平衡，否则电荷平衡将由于在消融治疗输送期间电流或阻抗中的一个以上的变化而不为零。
另外地或替代地，存储指令可以使控制器监测在每个输送通道中输送的电荷，以及在脉冲列完成之前使控制器调整一个以上的治疗脉冲的脉冲宽度以减少电荷不平衡。
另外地或替代地，存储指令可以使控制器监测在每个输送通道中输送的电荷，以及在脉冲列完成之前使控制器调整一个以上的治疗脉冲的电压水平以减少电荷不平衡。
对于第一个说明性、非限制性的示例来说另外地或替代地，存储指令可能需要输送脉冲列至少两次。
另一个示例包括一种包括根据第一个说明性、非限制性示例所述的信号发生器以及在其上具有多个可独立寻址的电极的LeVeen针式探针的系统。
另一个示例包括一种包括根据第一个说明性、非限制性示例所述的信号发生器以及适于在探针使用期间放置在患者的身体上的返回电极的系统。
第二个说明性、非限制性的示例采用一种使用包括至少三个电极的多个电极来消融组织的方法的形式，该方法包括：将至少三个电极放置在要消融的组织中或组织上；以及输送治疗周期，该治疗周期包括：在从至少三个电极中选择的第一对电极之间的第一单相脉冲；在从至少三个电极中选择的第二对电极之间的第二单相脉冲；以及在从至少三个电极中选择的第三对电极之间的第三单相脉冲；其中每个第一单相脉冲、第二单相脉冲和第三单相脉冲使用阳极和阴极的独特组合；其中，在每个治疗周期结束时，通过每个电极输送的电荷的数量被平衡至接近于零；并且其中在小于周围组织的时间常数的预定最大持续时间内完成治疗周期，其中时间常数限定了与增加的肌肉收缩的风险相关联的持续时间。
对于第二个说明性、非限制性示例来说另外地或替代地，第一单相脉冲、第二单相脉冲和第三单相脉冲可以各自具有超过用于探针要置于其中或其上的组织的电穿孔阈值的幅度。
对于第二个说明性、非限制性示例来说另外地或替代地，第一单相脉冲、第二单相脉冲和第三单相脉冲可以各自具有超过用于探针要置于其中或其上的组织的不可逆电穿孔阈值的幅度。
对于第二个说明性、非限制性示例来说另外地或替代地，第一单相脉冲、第二单相脉冲和第三单相脉冲可以各自生成超过每厘米约600伏特的场。
对于第二个说明性、非限制性的示例来说另外地或替代地，第一单相脉冲、第二单相脉冲和第三单相脉冲可以各自具有小于约10微秒的脉冲宽度。
对于第二个说明性、非限制性的示例来说另外地或替代地，多个电极中的至少两个可以是适于围绕要消融的目标组织放置的共形阵列的一部分，使得至少一些对的电极限定通过目标组织的治疗载体。
另外地或替代地，多个电极中的至少四个可以放置在要围绕目标组织区域空间分布的组织上或组织中，其中第一电极对、第二电极对和第三电极对中的至少一对使用两个电极，在其之间具有至少一个其他电极。
对于第二个说明性、非限制性的示例来说另外地或替代地，每个脉冲列可以在小于1毫秒的时间段内完成，以防止肌肉收缩。
对于第二个说明性、非限制性的示例来说另外地或替代地，无法跨所有电极实现电荷平衡，直到输送脉冲列的最终单相脉冲为止。
对于第二个说明性、非限制性的示例来说另外地或替代地，该方法还可以包括监测在第一电极对、第二电极对和第三电极对中每一对之间的阻抗，以便于计算电荷平衡。
对于第二个说明性、非限制性的示例来说另外地或替代地，该方法还可以包括监测在第一电极对、第二电极对和第三电极对中每一对之间的电流，以便于计算电荷平衡。
对于第二个说明性、非限制性的示例来说另外地或替代地，该方法还可以包括监测在脉冲列期间由多个电极输送的电荷，在脉冲列完成之前输送一个以上的单相脉冲以增强电荷平衡，否则电荷平衡将由于在消融治疗输送期间在电极对中电流或阻抗中的一个以上的变化而不为零。
对于第二个说明性、非限制性的示例来说另外地或替代地，该方法还可以包括调整一个以上的治疗脉冲的脉冲宽度以减少电荷不平衡。
对于第二个说明性、非限制性的示例来说另外地或替代地，该方法还可以包括调整一个以上的治疗脉冲的电压水平以减少电荷不平衡。
第三个说明性、非限制性的示例采用一种使用包括至少三个电极的多个电极来消融组织的方法的形式，该方法包括：将至少三个电极放置在要消融的组织中或组织上；以及输送治疗周期，该治疗周期包括：在从至少三个电极中选择的第一对电极之间的第一单相脉冲；在从至少三个电极中选择的第二对电极之间的第二单相脉冲，第二对不同于第一对；与使用第一对电极的第一单相脉冲相等且相反的第三单相脉冲；与使用第二对电极的第二单相脉冲相等且相反的第四单相脉冲；其中在每个治疗周期结束时，通过每个电极输送的电荷的数量被平衡至接近于零；其中第二单相脉冲发生在第一单相脉冲和第三单相脉冲之间，并且第三单相脉冲发生在第二单相脉冲和第四单相脉冲之间；并且其中在小于周围组织的时间常数的预定最大持续时间内完成治疗周期，其中时间常数限定了与增加的肌肉收缩的风险相关联的持续时间。
对于第三个说明性、非限制性示例来说另外地或替代地，第一单相脉冲、第二单相脉冲、第三单相脉冲和第四单相脉冲中的至少一个可以具有超过用于电极要置于其中或其上的组织的电穿孔阈值的幅度。
对于第三个说明性、非限制性示例来说另外地或替代地，第一单相脉冲、第二单相脉冲、第三单相脉冲和第四单相脉冲中的至少一个可以具有超过用于电极要置于其中或其上的组织的不可逆电穿孔阈值的幅度。
对于第三个说明性、非限制性示例来说另外地或替代地，单相脉冲中的每一个可以生成超过每厘米约600伏特的场。
对于第三个说明性、非限制性的示例来说另外地或替代地，单相脉冲中的每一个可以具有小于约10微秒的脉冲宽度。
对于第三个说明性、非限制性的示例来说另外地或替代地，多个电极中的至少两个可以是适于围绕要消融的目标组织放置的共形阵列的一部分，使得至少一些对的电极限定通过目标组织的治疗载体。
对于第三个说明性、非限制性的示例来说另外地或替代地，每个脉冲列可以在小于1毫秒的时间段内完成，以防止肌肉收缩。
对于第三个说明性、非限制性的示例来说另外地或替代地，无法跨所有电极实现电荷平衡，直到输送脉冲列的最终单相脉冲为止。
对于第三个说明性、非限制性的示例来说另外地或替代地，该方法还可以包括监测在第一电极对和第二电极对中每一对之间的阻抗，以便于计算电荷平衡。
对于第三个说明性、非限制性的示例来说另外地或替代地，该方法还可以包括监测在第一电极对和第二电极对和中每一对之间的电流，以便于计算电荷平衡。
对于第三个说明性、非限制性的示例来说另外地或替代地，该方法还可以包括监测在脉冲列期间通过多个电极输送的电荷，在脉冲列完成之前输送一个以上的单相脉冲以增强电荷平衡，否则电荷平衡将由于在消融治疗输送期间在电极对中电流或阻抗中的一个以上的变化而不为零。
对于第二或第三说明性、非限制性示例中的任一个来说另外地或替代地，该方法还可以包括输送至少两次治疗周期。
第四个说明性、非限制性示例采用了一种被配置为与向患者输送消融治疗的探针一起使用的脉冲发生器的形式，脉冲发生器包括用于输送基于电压的治疗的输出电路，用于监测所输送的治疗脉冲的特性的监测电路，以及包括非易失性存储器的控制电路，非易失性存储器包含可执行指令集，适于如在第二或第三个说明性、非限制性示例或其所提及的补充或替代物中任一个中所述的输送治疗。
第五个说明性、非限制性示例采用了一种如在第四个说明性、非限制性示例中所述的脉冲发生器，以及在其上具有多个电极以输送消融信号的探针的形式。
