CN113495057A - 样品物质分析中微流体装置的操作 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于在样品物质的分析中操作微流体装置的方法，该方法包括：(i)提供微流体装置，其包含分离的传感器点的阵列；(ii)用溶于流体中的样品物质处理传感器点的第一选择，所述第一选择不包括传感器点的整个阵列；(iii)针对与样品物质相互作用，对传感器点的第一选择进行光学感测；(iv)通过用溶于流体中的样品物质处理传感器点的第二选择，根据光学感测的相互作用来改变微流体装置的操作，并且所述第二选择与第一选择不同；以及v)通过光学感测第二选择中包括的传感器点的第三选择来分析样品物质。本发明同样涉及具有微流体装置的对应装置。

Description

样品物质分析中微流体装置的操作
技术领域
本发明涉及在样品物质的分析中操作微流体装置的方法和具有微流体装置的对应装置。
背景技术
下面参考特定方面来解释现有技术。然而，这不应理解为限制。从现有技术已知的有用的进一步开发和修改也可以在本介绍的相对狭窄的范围之上和之外应用，并且在阅读以下公开内容之后在本领域中对于本领域技术人员而言将是显而易见的。
在寻找具有低分子量的药物活性剂(例如，酶抑制剂或分子量≤500原子质量单位的其他分子)时的高成本、长时间段以及低成功率导致了要求在整个发现和开发过程期间快速且准确地测量其活性和结合性能。利用表面等离子体激元共振(SPR)检测的实时无标记(RT-LF)分析已被证明是用于低分子量药物活性剂和活性剂候选物进行生物物理表征的强大工具，并且其可以在高通量、大规模的并行分析中进行。
其全部内容出于参考目的而在本文中被引用的国际专利申请WO 2008/133698 A1描述了微流体装置的示例，该微流体装置可以用于执行这种多路分析，并且可以在被称为“流体动力隔离”的过程中进行操作，在该过程中，为了分析的目的，在装置的传感器表面上的不同位置处应用了高度离散且小的流体体积。这种装置的商业示例是申请人的SierraSPRTM-32，利用它可以处理八个平行的流动通道中具有单独流体控制的四个可单独配置的传感器点。
片段和低分子量活性剂库的工业筛选涉及多阶段方法，例如在Jones,A.M.etal.A fragment-based approach applied to a highly flexibletarget:Insights andchallenges towards the inhibition of HSP70 isoforms.Sci.Rep.6,34701；doi:10.1038/srep34701(2016)的文献中所描述的。
预选(“干净的筛网”)：首先，测试活性剂的完整库中那些具有干扰进一步分析的结合行为的化合物，诸如与传感器表面的非特异性结合，即使当该表面是被简单地裸露或涂上底漆(prime)，但不涂有固定的分析配体。相对于所有目标表面(每个流动通道1-3个活性表面)和所有参考表面(每个流动通道1-3个对照表面)以单一浓度测试每种化合物。
单一浓度筛选：其次，相对于所有目标表面(每个流动通道1-3个活性表面)和所有参考表面(每个流动通道1-3个对照表面)以单一浓度测试预选库(不含干扰化合物)。已经公开了利用在若干传感器表面上单次施用活性剂来执行前两个步骤，其中至少一个设置用于预选测量。此处的缺点是，来自分析准备的传感器表面的在预选传感器表面上表现出非特异性结合行为的活性剂的测量数据即使在经过分析功能化的传感器点上也没有信息值，因此无法进行有意义的评估。此外，分析准备的传感器表面受到不必要的污染，这阻止它们用于其他活性剂候选物的实验，或者至少涉及长达一小时的长时间清洗/漂洗阶段才能漂洗掉结合在那里的“粘性”物质。
多浓度筛选(可选)：第三，可以相对于所有目标表面(每个流动通道1-3个活性表面)和所有参考表面(每个流动通道1-3个对照表面)在浓度系列中测试单一浓度筛选中表现出所需的、有利的行为(动力学和结合反应)的所有相互作用的活性剂，以便于获得有关动力学和吸引力(affinity)的详细信息(如果需要和希望的话)。吸引力特别提供了对被测试的活性剂与功能化的传感器表面之间的结合的强度的测量。
