CN113559221A - 一种治疗子宫腺肌病的中药组合物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及中药领域,具体而言,涉及一种治疗子宫腺肌病的中药组合物,10‑30%载体和70‑90%活性提取物;所述载体按重量份数包括20‑30份转铁蛋白、20‑30份Fe3O4纳米粒子和70‑80份β‑环糊精;该中药组合物包括中药材提取的活性提取物和载体,该载体包含有转铁蛋白和Fe3O4纳米粒子,转铁蛋白作为载体,可通过细胞吞噬作用,透过消化道屏障,提高药物的吸收能力,进而提高药物的药效。此外本发明涉及该中药组合物的制备方法,该用超临界二氧化碳的扩散系数大、粘度低且无表面张力,可充分的携带活性提取物分子,并将活性提取物分子插嵌包埋到β‑环糊精分子中,提高活性提取物的负载率,进而延长药物药效。
Description
技术领域
本发明涉及中药领域,具体而言,涉及一种治疗子宫腺肌病的中药组合物及其制备方法。
背景技术
子宫腺肌病是育龄期女性常见病症,是指子宫内膜的腺体和间质向子宫肌层良性浸润,并伴有周围肌层细胞肥大和增生。现代西医学采用激素或手术切除治疗。子宫切除手术能很好的根治病症,但不适用于有生育要求和希望保留子宫的患者,而激素治疗需长期服用激素类药物,停药后容易反复,并且会导致患者的雌激素处于低水平,带来一些列的不良反应。
中成药在治疗缓解疼痛,调经助孕等方面具有独特的优势,且副作用小,远程疗效稳定。目前治疗子宫腺肌的中成药,多数是将中药有效组分粉碎并进行水提取,浓缩提取物,将提取物以淀粉或环糊精为赋形剂制成丸剂、片剂或颗粒剂,或者是直接将提取物制成散剂。但提取物与赋形剂的结合为物理结合,其结合强度低,提取物的负载率低,药效持续时间短。并且目前多数治疗子宫腺肌的中药,其药物起效慢、服用时间长、疗效不稳定等缺陷。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗子宫腺肌病的中药组合物,该中药组合物包括中药材提取的活性提取物和载体,该载体包含有转铁蛋白和Fe3O4纳米粒子,转铁蛋白作为载体,可通过细胞吞噬作用,透过消化道屏障,提高药物的吸收能力,进而提高药物的药效。
本发明的另一目的在于提供一种治疗子宫腺肌病的中药组合物的制备方法,通过水提取法,提取中药材中的有效成分,并保持了中药组合物药效,在包埋过程,利用超临界二氧化碳,提高活性提取物的负载率,延长中药组合物的药效。
本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的:
一方面,本发明实施例提供一种治疗子宫腺肌病的中药组合物,按质量分数计包括:10-30%载体和70-90%活性提取物;其中载体按重量份数包括20-30份转铁蛋白、20-30份Fe3O4纳米粒子和70-80份β-环糊精;其中,活性提取物的原料按重量份数计包括,丹参1-5份,当归1-5份,三棱20-30份,浙贝10-20份,莪术5-6份,水蛭1-2份,红花50-100份,苦参1-2份,郁金8-10份,黄芪10-15份,生牡蛎10-20份,牡蛎肉粉10-20粉。
在本发明中,将治疗子宫腺肌病中药材的活性提取物负载在β-环糊精上,并在β-环糊精分子上结合有转铁蛋白和Fe3O4纳米粒子,提高活性提取物的负载率、延长药物药效。
另一方面,本发明实施例提供一种治疗子宫腺肌病的中药组合物的制备方法,包括以下步骤;
S1:制备活性提取物,
S11:将生牡蛎破碎并浸泡1-2h后,随后将生牡蛎放入水中,煎煮1-2h后,过滤,收集滤液和滤渣;
