CN1135184A - 便于电离子渗透输送的一次性剂量计量装置 - Google Patents
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Abstract
提供的是便于在电离子渗透经皮输送中使用的一次性剂量装置，其具有亲水性聚合物第一层(28)和第二层(24)，第一层(28)中散布有离子交换树脂颗粒，第二层含有电离药物。第二层(24)靠着粘性层(20)在其表面有一个薄织物层(18)。聚合物第一和第二层由一个选择性渗透膜分开。还提供采用了这种新的一次性剂量装置的相关装置和方法。
Description
本申请是1990年9月25日申请的第07/587,406号美国申请的部分继续申请。
本发明涉及便于电离子渗透经皮输送的一次性剂量计量装置，在装置的存储电极中采用该剂量装置的电离子渗透治疗装置，以及存储电极。
本发明还提供了用于经皮输送可电离药物，特别是那些只在很少程度上被经皮吸收或根本无法被经皮吸收的药物的电离子渗透治疗方法。该剂量装置适于按照被电离药物是阴离子还是阳离子而被装配成阳极或阴极的一部分，以使得当该电离子渗透治疗装置处于工作状态时被电离药物能经皮输送并被系统地吸收。
许多药物需要被注射输入。而其它一些药物需要口服，但在某些情况下，药物不能有效地被吸收进血液中而使药物不能达到预期治疗效果。而且，考虑到口服的情形，许多口服药物在肝—胃肠第一通道代谢中都要受到高度破坏。第一通道代谢通常会产生不希望的生物活性或毒性。在口服过程中，不同的个体在胃肠吸收程度上所产生的不希望的变化也不相同，尤其是在某些药物的情况下。并且还存在由最初的大量吸收作用引起的伴有不希望的副作用或毒性的不规律血液值以及随后的低于治疗最佳值的血液值的有关问题。
人们已经对经皮输送产生了浓厚的兴趣。然而，相当数目的药物的经皮吸收尚未被满意地研制出来以用于适当的治疗中，这是因为这些药物尚无法在任何有效程度上被经皮吸收。
人们已进行了多种研究以检测通过采用电离子渗透治疗方法经皮输送某些治疗药剂的情况。以前对于存储电极装置的研究已有报道，如由Sanderson等人申请的美国专利第4,722,726号并作为在此引用的参考文献。
非常希望提供一种新的和改进的电离子渗透治疗装置，存储电极以及电离子渗透疗法以及便于与存储电极一起使用的一次性剂量装置并且进而进一步提供具有有效的生理上能接受的低电流的系统活性药物的治疗水准。
本发明提供的是一种适合于与经皮周期性电离子渗透治疗系统的存储电极可拆卸地组装在一起的药物剂量装置，该剂量装置被用来与待电离子渗透治疗的无损皮肤电接触以便经皮输入系统上有效剂量的且可被经皮吸收的量的电离药物；该剂量装置中包含散布在其内的所述电离药物的溶液，其中具有低于或高于该药物的pKa或等电位点至少一个pH单位的电离子渗透治疗方面有效的以及生理上可接受的pH值；该剂量装置适合于当向存储电极施加一个有效脉冲的DC电流时释放出所述药物；所述剂量装置具有以下部件：
a.一个形状稳定的亲水性胶体聚合物第一层，它包含一种其中分布有离子交换树脂的亲水性聚合物，该树脂能够有效地去除在电离子渗透治疗系统工作过程中由电极产生的离子；
b.一层紧密地粘接在亲水性聚合物第一层的顶部表面的选择性渗透膜，该膜中孔的大小足够小以防止任何药物通过该膜；
c.一个紧密地粘接在选择性渗透膜的顶面上的亲水性胶体聚合物第二层，且其中分布有一种有效剂量的电离药物溶液，该溶液具有低于或高于药物的pKa或等电位点至少一个pH单位的一个pH值；
d.一个紧密地粘接在亲水性胶体聚合物第二层上的薄织物盘；和
e.与薄织物盘紧密接触并提供了与待治疗个体的皮肤紧密接触的一个粘性聚合物第三层；该剂量装置适于被容纳在药物存储电极中并与该药物存储电极的电极限点电接触。
