CN113499445A - 一种递药系统及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及乳腺疾病药物技术领域，具体而言，涉及一种递药系统及其制备方法和用途。递药系统包括递药载体和山椒子烯酮衍生物，所述递药载体具有核壳结构，内核为以牛血清白蛋白为模板制备的金纳米团簇，外壳为牛血清白蛋白。本发明所提供的递药系统，包括递药载体和化疗药物，有助于提高疏水性化疗药物的溶解度，可以增强药物的特异性细胞靶向，对特定的异常细胞或肿瘤细胞产生药效，并且减少对机体正常细胞的损伤。

Description

一种递药系统及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及乳腺疾病药物技术领域，具体而言，涉及一种递药系统及其制备方法和用途。
背景技术
乳腺肿瘤是犬临床常见肿瘤之一，与人类相比，母犬乳腺肿瘤的发病率约为女性的三倍。目前，外科手术切除被认为是治疗犬乳腺肿瘤的首选方法，但这并非是唯一的方法。有研究表明手术切除联合化疗可降低局部淋巴结的复发率，提高生存率。然而，并非所有进行化疗的患乳腺癌的犬都预后良好，关键取决于其癌细胞对化疗药物的敏感性。初始治疗阶段癌细胞可能具有良好的化学敏感性，但是随着治疗的进一步推进，癌细胞可能会对化疗药物产生耐药性，从而导致化疗无效。
山椒子烯酮（Zey）是从山椒子中分离得到的一种多氧取代环己烯类化合物。从1997年发现到至今，科学研究相继从生产工艺（合成/半合成）、药效学及分子机制等进行了多方面的研究，发现Zey是一个极具研究价值的抗肿瘤候选药物。据报道，Zey可通过线粒体凋亡途径诱导大量细胞凋亡，并且可抑制胃癌细胞的侵袭和迁移。也有研究证明，Zey对多种肿瘤细胞有显著的抑制活性，且具有时间、剂量依赖性，其抗肿瘤活性与紫杉醇相当。
山椒子烯酮衍生物S4A（C24H28O7）为疏水性药物，其结构式如下：
Figure 746376DEST_PATH_IMAGE001
这一特性极大降低了其在体内的生物利用度，最终导致其临床治疗效果减弱。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种递药载体，该载体具有核壳结构，内核为以牛血清白蛋白为模板制备的金纳米团簇，外壳为牛血清白蛋白，该递药载体可以提高药物溶解度，使药物准确到达肿瘤部位，持续作用于肿瘤细胞。
本发明的第二目的在于提供如上所述的递药系统，所述递药系统包括递药载体和化疗药物，有助于提高疏水性化疗药物的溶解度、提高化疗药物的疗效，降低其毒副作用。
本发明的第三目的在于提供如上所述递药载体或递药系统的用途。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
本发明所提供的一种递药载体，所述递药载体具有核壳结构，内核为以牛血清白蛋白为模板制备的金纳米团簇，外壳为牛血清白蛋白。
对于本领域而言，未经任何修饰的药物进入体内后，无法主动靶向肿瘤部位，也不能实现在肿瘤组织的蓄积，而是会随机体血液循环分布到各个器官和组织，对正常的细胞产生损伤。因此，抗肿瘤的药物致力于增强药物的特异性细胞靶向，对特定的异常细胞或肿瘤细胞产生药效，减少对机体正常细胞的损伤。金纳米团簇（AuNCs），一般为由几个到几百个原子构成的分子集聚体，具有独一无二的尺寸效应。
本发明所提供的递药载体（记为B-BANC-NPs），具有核壳结构，牛血清白蛋白（BSA）稳定的金纳米团簇不仅保留了金纳米团簇原有的优良性能，而且通过其核壳结构可以增加了药物的稳定性。除此之外，由于SPARC蛋白在乳腺癌细胞上的过表达，且SPARC蛋白对白蛋白具有很高的亲和力，使得由白蛋白稳定的金纳米团簇运载的药物能够特异性地靶向乳腺肿瘤，实现药物在肿瘤组织的蓄积。