S12:将丹参、当归、三棱、浙贝、莪术、水蛭、红花、苦参、郁金和黄芪粉碎后加入到步骤S11的滤液中,并加水煎煮1-2h,过滤浓缩,得到浓缩液;
S13:将上述步骤S11的滤渣烘干并粉碎,再加入到步骤S12的所述浓缩液中,再加入水蛭和牡蛎肉粉,混合均匀,得到活性提取物;
S2:制备载体,
S21:将二茂铁加入到丙酮溶液中,分散均匀,再加入过氧化氢水溶液,在180-200℃反应24-48h,加入三氯化铁的乙醇溶液,搅拌均匀后,离心分离除去上清液,得到Fe3O4纳米粒子;
S22:将转铁蛋白和步骤S21制备的Fe3O4纳米粒子,加入到β-环糊精水溶液中,混合均匀,制得载体溶液;
S3:中药组合物的制备,
将步骤S1制备的活性提取物加入到步骤S2制备的载体溶液中,在温度30-60℃,压力10-40MPa,持续通入超临界二氧化碳5-12h后,泄压、干燥,得到所述中药组合物。
基于本发明的中药组合物,可采用现有技术中的制备方法,将该中药组合物制成片剂、丸剂或胶囊。
相对于现有技术,本发明的实施例至少具有如下优点或有益效果:
1.在本发明的中药组合物中,以β-环糊精为载体的主要成分,并β-环糊精上负载有转铁蛋白和Fe3O4纳米粒子,转铁蛋白可通过细胞吞噬作用,透过消化道屏障,提高载体的药物运输能力,提高药物的吸收率,进而提高药物的治疗效果。Fe3O4纳米粒子与β-环糊精分子上的羟基络合,提高铁离子与环糊精的结合强度,而活性提取物中的部分分子可与铁离子络合,进而为中药活性提取物提供更多的结合位点,活性提取物与载体的结合率高,中药组合物的稳定性好。
2.在制备本发明的中药组合物时,先通过水提取的方式,提取原料中药材中的活性成分,在水提取过程,中药材中的活性成分通过煎煮进入到水中,最大程度的保证了中药材的药效。
3.将超临界二氧化碳通入到载体溶液中,利用超临界二氧化碳的扩散系数大、粘度低且无表面张力,可充分的携带活性提取物分子,并将活性提取物分子插嵌包埋到β-环糊精分子中,提高活性提取物的负载率。并且活性提取物包埋在β-环糊精内部和外部,形成类似微胶囊结构,延长活性提取物的释放,延长药效,持续治疗效果好,治疗周期短。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚,下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市售购买获得的常规产品。
需要说明的是,在不冲突的情况下,本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考具体实施例来详细说明本发明。
一种治疗子宫腺肌病的中药组合物,按质量分数计包括:10-30%载体和70-90%活性提取物;其中载体按重量份数包括20-30份转铁蛋白、20-30份Fe3O4纳米粒子和70-80份β-环糊精;其中,活性提取物的原料按重量份数计包括,丹参1-5份,当归1-5份,三棱20-30份,浙贝10-20份,莪术5-6份,水蛭1-2份,红花50-100份,苦参1-2份,郁金8-10份,黄芪10-15份,生牡蛎10-20份。Fe3O4纳米粒子的粒径为100-200nm,在本发明的一些实施例中,Fe3O4纳米粒子的粒径为150-200nm。
本发明的中药组合物所选用的丹参:具有活血祛瘀,通经止痛,清心除烦,凉血消痛的功效,用于月经不调、经闭痛经等。
当归:具有补血活血,调经止血的功效,用于血虚萎黄、眩晕心悸,月经不调,经闭痛经,风湿痹通等。通过在该中药组合物中加入1-5份的当归,起到补血活血的作用,配合其他的活血化瘀药材,为患者补气活血。