还希望将薄织物盘在施加任何可剥离的保护垫膜之前与亲水性胶体聚合物第一层表面紧密接触地放置。该剂量装置可以包括在将剂量装置和存储电极组装起来之前被去掉的覆盖着亲水性胶体聚合物第一层和粘性聚合物第三层的下部暴露表面的膜或剥离衬里。在制作采用一种适合的亲水性聚合物的剂量装置过程中，要选择一种与剂量装置的电离药物相容的亲水性聚合物，而且在形状上要能够稳定以便保存、运输并在输入该电离药物时采用的电离子渗透治疗装置中应用该剂量装置。
亲水性胶体聚合物第二层包括一种水凝胶形式的交联聚合物材料。希望通过对适当的单体材料催化剂溶液和交联剂进行聚合作用来形成这种材料，溶液是一种适当的水性缓冲液。可将聚合物反应混合物加入到一个具有最终希望的形状和大小的模子中。聚合反应之后，希望用去离子水彻底清洗该层并干燥。对于干燥后产生的第二层，希望利用下面的“膨胀法”将药物加入到该层上，其中仅仅将干燥后的第二层引入到电离药物的水溶液中，适当地采用一种具有低于或高于pKa或等电位点至少一个pH单位的pH值的水性缓冲液。允许亲水性胶体聚合物第二层占据药物溶液直到它回到其原始尺寸并容纳了所需量的电离药物。
聚丙烯酰胺是目前在制作剂量装置中的一种优选的亲水性聚合物。也可以采用其它适合的聚合物，例如，以聚α-羟基乙基丙烯酸酯(称作HEMA)、羧甲基纳纤维素及类似物为例。
而且，已经发现在胰岛素或其它肽类药物中包含一种制剂，当电离药物在电离子渗透疗法中已被经皮吸收之后，这种制剂将抑制或阻止蛋白降解。已经发现，一种抑制这种蛋白降解作用的合适的制剂是一种蛋白酶降解抑制剂，如抑肽酶。还可以将其它的可电离肽类药物与一种合适的蛋白降解抑制剂结合起来使用，这种抑制剂既可以是一种蛋白酶抑制剂也可以是另一种有效的蛋白降解抑制剂，只要它们与剂量装置相容并与药物组合以及待治疗个体的身体和皮肤是生物相容的。
存在于最后的第二层中的电离药物溶液具有一定剂量的电离药物溶液(如果药物属于肽类性质的话，则希望pH值高于或低于该电离药物的pKa或等电位pH值1.0、1.5或2个pH单位)并分布在该层的聚合物中，其中该层聚合物的特点在于它与药物以及皮肤是相容的，是亲水的并且能够释放出药物以便于电离子渗透疗法的经皮吸收。
还希望该剂量装置包括一个外壳元件，它有助于将剂量装置与存储电极组装在一起并在需要替换剂量时有助于拆卸。外壳元件在底部具有一个开口以允许具有离子交换树脂的亲水性胶体聚合物第一层与电离子渗透治疗装置的极限点电接触。
剂量装置被保持在被覆盖状态以便保持无菌直到需要使用时。而且，剂量装置可在无菌状态下被密封在一个单独的盒中。
将要容纳一个本发明的剂量装置的药物存储电极用作一个合适的电离子渗透治疗装置的一部分，该装置可被用于对电离药物进行电离子渗透治疗的输送和经皮吸收。分别根据药物是以阳离子还是阴离子形式存在，药物存储电极既可以是一个阴极也可以是一个阳极。在治疗过程中，希望电离子渗透治疗装置产生在电离子渗透疗上有效的并且在生理学上可接受的周期性脉冲电流，该电流具有根据约5cm2的存储电极与皮肤接触面积的高达约10mA幅度和至少10Hz至50KHz的有效频的特定波形，直到被治疗个体已接受了药理学上有效的系统剂量的电离药物。
剂量装置中的药物可在能够从被电离的药物中选择，包括那些一般无法通过无损伤皮肤经皮吸收达有效剂量的药物，这些药物包括(但不局限于)胰岛素、抗利尿激素、肝素、生长激素、高血糖素、催产素、降钙素和其它大分子药物以及大量其它的能以离子形式提供的药物。大量的天然存在于人体中的及经常以肽类形式存在的化合物也包含于上述药物中，其中大部分可被同样地制作出来或者作为一种相关的采用DNA重组或其它生物技术的化合物。