该概述旨在提供对本专利申请的主题的介绍。其不旨在提供对本发明的排他性或详尽的解释。包括详细描述以提供关于本专利申请的更多信息。
附图说明
在不一定按比例绘制的附图中，相同的数字可以在不同的视图中描述相同的组件。具有不同字母后缀的相同数字可表示相同组件的不同实例。附图通过示例而非限制的方式大体示出了在本文件中所讨论的各种实施例。
图1示出了与电场强度和脉冲持续时间的组合相关联的不同治疗方式的近似表示；
图2至4示出了对细胞施加电场的各种影响；
图5示出了现有技术的“LeVeen”针。
图6至8示出了各种波形特征；
图9示出了采用框形式的信号发生器；
图10至11示出了周围带有电极的目标组织；以及
图12至15示出了各种空间调制的治疗模式。
具体实施方式
图1示出了取决于所输送的电脉冲的幅度-时间关系的不同生物物理响应的近似表示。细胞响应(10、20、30)之间的阈值通常根据所施加的场强度和脉冲持续时间来进行操作。在低于第一阈值10的情况下，没有出现效果；在第一阈值10和第二阈值20之间的情况下，发生可逆电穿孔。在高于第二阈值20并且低于第三阈值30的情况下，主要发生不可逆电穿孔(IRE)。在高于第三阈值30的情况下，开始出现由组织加热驱动的主要是热的效果。因此，例如，在给定的场强度和持续时间的情况下，可能没有效果(位置12)，并且延伸场应用的持续时间可能产生可逆电穿孔(位置22)、不可逆电穿孔(位置32)和热消融(40)。
如在美国专利6,010,613中所述的，需要在约1伏的范围中的跨膜电位以引起可逆电穿孔，然而在脉冲参数，诸如定时和持续时间和可逆电穿孔所需的跨膜电位之间的关系仍然是要积极研究的主题。所需的场可能根据要治疗的细胞的的特性而变化。在宏观水平上，可逆电穿孔需要每厘米数百伏水平的电压，其中不可逆电穿孔则需要更高的电压。作为一个示例，当考虑肝组织的体内电穿孔时，可逆电穿孔的阈值场强度可以为约360V/cm，并且不可逆电穿孔阈值场强度可以为约680V/cm，如美国专利8,048,067中所描述的。一般而言，输送多个个别的脉冲以跨大部分的被治疗组织获得这种效果；例如，可以输送2、4、8、16或更多个脉冲。一些实施例可以输送数百个脉冲。
用于电穿孔的电场通常是通过输送一系列个别脉冲来施加的，该个别脉冲各自具有在一至数百微秒的范围内的持续时间。例如，美国专利8,048,067描述了为说明图1中线20和线30之间的区域实际存在以及可以实现非热IRE治疗而执行的分析和实验，在若干实验中使用了以1秒间隔输送的一系列八个100微秒的脉冲。
组织膜不会立即从穿孔状态返回以进行休息。结果，应用在时间上紧挨在一起的脉冲会具有累积效应，如例如，在美国专利8,926,606中所述。另外，可以使用一系列脉冲以首先对细胞膜进行穿孔，且随后通过生成的可逆孔移动大分子，如美国PG专利申请公开号2007/0025919中所述的。
图2至4示出了对细胞施加电场的各种影响。在低于用于可逆电穿孔的阈值的电场强度下，如图2所示，细胞60的细胞膜62保持完整并且没有孔出现。如图3所示，在高于用于可逆电穿孔的阈值和低于用于不可逆电穿孔的阈值的更高的电场强度下，细胞70的膜72形成孔74。根据所施加的场和脉冲形状的特性，可能会出现更大或更小的孔74，并且所形成的孔可以持续更长或更短的持续时间。
如图4所示，在高于用于不可逆电穿孔的阈值的更高的电场强度下，细胞80现在具有带有多个孔84、86的膜82。在该较高的幅度或功率水平下，孔84、86可能变得如此之大和/或数量众多，以致于细胞无法恢复。还可以注意到，如图4所示，孔在空间上集中于细胞80的左侧和右侧，其中在细胞膜平行于施加场(在这里假定是在图4所示的设置到细胞的右侧和左侧的电极之间施加的场)的区域88中有少量孔或没有孔。这是因为区域88中的跨膜电位保持很低，其中场更接近平行于细胞膜而不是正交于细胞膜。
图5示出了现有技术的“LeVeen”针。如在美国专利5,855,576中所描述的，装置包括可插入部分100，其具有轴104，该轴104延伸至多个组织刺穿电极102，一旦进入患者110的目标组织112，则该组织刺穿电极102可以延伸或缩回。设备的近端通过电连接106耦合到电源108，该电源108可以用于供应RF能量。
传统上，LeVeen针将用于向目标组织输送热消融。例如，如‘576专利中所述，采用板或多个板的形式的返回电极可以设置在患者的皮肤上，可以将返回电极设置为另一个组织刺穿电极，或可以将返回电极设置在轴104上接近在组织刺穿电极102的近侧的其远端处。
可以在例如，美国专利6,638,277中找到对原始设计的改进，该专利讨论了组织穿刺点击102的独立致动，既包括电极的移动，也包括分别电激活电极中的单个电极。5,855,576和6,638,277专利通过引用并入本文以示出各种治疗输送探针。美国临时专利申请序列号62/620,873，其通过引用并入本文以显示各种治疗输送探针的公开内容公开了对LeVeen针概念的更新和改进，从而允许电极的间距、尺寸和选择中的灵活性。
图6至8示出了各种波形特征。参考图6，在150处示出了单相波形。波形150是相对于基线或等电位152显示的。理想化的方波被示为具有幅度154、脉冲宽度156和周期长度158。波形150被示为理想方波，其具有从基线152到指定幅度154的竖直上升。当描述这样的波形时，频率通常是指周期长度158的倒数。因此，例如，如果以两微秒间隔158输送具有一微秒脉冲宽度156的波形，则波形的“频率”可以被描述为500kHz(两微秒的倒数)。波形150可以是电流控制或电压控制的波形。每种方法可以用于各种示例中，如下面进一步描述的。
在任何实际应用中，生成的波形的边缘将是圆形的并且从基线152开始的上升将更多，如图7所示，其中如162所示的从基线开始的上发散以上升时间160为特征。在输出结束时，存在有由下降时间166为特征的非理想的下降164。波形的实际应用还将包括峰值幅度的一些变化，如图所示，如果信号输出阻尼不足可能包括例如，幅度的过冲，或者对于临界阻尼或过阻尼的信号而言包括边缘的倒圆。
在一些示例中，可以操作上升或下降时间160、166中的一个以上。在说明性示例中，系统的输出电路可以包括可选择的元件，诸如电阻器、电感器等，如果切换到电路，其可能减慢上升时间。例如，通过电感器的电流不能立即改变，因此当电感器开始允许电流流动时，将电感元件切换到输出电路可以减慢上升时间。
上升和下降时间可以以几种不同的方式进行操作。例如，可以选择工艺设置来修改峰值电压目标；更高的目标可以产生更快的上升时间，这是因为各种组件以指数方式响应于打开或切换到输出电路。通过监测输出，系统可以人为地增加峰值电压目标以减少上升时间，并且一旦达到真实的峰值电压，系统则可以切换电压源或使用输出调节(诸如通过使用整流器或通过单独的放电路径重新引导输出电流)以限制电压输出。在另一个示例中，可以使用组件选择，诸如通过具有多个不同的HV开关以供系统使用和选择，其中不同的HV开关类型具有不同的上升和下降时间。例如，如果三个输出开关是可用的，每一个具有不同的上升/下降特性，系统则可以通过选择合适的输出开关以在特定的治疗输出会话期间使用来响应请求更长或更短的上升/下降时间的用户输入。高通或低通滤波也可以切换到输出电路以控制压摆率，或者可以切换到控制信号电路；例如，输出晶体管的缓慢导通会导致晶体管本身较慢的上升时间，并且相反地，输出晶体管的快速导通会加快上升时间。在另一个示例中，数模转换器可以用作输出电路，从而允许对上升或下降时间进行数字化控制。在又一个示例中，到输出开关的控制信号可以由数模转换器生成，从而操作到输出电路本身的开/关信号。在又一个示例中，使用如在题为用于选择性细胞消融的波形生成器和控件的美国临时专利申请号62/819,101中所示的电容器叠柱输出(其公开内容通过引用并入本文)，快速上升时间可以通过使用来自电容器叠柱的顶部(或期望的目标水平)的单个开关输出来实现，而缓慢上升时间可以通过使用少于全部的电容器叠柱来相继地导通输出，并且随后将更多的电容器叠柱添加到输出；在输出电路中适当放置二极管将防止在这种操作期间电容器叠柱的新添加部分出现反向电流或短路。