给出以上解释，仍然需要一种操作微流体装置的简化且更有效的方法。通过阅读下面的公开内容，本发明可以实现的其他目的对于本领域技术人员将立即变得清楚。
发明内容
本发明涉及一种在样品物质的分析中操作微流体装置的方法，包括：(i)提供微流体装置，其包含分离的传感器点的阵列；(ii)用溶于流体中的样品物质处理传感器点的第一选择，所述第一选择不包括传感器点的整个阵列；(iii)针对与样品物质的相互作用，对传感器点的第一选择进行光学感测；(iv)通过用溶于流体中的样品物质处理传感器点的第二选择，根据光学感测的相互作用来改变微流体装置的操作，所述第二选择与第一选择不同；以及(v)通过光学感测第二选择中包括的传感器点的第三选择来分析样品物质。
在各种实施例中，串联布置的传感器点的组可以被组合以形成平行的流动通道，所述平行的流动通道与溶于流体中的样品物质一起或单独地处理。在本公开的上下文中，术语“处理”指例如包含(一个或多个)样品物质的流体通过流过(一个或多个)传感器点的流体与(一个或多个)传感器点接触。优选地，每个流动通道具有至少一个可以单独启用(停用)的至少一个样品物质注入装置。在各种实施例中，可以经由每个流动通道中(一个或多个)对应的样品物质注入装置来施用溶于流体中的不同的样品物质。通常，一个流动通道中的一系列传感器点各自由运行缓冲液注入端口和运行缓冲液提取端口构成。当微流体装置处于操作中时，运行缓冲液穿过所有传感器点，并在从注入端口到提取端口的方向上携带任何混合的样品物质流体。为此，运行缓冲液也可以称为引导流体。运行缓冲液或引导流体还引起了相邻流动通道的流体动力学隔离，即，没有样品物质流体从一个流动通道到另一流动通道的跨越。
在各种实施例中，可以单独地启用(停用)的样品物质提取装置可以被分配至每个传感器点。在特定实施例中，可以设计被分配至传感器点的装置，使得它们可以注入和提取流体。因此有可能并且可设想在该方法的特定阶段中使用特定的样品物质注入装置作为样品物质提取装置，例如，当测试第一选择的传感器点上的非特异性相互作用时，并实际在该方法的其它阶段(例如，动力学或吸引力研究)中(之前和/或之后)使用它们作为样品物质注入装置。
优选地，每个流动通道的至少一个传感器点属于第一选择，并且每个流动通道的至少一个其他传感器点属于第三选择。第一选择和第二选择表示那些传感器点：在该过程期间的各个阶段，溶于流体中的样品物质在那些传感器点上被引导。相反，传感器点的第三选择不表示用样品物质流体对传感器点进行特定处理，而是利用成像方法(优选地同时)确定对在光学分析感测期间由对应的传感器点检测到的数据的评估。该感测可以特别地包括用电磁波(例如，光)辐射传感器点，并且同时检测由传感器点反射的电磁波的部分及其特性。最优选的是，在适用的情况下，例如利用光学成像方法从若干流动通道或跨过若干流动通道同时扫描若干传感器点。这加快了数据的获取和处理。
在各种实施例中，如果光学感测的相互作用在属于第一选择的(一个或多个)传感器点上产生积极的结果，则出于处理传感器点的第二选择的目的，能够使所涉及的流动通道的样品物质注入装置停用。以这种方式，可以从另外的分析中排除非常非特异性结合的“粘性”活性剂和活性剂候选物，这将很可能没有信息值，从而防止该流动通道中的其他传感器点暴露于这些干扰物质。
如果在第一选择的传感器点上所有注入的样品物质都表现出不可忽略的相互作用，即，特别是如果它们都是“粘性的”，则这将意味着传感器点表面上的吸引力/相互作用的进一步分析是多余的，因为不能期望它们可以产生任何信息。当然，这构成终止的标准。在这种情况下，可以停止整个装置的流体进料，并且将需要新的一组样品物质。然而，在这种情况下，不属于第一选择的第二选择的传感器点(换句话说，第一选择和第二选择的分离部分)仍然不被触摸，因此可以在进一步的实验中被处理。因此，在特定的实施例中，例如，通过改变携带传感器点的芯片，不必新设置微流体装置。取而代之的是，只要未使用的传感器点表面仍然可用，就可以标识其它传感器点以用于测试新活性剂和活性剂候选物的非特异性相互作用或结合。
