KR20100081541A - 바이오칩 상의 혼성화 모니터링 방법 - Google Patents

바이오칩 상의 혼성화 모니터링 방법 Download PDF

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Abstract

형광 검출을 통한 샘플 분석과 바이오칩 상에서의 혼성화 반응에 대한 실시간 모니터링을 모두 가능하게 하는 방법을 개시한다. 개시된 바이오칩 상의 혼성화 반응 모니터링 방법에 따르면, 하나의 바이오칩 기판 위에 형광 검출법에 따른 검출을 위한 고밀도 프로브와 표면 플라즈몬 공명(surface plasmon resonance; SPR) 방식의 검출을 위한 프로브가 공존한다. 따라서, 고밀도 프로브를 이용하여 시료의 고감도 분석을 시행하면서 동시에, 표면 플라즈몬 공명을 이용하여 바이오칩 상의 혼성화 반응을 실시간으로 모니터링할 수 있다. 이 경우, 혼성화 반응을 모니터링하여 혼성화가 완료되는 즉시 반응을 종결시킬 수 있기 때문에, 혼성화에 소요되는 시간을 최소화할 수 있다.

Description

바이오칩 상의 혼성화 모니터링 방법 {Methode of monitoring hybridization reaction on biochip}
본 개시는 바이오칩 상의 혼성화 반응 모니터링 방법에 관한 것으로, 하나의 바이오칩으로 형광 검출을 통한 샘플 분석과 바이오칩 상에서의 혼성화 반응에 대한 실시간 모니터링을 가능하게 하는 방법에 관한 것이다.
바이오칩은 생물의 효소, 단백질, 항체, DNA, 미생물, 동식물 세포 및 기관, 신경 세포 등과 같은 생체 유기물을 조합하여 마치 반도체칩과 같이 작은 칩의 형태로 만든 생체 검사용 소자이다. 예를 들어, DNA 칩은 DNA 올리고머(oligomer)를 고체 기판 위에 마이크로 어레이의 형태로 고정화시켜, 이를 이용하여 다양한 DNA 기반 검사를 수행할 수 있게 한다. 이렇게 바이오칩의 기판 위에 미리 고정된 단백질이나 항체, DNA 올리고머 등을 프로브라고 부른다. 바이오칩에 샘플을 흘려주면, 특정 프로브에 대응하는 유전자나 단백질만이 해당하는 프로브에 결합되며, 결합이 되지 않은 나머지들은 후처리 과정에서 씻겨 나가게 된다. 따라서, 바이오칩 내의 어떤 프로브에 샘플이 결합되어 있는지를 검사하면 샘플의 생체 정보를 쉽게 알 수 있다. 특히, 최근 인간 유전자의 전체 염기서열에 관한 연구가 결실을 맺으면서, DNA 칩을 이용한 유전자의 기능에 관한 연구, 유전자 발현 양상들의 연구, 선천성 질병에 관한 이해와 치료 방법의 개발, 신약개발 등에 대한 관심이 급증하고 있다.
이러한 바이오칩을 이용한 검사는 여러 가지 장점을 제공한다. 예를 들어, 작은 크기의 기판 위에 수백만 개 이상의 프로브가 집적되어 있기 때문에, 극소량의 샘플로도 매우 다양한 검사가 가능하다. 또한, 수백만 개의 반응이 하나의 챔버 내에서 동일한 조건 하에서 진행되기 때문에, 각 프로브로부터 얻어진 데이터의 직접적인 비교가 가능하며 검사 결과에 대한 정량적인 분석이 가능하다. 또한, 공정의 자동화가 가능하다는 장점도 있다.
한편, 바이오칩 내의 어떤 프로브에 샘플이 결합되어 있는지를 확인하는 방법으로서 다양한 기술들이 제안되었는데, 그 중 대표적인 것은 형광 검출법이다. 형광 검출법의 경우, 여기광에 의해 여기되어 특정 색을 방출하는 형광 성질을 띤 형광 물질을 샘플에 미리 결합시킨다. 이렇게 조작된 샘플을 바이오칩에 흘려준 다음, 바이오칩에 여기광을 조명하여 얻은 형광 이미지를 분석함으로써, 샘플이 어떠한 프로브에 결합되어 있는지를 쉽게 확인할 수 있다. 이러한 형광 검출법은 매우 정밀한 검출이 가능하여 고밀도 바이오칩의 분석에 사용하기에 적합하다.
그러나 형광 검출법은, 반응에 참여하지 않은 샘플이 존재하는 경우에는, 남아 있는 샘플에 결합된 형광 물질로 인하여 정확한 분석이 어렵다는 단점이 있다. 이러한 이유로 반응이 완료된 후 샘플이 결합된 바이오칩을 세척하는 등의 후처리를 수행할 필요가 있다. 이로 인해, 형광 검출법에 따르면, 바이오칩의 프로브들을 샘플에 결합시키는 혼성화 반응에 대한 실시간 모니터링에 많은 제약이 있다. 따라 서, 형광 검출법을 사용하는 혼성화 분석에 있어서, 혼성화 과정에 대한 여러 가지 조건들을 제어하여 혼성화 반응을 최적화하기가 어렵고, 혼성화 반응이 완료되었지 여부를 쉽게 알 수 없다.
본 개시는 하나의 바이오칩으로 형광 검출법에 따른 정밀한 분석을 제공하는 동시에, 바이오칩 상에서의 혼성화 반응에 대한 실시간 모니터링을 가능하게 하는 방법을 제공한다.