图8示出了更多细节，这次是双相信号。在这里，在180处示出波形，其中第一个正脉冲在182处，紧随其后的是190处的负脉冲。正脉冲182具有幅度184，并且负脉冲190具有幅度192，其通常在电压上等于正脉冲，但却与其极性相反。正脉冲182具有脉冲宽度186，并且负脉冲190具有脉冲宽度194；再次地，通常两个脉冲宽度186、194将彼此相等。对于如图所示的信号而言，周期长度可以如196所示的被确定为从正脉冲182的开始到后续周期的开始；再次地，频率是周期长度的倒数。
在双相信号的典型应用或使用中，目标部分地是在每个周期结束时实现电荷平衡。为此，两相的脉冲宽度保持相等，并且幅度也相等，但却极性相反。无论是使用电压控制系统还是电流控制系统，仅通过控制脉冲宽度和幅度，就可以合理地保持电荷平衡。例如，在电压控制系统中，假定周期长度196在毫秒范围内或更小，电流在一个周期内则将或多或少是恒定的。也就是说，虽然众所周知，在消融手术期间，组织阻抗会随着细胞被破坏而改变，从而排出通常会降低阻抗的细胞介质，但阻抗不会变化得如此之快，使得单个双相波形，即使是不控制电压的一个的电荷平衡也将成为一个问题。
相间期188代表在正脉冲和负脉冲之间的基线处花费的时间段，并且通常根据底层电路的物理约束最小化。因此，例如，如果第一个开关必须关闭以结束正脉冲182，并且使用第二个开关来启动负脉冲190，假定有数字控制，系统则可以允许几个数字时钟周期在打开第二个开关之前在关闭第一个开关之后到期，以避免任何可能的内部短路。更快的开关可以减少相间期，并且已投入大量的工程化努力以减少该时间段188。
例如，使用如美国专利10,154,869中所示的设计可以实现非常短的相间期188。在10,154,869专利中，电感器与输出负载并行放置。在治疗输送的初始阶段，电源被施加到负载和电感器。打开在电源和负载/电感器之间的开关会导致通过负载的电流几乎立即反向，这是因为在断开电源之后，电感器会从负载中汲取电流。
从图6至8收集的背景是典型用法的背景。在以下进一步描述的几个实施例中，单相脉冲用于实现关于防止肌肉刺激的电荷平衡的双相结果。应当注意，在本文的所有示例内，术语“不引起肌肉刺激”允许一些肌肉刺激，但仅允许在相关介入和/或手术领域内可容忍的量。例如，发生的刺激并不会这么多，使得患者感到不舒服。在另一个示例中，发生的刺激足够小，使得消融组织的手术不会受到由于受刺激的患者移动的干扰。在另一个示例中，发生的肌肉刺激对于手术来说是无关紧要的，并且允许在不需要施用麻醉剂的情况下进行手术。在一些示例中，发生的刺激不影响探针的放置和固定，或者足够小，使得不会发生探针的迁移。
图9示出了采用框形式的信号发生器。信号发生器200可以是自包含的单元，或者其可以包括用电线和/或无线连接耦合在一起的几个分立组件。控件块在202处示出并且可以根据需要包括采用状态机形式的多个逻辑电路、微控制器和相关联的数字逻辑或微处理器，或甚至是现成的计算单元，诸如笔记本电脑或台式电脑。包括可以或可以不与控件块202分离的存储器204以存储用于操作以及保存系统的活动日志和在治疗期间接收的任何传感器输出的可执行指令集。存储器204可以是易失性或非易失性存储器，并且可以包括光学或数字媒体、闪盘驱动器、硬盘驱动器、ROM、RAM等。UI或用户界面206也可以与控制块集成(诸如，当使用用于控件202的笔记本电脑时，该控件将包括存储器204和UI 206中的每一个)。UI 206可以根据需要包括鼠标、键盘、屏幕触摸屏、麦克风、扬声器等。
电源输入208可以包括一个电池或多个电池，并且通常将包括插入壁式插座以接收线路电源的电耦合件。治疗块在210处示出并且包括几个阶段。隔离和电压转换电路在212处示出并且可以包括例如，一个以上的变压器或其他升压转换器(诸如电容升压转换电路)，以获取电池或线路电压并且增加到存储在HV存储装置214中的高压输出。HV存储装置214可以包括电池、电感器或其他电路元件，但通常将是电容存储块，诸如电容器叠柱。HV存储装置214可能有助于从块212获取HV信号并且随时间使其平滑，以提供随后由HV输出电路216输送的更稳定的高压输出。此外，HV存储装置214可以通过在较长时间段内存储能量以按短脉冲串输送来使得较低功率的电压输入能够生成非常高的功率输出。
HV输出电路216可以是输出控制电路，其包括多个开关和其他元件，包括例如，高压开关，诸如可控硅整流器、大功率Mosfet和其他元件，从而允许将高压信号选择性地输出到218所示的IO块。IO块218可以提供多个插座以接收来自一个以上的输送探针220的插头，以及一个以上的输出以将一个以上的无关电极放置在患者的身体上，从而用作返回电极或简单地使患者和系统接地。
在治疗块210的一些替代方法中，谐振电路可以由HV信号供电，而不是HV输出216使用开关集来从HV存储装置直接输出信号，其中谐振电路的输出通过选择性地切换谐振电路的输出而用于治疗输送的谐振电路的输出。例如，在美国专利10,105,172中显示了在“H桥”中使用四个开关的集合来驱动RF电路的拓扑。在一些实施例中，在本发明中通过省略被驱动的RF电路并简单地依靠一种扩展H桥电路的形式来实现对单个脉冲的控制，如题为用于选择性细胞消融的波形发生器和控件的美国临时专利申请62/819,101所示，该专利的公开内容通过引用并入本文。
可以包括一个以上的感测电路224以向控件块202提供反馈。例如，感测电路可以测量到探头220的输出节点处的电压，或者可以测量流向耦合到探针220的输出节点的电流，从而允许监测组织特性。例如，电压测量电路在本领域中是众所周知的，包括例如，直接转换、逐次逼近、斜坡交截、威尔金森(Wilkinson)、积分、Delta编码、流水线、Σ-Δ和/或时间交织ADC，其中的任一个都可以根据应用使用。电流测量电路可以使用，例如，迹线电阻感测、基于法拉第定律(Faraday's Law)的电流传感器，诸如电流互感器或罗氏(Rogowski)线圈，或使用电或磁耦合到一个以上的传输线的磁场传感器(霍尔(Hall)效应、磁通门和/或磁阻电流传感器)。出于安全目的，输出电路上的电流传感器可以用于限制短路或过流状况。
在另一个示例中，探针220可以包括传感器，诸如温度传感器、力传感器或化学或pH传感器，其中任一个可以用于在治疗输送期间监测组织特性。例如，温度传感器可以用于通过观察区域中的温度是否升高到阈值温度以上或显示出升高趋势来管理非热治疗，诸如电穿孔，在这种情况下，可以减少功率输出的一个以上的元件以确保期望的治疗类型占主导地位。如果探头包含这样的项目，感测电路224则可以包括任何合适的放大器、滤波器等以允许调节感测到的信号以供控件块202使用。