在本发明一些优选的实施方式中，所述递药载体的粒径为25-100nm， 包括但不限于25nm、30 nm、35 nm、50 nm、65 nm、70 nm、80 nm、90 nm、100 nm中的任意一者的点值或任意两者之间的范围值，优选为40-50nm。
在本发明一些优选的实施方式中，所述金纳米团簇与所述外壳的牛血清白蛋白的质量比为1:1-1:3，例如1:1、1:2和1:3中的任意一者的比例或任意两个比例之间的范围值。
本发明所提供的所述的递药载体的制备方法，包括以下步骤：
（a）、将四氯金酸溶液添加到牛血清白蛋白溶液中，稳定后调节pH为11-12（例如11、11.5、12中的任意一者的点值或任意两者之间的范围值），再搅拌使其反应，稳定的过程中溶液颜色由浅黄色变为棕色，透析得到以牛血清白蛋白为模板的金纳米团簇；
（b）、在步骤（a）得到的含有金纳米团簇的溶液中加入牛血清白蛋白溶液，得到混合液，搅拌后滴加乙醇溶液，稳定后透析，得到所述递药载体。
在本发明一些优选的实施方式中，所述透析使用截留分子量为8000-14000Da的透析膜进行透析，并且透析24-48h，每隔3-4h换一次水，以去除多余离子。
优选地，所述透析膜的截留分子量包括8000Da、9000Da、10000Da、12000Da、14000Da中的任意一者的点值或任意两者之间的范围值；优选地，所述透析的时间为24、32、36、40、44、48h中的任意一者的点值或任意两者之间的范围值。
在本发明一些优选的实施方式中，在步骤（a）中，所述四氯金酸与所述牛血清白蛋白的比例为8-12mM：45-55mg，也可以是8mM：45mg、8mM： 55mg、12mM：45mg、12mM：55mg中的任意一比例或任意两个比例之间的范围值。
优选地，所述搅拌的速率为150-250rpm，例如150rpm、200rpm、220rpm、240rpm、250rpm中的任意一者的点值或任意两者之间的范围值。
优选地，所述搅拌的过程中，反应溶液体系的温度为60-80℃，例如60、65、70、75、80℃中的任意一比例或任意两个比例之间的范围值。
在本发明一些优选的实施方式中，在步骤（b）中，加入的所述牛血清白蛋白与所述金纳米团簇的溶液中的牛血清白蛋白的质量比为1:1-1:3；例如1:1、1:2、1:3。
在本发明一些优选的实施方式中，在步骤（b）中，在步骤（a）得到的含有金纳米团簇的溶液中，以180-220rpm（例如180、200、220rpm）的搅拌速率加入牛血清白蛋白溶液，得到混合液，再提高转速到700-800rpm（例如700、750、800 rpm）搅拌，然后滴加乙醇溶液；
优选地，所述乙醇溶液的滴加速率为0.5-1.5mL/min，例如0.5、0.8、1.2、1.5 mL/min中的任意一比例或任意两个比例之间的范围值。
一种递药系统，包括所述的递药载体和化疗药物，优选地，所述化疗药物包括山椒子烯酮衍生物，更优选为山椒子烯酮衍生物S4A。
该递药系统有助于提高疏水性化疗药物的溶解度。并且，由于SPARC蛋白在乳腺癌细胞上的过表达，且SPARC蛋白对白蛋白具有很高的亲和力，使得由白蛋白稳定的金纳米团簇运载的药物能够特异性地靶向乳腺肿瘤，实现药物在肿瘤组织的蓄积。从而提高化疗药物的疗效，降低其毒副作用。
优选地，所述递药系统的粒径为50-80nm，例如50、55、60、70、75、80nm中的任意一比例或任意两个比例之间的范围值；
优选地，所述递药系统的载药量为0.60%-0.75%，例如0.6%、0.65%、0.7%、0.8%，包封率为60%-80%，例如60%、65%、70%、75%、80%。
本发明所提供的所述的递药系统的制备方法，包括以下步骤：
将化疗药物的溶液与含有递药载体的溶液混合，放置稳定后滴加乙醇溶液，再放置稳定后，透析去除未被加载的化疗药物和乙醇，得到所述递药系统。