한 유형에 따른 바이오칩 상의 혼성화 모니터링 방법은, 제 1 프로브 영역과 제 2 프로브 영역이 투명 기판 위에 각각 형성되어 있으며, 상기 제 2 프로브 영역과 상기 투명 기판 사이에 금속 박막이 형성되어 있는 바이오칩을 제공하는 단계; 상기 바이오칩을 챔버에 배치하고, 상기 챔버 내에 샘플을 공급함으로써 혼성화 반응을 진행하는 단계; 챔버 내에서 혼성화 반응이 진행되는 동안, SPR-검출법을 통해 제 2 프로브 영역 상에서의 혼성화 반응의 진행에 따른 광흡수 입사각의 변화를 검출하는 단계; 상기 검출 결과를 기초로 바이오칩 상에서의 혼성화 반응의 진행 정도를 분석하는 단계; 및 혼성화 반응이 완결된 후, 제 1 프로브 영역상의 혼성화 반응결과를 형광 검출법에 따라 분석하는 단계를 포함할 수 있다.
예컨대, 상기 제 1 프로브 영역은 형광 검출법에 따른 샘플 분석에 사용되는 분석용 프로브를 가지며, 상기 제 2 프로브 영역은 SPR-검출법에 따른 혼성화 모니 터링에 사용되는 모니터링용 프로브를 가질 수 있다.
예컨대, 상기 제 1 프로브 영역은 분석용 프로브로서 DNA 올리고머를 가질 수 있다.
일 실시예에 따르면, 상기 제 2 프로브 영역의 모니터링용 프로브는 상기 제 1 프로브 영역의 분석용 프로브를 대표하도록 상기 제 1 프로브 영역의 분석용 프로브들로부터 선택된 것이거나, 또는 상기 제 1 프로브 영역의 평균적인 분석용 프로브를 대표하도록 조작된 것일 수 있다.
이 경우, 상기 제 2 프로브 영역 상의 모니터링용 프로브들에 결합되는 샘플이 제 1 프로브 영역 상의 분석용 프로브들에 결합되는 샘플과 동일한 종류일 수 있다.
다른 실시예에 따르면, 상기 제 2 프로브 영역 상의 모니터링용 프로브들에 결합되는 샘플이 제 1 프로브 영역 상의 분석용 프로브들에 결합되는 샘플과 상이한 종류일 수 있다.
이 경우, 상기 분석용 프로브에 결합되는 실제 샘플과 상기 모니터링용 프로브에만 결합되는 모니터링용 샘플이 동시에 챔버의 내부로 공급될 수 있다.
여기서, 상기 모니터링용 샘플은 상기 실제 샘플보다 분자량이 큰 재료를 사용할 수 있다.
예컨대, 상기 모니터링용 샘플로서 금(gold) 나노입자, 단백질 또는 폴리머와 결합된 올리고머를 사용할 수 있다.
또한, 다른 실시예에서, 서로 분리된 제 1 챔버 및 제 2 챔버가 하나의 바이 오칩에 장착될 수 있다.
이때, 상기 제 1 프로브 영역은 상기 제 1 챔버와 대응하도록 형성되며, 상기 제 2 프로브 영역은 상기 제 2 챔버와 대응하도록 형성될 수 있다.
예컨대, 상기 제 1 프로브 영역은 형광 검출법에 따른 샘플 분석에 사용되는 분석용 프로브를 가지며, 상기 제 2 프로브 영역은 SPR-검출법에 따른 혼성화 모니터링에 사용되는 모니터링용 프로브를 가질 수 있다.
이때, 상기 제 1 챔버와 제 2 챔버에 동일한 샘플이 공급될 수도 있다.
또한, 상기 제 1 챔버에는 상기 분석용 프로브에 결합되는 실제 샘플이 공급되고, 상기 제 2 챔버에는 상기 모니터링용 프로브에 결합되는 모니터링용 샘플이 공급될 수 있다.
한편, SPR-검출법을 통해 제 2 프로브 영역 상에서의 혼성화 반응의 진행에 따른 광흡수 입사각의 변화를 검출하는 상기 단계는, 상기 바이오칩의 하부에 프리즘을 배치하는 단계; 상기 프리즘을 통해 바이오칩 내의 적어도 제 2 프로브 영역에 광을 조사하는 단계; 및 광검출기를 통해 반사광의 세기를 관찰하여 광흡수 입사각의 변화를 검출하는 단계를 포함할 수 있다.
또한, 바이오칩 상에서의 혼성화 반응의 진행 정도를 분석하는 상기 단계는, 상기 SPR-검출법으로 검출된 결과를 이전에 미리 얻은 데이터와 비교함으로써 혼성화 반응의 진행 정도를 정량적으로 분석하는 것을 포함할 수 있다.
또한, 혼성화 반응이 진행되는 동안, 이전에 미리 얻은 최적의 혼성화 조건에 대한 정보를 상기 분석 결과와 비교하여 혼성화 조건을 최적화시키는 단계를 더 포함할 수 있다.
개시된 바이오칩 상의 혼성화 반응 모니터링 방법에 따르면, 하나의 바이오칩에 대해 표면 플라즈몬 공명(surface plasmon resonance; SPR) 검출법과 형광 검출법에 따른 정밀 검출이 모두 가능하다. 따라서, 표면 플라즈몬 공명을 이용하여 바이오칩 상의 혼성화 반응을 실시간으로 모니터링할 수 있다. 이 경우, 혼성화 반응을 모니터링하여 혼성화가 완료되는 즉시 반응을 종결시킬 수 있기 때문에, 혼성화에 소요되는 시간을 최소화할 수 있다. 또한, 혼성화 반응의 진행 정도를 실시간으로 정량적으로 모니터링할 수 있기 때문에, 혼성화 반응을 원하는 수준까지만 진행시키는 것이 가능하고, 여러 가지 조건을 변화시켜 혼성화 반응을 최적화하는 것도 가능하다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여, 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오칩 상의 혼성화 반응 모니터링 방법에 대해 상세하게 설명한다.