感测电路224可以包括适合与一个以上的电极(诸如放置在患者胸部的表面电极)一起使用的心律传感器，以捕获心律并且识别用于治疗输送的生理窗口，如下面所讨论的。用于识别治疗生理窗口的心脏信号可以改为从临床中的ECG监测器、可植入医疗装置，诸如心脏监测器、起搏器或除颤器，或从各种感测心律的可穿戴产品接收。
可选地，可以包括“其他疗法”块222。“其他”疗法可以包括，例如，输送化学制剂或生物制剂以提供额外的治疗、增强所输送的治疗或触发免疫反应以促进消融后身体的自身愈合。这样的其他疗法222可以包括要经由，例如，注射器或导管或通过探针输送给患者材料的储存器(其可以是可再填充的)。“其他疗法”222可以包括引入一种物质，其增强、扩大、协同或独立地增加电输送治疗的消融效果。例如，可以注入物质以修改或增强电场效应，如美国专利申请序列号16/188,343，名称为通过物质注入和电场施加的组合的不可逆电穿孔中公开的，其公开内容通过引用并入本文。
在一些示例中，冷冻疗法可以被集成到系统中以允许在电消融之前、期间或之后进行组织冷却，如果需要则引发免疫反应。冷冻疗法可以使用例如，在治疗探针220上的球囊进行输送，或者单独地设置有球囊中的喷嘴，其联接到加压流体源，诸如一氧化二氮；当通过喷嘴排出时，加压流体将膨胀或经历从液体到气体的相变，这会导致局部冷却，如例如在美国专利6,428,534中公开的。在另一个示例中，流体(气体或液体)可以经由导管从外部冷却和引入以用于低温目的，或在替代方案中，经由导管从外部加热和引入以用于热消融目的。
在其他示例中，其他疗法222可以包括能量的传输，诸如机械能(例如，超声波)或光能，使用例如，耦合到光纤的激光源(诸如垂直腔表面发射激光器)，该光纤延伸通过探针以允许将激光能量输送到目标组织。在一些示例中，如所指出的，可以使用次要或“其他”疗法来触发免疫反应，即使其未用作破坏目标组织的主要方法。
图10至11示出了周围带有电极的目标组织。如图10所示，目标组织300可以被多个电极1至6围绕。上面图5中所示的探针可以容易用于围绕目标组织300放置几个电极，其中单独的电极1至6刺穿并且穿过围绕目标的组织推进。在传统的双相应用中，电极可以成对或成组使用，或者作为相对于远程返回电极的完整组使用，其中紧随正相位信号其后的负相位信号，其具有大致相等但却相反的电压或电流。与这种用途相反地，本发明改为使用治疗输出的空间复用来输送具有单相输出的有效性的治疗，同时利用双相治疗减少的副作用(特别是肌肉刺激)。为此，在一个示例中，可以使用电极以如下的轮询类型的方式输送单相治疗：
步骤 阴极 阳极
A 1 4
B 2 5
C 3 6
D 4 1
E 5 2
F 6 3
对于该示例，每个输出可以是单相波形。如果需要，序列期间的脉冲宽度和幅度可以保持恒定或可以变化。在一个示例中，每个脉冲的脉冲宽度在0.1到10微秒的范围内。幅度可以基于电压或电流来确定，或者可以使用例如可视化或距离估计来确定以提供以伏特/厘米为单位的输出。例如，可以选择输出幅度以在超过用于目标组织300的IRE阈值的同时考虑这样的距离。在一个示例中，电极1和4可以被估计为分开2厘米，可以使用放射线照相术或其他可视化来进行计算，或者可以通过假定针对在探针部署区域中组织的每单位距离的阻抗，测量在电极1和4之间的阻抗以及随后计算距离来确定计算。
治疗可以参考上表以任何顺序相继地进行输送-即，A-B-C-D-E-F可以是该顺序。在一些示例中，可以避免序列A-D，这是因为即使不是名义上的，其本质上在形式上也是双相输出，并且因此可能不如单相输出那些有效。在一些示例中，为了避免电极配对的背靠背或立即反向，可以设置规则，这要求对于任何给定脉冲输送而言，至少一个电极与紧接在前的脉冲输送不同。
在一些示例中，完成的序列作为在满足以下两个规则中的每一个的时间段内完成的脉冲列进行输送：
-电荷平衡规则：完成脉冲序列，从而提供以下范围内的电荷平衡或电荷平衡的近似值：
ο小于周围组织时间常数的时间段，这取决于诸如组织类型和含水量的因素。周围组织的时间常数反映了组织和细胞在电场中的复阻抗。例如，两个电极之间组织的时间常数将由其复阻抗确定；在一个简化模型中，时间常数将是电容乘以在两个电极之间生成的电场内的组织，包括细胞。已经极化的细胞或组织可能具有更大或更小的有效时间常数。
ο小于约一毫秒的时间段
ο患者可忍受的最大时间段是通过对患者进行测试来确定的。例如，为了测试患者，治疗输出可以包括间隔一段时间的第一部分和第二部分，并且可以延长第一部分和第二部分间隔的时间段，直到观察到肌肉收缩为止，直到患者报告感觉到收缩或张力为止，或直到患者指示不适为止，其中治疗的第一部分是施加电荷不平衡的第一单相脉冲，并且治疗的第二部分被配置为消除电荷不平衡。例如，通过将相间期(图8，188)控制和扩展到各个脉冲宽度的倍数—诸如使用5微秒脉冲，间隔数十或数百微秒，甚至更多，甚至几毫秒，这是患者可以忍受的，且同时仍保持在下面提到的治疗完全规则内。
-治疗完成规则：脉冲列要在通过观察非治疗因素，诸如患者的心律确定的生理窗口内进行输送。
关于治疗完成规则，使用心脏作为驱动器，心律包含各种众所周知的成分，如R波、QRS复合波、P波和T波。用于消融目的的非心脏组织的刺激不应干扰心律，并且心脏在R波峰值(或QRS复合波结束时)和T波之间的间隔内可能不太容易受到电信号干扰。有时，这个间隔可以称为S-T间隔(S波结束QRS复合波)；给定患者的S-T间隔可能持续数十毫秒，并且范围可能是5至100毫秒。对于健康个体来说，约60毫秒是典型的，但是需要注意的是，本文讨论的疗法不一定适用于健康或典型的人，并且因此S-T间隔可能不是“典型的”。在一个示例中，在从检测到R波或R波峰值延迟约50毫秒之后，感测到R波并且输送治疗脉冲串。在任何情况下，在一些示例中，治疗在S-T间隔窗口内开始和完成。用于识别S-T间隔或其他生理上有用的窗口的心脏信号可以从单独的装置(外部的或可植入的)获得，或者可以由具有用于从放置在患者体内或上的电极接收心脏信号的输入的治疗发生器感测。其他来源可以是驱动器；例如，检测横膈膜移动也可能是有用的，以便在患者吸气或呼气时按时输送治疗。
在其他示例中，可以省略这些定时规则中的一个、另一个或两者。在一些示例中，可以诸如通过设置脉冲列必须在小于一毫秒、或800微秒或500微秒内返回平衡的电荷状态的规则来近似窗口。
在另一个示例中，多个电极可以组合在一起作为阴极：
步骤 阴极 阳极
A 1,2,3 5
B 2,3,4 6
C 3,4,5 1
D 4,5,6 2
E 5,6,1 3
F 6,1,2 4
在又一个示例中，多个电极可以组合在一起作为阳极：
步骤 阴极 阳极
A 1 3,4,5
B 2 4,5,6
C 3 5,6,1
D 4 6,1,2
E 5 1,2,3
F 6 2,3,4
阳极和阴极两者都可以组合：
步骤 阴极 阳极
A 1,2 4,5
B 2,3 5,6
C 3,4 6,1
D 4,5 1,2
E 5,6 2,3
F 6,1 3,4