三棱:含有挥发性油类有机物、有机酸、黄酮、苯丙类等有机物,具有破血逐淤、行气止痛、抗血小板凝集、抗血栓的功效,可提高痛阈值。
浙贝:浙贝中含有浙贝碱,浙贝碱对子宫有兴奋作用,使子宫收缩增强,浙贝与三棱同为君药。
莪术:具有行气破血、消积止痛的功效,用于淤血经闭等。
水蛭:为水蛭科动物蚂蟥的干燥全体,经粉碎后入药,具有破血通经、逐淤消癥的功效,用于血淤经闭。
红花:含红花苷、新红花苷、前红花苷、红花醌苷、二十九烷、β-谷甾醇及二棕榈酸、甘油酯、油酸、亚油酸、绿原酸等物质,具有活血通经、散瘀止痛的功效。
苦参:具有清热燥湿,杀虫,利尿的功效,用于热痢,便血,黄疸尿闭,赤白带下,阴肿阴痒,湿疹,湿疮,皮肤瘙痒,疥癣麻风,外治滴虫性阴道炎等。
郁金:为姜科植物温郁金的干燥块根,具有活血止痛,行气解郁的功效,用于经闭痛经,乳房胀痛,热病神昏,癫痫发狂,血热吐衄,黄疸尿赤等。
黄芪:含有多种皂甙、黄酮、多糖、氨基酸、亚油酸、生物碱、胆碱等,具有较强的生物活性,调节免疫,改善心脏功能,抑制血小板凝聚,降低血液粘稠度,改善肾脏功能及保护肝脏等作用
生牡蛎:本品为牡蛎科动物近江牡蛎、长牡蛎或大连湾牡蛎等的贝壳。全年可采集,取得后,去肉、取壳,洗净、晒干,用于镇静、解热。并且牡蛎中含有大量的亚铅,可促进身体激素的形成和分泌。含80~95%的碳酸钙、磷酸钙及硫酸钙,并含镁、铝、硅及氧化铁等。
牡蛎肉粉:为采集的牡蛎,取其肉,烘干后粉碎得到。牡蛎肉粉中含有蛋白质45%-52%,脂肪7%-11%,总糖19%-38%,含有丰富的维生素A,B1,B2,D和G。
本发明的中药组合物,通过上述中药材的配伍,各药物相须相使,相互协调、相互促进、协同增效,使得该中药组合物具有活血化瘀、养血益气、理气止痛、消癥散结之功效。
其中载体中的转铁蛋白为SigmaInc的转铁蛋白Tf,β-环糊精为武汉兴众诚科技有限公司生产。二茂铁,广州市俱辉化工有限公司生产,其密度为123g/cm3。
在本发明的一些实施例中,所述活性提取物的原料按重量份数计包括丹参3份,当归3份,三棱25份,浙贝15份,莪术5份,水蛭1.5份,红花70份,苦参1.5份,郁金9份,黄芪13份,生牡蛎15份,牡蛎肉粉15份。载体按重量份数计包括25份转铁蛋白,25份Fe3O4纳米粒子和75份β-环糊精。
另一方面,本发明实施例提供一种治疗子宫腺肌病的中药组合物的制备方法,包括以下步骤;
S1:制备活性提取物,
S11:将生牡蛎破碎并浸泡1-2h后,随后将生牡蛎放入水中,煎煮1-2h后,过滤,收集滤液和滤渣;其中生牡蛎和水的质量比为1:50,大火煎煮至水份减少60%。
S12:将丹参、当归、三棱、浙贝、莪术、水蛭、红花、苦参、郁金和黄芪粉碎后加入到步骤S11的滤液中,并加水煎煮1-2h,过滤浓缩,得到浓缩液;
S13:将上述步骤S11的滤渣烘干并粉碎,再加入到步骤S12的所述浓缩液中,再加入水蛭和牡蛎肉粉,混合均匀,得到活性提取物;
在水提活性组分时,先将生牡蛎煎煮后过滤,生牡蛎中的各种盐以及微量元素溶解到在水中,再将其他药材加入到即滤液中,进行第二次煎煮,在煎煮过程中,滤液中的微量元素与黄芪中的亚油酸、生物碱等有机物络合,利用药材中的有机物捕捉生牡蛎中的微量元素,提高生生牡蛎的利用率。通过第二次煎煮后,离心过滤后,再加入生牡蛎滤渣,以及水蛭和牡蛎肉粉,加入滤渣可充分利用生牡蛎,水蛭和牡蛎肉粉直接加入到浓缩液中,避免煎煮破化蛋白质、糖类等有效成分。
S2:制备载体,