앞서 설명한 바와 같이, 형광 검출법은 매우 정밀한 분석이 가능하지만 실시간 분석이 어렵다는 제한이 있다. 따라서, 본 실시예에서는 혼성화 반응을 실시간으로 모니터링하기 위하여 표면 플라즈몬 공명(surface plasmon resonance; SPR)을 이용한 검출법(이하, SPR-검출법)을 추가적으로 수행한다. SPR-검출법은 일반적으로 실시간 모니터링에는 유용하지만, 형광 검출법에 비하여 감도가 낮고 비교적 넓은 센싱 면적(sensing area)을 필요로 한다. 이러한 이유로 DNA 칩의 분석과 같은 극미량의 샘플 분석을 위한 용도로는 SPR-검출법이 널리 사용되지 않고 있다. 본 실시예에서는, 하나의 바이오칩에 대해 정밀한 샘플 분석에는 형광 검출법을 적용하고 바이오칩 상에서의 혼성화 반응 모니터링에는 SPR-검출법을 적용한다. 그러면, 형광 검출법의 장점을 유지하면서 실시간으로 혼성화 반응을 모니터링하는 것이 가능하게 된다.
이를 위하여, 바이오칩은 형광 검출법에 따라 샘플을 분석하기 위한 영역과 SPR-검출법에 따라 혼성화 반응을 모니터링하기 위한 영역을 동시에 갖도록 형성된다. 도 1은 이러한 형광 검출법과 SPR-검출법이 모두 수행될 수 있도록 하기 위한 바이오칩(10)의 구조를 예시적으로 도시하고 있다. 도 1을 참조하면, 바이오칩(10)은 투명 기판(11)을 가지며, 투명 기판(11) 위에는 제 1 프로브 영역(15)과 제 2 프로브 영역(16)이 각각 형성되어 있다. 예컨대, 제 1 프로브 영역(15)은 샘플 분석에 사용되는 분석용 프로브(analytical probe)를 갖는 영역일 수 있다. 그리고, 제 1 프로브 영역(15) 내의 상대적으로 작은 제 2 프로브 영역(16)은 혼성화 모니터링에 사용되는 모니터링용 프로브를 갖는 영역일 수 있다. 따라서, 제 1 프로브 영역(15)은 형광 검출법에 따라 분석되며, 제 2 프로브 영역(16)은 SPR-검출법에 따라 모니터링된다.
이러한 제 2 프로브 영역(16)은 SPR-검출법에 따라 센싱이 가능하도록, 적어도 약 1㎛×1㎛(예컨대 1mm×3mm) 정도 또는 그 이상의 크기를 가질 수 있다. 또한, 후술하는 바와 같이, 제 2 프로브 영역(16)에는 금속 박막(12)(도 2 참조)이 배치된다. 이러한 제 2 프로브 영역(16)은, 도 1에 도시된 바와 같이, 제 1 프로브 영역(15)의 내부에 또는 가장자리에 위치할 수 있다. 바이오칩의 제작 과정에서 포토리소그래피 공정을 사용하는 경우, 바이오칩(10)의 투명 기판(11)의 표면에는, 마스크의 정렬을 위하여 금속으로 된 정렬 마크가 배치되는데, 이러한 정렬 마크를 제 2 프로브 영역(16)의 금속 박막(12)으로서 사용할 수도 있다. 또는, 제 2 프로브 영역(16)을 바이오칩(10)을 위한 정렬 마크로서 사용할 수도 있다. 이를 위해, 제 2 프로브 영역(16)은 다양한 형태의 패턴으로 형성되는 것도 가능하다.
도 2는 SPR-검출법이 수행될 제 2 프로브 영역(16)의 단면 구조 및 SPR-검출법의 원리를 설명하는 단면도이다. 도 2를 참조하여, SPR-검출법에 따라 제 2 프로브 영역(16)에서의 혼성화 반응이 모니터링되는 원리를 설명한다.
먼저, 표면 플라즈몬이란 금속 박막과 유전체의 경계 면을 따라 진행하는 표면 전자기파의 일종이다. 표면 플라즈몬 공명 현상은 금속 박막 표면에서 일어나는 전자들의 집단적인 진동에 의해 발생하는 것으로 알려져 있다. 표면 플라즈몬 공명을 일으키기 위한 광학적인 방법으로는, 굴절률이 서로 다른 두 개의 매질의 경계면에 금속 박막을 적층하고, 상기 경계면에 전반사각 보다 큰 각으로 빛을 입사시키는 방법이 있다. 이 경우, 전반사가 일어나면서 두 매질의 경계면에서 굴절률이 낮은 매질 쪽으로 매우 짧은 유효거리를 갖는 소멸파(evanescent wave)가 발생한다. 이때, 금속 박막의 두께는 이러한 소산파의 유효거리 보다 작아야 한다. 예컨대, 금속 박막의 두께는 약 50nm 이하인 것이 좋다.