在另外的实施例中，可以处理传感器点的第二选择，其中，通过启用该流动通道的最后一个传感器点之后的样品物质提取装置，同时停用流动通道中的其它样品物质提取装置(如果存在)，属于第一选择的(一个或多个)传感器点上的光学感测的相互作用产生消极的结果。如果样品物质注入装置与流动通道中的最后一个样品物质提取装置之间的传感器点处于线性布置，则在此情况下，注入的流体流过该流动通道的所有传感器点，并且可以研究样品物质的结合/吸引力性能。在本公开的上下文中，表述“不相同”应表示虽然第一选择和第二选择或者这些选择所基于的传感器点的质量不相同，但是可以重叠。例如，第一选择能够完全包括在传感器点的第二选择中，也就是说，如果光学感测的相互作用对第一选择的所有传感器点产生了消极结果，则使得所有注入的样品物质均适用于更详细的分析，因为它们缺乏非特异性结合。然而，也可以想到，传感器点的第一选择和第二选择不表现出任何匹配，即，它们是完全分离的，例如，如果仅将用于相互作用测量和分析测量的样品物质注入到那些传感器点上，或者换句话说，利用样品物质流体仅处理那些传感器点，从中可以为相关的测试评估对应的信息测量数据，即，分别具有未功能化或分析功能化的表面的传感器点。
在各种实施例中，该分析可以包括对溶于流体中的样品物质的单一浓度以及浓度系列的光学感测。因此，能够获得关于针对各个活性剂和活性剂候选物的动力学和吸引力的更详细的信息。单一浓度的测量时间可能在半分钟到十分钟之间，其取决于实验设置。能够利用以下事实：各种样品物质均与分析功能化的表面上的固定配体结合，并且可以随着以减少的质量的样品物质(能够将至零混合(即，具体地，样品物质可以被冲洗掉或洗掉))继续流体进料而再次分离。以这种方式，可以通过光学感测来记录和评估该结合的连续阶段以及结合的分离。
不属于第一选择的传感器点可以包含分析功能化的表面。例如，分析功能化的表面可以涂覆有活化的或者活化且封闭的葡聚糖(例如，处于羧甲基化状态)、聚羧酸酯或烷硫醇(在自组装单层SAM中)作为参考表面。来自这些涂底漆的区域的共振信号特别允许基线相减。原则上也能够用诸如葡聚糖或类似物质的引物涂覆第一选择的传感器点。还可以就葡聚糖表面(或相似的引物)测试非特异性相互作用的发生。对于分析功能化的表面，特别是第二选择的传感器点，优选具有用于实际分析的固定配体的层，例如，酶、抗体、结构蛋白和/或其它生物分子。例如，令人感兴趣的是针对诸如人血清白蛋白(HSA)和α-1-酸糖蛋白(AGP)的血清蛋白的行为。取决于手头的任务，对于每个传感器点，特别是在一个流动通道中的传感器点，固定配体可以彼此不同或相同。
在各种实施例中，光学感测可以检测样品物质与传感器点表面的吸引力或相互作用。特别地，光学感测可以检测表面等离子体激元共振，其中，(所选择的)传感器点表面被光辐射，并且可以检测从该表面反射的光，特别地，使得可以利用例如光学成像方法以大规模并行分析的形式同时监测若干传感器点。微流体装置可以包括用于电磁波的光通道的棱镜，该棱镜的被设置用于与流体接触的一个侧面承载传感器点的阵列。可替代地，还能够设计微流体装置，使得其具有类似于样品载玻片的玻璃板，其一侧可以与棱镜表面接触以用于电磁波的光通道，而其另一侧被设计为借助于传感器点的阵列的构造与流体接触。棱镜和/或玻璃板可以被设计为由可消耗材料或可重复使用的材料制成的芯片。
本发明同样涉及一种用于样品物质的分析的布置，该布置包括：(a)微流体装置，其包含分离的传感器点的阵列，并且每个传感器点可以被溶于流体中的样品物质(单独地或以组)处理；(b)感测装置，其可以光学扫描传感器点或其选择；(c)控制系统，其与微流体装置和感测装置通信，并且还被设计和配置为执行以下步骤：(i)控制微流体装置，使得不包括完整阵列的传感器点的第一选择被溶于流体中的样品物质处理；(ii)控制感测装置，使得针对与样品物质的相互作用，光学感测传感器点的第一选择；(iii)控制微流体装置，使得通过用溶于流体中的样品物质对传感器点的第二选择进行处理，根据光学感测的相互作用来改变其操作，所述第二选择与第一选择不同；以及(iv)控制感测装置，使得通过对第二选择中包括的传感器点的第三选择进行光学感测来分析样品物质。