在本发明一些优选的实施方式中，所述透析使用截留分子量为8000-14000Da的透析膜进行透析，采用超纯水透析样品，每隔3h换一次水，重复3次，去除未加载的药物以及有机溶剂。
优选地，所述透析膜的截留分子量包括8000Da、9000Da、10000Da、12000Da、14000Da中的任意一者的点值或任意两者之间的范围值。
本发明所述的递药载体在制备治疗人或者动物的乳腺癌疾病的静脉或口服给药制剂中的用途，或者所述的递药系统在制备治疗人或者动物的乳腺癌疾病的静脉或口服给药制剂中的用途。
该递药系统可以增强药物的特异性细胞靶向，对特定的异常细胞或肿瘤细胞产生药效，并且减少对机体正常细胞的损伤。
所述动物包括但不限于大象、猫和犬类。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
（1）本发明所提供的递药载体，具有核壳结构，内核为以牛血清白蛋白为模板制备的金纳米团簇，外壳为牛血清白蛋白，该递药载体可以提高药物溶解度，使药物准确到达肿瘤部位，持续作用于肿瘤细胞。
（2）本发明所提供的递药系统，包括递药载体和化疗药物，有助于提高疏水性化疗药物的溶解度，可以增强药物的特异性细胞靶向，对特定的异常细胞或肿瘤细胞产生药效，并且减少对机体正常细胞的损伤。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1-3提供的递药载体或递药系统的合成路线图；
图2为本发明实施例1所提供的递药载体（B-BANC-NPs）电镜测试图；
图3为动态光散射（DLS）技术测得实施例1所提供的递药载体（B-BANC-NPs）的粒径分布图；
图4为本发明实施例1所提供的递药载体（B-BANC-NPs）的最佳发射波长和最佳激发波长；
图5为本发明实施例3所制备的递药系统（S4A-BSA-Au NPs）电镜测试图；
图6为动态光散射（DLS）技术测得实施例3所提供的递药系统（S4A-BSA-Au NPs）的粒径分布图；
图7为试验例1中S4A-BSA-Au NPs诱导犬乳腺肿瘤细胞凋亡试验结果；
图8为试验例2中乳腺肿瘤小鼠注射S4A-BSA-Au NPs后的体内非侵入性光学图像；
图9为试验例3中肿瘤离体光学图像；
图10为WB图像。
具体实施方式
下面将结合附图和具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1 递药载体（B-BANC-NPs）的制备
该递药载体的合成路线参考图1：（1）、将10mL、10mM的四氯金酸水溶液在37℃强烈搅拌的条件下加入到10mL、50mg/mL牛血清白蛋白的水溶液中，稳定约2min后，一次性加入1mL、1M的NaOH溶液，调节溶液的pH=12，混合液在70℃条件下强烈搅拌稳定1h，溶液颜色由浅黄色变为棕色，表明以BSA为模板合成的金纳米团簇Au NCs的形成，使用MW:8000-14000kDa透析袋完全透析24h，每隔3-4h换一次水，去除多余离子，得到，以牛血清白蛋白为模板合成的金纳米团簇。
（2）、取步骤（1）中完全透析后的Au NCs溶液4mL（BSA含量约为50mg），在搅拌速率200rpm的条件下加入1mL、50mg/mL的BSA水溶液，稳定约2min，形成BSA：Au NCs为1:1的混合溶液，之后，将转速升高到750rpm，使用注射泵以1 mL/min的滴加速率滴加3mL乙醇，稳定2h，然后使用MW:8000-14000 kDa 透析袋完全透析24h，每隔3-4h换一次水，去除溶液中的有机溶剂，最终得到递药载体B-BANC-NPs。
将所制备的递药载体于低倍电镜下观察，如图2所示，该递药载体呈圆球形，尺寸约为44 nm。