图1是本发明剂量装置的一个剖面图，其中的一个保护性支持物在底部具有一个开口以允许与和其一起被使用的并保持在一个保护盒内的电离子渗透治疗装置的存储电极的极限点电接触。
图2是一种带有一个可以与待采用电离子渗透治疗的个体连接的腕带的便携式电离子渗透治疗装置，该装置内具有一体的图1所示那种剂量装置并表示出在腕带内有驱动该装置的袖珍申池。
图2A是表示电池的环状形状的A-A′段的顶部平面图。
图3是本发明的一种便携式电离子渗透治疗装置的另一个实施例的剖面图，表示出了电池电源、液晶显示器、集成电路、带有本发明剂量装置的存储电极、用来将电离子渗透治疗装置与待治疗个体腕部相连的腕带，该腕带在其相对于所安装的剂量装置处有一个接收器电极。
图4是表示电离子渗透输送胰岛素的渗透分布的图表。
图5是表示电离子渗透输送胰岛素的渗透通量的图表。
图6是表示在不同波型下体外电离子渗透输送黄体化释放激素(LHRH)效果的图表。
图7是表示脉冲电流开/关比对体外电离子输送黄体化释放激素(LHRH)的影响的图表。
图8是表示在老鼠体内用电离子渗透输送LHRH时药物运动分布的图表。
图9是表示在雌兔体内用电离子渗透输送LHRH时药效响应的图表。
图1为本发明一次性剂量装置的一个剖面图。剂量装置被装在一个保护盒12中，保护盒可由聚合材料或其它合适的材料制成。适宜的聚合材料可以由高密度的聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯或其它类似的材料中选择。盒12可用传统的模压方法压制。盒的形状足以容纳并保护剂量装置。剂量装置由外壳元件26所固定和保护，外壳元件也可用传统的模压方法由生物相容的聚合物制成，此种聚合物可以是线性聚乙烯或聚丙烯，聚四氟乙烯或其它类似的材料。外壳元件26内的剂量装置，它包括一个亲水性胶体聚合物层28，其中分布着有效数量的离子交换树脂。一个选择性渗透膜22贴在层28上，将层28与亲水性胶体聚合物第二层24隔开，在第二层24中的溶液里含有电离药物，该溶液具有低于或高于药物的pKa或等电位点至少一个pH单位的一个pH值。膜22上有小孔，这些孔优选地要足够小，以防止第二层28中的药物分子大量地移入第一层28，但也要足够大，以使第一层和第二层中的电解质溶液能够完全的水性接触。一种合适的选择性渗透膜的选择，取决于将以电离子渗透法输入的药物，和包含在第一和第二容器中的电解溶液所选定的pH值。所说的选择性渗透膜是可以买到的，如核子模、微孔膜、谱/孔膜和其它的膜。
在外壳元件26底部中心处设有一孔，以使电连接到电离子渗透治疗系统的电极能够通过。电极可以由任何一种合适的导电材料制成，以使其与第一聚合物层28保持紧密的电接触，电极可以合适地由金属箔制成，如白金片。在第一层中分布有合适的阴离子的或阳离子的树脂微粒。第一层28中的树脂微粒的分布方式，使得在电离子渗透治疗的操作过程中，能够抑制第一层28电解质溶液中离子含量的增加，其中的电极是实施治疗的电离子渗透治疗装置的一个安装好的元件。关于第一聚合物层的制备的更为全面的描述将在随后进行。同时还示出了第二聚合物层24，它是由一种聚合的水凝胶制成。聚合物第二层24的上表面与选择性渗透膜22保持紧密的电接触。在下文中将对剂量装置的配制进行更为详尽的描述。
层20是一个粘着的聚合物层，而盘18是薄纤维层。层20是由亲水性聚合物制成，如线性聚丙烯酰胺。盘18可由薄的无纺人造纤维制成。
图2为一个手表型电离子渗透治疗系统30的横断面图，此系统使用了本发明的剂量装置54。在剂量装置的聚合物第一层中示出了离子交换树脂微粒52。图中所示的选择性渗透膜40将聚合物第一和第二层隔开。所示的电离子渗透治疗系统包括液晶显示器32，有源电极34，集成电路36，控制器38，腕带42，袖珍电池44，微处理器46，计算机接口48，传感器接口50，接收器电极56和亲水性胶体聚合物层58。