可以使用各种这样的配对。如上所述，可以根据规则集输送治疗。根据需要，用于输送治疗的设备可以将这样的规则并入存储指令集或硬连线中。
鉴于上文，说明性示例采用一种治疗输送方法的形式，该方法包括在脉冲列中所选电极对或电极组之间输送多个单相输出。此外，可以使用需要脉冲列中的每个连续脉冲使用至少一个不同电极(无论是通过省略先前使用的电极、添加电极还是将一个以上的电极替换为一个以上的其他电极)，而不是紧接在前的脉冲的第一规则来进行治疗输送和输送脉冲列。第二规则要求在预设的时间段，诸如小于周围组织的时间常数或小于一毫秒内输送脉冲列。第三规则要求在指定的生理窗口内输送脉冲列，其中生理窗口对应于心博周期内心脏对电干扰有抵抗力的或至少相对较不敏感时的时间。另一个说明性示例可以采用如上面图9所示的信号发生器的形式，其以可执行形式存储或者以其他形式被配置为合并第一规则、第二规则和第三规则。对于这些说明性示例中的每一个而言，输出治疗脉冲可以例如，在约0.1至10微秒每脉冲的范围内，其中脉冲列具有任何合适的长度，诸如约4至约100个脉冲，并且脉冲列可能会重复。
在一些示例中，当使用各种电极输送治疗时，可以跟踪进出每个电极的输出电流。在脉冲列或一系列脉冲列结束时，可以确定通过每个电极的电流总和，并且通过输送可能抵消在任一个电极接口处的累积电荷的预定量的电流或电压来生成一个或多个校正输出。各种说明性示例可以包括监测输送的电荷以及随后提供“校正”脉冲以抵消在电极表面中的一个以上的累积电荷的组合。当使用电压控制的输出而不是电流控制的输出时，校正脉冲可能特别有用。
图11示出了另一个示例。在这里，示出了围绕不规则形状的目标组织320的电极阵列。在该示例中，电极并非都彼此等距或与目标组织320等距。为了考虑距离/间距的这种变化，可以在输送治疗输出之前执行额外的一组计算。使用可视化工具或依靠组织阻抗，可以计算治疗中使用的各种电极对之间的距离。随后，治疗序列可以如下：
步骤 电压 阴极 阳极
A V1 1 4
B V2 2 5
C V3 3 6
D V1* 4 1
E V2* 5 2
F V3* 6 3
其中V1是根据用于输送其的电极对(1、4)选择的超过目标组织320中的IRE阈值的电压。因此，例如，如果电极1和4分开3厘米，电极3和6分开2厘米，则V1可能会被选择为电压V3的约1.5倍。对IRE使用粗略的700v/cm要求，那么V1则可能是2100伏，并且V3可能是1400伏。根据需要，也可以使用上述的将电极组合在一起。
如果需要，在如图所示的脉冲列内，V1和V1*可以相同。替代地，例如，在步骤A期间监测阻抗或其他因素可以在步骤D通知进行修改以便如果阻抗太高，增加电压，或者如果阻抗太低，降低电压。然而，一般来说，在一个脉冲列内，标有星号的电压更有可能与较早的输送相同。
对于A-B-C-D-E-F的脉冲序列而言，可以在输送治疗时生成一组测量阻抗。当输送多个脉冲列时，测量的阻抗可能会改变，假定治疗有效，因为细胞破裂并且通过形成在细胞膜中的开口排出流体，这通常会降低阻抗。当阻抗下降时，人们可能更担心电流将会上升，从而导致更大的热效应。因此，在一些示例中，当完成每个脉冲列时并且在输送后续的脉冲列之前，可以检查阻抗并且可以降低输出电压以避免或限制热效应。
虽然图10至11所示的示例基本上使用电极对来提供匹配的输出，以产生电荷平衡，但也可以改为使用其他方法。图12示出了如下所述的具有步骤A、B、C和D的示例：
步骤 电压 1 2 3 4
A V1 阴极 阳极 打开 打开
B V2 打开 阴极 阳极 打开
C V3 打开 打开 阴极 阳极
D V4 阳极 打开 打开 阴极
在该脉冲列中，用于治疗输送的每个电极至少被用作阳极一次，并且至少被用作阴极一次。每个脉冲可以是单相的，使得步骤A到D中的治疗脉冲中没有一个单独提供电荷平衡，但整个脉冲列却提供了。在一些示例中，V1至V4中的每一个可以基本上相同。
对于这种方法而言并且如果V1至V4都相同，那么再次地，在每个步骤期间监测电流并且在结束时使用一个以上的校正输出则可能是有帮助的。例如，电极可能不是均匀间隔的，使得在一个步骤期间流动的电流比在另一个步骤中的更多，这可能会在一个以上的电极接口上留下电荷不平衡。在一些示例中，只要每个电极通常以平衡的方式使用，这可能就足够了。在其他示例中，可以相对于电荷平衡阈值执行监测，诸如例如，确定用于电极的电荷不平衡超过阈值，可以生成一个以上的校正脉冲。
在另一个示例中，可以修改V1至V4以考虑到阻抗，这可以在输送脉冲列之前测量，或在先前的脉冲列中测量，或通过将用于治疗目的的具有更低输出电压的预测试进行测量。知道用于每个输出对的阻抗(即，对于步骤A而言在1和2之间，对于步骤B而言在2和3之间，等等)，就会有一组阻抗I(1,2)、I(2,3)、I(3,4)、I(4,1)并且可以按如下操作以计算V1至V4：
V1＝Vn×I(1,2)/In
V2＝Vn×I(2,3)/In
V3＝Vn×I(3,4)/In
V4＝Vn×I(4,1)/In
其中Vn是标称电压，In是标称阻抗。In甚至可以是一组四个阻抗I(1,2)、I(2,3)、I(3,4)、I(4,1)的平均阻抗。至少对于一级近似而言，这种方法将均衡每个步骤中的电流。在另一个示例中，与其修改所施加的电压，不如将可变电阻切换到或切换出电流流动路径，以使每个步骤中治疗输出看到的阻抗相同。
在一些示例中，校正修改可以是在脉冲列内在脉冲到脉冲的基础上改变脉冲宽度，而不是幅度，以作为通过计算阻抗或距离来减少残余电荷的主动方法。例如：
步骤 电压 时间 1 2 3 4
A V1 PW1 阴极 阳极 打开 打开
B V2 PW2 打开 阴极 阳极 打开
C V3 PW3 打开 打开 阴极 阳极
D V4 PW4 阳极 打开 打开 阴极
这里，如果例如，由于电极1和2之间的阻抗小于电极3和4的阻抗，步骤A具有比其他步骤更高的电流，则可以缩短PW1以均衡每个步骤中的电流。在每个步骤中输送的电荷将是：
Q1＝V1×PW1/I(1,2)
Q2＝V2×PW2/I(2,3)
Q3＝V3×PW3/I(3,4)
Q4＝V4×PW4/I(4,1)
可以执行均衡计算，并且在治疗输送中使用所得的脉冲宽度。例如，使用PWn作为标称脉冲宽度，其可以由用户输入或可以是系统默认值，并且In作为标称阻抗，可以使用以下内容来调整脉冲宽度：
PW1＝PWT×I(1,2)/In
PW2＝PWT×I(2,3)/In
PW3＝PWT×I(3,4)/In
PW4＝PWT×I(4,1)/In
因此，在这些公式中，较大的阻抗将产生较长的脉冲宽度以考虑到与该治疗输送矢量相关联的较低电流。代替标称阻抗In，以上公式可以使用一组阻抗I(1,2)、I(2,3)、I(3,4)、I(4,1)的平均阻抗。计算出的脉冲宽度可能受限于某些边界条件，诸如通过要求计算调整脉冲宽度仅仅为相对于标称的固定量或百分比，诸如通过允许调整仅仅几微秒或二十到三十百分。例如，如果使用10微秒的标称脉冲宽度，则最大调整的脉冲宽度可以是12微秒并且最小为8微秒(正/负2微秒，或正负20％)。在一些示例中，变化限制可以是高达最大值为2微秒的标称值的25％。