도 2를 참조하면, 바이오칩(10)의 투명 기판(11)의 상부면에서 제 2 프로브 영역(16) 내에는 금속 박막(12)이 증착되어 있다. 그리고, 투명 기판(11)의 하부에 는 프리즘(20)이 배치된다. 도 2에는 편의상 제 2 프로브 영역(16)에만 대응하도록 프리즘(20)이 배치된 것으로 도시되어 있다. 그러나, 실제로는 바이오칩(10)의 투명 기판(11)의 전체 영역에 대해 하나의 프리즘(20)만이 배치될 수 있다. 금속 박막(12) 위로는 샘플 용액(13)이 흐르는 것으로 도시되어 있다. 이러한 구성에서, 프리즘(20)의 광입사면(20a)을 통해 바이오칩(10)에 광을 조사하면, 투명 기판(11)과 금속 박막(12) 사이의 계면에서 전반사가 일어난다. 전반사된 광은 프리즘(20)의 광출사면(20b)을 통해 출사되며, 상기 광출사면(20b)에 대향하여 배치된 광검출기(25)로 진행한다. 이때, 표면 플라즈몬 공명(SPR) 현상에 의해 금속 박막(12)의 상부에 있는 물질의 굴절률에 따라 특정한 입사 각도에서 광흡수가 일어난다. 이를 표면 플라즈몬이 여기되었다고 한다.
도 3a 내지 도 3c는 이러한 SPR 현상에 의해 발생하는 입사 각도에 따른 흡광도 그래프를 보이고 있다. 예를 들어, 도 3a는 금속 박막(12) 위에 모니터링용 프로브(14)가 도입되기 전의 상태에 대한 SPR 현상에 의한 흡수 각도를 보여주며, 도 3b는 금속 박막(12) 위에 모니터링용 프로브(14)가 도입된 후의 상태를 나타내고, 도 3c는 모니터링용 프로브(14)에 타깃 샘플(18)이 결합된 후의 상태를 보여준다. 도 3a의 상부에 도시된 바와 같이, 금속 박막(12) 위에 모니터링용 프로브(14)가 도입되지 않고 샘플 용액(13)만이 흐르는 상태에서는, 도 3a의 하부에 있는 그래프와 같이 각도 θ1에서 SPR 현상에 의한 광흡수가 일어난다. 여기서, 도 3a의 그래프의 가로축은 각도를 나타내며, 세로축은 반사율을 나타낸다. 한편, 도 3b의 상 부에 도시된 바와 같이, 금속 박막(12) 위에 모니터링용 프로브(14)가 도입되면 굴절률의 증가로 인하여, 도 3b의 하부에 있는 그래프와 같이 광흡수 각도가 θ2로 시프트된다. 그리고, 도 3c의 상부에 도시된 바와 같이, 모니터링용 프로브(14)에 타깃 샘플(18)이 결합되면 굴절률이 더욱 증가하여, 도 3c의 하부에 있는 그래프와 같이 광흡수 각도가 θ3로 더 시프트된다. 일반적으로, 모니터링용 프로브(14)에 타깃 샘플(18)이 결합될 때, 굴절률의 변화량은 결합된 타깃 샘플(18)의 양에 비례한다. 따라서, 상술한 광흡수 각도의 시프트 정도를 관찰하면 바이오칩(10) 상에서 혼성화 반응이 어느 정도 진행되었는지를 쉽게 알 수 있으며, 혼성화 반응의 진행 정도가 정량화될 수 있다.
도 4는 도 3a 내지 도 3c에 도시된 흡광도 그래프를 비교하여 도시하고 있다. 도 4에서 그래프 A는 금속 박막(12) 위에 모니터링용 프로브(14)가 도입되기 전의 상태에 대한 SPR 현상에 의한 흡광도를 보여주며, 그래프 B는 금속 박막(12) 위에 모니터링용 프로브(14)가 도입된 후의 상태이고, 그래프 C는 모니터링용 프로브(14)에 타깃 샘플(18)이 결합된 후의 상태이다. 도 4의 그래프에 도시된 바와 같이, 금속 박막(12) 위에서의 굴절률이 증가하게 될수록 그래프가 오른쪽으로 시프트된다. 따라서, 프리즘(20)을 통해 금속 박막(12)에 입사하는 광의 입사각을 변화시키면서 흡광도가 가장 높은(즉, 반사도가 가장 낮은) 각도(θ1~θ3)를 관찰하면, 혼성화 반응의 진행 정도를 실시간으로 알 수 있다. 또한 다른 측면에서 볼 때, 금속 박막(12) 위에서의 굴절률이 증가하게 될수록 특정 각도(θ)에서의 반사도가 R1 으로부터 R3로 변화한다. 따라서, 프리즘(20)을 통해 금속 박막(12)에 입사하는 광의 입사각을 고정시킨 상태에서 반사도를 관찰함으로써(즉, 광검출기(25)에 입사하는 반사광의 세기를 측정함으로써) 혼성화 반응의 진행 정도를 실시간으로 알 수 있다. 이러한 방식으로, 모니터링용 프로브(14)에 결합되는 타깃 샘플(18)의 양을 실시간으로 정량적으로 분석할 수 있다.
도 5 및 도 6은 상술한 원리에 따라 바이오칩(10) 상의 혼성화 반응을 모니터링하기 위한 여러 가지 실시예를 개략적으로 도시하고 있다.
도 5는 동일한 또는 상이한 타깃 샘플을 사용하여 하나의 챔버(30) 안에서 혼성화 반응을 일으키는 실시예에 관한 것이다. 도 5를 참조하면, 바이오칩(10)의 하부에 SPR-검출법을 위한 프리즘(20)이 배치된다. 그리고, 프로브가 결합된 바이오칩(10)의 상부에는 혼성화 반응이 진행되는 챔버(30)가 결합된다. 챔버(30)에는 샘플이 공급되는 유입구(31)와 샘플이 배출되는 배출구(32)가 각각 형성되어 있다. 이때, 샘플의 유출을 방지하기 위하여 챔버(30)는 바이오칩(10)의 상부에 밀착되어 있다. 또는, 바이오칩(10)을 챔버(30) 내부에 장착할 수도 있다. 이때는, 챔버(30)의 하부에 광이 드나들 수 있도록 투명한 윈도우(도시되지 않음)가 설치된다. 이러한 구조에서 유입구(31)를 통해 챔버(30) 내부로 샘플이 공급되면, 바이오칩(10) 상의 대응하는 프로브에 샘플이 결합하는 혼성화 반응이 일어난다. 이때, 샘플은 제 1 프로브 영역(15) 상의 분석용 프로브들과 제 2 프로브 영역(16) 상의 모니터링용 프로브들에 모두 결합될 수 있다.