图2A为串联的圆形袖珍电池顶视图的A-A′段，这由腕带42的内侧可以看出。
图3为另一种手表式电疗系统60的剖面图。它具有一个程控电子装置62，和白金电极64，该电极电连接在程控电子装置62上。所示出的本发明的一次性剂量装置66是在其与存储电极安装在一起的情况。所示的接收器电极68是在其被安装上了的情况。
图中，以聚丙烯酰胺为亲水性聚合物和以胰岛素为药物，可以进行一个单位剂量的输入。药物胰岛素被溶解于缓冲溶液中。一种适于使用的水性缓冲液为柠檬酸盐溶液，它具有低于胰岛素(pH5.3—天然商用胰岛素的等电位点)等电位点pH值至少1个和优选地至少2个pH单位的pH值。还应用了合适的离子强度。一种被发现是合适的缓冲液为一种pH为3.6的柠檬酸盐缓冲液，离子强度为0.64mM。使用一种较高离子强度的缓冲液，通过添加药物溶液和其它添加物进行稀释，从而实现最后所需要的离子强度是很方便的。使用一种两倍于最后所需要的强度的缓冲液被发现是合适的。
在按重量计为100份的两倍强度的缓冲液中，添加重量为15份的丙烯酰胺并搅拌以使丙烯酰胺溶解，这将提供重量为百分之七的丙烯酰胺。其中添加了适量的交联剂。为此，使用了双—丙烯酰胺。添加的量为丙烯酰胺缓冲溶液总体积的1.05倍。在此溶液中，发现添加一种防腐剂是合适的。在溶液中添加50μg/ml庆大霉素硫酸盐和每ml溶液中添加50微克杆菌肽是适宜的。同时，还希望在溶液中增加适量的尿素，例如，浓度为约2mg/ml溶液(或其它适宜的制剂)，以使药物向用以形成单位剂量的聚合物上的吸附最小，并进而抑制胰岛素分子的聚集并形成纤丝。溶液应预搅拌以形成均匀的溶液。
在形成单位剂量的过程中，使用一种由抗坏血酸(百分之0.1，w/v)，硫酸亚铁(百分之0.0025，w/v)和过氧化氢(百分之30含量的百分之0.03，w/v)构成的催化剂系统以使丙烯酰胺聚合是适宜的。
抗坏血酸和硫酸亚铁催化剂成分是边搅拌边加入丙烯酰胺溶液的。将一定数量的丙烯酰胺溶液注入到与存储电极形状相同的模子内。模子由以品牌Teflon出售的四氟聚乙烯制成，这样的模子在制做剂量装置中是合用的。而为形成单个的剂量装置的合适的溶液数量为220微升。根据亲水性胶体聚合物第二层的体积以及其它因素，溶液的量可以用得多些或少些。接着，一个适合聚合作用的数量的过氧化氢(或其它合适的引发剂)被注入以引发聚合作用。10～15微升的烯释度是合适的。在一个较短的时间内轻轻搅拌丙烯酰胺溶液，在短时间内，例如大约半分钟，聚合作用发生了，从而提供了一个包括透明水凝胶层的亲水性胶体聚合物第二层。
在另一个方案中可以采用其它聚合物作为水凝胶材料重复上述步骤。再者，使用了单体材料并被聚合。最后的聚合水凝胶材料为聚(丙烯酸2-羟基乙基酯)(称作P-HEMA)。P-HEMA聚合水凝胶可以利用下述组合以交联方式配制：HEMA，40％；甘醇二甲丙烯酸盐(称作EGDMA)，0.8％；适量的催化剂，如偶氮基腈催化剂，2，2′-偶氮基-双-异丁烯腈(称为AIBN)，0.02％；水，35％；甘油，25％。这一组合的所有成分被混合在一起。AIBN和EGDMA可以被加进适当少量的由浓缩的原料在乙醇中溶解的溶液。随后，HEMA，一种交联剂，引发剂，水和一种增塑剂(甘油)的一种混合物可以在一定的时间段内用氮吹洗，例如5-30分钟，以移去氧。
然后，聚合混合物即可注入合适的模子，如聚四氟乙烯模子。模子适当地用聚四氟化物膜复盖。于是，在一个适于聚合的提高了的温度下，例如在适当的时间内保持90℃，即可实现聚合反应。这个时间采用一小时比较合适。
聚合完成，最终的透明聚合物盘由模子上取走，并彻底地用蒸馏水去除残留的聚合混合物或其成分，如单基物。通常用去离子的水连续去除48小时是足够的。所提供的聚合物盘在室温下经48小时的空气干燥即可干燥。