S21将二茂铁加入到丙酮溶液中,分散均匀,再加入过氧化氢水溶液,在180-200℃反应24-48h,加入三氯化铁的乙醇溶液,搅拌均匀后,离心分离除去上清液,得到Fe3O4纳米粒子;
S22:将转铁蛋白和步骤S21制备的Fe3O4纳米粒子,加入到β-环糊精水溶液中,混合均匀,制得载体溶液;
S3:中药组合物的制备,
将步骤S1制备的活性提取物加入到步骤S2制备的载体溶液中,在温度30-60℃,压力10-40MPa,持续通入超临界二氧化碳5-12h后,泄压、干燥,得到所述中药组合物。
在本发明的一些实施例中,所述超临界二氧化碳的通入速率为0.01-0.05L/min,所述超临界二氧化碳通入的总体积为所述中药组合物总体积的20-30%。在超临界二氧化碳的作用下,将中药组合物中的有效成分携带到载体分子内部,提高负载率。
在本发明的一些实施例中,在所述步骤S21中,所述二茂铁与所述三氯化铁的摩尔比为(0.5-1):1。在本发明的一些实施例中,在所述步骤S21中,所述二茂铁与所述三氯化铁的摩尔比为1:1。
在本发明的一些实施例中,在所述步骤S11中,浓缩液的含水量的质量分数为10-20%。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1-5
按表1所示的中药材配比,准备活性提取物的与原料,并按如下方法,制备实施例1-5的中药组合物。其中在表1中,各原料均以g计。
表1实施例1-5的中药原料和载体原料配比
其中,在上述表1中,实施例1-2中的Fe3O4纳米粒子的粒径为150nm,实施例3-4中的Fe3O4纳米粒子的粒径为100nm,实施例5中的Fe3O4纳米粒子的粒径为200nm。
S1制备活性提取物:
S11将生牡蛎破碎后并在水中浸泡2h后,随后加入一定量的水,使得生牡蛎和水的比例为1:50,先文火煮30min,锅内的温度控制在100±10℃;随后大火煎煮1h,随后使用滤纸过滤,分别收集滤液和滤渣;
S12将丹参、当归、三棱、浙贝、莪术、水蛭、红花、苦参、郁金和黄芪粉碎后,加入到步骤S11的滤液中,浸泡积30min后,加水先文火煎煮30min后,再大火煎煮1.5h至水量减少70%,得到浓缩液;
S13将上述步骤S11的滤渣烘干并粉碎,过200目筛网,再加入到步骤S12的所述浓缩液中,分别将水蛭和牡蛎肉粉粉碎,过200目筛网,再加入到浓缩液中,搅拌浓缩液,混合均匀,在50-70℃下进一步浓缩至水量5-10%,随后在50-60℃下干燥,得到活性提取物;
S2制备载体:
S21将二茂铁加入到丙酮溶液中,分散均匀,再加入过氧化氢水溶液,在密闭条件下,控制反应温度190±5℃,反应24h,随后按二茂铁与三氯化铁的摩尔比1:1的配比,加入三氯化铁的乙醇溶液,搅拌均匀后,离心分离除去上清液,得到Fe3O4纳米粒子;
S22将转铁蛋白和步骤S21制备的Fe3O4纳米粒子,加入到β-环糊精水溶液中,混合均匀,制得载体溶液;
S3中药组合物的制备:
将步骤S1制备的活性提取物加入到步骤S2制备的载体溶液中,在温度50±5℃,压力30±5MPa下,持续通入超临界二氧化碳10h后,泄压、干燥,得到所述中药组合物。其中,超临界二氧化碳的通入速率为0.01L/min,通入的总体积为所述中药组合物总体积的20%。
在实施例1-5中,载体的质量分数均为20%,活性提取物的质量分数为80%。
实施例6:
本实施例与实施例1不同之处在于,在本实施例中,载体的质量分数为30%,活性提取物的质量分数70%。其余的配比和制备方法均与实施例6的相同。
实施例7:
本实施例与实施例2的不同之处在于,在本实施例制备中药组合物的步骤S3中,超临界二氧化碳的通入速率为0.05L/min,通入时间为8h,通入总体积为20%。其余的配比和制备方法均与实施例2的相同。
实施例8:
本实施例与实施例2的不同之处在于,在本实施例制备中药组合物的步骤S3中,超临界二氧化碳的通入速率为0.05L/min,通入时间为5h,通入总体积为30%。其余的配比和制备方法均与实施例2的相同。
实施例9:
本实施例与实施例3的不同之处在于,在本实施例的步骤S21中,二茂铁与所述三氯化铁的摩尔比为0.5:1。其余的配方与制备方法均与实施例3的相同。
实施例10:
本实施例与实施例3的不同之处在于,在本实施例的步骤S21中,二茂铁与所述三氯化铁的摩尔比为0.8:1。其余的配方与制备方法均与实施例3的相同。
对比例1:
本对比例与实施例1的不同之处在于,在本对比例中,中药组合物的载体为单一的β-环糊精,中药材原料与实施例1的相同。其中药材的活性提取物的提取方法与实施例1的相同,步骤S3与实施例1的不同之处在于,在对比例1中,不通入超临界二氧化碳,其余的与实施例1相同。
对比例2:
本对比例与对比例1的不同之处在于,在步骤S3中,向载体溶液中通入超临界二氧化碳,其通入速率、通入量和时间均与实施例1的相同。
对比例3:
与实施例1的不同之处在于,在步骤S3中,不通入超临界二氧化碳,其余的制备方法和配方与实施例1的相同。
对比例4:
以桂枝胶囊(江苏康缘药业股份有限公司生产)作为对比。
将上述实施例1-10和对比例1-4的中药组合为制成片剂,每粒片剂中活性提取物的含量为0.3g。
实验例1,动物实验:
(1)建立小鼠子宫腺肌病模型
选择新生ICR雌雄小鼠,在出生后的第二天开始,滴喂花生油/卵磷脂/炼乳混合液5uL/每g体重,以及2.7umol/每g体重的他莫昔芬溶液,连续滴喂3天,作为子宫腺肌病模型。
选择新生ICR雌雄小鼠,在出生后的第二天开始,滴喂花生油/卵磷脂/炼乳混合液5uL/每g体重,连续滴喂3天,作为空白组模型。
将子宫腺肌病模型小鼠分为14组,分别作为实施例1-10组,对比例1-4组。
给药方法:各组小鼠在出生后的第三个月,每周连续给药5天,停药2天,持续连续治疗3个月,具体的给药量为,每次半片,一日2次,空白组给与相同重量的淀粉片剂。
分别在给药0个月、1个月、2个月和3个月后,处死部分小鼠,解剖小鼠子宫,制成切片,在显微镜下观察子宫表面突出的腺肌症结节数、子宫内膜结构,其结果如下表2所示;
表2各组小鼠治疗后的病理评分
上述表2中的评分标准为:
表3病理评分标准
通过对小鼠进行动物实验,观察各组中药组合物片剂的治疗效果,从表2中可以得出实施例1-10的片剂,在服用1个月后,小鼠的子宫的病理评分明显降低,说明子宫腺肌的症状有所减轻,同样的,在对比例1-4中,小鼠的子宫的病理评分也有所降低,在治疗3个月后,实施例1-10的小鼠子宫评分降低到0或1,说明在采用本发明的中药组合物治疗3个月后,小鼠积的子宫可恢复到正常状态,或者子宫腺肌病的症状有明显的减轻,可说明实施例1-10的中药组合物对子宫腺肌病具有一定的治疗效果,治疗疗程短。
相较于对比例1-4,在服用药物的第一个月,治疗的效果与实施例1-10的治疗效果相差不大,但在第二个月,对比例1-4的治疗效果有所降低,在第三个月,对比例1-4的小鼠的子宫还有部分子宫腺肌病症状,没有完全治疗,说明对比例1-4的药物,持续治疗效果差。