将理解，用于所公开的方法的上述各种设计和实施例可以以与具有微流体装置的布置相同的方式(特别是关于它们的操作模式)来实现。因此，不必对其进行重复。
附图说明
通过参照下面的图示，可以更好地理解本发明。图示中的元件不必按比例绘制，而是主要旨在图示本发明的原理(主要是示意性地)。在图示中，相同的附图标记指示不同的视图中对应的元件。
图1是具有多个流动通道和自动进样器的微流体装置的示意图。
图2是在光的入射和反射的不同角度范围内的表面等离子体激元共振测量的示意图。
图3是与图1的微流体装置相似的微流体装置的一部分中的流动通道的示意性俯视图。
图4A至图4C示出了处理在截面中具有(样品物质)流体的微流体装置中的流动通道的各种传感器点的工艺。
具体实施方式
尽管已经参照多个实施例示出和解释了本发明，但是本领域技术人员将认识到，在不脱离如所附权利要求中限定的技术教导的范围的情况下，可以做出形式和细节上的各种改变。
图1是具有微流体装置的布置的示意性代表，该微流体装置适于执行所公开的方法。该布置包括带有可以被并行且彼此独立地控制的八个流体进料口(1-8)的自动进样器。每个流体进料口可以从合适的缓冲溶液中的活性剂库中供应单种活性剂或活性剂候选物，以进行分析，所述溶液经由注射针和适当分配的注射端口(10)引入八个平行的流动通道(12a-h)。例如，所述缓冲溶液可以包含诸如二甲基亚砜(DMSO)的有机溶剂。
在所示的示例中，微流体装置包含32个传感器点(14)，其以8×4栅格布置，使得一个流动通道(12a-h)中的四个传感器点(14)被分配至八个流体进料口(1-8)中的每一个，并且可以单独地处理每一个。因此，可以经由以上解释的微流体装置同时将八种样品供给至传感器点(14)。对于同缓冲液(PL)混合的活性剂和活性剂候选物(WS)与可以涂底漆的、用配体(LIG)分析功能化、或其他方式启用并可能被阻止的传感器点表面的吸引力或相互作用的实时感测，可以使用例如由申请人制造的SPR+系列的高灵敏度表面等离子体激元共振成像检测器。为了清楚起见，在图2中示意性地总结了测量原理。
利用高强度激光光源(LLQ)的SPR成像(SPRi)与声光偏转器(AOD)的光学高速扫描的结合(如申请人的专利US 7,684,024 B2中所述，其整个内容通过引用的目的在本文中引用)允许进行高灵敏度感测。这种布置支持相对较大的二维传感器点阵列的极其灵敏的成像，而光源的强度允许使用高速相机(HGK)，该相机随后每次扫描记录大量共振测量。例如，可以在0.1与100赫兹的范围内选择扫描速率。这样能够实现0.02个共振信号单位的信噪比(均方根，RMS)，以及在小的反应变化的测量中的更好的精度，对于用药物活性剂和低分子量活性剂候选物进行的片段或结合实验，这可以被频繁观察到。
将在这里再次简要解释本领域技术人员熟悉的SPR测量原理。在入射到表面(例如所示的棱镜(PR)的内表面，或类似于与棱镜接触的样品载玻片的玻璃板的内表面)的光全反射的情况下，会产生所谓的渐逝场，该场的穿透深度有限，约为300纳米。如果满足共振条件，则渐逝场能够与金属薄膜的表面等离子体激元在该表面的指向远离入射光的一侧上(例如，通常是棱镜(PR)或玻璃板的可以被镀金或镀银的对应的外表面)相互作用，。共振条件取决于以下参数：(a)入射角、(b)折射率和(c)波长。在实验期间，波长通常不变。因此，可以通过共振角的变化来检测金属膜的表面附近的折射率的变化。由于分子与该表面的结合导致折射率的变化，因此可以测量活性剂和活性剂候选物的结合，并以时间分辨率对其进行显示。