采用pH值为3.6的柠檬性缓冲液的胰岛素溶液可以使用“膨胀法”将其用于将胰岛素注入到干的聚合物盘。聚合物盘被放入胰岛素溶液，从而使聚合物盘提取胰岛素。所使用的胰岛素溶液以0.65mM为宜。如上面所提到的，加入了浓缩的柠檬性缓冲液，即0.1mM。因此，在一段时间以后，聚合物盘提取了所需数量的胰岛素，由胰岛素溶液中取出胰岛素盘，并进行擦拭，以除去留在单位剂量表面上的残余的溶液。
总之，与适量的交联剂一起可以使用适量的单体材料，以提供交联胶体聚合物层，在最后的剂量装置中该层含有总计为一个单位剂量的经选择的电离药物，其中，交联聚合物水凝胶为生物相容的，与电离药物相容，并能在电离子渗透治疗过程中释放出所要注入的电离药物。应该提供足够的水凝胶聚合物的交联，以形成形状稳定的剂量装置。最终的聚合物盘(“亲水性胶体聚合物第二层”)应该没有不希望有的聚合反应合成物残余，如残留的单体和催化剂的成分。
同时，如果需要，可以使用某些预聚合的非交联聚合物，与一种经选择的电离药物的水性溶液相拌合，该溶液经过适当的缓冲和pH值的调整，例如，如果药物的性质属肽类的，则其pH值应低于药物的pKa或等电位点最少一个或两个pH单位。于是，电离药物的聚合物和水性缓冲剂溶液。利用适合于聚合物的交联剂进行交联，该交联剂具有适宜的交联部位，如非饱和点。在进行选择此种聚合物和此种交联剂时，必须注意到在交联后，在此种最终的剂量装置中药物的稳定性和药物释放因素的充分程度，以保证达到所需要的电离子渗透治疗的吸收作用。
如上所述，制备可以将适宜的蛋白降解抑制剂或混合物添加到用于剂量装置制备的胰岛素溶液或其它肽类溶液中，以抑制蛋白降解对药物被吸收进入皮肤的影响。例如，抑肽酶，一种蛋白降解抑制剂，可以添加到用于单位剂量制备的胰岛素溶液(或肽类药物溶液)。已经发现，大约0.1到约0.2mM浓度的蛋白降解抑制剂是合适的，所希望采用的浓度是0.15mM。希望在剂量装置中所使用的pH值大体上低于或高于所使用的蛋白降解抑制剂的等电位pH值。
其它的亲水性胶体聚合物第二层的制备，可以用选择其它可电离药物来实现，其它可电离药物包括其它肽类药物，如加压素，生长激素，降钙素如类似的药物。
在使用剂量装置和这里所提供的存储电极装置进行电离子渗透治疗时，使用了一种用于给药的电离子渗透治疗装置。图3中所示的一种电离子渗透治疗装置可用于给药。
为实施本发明的电离子渗透治疗方法，使用了这里所提供的剂量装置和此处所提供的存储电极。所使用的电极治疗装置，可以是如图2和3所示出的。在图3中，电源96可以是合适的钮扣型电池，如一个6伏电池。所使用的集成电路，可以由已知的用于电离子渗透治疗装置的电路中选择。希望使用如在1988年2月11日公开的WO-88/00846国际专利出版物中所说的电路，在这里，将其包括在参考资料中。优选地在电离子渗透疗法的给药中使用提供周期的DC电流的集成电路。在给药中，优选地使用脉冲电流，基于约5cm2的存储电极与皮肤的接触面积，脉冲电流可以达到约10mA。电流密度在约0.1到约1mA/cm2的范围内比较适宜，希望在约0.5到0.8mA/cm2，已经发现约0.6mA/cm2是令人满意的。在给药中，优选地使用周期的矩形，三角形，正弦，梯形或其它可接受的几何形状的波型，或者是它们的组合。
再有，希望电路系统提供一个由1/50到10/1的开/关比。另外，希望使用生理学上可接受的至少约10Hz到约50KHz的重复频率，如果生理学上可以接受的话或者更高。