以上所描述的实施例是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围,而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
Claims (10)
1.一种治疗子宫腺肌病的中药组合物,其特征在于,按质量分数计,包括:10-30%载体和70-90%活性提取物;
所述载体按重量份数计包括20-30份转铁蛋白、20-30份Fe3O4纳米粒子和70-80份β-环糊精;
所述活性提取物的原料按重量份数计包括丹参1-5份,当归1-5份,三棱20-30份,浙贝10-20份,莪术5-6份,水蛭1-2份,红花50-100份,苦参1-2份,郁金8-10份,黄芪10-15份,生牡蛎10-20份,牡蛎肉粉10-20份。
2.根据权利要求1所述的治疗子宫腺肌病的中药组合物,其特征在于,所述Fe3O4纳米粒子的粒径为100-200nm。
3.根据权利要求2所述的治疗子宫腺肌病的中药组合物,其特征在于,所述Fe3O4纳米粒子的粒径为150-200nm。
4.根据权利要求1所述的治疗子宫腺肌病的中药组合物,其特征在于,所述活性提取物的原料按重量份数计包括丹参3份,当归3份,三棱25份,浙贝15份,莪术5份,水蛭1.5份,红花70份,苦参1.5份,郁金9份,黄芪13份,生牡蛎15份,牡蛎肉粉15份。
5.根据权利要求1所述的治疗子宫腺肌病的中药组合物,其特征在于,所述载体按重量份数计包括25份转铁蛋白,25份Fe3O4纳米粒子和75份β-环糊精。
6.一种如权利要求1-5任一所述的治疗子宫腺肌病的中药组合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
S1:制备活性提取物,
S11:将生牡蛎破碎并浸泡1-2h后,随后将生牡蛎放入水中,煎煮1-2h后,过滤,收集滤液和滤渣;
S12:将丹参、当归、三棱、浙贝、莪术、水蛭、红花、苦参、郁金和黄芪粉碎后加入到步骤S11的滤液中,并加水煎煮1-2h,过滤浓缩,得到浓缩液;
S13:将上述步骤S11的滤渣烘干并粉碎,再加入到步骤S12的所述浓缩液中,再加入水蛭,混合均匀,得到活性提取物;
S2:制备载体,
S21将二茂铁加入到丙酮溶液中,分散均匀,再加入过氧化氢水溶液,在180-200℃反应24-48h,加入三氯化铁的乙醇溶液,搅拌均匀后,离心分离除去上清液,得到Fe3O4纳米粒子;
S22将转铁蛋白和步骤S21制备的Fe3O4纳米粒子,加入到β-环糊精水溶液中,混合均匀,制得载体溶液;
S3中药组合物的制备,
将步骤S1制备的活性提取物加入到步骤S2制备的载体溶液中,在温度30-60℃,压力10-40MPa,持续通入超临界二氧化碳5-12h后,泄压、干燥,得到所述中药组合物。
7.根据权利要求6所述的治疗子宫腺肌病的中药组合物的制备方法,其特征在于,所述超临界二氧化碳的通入速率为0.01-0.05L/min,所述超临界二氧化碳通入的总体积为所述中药组合物总体积的20-30%。
8.根据权利要求6所述的治疗子宫腺肌病的中药组合物的制备方法,其特征在于,在所述步骤S21中,所述二茂铁与所述三氯化铁的摩尔比为(0.5-1):1。
9.根据权利要求8所述的治疗子宫腺肌病的中药组合物的制备方法,其特征在于,在所述步骤S21中,所述二茂铁与所述三氯化铁的摩尔比为1:1。
10.根据权利要求6所述的治疗子宫腺肌病的中药组合物的制备方法,其特征在于,在所述步骤S11中,浓缩液的含水量质量百分数为10-20%。
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