여기서, 제 1 프로브 영역(15) 상의 분석용 프로브들은 형광 검출법에 따라 샘플을 분석하기 위한 일반적인 프로브들일 수 있다. 예를 들어, 바이오칩(10)이 DNA 칩인 경우, 분석용 프로브들은 DNA 올리고머(oligomer)일 수 있으며, 샘플은 인간으로부터 채취한 올리고뉴클레오티드(oligonucleotide)일 수 있다. 한편, 제 2 프로브 영역(16) 상의 모니터링용 프로브들은 제 1 프로브 영역(15) 상의 DNA 올리고머들을 대표하도록 선택될 수 있다. 일반적으로 제 1 프로브 영역(15)에는 분석의 정확도를 높이기 위하여 동일한 염기서열을 갖는 다수의 DNA 올리고머들이 집합을 이루고 있으며, 상이한 염기서열을 갖는 많은 수의 집합들이 어레이를 이루고 있다. 제 2 프로브 영역(16)에는 예를 들어 이러한 집합들로부터 각각 하나씩 선택된 DNA 올리고머들이 배치될 수 있다. 또는 그 대신에, 제 1 프로브 영역(15) 상의 평균적인 DNA 올리고머들을 대표하도록 특수하게 염기서열이 조작된 DNA 올리고머들을 모니터링용 프로브로서 사용할 수도 있다. 또한, 도 5에는 다수의 제 2 프로브 영역(16)이 도시되어 있는데, 각각의 제 2 프로브 영역(16)이 모두 동일한 것일 수도 있으며, 또는 각각의 제 2 프로브 영역(16)마다 상이한 모니터링용 프로브들이 배치될 수도 있다.
다른 실시예로서, 제 2 프로브 영역(16) 상의 모니터링용 프로브들에 결합되는 샘플이 제 1 프로브 영역(15) 상의 분석용 프로브들에 결합되는 샘플과 다를 수도 있다. 이 경우, 챔버(30)의 유입구(31)를 통해 서로 다른 두 종류의 샘플, 즉, 분석 대상이 되는 실제 샘플과 혼성화 반응을 모니터링하기 위하여 모니터링용 프로브들에만 결합되는 모니터링용 샘플이 동시에 챔버(30)의 내부로 공급된다. 여기 서, 제 1 프로브 영역(15) 상의 분석용 프로브들은, 예를 들어, 인간으로부터 채취한 올리고뉴클레오티드 샘플과 결합하는 DNA 올리고머일 수 있다. 반면, 제 2 프로브 영역(16) 상의 모니터링용 프로브들은 모니터링용 샘플들과 결합하는 별도의 올리고머일 수 있다. 이때, 모니터링용 샘플은 SPR 현상에 의한 흡광이 일어나는 입사각의 변화를 크게 할 수 있도록 분자량이 큰 재료를 사용한다. 즉, 분석 대상이 되는 실제 샘플보다 상대적으로 분자량이 큰 재료를 모니터링용 샘플로 사용함으로써, 모니터링용 샘플이 모니터링용 프로브에 결합될 때 굴절률 변화가 더 커지도록 한다. 그러면, 도 4에 도시된 그래프의 시프트 정도가 커지면서 더욱 정밀한 SPR-검출이 가능하게 된다. 예를 들어, 이러한 모니터링용 샘플로서 금(gold)으로 된 나노입자, 단백질, 폴리머 등과 결합된 올리고머를 사용할 수 있다.
이러한 방식으로 혼성화 반응이 진행되고 있는 동안, 프리즘(20)을 통해 바이오칩(10)에 광을 조사하면, 광은 제 2 프로브 영역(16)에 있는 금속 박막(12)과 투명 기판(11)(도 2 참조) 사이의 계면에서 전반사되어 광검출기(25)로 입사한다. 이때, 앞서 설명한 바와 같이, SPR 현상이 발생하면서, 혼성화 반응의 진행 정도에 따라 흡광이 일어나는 입사각이 변화하게 된다. 이러한 변화는 광검출기(25)에 입사하는 광의 세기를 측정함으로써 감지할 수 있다. 이렇게 측정된 결과를 미리 얻어진 실험 데이터와 비교함으로써, 혼성화 반응의 진행 정도를 실시간으로 그리고 정량적으로 분석할 수 있다. 이를 위하여, 예를 들어, 제 2 프로브 영역(16)에 배열된 모니터링용 프로브들의 종류별로, 흡광이 일어나는 각도의 변화와 혼성화 반응의 진행 정도와의 상관 관계에 대한 데이터를 실험을 통해 미리 축적할 수 있다. 이렇게 축적된 상관 관계에 대한 데이터를 참조함으로써, 정확한 분석이 가능하게 된다. 이러한 원리에 따라, 본 실시예에 따르면, 반응 온도 등과 같은 혼성화 반응에 관련된 여러 가지 조건들을 변경시킴으로써 최적의 혼성화 조건을 찾을 수도 있다. 이렇게 얻은 최적의 혼성화 조건에 대한 정보를 이용하여, 혼성화 반응이 완료될 때까지 소요되는 시간을 단축시킬 수 있다. 그런 후, 혼성화 반응이 완료되면, 공지된 통상적인 방법에 따라 형광 검출법을 이용하여 샘플을 분석할 수 있다.