一些药物，特别是某些相对为低分子量的药物，可以利用周期Dc型或周期波型进行电离子渗透法给药。例如，周期DC型“关”可以是约0.5到约60分，优选地为每小时约1到约30分。在每小时中的交错的周期，装置处于“开”的位置。根据提供有效治疗的需要，“关”可以更频繁些或再稀疏些。在剂量的流动中，剂量装置的开/关比和在这里所描述的设备可以被采用或者适于用在本发明的电离子渗透疗法的实际中。
根据各种情况，每天根据任意一种方法数小时的治疗持续时间通常是适宜的，例如2到10小时，这依赖于药物，进行治疗的个体，所选择的电离子渗透治疗的要素和其它类似的因素。
关于亲水性胶体聚合物第二层的构成，还有许多种聚合物可供使用。通常，聚合物在本质上必需是非离子的，亲水性的和与电离药物及皮肤相容。在构成第二层时所使用的聚合物在电离子渗透治疗装置工作期间，必需能释放电离的药物。适于构成剂量装置的最终的聚合物通常是亲水性聚合物或水凝胶类型的。如上面所指出的，这些是优选地从那些可以就地进行聚合的材料中选择出来的。可以使用的聚合物也可由那些是预聚合的和具有一定的交联环境的聚合物中选择，如乙烯树脂类，羟基类，羧基类，胺类，或其它适合于在制作本发明的单位剂量时便于进行交联的类型。所使用的特殊的聚合物与一种药物的水性溶液混合，溶液的pH值可适当进行调整，如果药物的性质是肽类的，pH值可调整到大体上低于或高于pKa或等电位点。
关于亲水性胶体聚合物第一层，可以合适地采取预制的电解溶液盘的形状，其中有适量的离子交换树脂颗粒悬浮在电解溶液中，该溶液具有适当的pH值。一般来讲，该盘可以根据上述的制做含有电离药物的亲水性胶体聚合物第二层的方法制成。一种单体材料，交联剂，水性缓冲液，催化合成物，稳定剂，防腐剂以及其它需要的可以加在一起搅拌的成分。加入所需要的适量的树脂颗粒并进行足够的搅拌或摇动，以使所选择的离子交换树脂颗粒得以彻底地散布。关于聚合物第二层，可以如上所述实现聚合反应。用于制做此盘的精确的聚合过程和其他方法，在用来制做聚合物第一层时，可以根据第一室的腔的形状来进行选择。和在聚合物第二层的情况相同，盘是充分地聚合和交联的，从而是形状稳定的，使所使用离子交换树脂颗粒保持均匀的散布。无论如何，优选地，上述的制做聚合物第二层的方法，是以未使用交联剂如催化剂，而使用了预制的聚合物为前提的，预制的聚合物为如上所述的线性聚丙烯酰胺或其它适合的聚合物。合成物适当地被涂覆在经选择的选择性渗透膜，如下面的例子中所描述的。聚合物混合物用一夜的时间用空气干燥法进行干燥。
离子交换树脂颗粒选自阳离子或阴离子交换树脂。阳离子交换树脂具有离子活性集团，阳离子据以产生反应或被粘合。官能团通常是酸性的，例如为磺酸，羧基的或酚醛的集团。另一方面，离子交换树脂可以是阴离子交换树脂，它具有离子活性集团，阴离子据以产生反应或被粘合。阴离子交换在实例中可以具有聚胺结构。所使用的离子交换树脂是不溶于水的。
离子交换树脂的微粒根据所选择的离子交换，使用的总量和其它因素，可以取不同的大小。已经发现，通常微粒的尺寸在100到约200微米的范围内，适宜的尺寸为150微米。为实施本发明所使用的阴离子交换型和阳离子交换型的适宜的离子交换树脂是可以买到的。
为实施本发明所使用的选择性渗透膜，如上所述，是可以购买到的。通常所选择的选择性渗透膜应具有相对于所使用的电离药物来讲渗透性足够低的孔，防止电离药物的分子大量通过并进入聚合物第二层。选择性渗透膜通常由经选择的聚合材料制成。所选择的膜应与在电离子渗透送药中所使用的电离药物相容，在用以隔开聚合物第一和第二层时结构是稳定的，并且在使用具有此种选择性渗透膜的存储电极时，不妨碍所需的电离子渗透治疗法的功能。
另一方面，存在于第一室中的离子交换树脂颗粒，可以采取在一个预制的聚合物网格上涂层的形式，而此网格的形状与第一室的轮廓相适应。网格可以是用交叉构件保持彼此空间位置关系的一组同轴环圈，可以是开口的小室矩阵，如蜂窝形，或是一种梯子形网格的形式。