选取Intensity mean数据作为颗粒参考粒径，将所制备的B-BANC-NPs置于水环境下，如图3所示，其平均粒径约为47.16 nm，与TEM数据相对应；PDI为0.243，对颗粒表面电荷进行测试，Zata数值为-22.1 mV。
用荧光光谱法进行分析，结果如图4所示，发现其最大激发波长为495nm，最大发射波长为675nm。
实施例2 递药载体（B-BANC-NPs）的制备
（1）、将10mL、8mM的四氯金酸水溶液在37℃强烈搅拌的条件下加入到10mL、45mg/mL牛血清白蛋白的水溶液中，稳定约2min后，一次性加入1mL、1M的NaOH溶液，调节溶液的pH=11，混合液在60℃条件下强烈搅拌稳定1h，溶液颜色由浅黄色变为棕色，表明以BSA为模板合成的金纳米团簇Au NCs的形成，使用MW:8000-14000 kDa透析袋完全透析48h，每隔3-4h换一次水，去除多余离子，得到，以牛血清白蛋白为模板合成的金纳米团簇。
（2）、取步骤（1）中完全透析后的Au NCs溶液4 mL（BSA含量约为50mg），在搅拌速率220rpm的条件下加入1mL、100mg/mL的BSA水溶液，稳定约2min，形成BSA：Au NCs为1:1的混合溶液，之后，将转速升高到800rpm，使用注射泵以1.5mL/min的滴加速率滴加3mL乙醇，稳定2h，然后使用MW:8000-14000 kDa透析袋完全透析36h，每隔3-4h换一次水，去除溶液中的有机溶剂，最终得到递药载体B-BANC-NPs。
实施例3 递药系统（S4A-BSA-Au NPs）的制备
参考图1的合成路线，取实施例1所制备的递药载体B-BANC-NPs溶液，加入50μL、20mg/mL的山椒子烯酮衍生物S4A溶液，稳定3h后，使用注射泵以1mL/min的滴加速率滴加3mL乙醇，稳定2h，使用MW:8000-14000 kDa 透析袋，1L超纯水透析样品，每隔3h换一次水，重复3次，去除未加载的药物以及有机溶剂，最后得到药物递送系统S4A-BSA-Au NPs。
分光光度法测得实施例3制得的递药系统中S4A的包封率为70.52%，载药率为0.71%，低倍电镜观测其尺寸约为60nm（如图5所示）。
进行DLS（动态光散射）分析，测得其平均直径为73.10nm（如图6所示）。
实施例4 递药系统（S4A-BSA-Au NPs）的制备
参考图1的合成路线，取实施例1所制备的递药载体B-BANC-NPs溶液，加入50μL、20mg/mL的山椒子烯酮衍生物S4A溶液，稳定3h后，使用注射泵以1.5mL/min的滴加速率滴加3mL乙醇，稳定2h，使用MW:8000-14000 kDa 透析袋，1L超纯水透析样品，每隔3h换一次水，重复3次，去除未加载的药物以及有机溶剂，最后得到药物递送系统S4A-BSA-Au NPs。
试验例1
将15μg/mL的S4A和S4A-BSA-Au NPs与犬乳腺肿瘤细胞CIPp于37℃、5%CO2培养箱中孵育24h，流式细胞技术检测细胞凋亡情况，结果显示S4A-BSA-Au NPs可以有效提高药物S4A的促细胞凋亡效率（如图7所示）。
试验例2
将犬乳腺肿瘤细胞CIPp细胞系细胞悬液浓度调整为1×108个/mL，于20只Balb/c免疫缺陷小鼠右腹部乳区皮下接种，每只100μL（含细胞数1×107个），荷瘤小鼠模型建立后，对小鼠进行称重并测量肿瘤大小，随机将20只小鼠分为4组：对照组(C):200μL生理盐水，低浓度组(L):0.1mg/μL S4A-BSA-Au NPs，中浓度组(M):0.15 mg/μL S4A-BSA-Au NPs，高浓度组(H):0.2 mg/μL S4A-BSA-Au NPs，每组5只，分别进行给药，给药途径为瘤周/瘤内注射，给药后，使用IVIS®光谱成像系统在6、12和24 h时扫描小鼠，24小时后，摘除肿瘤并测量其荧光强度。