상술한 본 실시예의 방법에 따르면, 형광 검출법으로 샘플을 분석하여 샘플 분석의 감도를 높게 유지하면서, 동시에 혼성화 반응의 진행 정도를 실시간으로 모니터링할 수 있다. 따라서, 혼성화가 완료되는 즉시 반응을 종결시킬 수 있기 때문에, 혼성화에 소요되는 시간을 최소화할 수 있다. 또한, 혼성화 반응의 진행 정도를 실시간으로 정량적으로 모니터링할 수 있기 때문에, 혼성화 반응을 원하는 수준까지만 진행시키는 것이 가능하고, 여러 가지 조건을 변화시켜 혼성화 반응을 최적화하는 것도 가능하다.
한편, 도 6은 서로 분리된 두 개의 챔버(30a, 30b) 안에서 동일한 또는 상이한 타깃 샘플을 사용하여 혼성화 반응을 일으키고 모니터링하는 실시예에 관한 것이다. 도 6을 참조하면, 바이오칩(10)의 하부에 SPR-검출법을 위한 프리즘(20)이 배치된다. 그리고, 프로브가 결합된 바이오칩(10)의 상부에는 서로 분리된 두 개의 챔버(30a, 30b)가 각각 결합된다. 각각의 챔버(30a, 30b)에는 샘플이 공급되는 유입구(31a, 31b)와 샘플이 배출되는 배출구(32a, 32b)가 각각 형성되어 있다. 또는 하나의 챔버 내에 바이오칩(10)을 장착하고, 그 내부에 격막을 설치하여 두 개의 챔버(30a, 30b)로 분리되도록 할 수도 있다. 본 실시예에서, 바이오칩(10)의 상면에는 제 1 챔버(30a)와 제 2 챔버(30b)에 각각 대응하도록 별개의 프로브 영역(15, 16)이 형성되어 있다. 예를 들어, 바이오칩(10) 상의 제 1 프로브 영역(15)은 제 1 챔버(30a)와 대응하도록 형성되며, 형광 검출법에 따라 실제 샘플을 분석하기 위한 일반적인 분석용 프로브들을 가질 수 있다. 그리고, 제 2 프로브 영역(16)은 제 2 챔버(30b)와 대응하도록 형성되며, SPR-검출법에 따라 혼성화 반응을 모니터링하기 위한 모니터링용 프로브들을 가질 수 있다.
이러한 구조에서, 제 1 챔버(30a)와 제 2 챔버(30b)에는 모두 동일한 샘플이 제공될 수 있다. 예를 들어, 샘플은 인간으로부터 채취한 올리고뉴클레오티드일 수 있다. 이 경우, 제 1 프로브 영역(15) 상의 분석용 프로브들은 DNA 올리고머일 수 있다. 그리고, 제 2 프로브 영역(16) 상의 모니터링용 프로브들은 상기 제 1 프로브 영역(15) 상의 DNA 올리고머들을 대표하도록 선택될 수 있다. 예를 들어, 제 2 프로브 영역(16)은 제 1 프로브 영역(15)에 있는 DNA 올리고머 집합들로부터 각각 하나씩 선택된 DNA 올리고머들을 가질 수도 있으며, 또는 제 1 프로브 영역(15) 상의 평균적인 DNA 올리고머들을 대표하도록 특수하게 염기서열이 조작된 DNA 올리고머들을 가질 수도 있다. 본 실시예에 따르면, 제 1 챔버(30a)와 제 2 챔버(30b)에서 모두 동일한 샘플에 대한 혼성화 반응이 일어나는데, 제 2 챔버(30b)에 대한 SPR-검출을 통해 제 1 챔버(30a)에서의 혼성화 반응의 진행 정도를 유추할 수 있다.
다른 실시예에서, 제 2 프로브 영역(16) 상의 모니터링용 프로브들이 제 1 프로브 영역(15) 상의 분석용 프로브들과 완전히 동일한 것일 수도 있다. 이 경우, 제 1 챔버(30a)에서의 혼성화 반응의 진행 정도를 더욱 정확하게 유추할 수 있다. 또한, 혼성화 반응의 완료 후에, 제 2 프로브 영역(16)도 역시 형광 검출법에 따른 샘플 분석의 대상이 될 수 있다.
또한, 제 1 챔버(30a)와 제 2 챔버(30b)에 서로 상이한 두 종류 샘플이 각각 공급될 수 있다. 예를 들어, 제 1 챔버(30a)에는 분석 대상이 되는 실제 샘플이 공급되며, 제 2 챔버(30b)에는 혼성화 반응을 모니터링하기 위하여 모니터링용 프로브들에만 결합되는 모니터링용 샘플이 공급될 수 있다. 예를 들어, 제 1 프로브 영역(15) 상의 분석용 프로브들은 인간으로부터 채취한 올리고뉴클레오티드 샘플과 결합하는 DNA 올리고머일 수 있다. 반면, 제 2 프로브 영역(16) 상의 모니터링용 프로브들은 모니터링용 샘플들과 결합하는 별도의 올리고머일 수 있다. 이 경우, 모니터링용 샘플로는 실제 샘플보다 분자량이 상대적으로 큰 금 나노입자, 단백질, 폴리머 등과 결합시켜 분자량을 증가시킨 올리고머를 사용할 수 있다. 그러면, 앞서 설명한 바와 같이, 도 4에 도시된 그래프의 시프트 정도가 커지면서 더욱 정밀한 SPR-검출이 가능하게 된다.