SPR系统中使用的传感器点可以位于安装在可以手动移动的模块上的棱镜(PR)或类似样品载玻片的玻璃板的镀金或以其他方式金属化的表面上。SPR所需的金属膜表面可以涂覆有自组装的单层，以例如阻止蛋白质的非特异性结合，并促进分子与该表面的结合。
所得的传感图是共振单位(RU)中的表面等离子体激元共振信号作为时间的函数的图(图2，右下)。一个共振单位对应于将一皮克物质与面积为1平方毫米的传感器点的表面的结合(pg/mm2)。灵敏度使得可以检测到直至微摩尔范围内的载液中样品物质的混合物。
图3是放大俯视图中的示例微流体装置上的传感器点布置的示意图。在该示例中，单独的流动通道(12a-h)中的传感器点(14)被分组为多行(ABCD)，并在这些行中用配体和/或涂层均匀地制备(由该表面上的符号表示或没有符号表示)。在分配给每个流动通道(12a-h)的四个传感器点(ABCD)中，两个被提供有不同的分析配体(CD)，而每种情况下的一个行(A)未完全处理，即，包括未经处理的金属表面，例如，镀金或镀银的表面，或至多用葡聚糖、聚羧酸盐或烷硫醇(在自组装单层中)涂底漆，并且出于对照目的，可以在每种情况下对一个行(B)例如用羧甲基化的葡聚糖进行启用和封闭。应理解，实验还允许各个流动通道(12a-h)中的传感器点(14)的其他配置。例如，不必形成均匀的行，而是相反，用于测试的配体和/或其他涂层的选择可以是不均匀的。能够在每个流动通道(12a-h)中单独处理单独的传感器点(14)的事实允许实现各种实验设置。
例如，可以借助于用于固定伯胺的标准化学方法将靶蛋白结合并固定至位于行(D)中的传感器点(14)。每个流动通道(12a-h)的行(C)中的传感器点(14)可以用参考蛋白质进行分析功能化，并用作对照点。为了创建第二对照点，行(B)中的传感器点(14)可以在每个流动通道(12a-h)中被启用和封闭。测试条件可以例如包括用PBS缓冲液(PBS，磷酸盐缓冲盐水)固定靶蛋白和参考蛋白，所述PBS缓冲液包含0.05％的吐温(Tween)20表面活性剂(pH 7.4)。另一方面，可以在25℃下在含有0.05％的吐温20和3％的DMSO(pH 7.4)的PBS缓冲液中测试活性剂候选物。
样品物质注入装置具有所示的微流体装置中的用于每个流动通道(12a-h)的样品物质注入端口(10)。每个端口位于一列传感器点(14)的前端(行(A)的前方)，并且用于将富含有样品物质的流体引入流动通道(12a-h)中。样品物质注入端口(10)可以位于用于运行缓冲液或引导流体的对应注入端口(16)的侧面，这没有分析意义，而是用于引导分析流体的流动并以流体力学方式隔离相邻的流动通道(12a-h)中的流动。在该示例中，注入端口(16)位于流动通道(12a-h)的顶端。另一方面，用于运行缓冲液/引导流体的对应的提取端口(18)可以位于各个流动通道(12a-h)的一端。在图示中从顶部到底部流过各个传感器点(14)的任何流体最迟可以通过提取端口(18)从流动通道中除去。例如，可以通过操作抽取流体的泵来加速和改善提取过程。
另外的样品物质提取端口(10*)位于各个传感器点(14)之间，并且可以被单独控制。根据控制使这些端口启用还是停用，它们确定同时引入的样品物质流体将流过的流动通道(12a-h)的传感器点(14)的数量。在装置的某些设计中，下游端口(10*)可用于样品物质注入和提取。单独的传感器点(14)(例如，仅(A)、(B)、(C)或(D))或者成组的传感器点(14)(例如(ABCD)、(ABC)、(AB)、(BCD)、(BC)或(CD))可以由此用样品物质流体来专门处理。如果使流动通道(12a-h)中除一个样品物质注入/提取端口之外的所有端口停用，以在流动方向上进行流体注入，则包含被分析样品物质的流体流过流动通道(12a-h)的所有下游传感器点(14)，并允许与所有这些传感器点(14)进行(分析)相互作用，例如，这可以通过并行感测(成像)来进行观察。