在又一个示例中，通用或默认方法可以是在每个步骤中提供相等的电压，从而简化输出。如果观察到患者发生肌肉刺激，则可以启用校正功能，诸如通过计算阻抗和修改电压或改变脉冲宽度，或者通过增加或去除治疗路径中的电阻进行。再次地，可以通过在脉冲列或一系列脉冲列的结束处添加更多脉冲来去除残余电荷。然而，在不保持植入患者体内的消融治疗的背景下，在脉冲列结束处输送这种功能可能不太有用；肌肉刺激的短期效应是要跟踪的因素，而不是避免导致电极/组织界面退化的长期不平衡。可以改为通过在治疗输送期间监测电荷平衡并且在计算或检测阈值电荷不平衡时发布校正输出来确定校正输出。
图13示出了另一个示例，该时间将电极分组为四步治疗输出：
步骤 电压 1 2 3 4
A V1 阴极 阳极 阳极 阴极
B V2 阴极 阴极 阳极 阳极
C V3 阳极 阴极 阴极 阳极
D V4 阳极 阳极 阴极 阴极
再次地，电压V1至V4在每个步骤中可以相等，或者可以使用上面相对于图12讨论的方法和原理而变化。此外，所施加的脉冲宽度可以如上所述进行修改。
图14示出了又一个示例，其中成对的交替电极交替作为阳极和阴极。在这里，电极1和3在一组中，并且电极2和4在另一组中。然后，治疗方法或模式在两组之间交替作为阳极/阴极。该示例与几个先前的示例不同的是，其完全逆转了每个组的极性；如果这种切换发生得很快，输出本质上则将是双相治疗。因此，系统应用一个或多个附加约束。在说明性示例中，可以使用以下模式，而不是在步骤A和B之间发生立即或几乎立即的极性切换的双相方法：
步骤 电压 时间 1 2 3 4
A V1 PW1 阴极 阳极 阴极 阳极
A’ 不适用 T1 打开 打开 打开 打开
B V2 PW2 阳极 阴极 阳极 阴极
B’ 不适用 T2 打开 打开 打开 打开
其中T1大于或等于PW1，并且T2大于或等于PW2。在该示例中，PW1和/或PW2可以在0.1到10微秒的范围内，或者更长或更短。系统可以将每一个接地或耦合到参考电压，而不是打开到电极1、2、3和4的连接中的每一个，如图中所示。
在上面的示例中，在一些实施方式中，标识为阳极的电极可以用于相对于地施加负压，而正电压则由阴极施加。在其他示例中，阳极只是系统的接地或参考。
图15示出了另一个示例。在这里，这组输出使用单个阴极，而其他电极作为阳极操作：
Figure BDA0003263581850000191
Figure BDA0003263581850000201
再一次地，可以通过任何或所有输出电极来监测电流，以及电压水平和/或脉冲宽度的管理或者校正脉冲的应用可以用于保持期望程度的电荷平衡。
这些非限制性示例中的每一个能够独立存在或能够与其他示例中的一个或多个以各种置换或组合相结合。
上面的具体实施方式包括对附图的参考，其形成了具体实施方式的一部分。附图通过图示的方式示出了能够实践本发明的具体实施例。这些实施例在本文中也称为“示例”。这种示例能够包括除了所示或所述的那些以外的元件。然而，本发明人还考虑了仅提供了所示或所述的那些元件的示例。此外，本发明人还考虑了相关于特定示例(或其一个或多个方面)或相关于本文所示或所述的其他示例(或其一个或多个方面)来使用所示或所述的那些元件(或其一个或多个方面)的任何组合或置换的示例。
如果在本文件和通过引用并入的任何文档之间的使用不一致，则以本文件中的使用为准。
在本文件中，如在专利文件中常用的，使用术语“一个”来包括一个或多于一个，其独立于“至少一个”或“一个或多个”的任何其他实例或使用。此外，在下列的权利要求中，术语“第一”、“第二”和“第三”等仅用作标记，且不旨在对其对象施加数字要求。
本文所述的方法示例可以至少部分地由机器或计算机实现的。一些示例可以包括编码有指令的计算机可读介质或机器可读介质，该指令可操作以配置电子装置以执行如在以上示例中所述的方法。这种方法的实现可以包括代码，例如微代码、汇编语言代码、高级语言代码等。这样的代码可以包括用于执行各种方法的计算机可读指令。代码可以形成计算机程序产品的部分。此外，在一个示例中，代码可以有形地存储在一个或多个易失性、非暂时性或非易失性有形计算机可读介质上，诸如在执行期间或在其他时间进行。这些有形计算机可读介质的示例可以包括但不限于硬盘、可移动磁盘或光盘、磁带盒、存储卡或存储棒、随机存取存储器(RAM)、只读存储器(ROM)等。
上面的描述旨在是说明性的而非限制性的。例如，上述示例(或其一个或多个方面)可以彼此组合使用。在回顾上述描述后，能够使用其他实施例，诸如由本领域的普通技术人员所使用。
提供摘要以符合37 C.F.R.§1.72(b)，从而允许读者快速确定技术公开的性质。应理解，所提交的摘要将不会被用于解释或限制权利要求的范围或含义。
而且，在上面的具体实施方式中，各种特性可以组合在一起以简化本发明。这不应被解释为意指未要求保护的所公开的特性是任何权利要求所必需的。相反地，发明的主题可以在于少于特定的公开实施例的所有特性。因此，以下权利要求作为示例或实施例被并入到具体实施方式中，其中每个权利要求独立地作为单独的实施例存在，且可以预期这些实施例能够以各种组合或置换彼此结合。本发明的范围应参考所附的权利要求连同这些权利要求所享有的全部等同范围来确定。

Claims (15)

1.一种适用于输送组织消融能量的信号发生器，其包括：
治疗输出块，所述治疗输出块包括电压转换电路、能量存储电路和输出控制电路；
适于耦合到用于输送组织消融能量的探针的输入/输出电路，所述输入/输出电路限定多个输出通道，使得耦合到其并且具有多个电极的探针可以用于所述多个电极中的子集的单独激活；
用户界面，所述用户界面允许用户控制所述信号发生器并且适于显示要由所述信号发生器输送的组织消融能量的一个以上的参数；
耦合到所述治疗输出块和所述用户界面的控制器；
耦合到所述控制器并且具有用于输送治疗周期的存储指令的存储器，所述治疗周期包括：
在从所述至少三个电极中选择的第一对电极之间的第一单相脉冲；
在从所述至少三个电极中选择的第二对电极之间的第二单相脉冲；以及
在从所述至少三个电极中选择的第三对电极之间的第三单相脉冲；
其中每个第一单相脉冲、第二单相脉冲和第三单相脉冲使用阳极和阴极的独特组合，其中所述存储指令包括对于所述第一单相脉冲、第二单相脉冲和第三单相脉冲中的每一个独特的输出通道的限定；
其中，在每个治疗周期结束时，通过每个输出通道输送的电荷的数量被平衡至接近于零；以及
其中所述存储指令要求在小于周围组织的时间常数的预定最大持续时间内完成所述治疗周期，其中所述时间常数限定了与增加的肌肉收缩的风险相关联的持续时间。
2.根据权利要求1所述的信号发生器，其中所述存储指令限定用于所述第一单相脉冲、第二单相脉冲和第三单相脉冲中的每一个的幅度，所述幅度超过用于所述探针要置于其中或其上的组织的电穿孔阈值。
3.根据权利要求1所述的信号发生器，其中所述存储指令限定用于所述第一单相脉冲、第二单相脉冲和第三单相脉冲中的每一个的幅度，所述幅度超过用于所述探针要置于其中或其上的组织的不可逆电穿孔阈值。
4.根据权利要求1所述的信号发生器，其中考虑所述探针，所述存储指令限定用于所述第一单相脉冲、第二单相脉冲和第三单相脉冲中的每一个的幅度为超过每厘米约600伏特。
5.根据权利要求1所述的信号发生器，其中所述存储指令将所述第一单相脉冲、第二单相脉冲和第三单相脉冲限定为每一个具有小于约10微秒的脉冲宽度。
6.根据权利要求1所述的信号发生器，其中所述存储指令配置所述脉冲列以在小于1毫秒的时间段内完成，以防止肌肉收缩。