도 7은 지금까지 설명한 바이오칩(10) 상의 혼성화 반응을 모니터링하는 방법을 순차적으로 정리한 흐름도이다. 도 7을 참조하면, 먼저 샘플 분석에 사용되는 분석용 프로브를 갖는 제 1 프로브 영역(15)과 혼성화 모니터링에 사용되는 모니터링용 프로브를 갖는 제 2 프로브 영역(16)이 투명 기판(11) 위에 각각 형성되어 있는 바이오칩(10)을 제공한다(단계 S1). 여기서, 도 2에 도시된 바와 같이, 제 2 프 로브 영역(16)은 금속 박막(12) 위에 형성되어 있다. 그런 후, 도 5 또는 도 6에 도시된 바와 같이, 바이오칩(10)을 챔버(30)에 배치하고, 바이오칩(10)의 하부에 프리즘(20)을 배치시킨다(단계 S2). 다음으로, 챔버(30)의 유입구(31)를 통해 챔버(30) 내에 샘플을 공급함으로써 혼성화 반응을 시작한다(단계 S3). 이때, 도 5 및 도 6과 관련하여 이미 설명한 바와 같이, 제 1 프로브 영역(15)의 분석용 프로브와 제 2 프로브 영역(16)의 모니터링 프로브에는 동일한 샘플이 결합될 수도 있으며 상이한 샘플이 결합될 수도 있다.
혼성화 반응이 진행되는 동안, 프리즘(20)을 통해 바이오칩(10), 특히 제 2 프로브 영역(16)에 광을 조사하여 바이오칩(10)에서의 혼성화 반응을 실시간으로 모니터링할 수 있다(단계 S4). 구체적으로, 제 2 프로브 영역(16)에 광을 조사하면 바이오칩(10)의 금속 박막(12)과 투명 기판(11) 사이의 계면에서 SPR 현상이 발생하면서, 특정 입사 각도에서 광흡수가 일어난다. 이때, 광검출기(25)를 통해 반사광의 세기를 관찰하여 제 2 프로브 영역(16)에서의 혼성화 반응의 진행에 따른 광흡수 입사각의 변화를 검출할 수 있다. 그러면, 그 검출된 결과를 이전에 미리 얻은 데이터와 비교함으로써, 바이오칩(10), 특히 제 1 프로브 영역(15)에서의 혼성화 반응의 진행 정도를 정량적으로 분석할 수 있다(단계 S5). 분석 결과에 따라 혼성화 반응이 완료되었다면, 바이오칩(10)을 꺼내서 일반적인 형광 검출법에 따라 샘플을 분석할 수 있다(단계 S6).
혼성화 반응이 완료되지 않은 경우에는, 계속하여 SPR-검출법에 따라 혼성화 반응을 모니터링하면서 혼성화 반응을 진행시킨다. 이때, 이전의 실험을 통해 미리 얻은 최적의 혼성화 조건에 대한 정보를 상술한 분석 결과와 비교하여 혼성화 조건이 최적화되었는지 확인할 수 있다(단계 S7). 만약 최적의 혼성화 조건이 충족되지 않았다면, 반응 온도와 같은 혼성화 조건을 적절히 변화시킬 수 있다(단계 S8).
지금까지, 본원 발명의 이해를 돕기 위하여 다양한 실시예들이 설명되고 첨부된 도면에 도시되었다. 그러나, 이러한 실시예들은 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이고 이를 제한하지 않는다는 점이 이해되어야 할 것이다. 그리고 본 발명은 도시되고 설명된 설명에 국한되지 않는다는 점이 이해되어야 할 것이다. 이는 다양한 다른 변형이 본 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 일어날 수 있기 때문이다.
도 1은 형광 검출법과 SPR-검출법이 모두 수행될 수 있도록 하기 위한 바이오칩의 구조를 예시적으로 도시한다.
도 2는 SPR-검출법이 수행될 바이오칩 상의 영역의 단면 구조 및 SPR-검출법의 원리를 설명하는 단면도이다.
도 3a 내지 도 3c는 각각 모니터링용 프로브가 금속 박막 위에 도입되기 전, 모니터링용 프로브가 금속 박막 위에 도입된 후, 및 모니터링용 프로브에 타깃이 결합된 후에 대한 SPR 현상에 의한 흡수 각도를 보여준다.
도 4는 모니터링용 프로브가 금속 박막 위에 도입되기 전, 모니터링용 프로브가 금속 박막 위에 도입된 후, 및 모니터링용 프로브에 타깃 샘플이 결합된 후에 대한 SPR 현상에 의한 흡수 각도의 변화를 비교하여 보여준다.
도 5 및 도 6은 SPR-검출법에 따라 바이오칩 상의 혼성화 반응을 모니터링하기 위한 여러 가지 실시예를 개략적으로 도시한다.
도 7은 바이오칩 상의 혼성화 반응의 모니터링 방법을 설명하는 흐름도이다.