在微流体装置的操作的优选实施例中，被测试的流体中的活性剂和活性剂候选物仅被引导通过包含在流动通道(12a-h)中的传感器点(14)的子集，其中，可以针对与传感器点的裸露表面或仅涂底漆的表面(例如，金属表面或涂有葡聚糖的表面)的非特异性结合，对他们进行测试。在此处解释的示例中，将选择来自第一行(A)的传感器点(14)来检查这种非特异性相互作用，因此不包括特殊的、具有分析信息的表面涂层(第一选择)。如果一些样品物质被证明是特别“粘”而不管表面涂层如何，则此性能可能对用于相对于固定配体或其它经过分析功能化的传感器点表面的相互作用的测试结果的信息值具有不利影响。在SPR测量的情况下，当共振信号大于10-20RU时，即使没有在第一选择中对传感器点进行特殊表面处理(例如，直接在SPR传感器点的金属膜表面或仅用葡聚糖、聚羧酸酯或烷硫醇涂底漆的金属表面上(在自组装单层中))，也可以将活性剂或活性剂候选物视为非特异性结合或“粘性”。
出于测试目的，在行(A)中的第一传感器点(14)后面的样品物质提取端口被启用，并在必要时借助提取泵(未示出)进行辅助，使得溶于(take up)流体中的样品物质在第一步中不流过其它传感器点(BD)。同时，如图2中示意性示出的，光学扫描第一传感器点(14)以用于结合行为(例如，与SPRi并行)，并进行实时评估。控制系统(未示出)(例如，经过适当编程的微处理器或同等的计算单元)接收第一光学感测的结果，并使到其中检测到非特异性结合行为的那些流动通道(12a-h)的样品物质注入端口(10)的流体进料停用，例如，因为超出了共振单位(RU)的预设阈值。这些流动通道(12a-h)中的在“粘性”样品物质的情况下无法期望更多的信息分析信息的其它传感器点(14)在进一步的分析中保持未使用或清洁，并且可以在随后的实验中用其他活性剂和活性剂候选物来进行处理。
在从该预选到单一浓度筛选的连续过渡中，下一步是控制系统启用位于传感器点(14)的最后一行(D)后面的那些样品物质提取端口，并同时使用于扫描相互作用的传感器点(14)的第一行(A)后面的样品物质提取端口停用，使得用样品物质流体处理行(A)中的传感器点(14)和行(BCD)中的传感器点(第二选择)。在该示例中，溶于流体中的各个样品物质现在流过位于一个流动通道(12a-h)和行(A)的下游中的所有传感器点(14)，并且可以扫描这些点以用于它们的分析性能，即，例如启用/阻断行(B)中的传感器点、行(C)中的对照点和行(D)中的实际靶蛋白点。如果认为有必要，则可以对未与该表面非特异性结合的样品物质的浓度系列进行测量，以便获得有关动力学和吸引力的更详细的信息。在该测量之前是漂洗和洗涤阶段，在该阶段中，运行缓冲液流过先前处理的传感器点(14)，使得从传感器点表面除去结合到其上的任何样品物质残留物。
图4A至图4C示出了在通过来自图3的第二流动通道(12b)的示意性截面中的若干步骤中的示例顺序，如由细线和视线箭头的两个方向所指示的。
图4A示出了样品物质流体(20)(即，富含有活性剂或活性剂候选物的适当溶剂)如何通过第一样品物质注入端口(10)注入到微流体装置中，在其中与运行缓冲液或引导流体(22)混合，该运行缓冲液或引导流体来源于第一最大注入端口(16)，并沿着流动通道(12b)的整个长度流向后部提取端口(18)，必要时，在提取泵(未示出)的帮助下将其从流体循环中去除。可以将运行缓冲液或引导流体(22)引入到平行的流动通道(12a-h)中每一个中，并提供混合在各种流动通道(12a-h)中的样品物质流体(20)的流体动力学隔离，即，样品物质不会在流动通道(12a-h)上混合并互相影响。紧跟在第一传感器点(14A)之后的样品物质提取端口(10*)在该方法阶段中被启用，必要时借助提取泵进行辅助，使得再次从流体循环中去除样品物质流体(20)而不与进一步位于下游的传感器点(14B-14D)接触。仅运行缓冲液或引导流体(22)流到流动通道(12b)的端部，但是这不影响其它传感器点(14A-14D)，除非在清洁工艺中冲洗掉任何先前结合的物质。应当理解，在该步骤中，样品物质提取端口(10*)仅如此起作用。在该方法的其它阶段中，其也可以用作样品物质注入端口，如下文所解释的。