树脂颗粒的选择取决于所使用树脂的总量，在用电离子渗透治疗的过程中所产生的离子的总量，所使用的药物和电离子渗透给药的持续时间以及其它因素。对于那些熟悉此项技术的人来讲，按照这里的说明，会很清楚根据本发明进行某一特定的电离子渗透治疗中有效的总量是多少。
含有电离药物的亲水性胶体聚合物第二层被叠置在组合物薄膜一亲水性胶体聚合物第一层的选择性渗透膜表面上。
然后，通过在剥离衬里如聚乙烯衬里上涂以亲水性聚合物的混合物，形成一个粘性层。已经发现，一种合适的组合物为：10份甘油，5份聚丙烯酰胺和85份蒸馏水。这是用以为所需的粘性层提供的合适的湿性厚度。在其表面上贴上一层合适的薄的织物，希望是一层无纺织物。贴上的织物通过一整夜的空气干燥进行干燥。接着粘性层即可贴到含有电离药物的亲水性胶体聚合物第二层。在使用剂量装置之前移去聚乙烯剥离衬里。
希望在含有树脂颗粒的亲水性胶体聚合物第一层的底面上也贴上一个薄的织物盘。
希望将组装好的剂量装置与一个外壳元件装在一起，如图1和图3所示，外壳元件可以保护剂量装置，并可辅助存储电极的安装和拆卸。
再有，希望在剂量装置的下表面贴上一个合适的可剥离衬里，直到需要使用剂量装置的时候。
最后，希望将剂量装置包在一个合适的盒或密封装置里，以便存放和运输，如图1所示。此装置可以是传统的气囊包装。
关于接收器电极，可用聚合物水凝胶盘或其它合适的元件，以适应所使用的特殊的电离子渗透治疗装置。同样，其外形应与所使用的电离子渗透治疗装置所采用的特殊的接收器电极相适应。在图2和图3中，示出接收器电极为层状，它适于组装形成接收器电极。
根据这里所公开的，对于那些熟悉本专业的人来讲，很明显地会作出某些修改。就这些修改来讲，它们都在本发明的意向的范围之内，并被认为是本发明的一部分。
下列例子是对本发明的说明，而不是企图进行限制。
例1
粘性层的构成如下所述：
在一个聚乙烯剥离衬里上涂以亲水性粘性聚合物混合物，它由10份甘油，5份聚丙烯酰胺和85份蒸馏水的混合物所组成，以形成一个500m的湿性厚度。在粘性聚合物表面贴上一个无纺织物(100％人造纤维，厚0.015mm)。贴上的织物在空气中干燥一整夜。贴上的织物切成圆形，直径为10mm。
亲水性胶体聚合物层的构成如下所述：
一种具有离子强度为0.64mM的pH柠檬酸盐缓冲液是用下述公式制备的：
柠檬酸·H2O 0.0835g
磷酸氢二钠12H2O 0.0735g
水，适量 1000ml
缓冲液是按两倍强度的原料配制的，因此，为在体积接近最后所需的浓度时添加单基物、肽和其它添加物保留了余地。在这一缓冲溶液中，添加了15％丙烯酸胺(以重量计)并使溶解。接着将双—丙烯酰胺(交联剂)添加到基于单体重量浓度为7％(最终溶液总体积的重量的1.05％)的丙烯酰胺溶液中。使单基物(丙烯酰胺)聚合的催化剂体系也被添加到此溶液中，以延迟最后步骤的开始。催化剂体系的组合如下：
抗坏血酸 0.1％(w/v)
硫酸亚铁 0.0025％(w/v)
过氧化氢 30％原料的0.03％(w/v)
随后，用滴管将该溶液吸移(220微升)到聚乙烯四氟圆柱形模子(具有10mm的圆形截面)中，而后，通过添加适当稀释，如稀释到所需的浓度在10～15微升的过氧化氢就地进行聚合反应。缓慢地添加引发剂并轻轻搅拌。在约半分钟内即产生聚合作用。且极均匀，于是在模子内得到了透明的氢单位剂量盘。用去离子水清洗生产出的剂量盘48小时以上。每个盘用100ml水清洗。在每8小时以后，用新的100ml去离子水替代用过的水。在48小时结束时，从水中将盘移走，在室温下空气干燥48小时。
用“膨胀法”将胰岛素注入干燥的盘。胰岛素被溶解于一定数量的上述的柠檬酸盐缓冲液(1mg胰岛素/ml柠檬酸盐缓冲液)中。干燥的盘放在胰岛素溶液中约24小时。在此期间，盘吸收约200g胰岛素并膨胀，恢复到干燥前的初始大小。在国际单位中胰岛素单位(IU)，1mg胰岛素＝26IU胰岛素。