< 도면의 주요 부분에 대한 부호의 설명 >
10.....바이오칩 11.....투명 기판
12.....금속 박막 13.....샘플 용액
15.....제 1 프로브 영역 16.....제 2 프로브 영역
20.....프리즘 25.....검출기
30.....챔버

Claims (21)

  1. 제 1 프로브 영역과 제 2 프로브 영역이 투명 기판 위에 각각 형성되어 있으며, 상기 제 2 프로브 영역과 상기 투명 기판 사이에 금속 박막이 형성되어 있는 바이오칩을 제공하는 단계;
    상기 바이오칩을 챔버에 배치하고, 상기 챔버 내에 샘플을 공급함으로써 혼성화 반응을 진행하는 단계;
    챔버 내에서 혼성화 반응이 진행되는 동안, SPR-검출법을 통해 제 2 프로브 영역 상에서의 혼성화 반응의 진행에 따른 광흡수 입사각의 변화를 검출하는 단계;
    상기 검출 결과를 기초로 바이오칩 상에서의 혼성화 반응의 진행 정도를 분석하는 단계; 및
    혼성화 반응이 완결된 후, 제 1 프로브 영역상의 혼성화 반응결과를 형광 검출법에 따라 분석하는 단계를 포함하는 바이오칩 상의 혼성화 모니터링 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 1 프로브 영역은 형광 검출법에 따른 샘플 분석에 사용되는 분석용 프로브를 가지며, 상기 제 2 프로브 영역은 SPR-검출법에 따른 혼성화 모니터링에 사용되는 모니터링용 프로브를 갖는 혼성화 모니터링 방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 제 1 프로브 영역은 분석용 프로브로서 DNA 올리고머를 갖는 혼성화 모니터링 방법.
  4. 제 2 항에 있어서,
    상기 제 2 프로브 영역의 모니터링용 프로브는 상기 제 1 프로브 영역의 분석용 프로브를 대표하도록 상기 제 1 프로브 영역의 분석용 프로브들로부터 선택된 것이거나, 또는 상기 제 1 프로브 영역의 평균적인 분석용 프로브를 대표하도록 조작된 것인 혼성화 모니터링 방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 제 2 프로브 영역 상의 모니터링용 프로브들에 결합되는 샘플이 제 1 프로브 영역 상의 분석용 프로브들에 결합되는 샘플과 동일한 종류인 혼성화 모니터링 방법.
  6. 제 2 항에 있어서,
    상기 제 2 프로브 영역 상의 모니터링용 프로브들에 결합되는 샘플이 제 1 프로브 영역 상의 분석용 프로브들에 결합되는 샘플과 상이한 종류인 혼성화 모니터링 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 분석용 프로브에 결합되는 실제 샘플과 상기 모니터링용 프로브에만 결합되는 모니터링용 샘플이 동시에 챔버의 내부로 공급되는 혼성화 모니터링 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 모니터링용 샘플은 상기 실제 샘플보다 분자량이 큰 재료를 사용하는 혼성화 모니터링 방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 모니터링용 샘플로서 금(gold) 나노입자, 단백질 또는 폴리머와 결합된 올리고머를 사용하는 혼성화 모니터링 방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    서로 분리된 제 1 챔버 및 제 2 챔버가 하나의 바이오칩에 결합되는 혼성화 모니터링 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 제 1 프로브 영역은 상기 제 1 챔버와 대응하도록 형성되며, 상기 제 2 프로브 영역은 상기 제 2 챔버와 대응하도록 형성되는 혼성화 모니터링 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 제 1 프로브 영역은 형광 검출법에 따른 샘플 분석에 사용되는 분석용 프로브를 가지며, 상기 제 2 프로브 영역은 SPR-검출법에 따른 혼성화 모니터링에 사용되는 모니터링용 프로브를 갖는 혼성화 모니터링 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 제 1 프로브 영역은 분석용 프로브로서 DNA 올리고머를 갖는 혼성화 모니터링 방법.
  14. 제 12 항에 있어서,
    상기 제 2 프로브 영역의 모니터링용 프로브는 상기 제 1 프로브 영역의 분석용 프로브를 대표하도록 상기 제 1 프로브 영역의 분석용 프로브들로부터 선택된 것이거나, 또는 상기 제 1 프로브 영역의 평균적인 분석용 프로브를 대표하도록 조작된 것인 혼성화 모니터링 방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 제 1 챔버와 제 2 챔버에 동일한 샘플이 공급되는 혼성화 모니터링 방법.
  16. 제 12 항에 있어서,
    상기 제 1 챔버에는 상기 분석용 프로브에 결합되는 실제 샘플이 공급되고, 상기 제 2 챔버에는 상기 모니터링용 프로브에 결합되는 모니터링용 샘플이 공급되는 혼성화 모니터링 방법.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 모니터링용 샘플은 상기 실제 샘플보다 분자량이 큰 재료를 사용하는 혼성화 모니터링 방법.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 모니터링용 샘플로서 금(gold) 나노입자, 단백질 또는 폴리머에 결합된 올리고머를 사용하는 혼성화 모니터링 방법.
  19. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    SPR-검출법을 통해 제 2 프로브 영역 상에서의 혼성화 반응의 진행에 따른 광흡수 입사각의 변화를 검출하는 상기 단계는:
    상기 바이오칩의 하부에 프리즘을 배치하는 단계;
    상기 프리즘을 통해 바이오칩 내의 적어도 제 2 프로브 영역에 광을 조사하는 단계; 및
    광검출기를 통해 반사광의 세기를 관찰하여 광흡수 입사각의 변화를 검출하는 단계를 포함하는 혼성화 모니터링 방법.
  20. 제 19 항에 있어서,
    바이오칩 상에서의 혼성화 반응의 진행 정도를 분석하는 상기 단계는, 상기 SPR-검출법으로 검출된 결과를 이전에 미리 얻은 데이터와 비교함으로써 혼성화 반응의 진행 정도를 정량적으로 분석하는 것을 포함하는 혼성화 모니터링 방법.
  21. 제 20 항에 있어서,
    혼성화 반응이 진행되는 동안, 이전에 미리 얻은 최적의 혼성화 조건에 대한 정보를 상기 분석 결과와 비교하여 혼성화 조건을 최적화시키는 단계를 더 포함하는 혼성화 모니터링 방법.
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