7.根据权利要求1所述的信号发生器，其中所述存储指令配置所述脉冲列，使得无法跨所有输出通道实现电荷平衡，直到输送所述脉冲列的所述最终单相脉冲为止。
8.根据前述权利要求中任一项所述的信号发生器，其还包括耦合到所述输入/输出电路并且适于监测每个输出通道处的电流或电压中的至少一个的感测电路，其中所述存储指令还包括用于在治疗输出期间监测阻抗以便于计算电荷平衡。
9.根据权利要求8所述的信号发生器，其中所述存储指令适于使所述控制器监测在每个输出通道中输送的电荷，以在所述脉冲列完成之前引起一个以上的单相脉冲的输送，以增强电荷平衡，否则所述电荷平衡将由于在消融治疗输送期间电流或阻抗中的一个以上的变化而不为零。
10.根据权利要求8所述的信号发生器，其中所述存储指令适于使所述控制器监测在每个输送通道中输送的电荷，以及在所述脉冲列完成之前使所述控制器调整一个以上的治疗脉冲的脉冲宽度以减少电荷不平衡。
11.根据权利要求8所述的信号发生器，其中所述存储指令适于使所述控制器监测在每个输送通道中输送的电荷，以及在所述脉冲列完成之前使所述控制器调整一个以上的治疗脉冲的电压水平以减少电荷不平衡。
12.根据前述权利要求中任一项所述的信号发生器，其中所述存储指令包括输送所述脉冲列至少两次。
13.一种包括根据前述权利要求中任一项所述的信号发生器和在其上具有多个可独立寻址的电极的LeVeen针式探针的系统。
14.一种包括根据权利要求1-12中任一项所述的信号发生器以及适于在探针使用期间放置在患者的身体上的返回电极的系统。
15.一种包括根据权利要求1-12中任一项所述的信号发生器以及在其上具有多个电极以用于输送所述消融信号的探针的消融系统。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116236691A (zh) * 2023-03-17 2023-06-09 上海杉翎医疗科技有限公司 植入式刺激系统、方法、计算机设备和存储介质

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010138919A2 (en) 2009-05-28 2010-12-02 Angiodynamics, Inc. System and method for synchronizing energy delivery to the cardiac rhythm
US9895189B2 (en) 2009-06-19 2018-02-20 Angiodynamics, Inc. Methods of sterilization and treating infection using irreversible electroporation
US9700368B2 (en) 2010-10-13 2017-07-11 Angiodynamics, Inc. System and method for electrically ablating tissue of a patient
US9078665B2 (en) 2011-09-28 2015-07-14 Angiodynamics, Inc. Multiple treatment zone ablation probe
US10905492B2 (en) 2016-11-17 2021-02-02 Angiodynamics, Inc. Techniques for irreversible electroporation using a single-pole tine-style internal device communicating with an external surface electrode
US11432871B2 (en) 2017-04-10 2022-09-06 St. Jude Medical, Cardiology Division, Inc. Electroporation system and method of preconditioning tissue for electroporation therapy
EP4044946A1 (en) 2019-10-15 2022-08-24 Boston Scientific Scimed Inc. Control system and user interface for an ablation system
US20220047319A1 (en) * 2020-08-14 2022-02-17 Kardium Inc. Systems and methods for treating tissue with pulsed field ablation
US20230165629A1 (en) 2021-11-29 2023-06-01 Boston Scientific Scimed, Inc. Bipolar needle with adjustable electrode for geometrically controlled thermal ablation of biological tissue

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20160367310A1 (en) * 2013-12-05 2016-12-22 Rfemb Holdings, Llc Cancer immunotherapy by radiofrequency electrical membrane breakdown (rf-emb)
WO2017119934A1 (en) * 2016-01-05 2017-07-13 Iowa Approach Inc. Systems, apparatuses and methods for delivery of ablative energy to tissue
US9987081B1 (en) * 2017-04-27 2018-06-05 Iowa Approach, Inc. Systems, devices, and methods for signal generation
CN108778173A (zh) * 2016-01-05 2018-11-09 法拉普尔赛股份有限公司 用于将脉冲电场消融能量递送到心内膜组织的系统、装置和方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5868740A (en) 1995-03-24 1999-02-09 Board Of Regents-Univ Of Nebraska Method for volumetric tissue ablation
US6010613A (en) 1995-12-08 2000-01-04 Cyto Pulse Sciences, Inc. Method of treating materials with pulsed electrical fields
US6428534B1 (en) 1999-02-24 2002-08-06 Cryovascular Systems, Inc. Cryogenic angioplasty catheter