离子交换树脂层构成如下：制作此层的方法基本上是上述的例子中制作粘性聚合物层的方法。混合物包括，以重量计，10份甘油，5份线性聚丙烯酰胺(Polysciences，Lnc.Cat.No.2806)，和85份去离子水，添加的同时进行搅拌，50份磺酸阳离子交换树脂颗粒，颗粒的尺寸为约100微米(钠型，AG50W-X8，由Bio-Rad出售)。
混合物被涂到选择性渗透膜Cel Gard3500上，该膜由Hoechst-Celanese公司出售.其孔的大小为0.075×0.25微米。聚合混合物被涂到湿性厚度为2000m。所提供的离子交换层空气干燥一整夜。
所得到的一面覆盖着选择性渗透膜的离子交换树脂层被叠置到上面提供的含有胰岛素的亲水性胶体聚合物层上。
在亲水性胶体聚合物层的表面，贴上覆盖着无纺织物的粘性层。
装配好的剂量装置置于一个由Feflon聚合物制做的支持物中，在图F-2中用3表示了其截面。
例2
方法重复例1中的方法，只是用黄体化激素—释放激素(LHRH)代替重量相同的胰岛素，从而提供了一种LHRH一次性剂量装置。LHRH的pHiso为9.7，而胰岛素的pHiso为5.4。
例3
根据例1和例2的方法，对剂量装置进行了一般性的评估，如图3-9所示。
Claims (11)
1.一种适合于与经皮周期性电离子渗透治疗系统的存储电极可拆卸地组装在一起的药物剂量装置，该剂量装置被用来与待电离子渗透治疗的无损皮肤电接触以便经皮输入系统上有效剂量的且可被经皮吸收的量的电离药物；该剂量装置包含散布在其内的所述电离药物的溶液，其中具有低于或高于该药物的pKa或等电位点至少一个pH单位的电离子渗透治疗方面有效的以及生理上可接受的pH值；该剂量装置适合于当向存储电极施加一个有效脉冲的Dc电流时释放出所述药物；所述剂量装置具有以下部件：
a.一个大小稳定的亲水性胶体聚合物第一层，它包括一种其中分布有离子交换树脂的亲水性聚合物，该树脂能够有效地去除在电离子渗透治疗系统工作过程中由电极产生的离子；
b.一层紧密地粘接在亲水性聚合物层的顶部表面的选择性渗透膜，该膜中孔的大小足够小以防止任何药物通过该膜；
c.一个紧密地粘接在选择性渗透膜的顶面上的亲水性胶体聚合物第二层，且其中分布有一种有效剂量的电离药物溶液，该溶液具有低于或高于药物的pKa或等电位点至少一个pH单位的一个pH值；
d.一个紧密地粘接在亲水性胶体聚合物第二层上的薄织物盘；和
e.与薄织物盘紧密接触并提供了与待治疗个体的皮肤紧密接触的一个粘性聚合物第三层；所说的剂量装置适于被容纳在药物存储电极中并与该药物存储电极的电极限点电接触。
2.权利要求1的剂量装置，其中用于制做聚合物第二层的聚合物为聚丙烯酰胺。
3.权利要求1的剂量装置，其中用于制做聚合物第一层的聚合物为聚丙烯酰胺。
4.权利要求1的剂量装置，其中的药物为胰岛素。
5.权利要求1的剂量装置，其中的药物为LHRH。
6.权利要求1的剂量装置，其中pH低于或高于药物的pKa或等电位点的pH少约2个pH单位。
7.权利要求1的剂量装置，其中药物为胰岛素和pH为约3.6。
8.权利要求1的剂量装置，其中聚合物第一或第二层中的一个或二者是用HEMA制做的。
9.权利要求1的剂量装置，其中聚合物第一层具有一个叠置在其表面的薄织物盘。
10.权利要求1的剂量装置，其中剂量装置具有一个支持剂量装置的外壳元件，它适于与所使用的电离子渗透治疗系统的存储电极一起组装。
11.一个保护盒，它容纳一个权利要求1的剂量装置，并在存放和运输中保护剂量装置。
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