在该示例中，棱镜(PR)采取承载有传感器点的芯片的形式，并且在一个侧面上，其包括在该截面图中以黑色示出的第二流动通道(12b)的四个传感器点(14A-14D)。其他流动通道(12a、12c-h)各自位于来自图4A的图像平面的前面或后面。光(24a)通过棱镜投射到传感器点(14A-14D)上，以便于检测从那里(24b)反射的光中样品物质与传感器点表面的任何非特异性结合。使用成像方法，可以同时针对非特异性结合行为分析分配给流动通道(12a-h)的第一行(A)的所有传感器点(14A)。
然后基本上存在两种情况：(i)来自第一传感器点(14A)的测试，其没有任何特殊的、分析上显着的表面涂层，没有显示非特异性结合的迹象，因此可以测试对应的活性剂或活性剂候选物相对于其余传感器点表面(14B-14D)的动力学和/或吸引力，这些传感器点表面(14B-14D)已按所需方式进行了分析功能化。对于这种情况，图4B中示出了图4A中所示步骤的可能的继续。在该示例中，第一样品物质注入端口(10)被停用，第二样品物质注入/提取端口(10*)从样品物质提取模式切换为样品物质注入模式。后方提取端口(18)的前方的其它样品物质注入/提取端口保持为“空转”状态。运行缓冲液或引导流体的操作也保持不变，使得其从前方注入端口(16)到后方提取端口(18)流过整个流动通道(12b)。样品物质流体(20)因此被引导通过传感器点(14B-14D)，在此处通过投射光(24a)并通过光学装置检测其反射部分(24b)来对其进行动力学和/或相互作用扫描。
在图4B的替代实施例中，第一样品物质注入端口(10)可以保持启用，使得样品物质流体(20)流过所有传感器点(14A-14D)。这种方法不会对下游传感器点(14B-14D)产生不利影响。然而，尽管对分析相关信息的评估将不需要包括行(A)的传感器点，因为它们缺乏分析相关的内容，但是光学感测仍可以在成像方法中同时扫描传感器点的整个阵列。
(ii)例如通过超过共振信号单元的最大阈值，来自第一传感器点(14A)的测试还可以产生非特异性结合的指示，结果是已经以所需方式进行了分析功能化的其它传感器点表面(14B-14D)上的对应的活性剂或活性剂候选物在动力学和/或吸引力研究中不会提供任何信息结果。在这种情况下，原则上能够大体上停止用于相关流动通道(12b)的流体进料，尽管自然可以继续进行在相邻流动通道中的测试测量，在该测量中没有发生非特异性结合。作为替代方案，也能够在带有“粘性”样品物质的流动通道中开始漂洗循环，而在其它流动通道中，并行继续动力学和/或吸引力研究。该过程在图4C中示出。为了漂洗，没有经由任何注入端口(10、10*)注入样品物质流体(20)。相反，仅运行缓冲液或引导流体(22)在流动通道(12b)的整个长度上流动，从而除去任何结合的物质。应理解，这种漂洗循环也可以插入该方法的其他阶段。
图4C中的虚线(26)旨在示出传感器点(14A-14D)不一定必须布置在棱镜(PR)的底表面上，而可以位于单独的玻璃板上，该玻璃板放置在棱镜(PR)的底部与微流体装置的形成流动通道的部分之间。在后一种情况下，当将其设计为可消耗材料(即，一次性使用)时，支撑传感器点的元件所使用的材料较少。在这种情况下，即使没有耗时的清洁步骤，也可以多次使用棱镜。
已经参考许多不同的实施例描述了本发明。然而，本领域技术人员将理解，在不偏离所附权利要求的精神的情况下，在可行的情况下，可以修改本发明的各个方面或细节，或者可以根据需要组合不同实施例的各个方面或细节。例如，可以形成具有多于或少于四个传感器点的流动通道。微流体装置中的流动通道的数量也可以从一个至大于八个的数量变化。通常，前面的描述仅是出于说明的目的，而不是限制本发明，本发明仅由所附权利要求书(包括任何可能的等效设计)限定。

Claims (16)

1.一种用于在样品物质的分析中操作微流体装置的方法，包括：
提供所述微流体装置，所述微流体装置包含分离的传感器点的阵列；
用溶于流体中的样品物质处理传感器点的第一选择，所述第一选择不包括传感器点的整个阵列；
针对与所述样品物质的相互作用，对传感器点的所述第一选择进行光学感测；