US6638277B2 (en) 2000-07-06 2003-10-28 Scimed Life Systems, Inc. Tumor ablation needle with independently activated and independently traversing tines
WO2002049714A2 (en) * 2000-12-21 2002-06-27 Medtronic, Inc. Electrically responsive promoter system
CN100455328C (zh) * 2002-04-16 2009-01-28 塞托·帕尔斯科技公司 借助于平移电场和电极极性反转治疗生物体部位的设备
US20050021028A1 (en) * 2003-06-18 2005-01-27 Daniel Palanker Electro-adhesive tissue manipulator
PL1696812T3 (pl) * 2003-12-24 2015-12-31 Univ California Ablacja tkanki nieodwracalną elektroporacją
EP1906923B1 (en) 2005-07-22 2018-01-24 The Foundry, LLC Systems and methods for delivery of a therapeutic agent
US9700366B2 (en) * 2008-08-01 2017-07-11 Covidien Lp Polyphase electrosurgical system and method
WO2010118387A1 (en) 2009-04-09 2010-10-14 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Integration of very short electric pulses for minimally to noninvasive electroporation
US7956620B2 (en) * 2009-08-12 2011-06-07 Tyco Healthcare Group Lp System and method for augmented impedance sensing
US20120197356A1 (en) * 2011-01-27 2012-08-02 Medtronic, Inc. Waveforms for Remote Electrical Stimulation Therapy
US10154869B2 (en) 2013-08-02 2018-12-18 Gary M. Onik System and method for creating radio-frequency energy electrical membrane breakdown for tissue ablation
US10105172B2 (en) 2013-10-16 2018-10-23 Covidien Lp Radiofrequency amplifier impedance optimization
EP3950050A1 (en) * 2015-08-06 2022-02-09 Medtronic, Inc. Cardiac pulsed field ablation
US20170189097A1 (en) * 2016-01-05 2017-07-06 Iowa Approach Inc. Systems, apparatuses and methods for delivery of ablative energy to tissue
DE102016104913B4 (de) * 2016-03-16 2018-04-26 Forschungszentrum Jülich GmbH Vorrichtung zur effektiven, invasiven und amplitudenmodulierten Neurostimulation
US20180303543A1 (en) * 2017-04-24 2018-10-25 Medtronic Cryocath Lp Enhanced electroporation of cardiac tissue
WO2020097276A2 (en) * 2018-11-07 2020-05-14 Medtronic, Inc. Methods of recognizing and eliminating arcs and arc induced plasma during energy delivery in tissue

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20160367310A1 (en) * 2013-12-05 2016-12-22 Rfemb Holdings, Llc Cancer immunotherapy by radiofrequency electrical membrane breakdown (rf-emb)
WO2017119934A1 (en) * 2016-01-05 2017-07-13 Iowa Approach Inc. Systems, apparatuses and methods for delivery of ablative energy to tissue
CN108778173A (zh) * 2016-01-05 2018-11-09 法拉普尔赛股份有限公司 用于将脉冲电场消融能量递送到心内膜组织的系统、装置和方法
US9987081B1 (en) * 2017-04-27 2018-06-05 Iowa Approach, Inc. Systems, devices, and methods for signal generation

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116236691A (zh) * 2023-03-17 2023-06-09 上海杉翎医疗科技有限公司 植入式刺激系统、方法、计算机设备和存储介质

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Publication number Publication date
JP7402889B2 (ja) 2023-12-21
WO2020190688A1 (en) 2020-09-24
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US20200289188A1 (en) 2020-09-17
JP2022525344A (ja) 2022-05-12

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