结果表明，S4A-BSA-Au NPs在肿瘤部位具有优越的聚集和滞留能力（如图8、9所示）。
试验例3
用生理盐水和不同浓度的S4A-BSA-Au NPs处理犬乳腺肿瘤细胞CIPp，分为生理盐水组(C)200μL、低浓度组(L) 0.1mg/μL、中浓度组(M) 0.15 mg/μL和高浓度组(H) 0.2 mg/μL 4组。
24小时后，使用western blot检测S4A-BSA-Au NPs对SPARC蛋白表达的影响。
结果显示，SPARC蛋白表达情况由高到低依次为C组、L组、M组、H组（如图10所示），该结果说明S4A-BSA-Au NPs作用于CIPp细胞24 h后，实验组细胞SPARC蛋白表达水平均低于对照组，且其蛋白表达下降呈剂量依赖性，提示S4A-BSA-Au NPs可能通过靶向作用于SPARC蛋白，降低其表达水平从而增强其抗肿瘤作用。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；本领域的普通技术人员应当理解：在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围；因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些替换和修改。

Claims (10)

1.一种递药系统，其特征在于，包括递药载体和山椒子烯酮衍生物，所述递药载体具有核壳结构，内核为以牛血清白蛋白为模板制备的金纳米团簇，外壳为牛血清白蛋白。
2.根据权利要求1所述的递药系统，其特征在于，所述递药载体的粒径为25-100nm。
3.根据权利要求1所述的递药系统，其特征在于，所述金纳米团簇与所述外壳的牛血清白蛋白的质量比为1:1-1:3。
4.根据权利要求1-3任一项所述的递药系统，其特征在于，所述递药载体的制备方法包括以下步骤：
（a）、将四氯金酸溶液添加到牛血清白蛋白溶液中，稳定后调节pH为11-12，再搅拌使其反应，稳定的过程中溶液颜色由浅黄色变为棕色，透析得到以牛血清白蛋白为模板的金纳米团簇；
（b）、在步骤（a）得到的含有金纳米团簇的溶液中加入牛血清白蛋白溶液，得到混合液，搅拌后滴加乙醇溶液，稳定后透析，得到所述递药载体。
5.根据权利要求4所述的递药系统，其特征在于，在步骤（a）中，所述四氯金酸与所述牛血清白蛋白的比例为8-12mM：45-55mg；
所述搅拌的速率为150-250rpm；
所述搅拌的过程中，反应溶液体系的温度为60-80℃。
6.根据权利要求4所述的递药系统，其特征在于，在步骤（b）中，加入的所述牛血清白蛋白与所述金纳米团簇的溶液中的牛血清白蛋白的质量比为1:1-1:3。
7.根据权利要求4所述的递药系统，其特征在于，在步骤（b）中，在步骤（a）得到的含有金纳米团簇的溶液中，以180-220rpm的搅拌速率加入牛血清白蛋白溶液，得到混合液，再提高转速到700-800rpm搅拌，然后滴加乙醇溶液；
所述乙醇溶液的滴加速率为0.5-1.5mL/min。
8.根据权利要求1所述的递药系统，其特征在于，
所述递药系统的粒径为50-80nm；
所述递药系统的载药量为0.60%-0.75%，包封率为60%-80%。
9.根据权利要求1-8任一项所述的递药系统的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将化疗药物的溶液与含有递药载体的溶液混合，放置稳定后滴加乙醇溶液，再放置稳定后，透析去除未被加载的化疗药物和乙醇，得到所述递药系统。
10.如权利要求1-8任一项所述的递药系统在制备治疗人或者动物的乳腺癌疾病的静脉或口服给药制剂中的用途。
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