通过用溶于流体中的所述样品物质处理传感器点的第二选择，根据光学感测的相互作用来改变所述微流体装置的操作模式，所述第二选择与所述第一选择不同；以及
通过光学感测所述第二选择中包括的传感器点的第三选择来分析所述样品物质。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，串联布置的传感器点的组被组合以形成平行的流动通道，所述平行的流动通道与溶于流体中的样品物质一起或单独地处理。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，每个流动通道具有能够被单独地启用/停用的至少一个样品物质注入装置。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，溶于流体中的不同的样品物质经由一个或多个对应的样品物质注入装置引入每个流动通道中。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，能够被单独地启用/停用的样品物质提取装置被分配至每个传感器点。
6.根据权利要求2所述的方法，其中，每个流动通道的至少一个传感器点属于所述第一选择，并且每个流动通道的至少一个另外的传感器点属于所述第三选择。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，通过使其中属于每种情况下的所述第一选择的所述一个或多个传感器点上的光学感测的相互作用产生积极结果的那些流动通道的所述样品物质注入装置停用，来处理传感器点的所述第二选择。
8.根据权利要求6所述的方法，其中，对于处理其中属于所述第一选择的所述一个或多个传感器点上的光学感测的相互作用产生消极结果的传感器点的所述第二选择，如果存在，则启用流动通道的最后一个传感器点之后的所述样品物质提取装置，同时停用该流动通道中的其它样品物质提取装置。
9.根据权利要求7所述的方法，其中，所述分析包括对溶于流体中的单一浓度或浓度系列的所述样品物质进行光学感测。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，属于所述第一选择的所述传感器点包含裸金属表面或仅被涂底漆的表面。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，不属于所述第一选择的传感器点包含分析功能化的表面。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述分析功能化的表面具有固定配体的层。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述固定配体对于每个传感器点是不同的。
14.根据权利要求1所述的方法，其中，所述光学感测检测所述样品物质与所述传感器点表面的吸引力或相互作用。
15.根据权利要求1所述的方法，其中，所述光学感测检测表面等离子体激元共振行为。
16.一种用于样品物质的分析的装置，包括：
(a)微流体装置，其包含分离的传感器点的阵列，每个传感器点能够通过溶于流体中的样品物质来处理；
(b)感测装置，其能够光学扫描所述传感器点或所述传感器点的选择；以及
(c)控制系统，其与所述微流体装置和所述感测装置通信，并且被设计和配置为执行以下步骤：
控制所述微流体装置，使得不包括整个阵列的传感器点的第一选择用溶于流体中的样品物质来处理；
控制所述感测装置，使得针对与所述样品物质相互作用，对传感器点的所述第一选择进行光学感测；
控制所述微流体装置，使得通过用溶于流体中的所述样品物质处理传感器点的第二选择，其操作根据光学感测的相互作用而改变，所述第二选择与所述第一选择不同，并且
控制所述感测装置，使得通过对所述第二选择中包括的传感器点的第三选择进行光学感测来分析所述样品物质。
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