CN113462522A - 一种从体外血液分离磁珠的确定性侧向位移微流控芯片 - Google Patents

一种从体外血液分离磁珠的确定性侧向位移微流控芯片 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种从体外血液分离磁珠的确定性侧向位移微流控芯片，该确定性侧向位移微流控芯片包含入口、出口以及连接在入口和出口之间的分离腔和过滤腔，其中，所述入口包括用于向分离腔输送混合液的混合液入口以及用于向分离腔内部输送缓冲液的缓冲液入口，且缓冲液入口设置有两组，并分别位于混合液入口的两侧；所述出口包括用于排放废液的废液出口以及用于排放干净血液的血液出口；所述分离腔由多组错位排放三角微柱组成的分离区域；所述过滤腔由多组捕获单元组成的过滤区域。本发明所述的一种从体外血液分离磁珠的确定性侧向位移微流控芯片，能够在于高通量流速状态下从血液分离磁珠，并同时阻止磁珠与磁珠碎片返回血液里。

Description

一种从体外血液分离磁珠的确定性侧向位移微流控芯片
技术领域
本发明涉及医疗技术领域，特别涉及一种从体外血液分离磁珠的确定性侧向位移微流控芯片。
背景技术
癌症已成为全国人口的最主要死因之一，绝大部分的癌症患者都不是因原肿瘤而死亡，而是当原肿瘤已转移至其他身体部位造成器官衰坏才是主要的死因，转移过程中的其中一个主要媒介是血液中的循环肿瘤细胞，即从原肿瘤脱落侵入血管的肿瘤细胞，当循环肿瘤细胞从血管离开侵入其他组织时会形成一个新的转移灶，随着时间将会成长至一个转移肿瘤，因此，循环肿瘤细胞的捕获是目前临床肿瘤学一个重要的领域；
目前主流捕获循环肿瘤细胞的方法是通过微流控技术，通过不同的设计与修饰，微流控技术可在微米尺度下对液体和其内的粒子进行操控，从而达到捕获或分离粒子的效果，在循环肿瘤细胞捕获的领域中，微流控技术可实现以生物化学反应或物理方式进行捕获，两种方式比较之下基于物理原理的捕获手法的优势包括简单、无需复杂的芯片表面修饰、可捕获多种表型的循环肿瘤细胞等等；
虽然基于物理原理的捕获方法可以从血液分离循环肿瘤细胞，但是由于循环肿瘤细胞的尺寸与白细胞的尺寸有重叠，因此分离纯度不高，会有许多白细胞一块和循环肿瘤细胞被分离出来。为了解决此问题，可以先把循环肿瘤细胞吸附在磁珠上，之后通过物理方法或磁铁将两者分离。
现有的循环肿瘤分离微流控技术均注重于直接分离循环肿瘤细胞，尚未分离吸附在磁珠上的肿瘤细胞-磁珠复合体。此外，在连续性分离的条件下，即患者的血液被抽取进入微流控芯片进行肿瘤细胞的分离后将返回体内，如何避免多余的磁珠一同和血液返回体内也是一个现有技术中存在的问题，为此，我们提出一种从体外血液分离磁珠的确定性侧向位移微流控芯片。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种从体外血液分离磁珠的确定性侧向位移微流控芯片，可以有效解决背景技术中的问题。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：
一种从体外血液分离磁珠的确定性侧向位移微流控芯片，该确定性侧向位移微流控芯片包含入口、出口以及连接在入口和出口之间的分离腔和过滤腔，其中，
所述入口包括用于向分离腔输送混合液的混合液入口以及用于向分离腔内部输送缓冲液的缓冲液入口，且缓冲液入口设置有两组，并分别位于混合液入口的两侧；
所述出口包括用于排放废液的废液出口以及用于排放干净血液的血液出口；
所述分离腔由多组错位排放三角微柱组成的分离区域；
所述过滤腔由多组捕获单元组成的过滤区域，且捕获单元包含多组椭圆微柱。
优选的，所述分离腔设置有两组，且混合液入口通过管道分别与两组分离腔的进液口连通。
优选的，所述过滤腔分别与两组分离腔的出液口连通，且过滤腔的另一端与血液出口连通。
优选的，所述废液出口分别通过管道与两组分离腔的出液口连通。
优选的，所述混合液包含血液和磁珠，并以9-11ml/min的流速进入混合液入口。
优选的，所述缓冲液包含磷酸缓冲盐溶液，并以13-15ml/min的流速进入缓冲液入口。
优选的，该确定性侧向位移微流控芯片的阈值直径通过以下的公式计算：
Dc＝αGεβ
其中G为两个微柱之间的距离，α和β为微柱形状对应的常数，
Figure BDA0003201623110000031
N为微柱的周期性，G和Dc的值分别为80微米和30微米，而对应三角形状微柱的α和β则分别是1.4和0.61，最终计算芯片的N为9，芯片的分离腔长度为2.5厘米。
优选的，每个捕获单元的最小距离为35微米。
优选的，该确定性侧向位移芯片的材料为聚二甲硅氧烷。
优选的，所述聚二甲硅氧烷制作时，先将混合均匀的PDMS和固化剂放入干燥器中进行真空抽取其中的气泡，之后将其倒入硅片模具，放入80℃恒温烘箱固化2小时，使用刀片将PDMS芯片从模具取出并用0.5mm直径的打孔器在入口和出口打孔，下一步是使用胶带清理玻片和芯片，之后将两者放入等离子清洗仪在120W的功率下清洗20s并结合在一块，最后一步则是将已结合好的芯片放入200℃烘箱强化24小时，其中，
PDMS和固化剂混合时的比例为5：1。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
通过数值模拟结果表明此确定性侧向位移芯片的设计可以让30微米以上的磁珠进行位移(图2A和2B)，图2C表明了在真实的操作过程中磁珠会因为多个三角微柱的错位排放而被位移往上流动，而血液则不受三角微柱的影响持续往前流动，能够在于高通量流速状态下从血液分离磁珠，并同时阻止磁珠与磁珠碎片返回血液里。
附图说明
图1为本发明一种从体外血液分离磁珠的确定性侧向位移微流控芯片的整体结构图；
图2为确定性侧向位移芯片数值模拟的(A)速度剖面、(B)磁珠模拟轨迹和(C)血液和磁珠在芯片的真实轨迹图；
图3为确定性侧向位移芯片在不同缓冲液流速下的完整磁珠回收率和在血液出口的完整磁珠百分比图；
图4为(A)芯片过滤区域捕获完整磁珠(箭头)以及磁珠碎片(圆圈)，(B)芯片在不同缓冲液流速下出现再血液和磁珠出口的碎片百分比；
图5为(A)磁珠和血液在确定性侧向位移芯片的流动轨迹以及在出口所收集的产物，(B)在不同缓冲液流速下红细胞和白细胞的流失率图；
图6为确定性侧向位移芯片在不同磁珠浓度下的(A)完整磁珠回收率和在足额也出口的完整磁珠百分比，(B)血液出口和磁珠出口的碎片百分比和(C)红细胞与白细胞的流失率。
图中：1、混合液入口；2、缓冲液入口；3、分离腔；4、过滤腔；5、废液出口；6、血液出口。
具体实施方式
为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。
参照图1-6所示，一种从体外血液分离磁珠的确定性侧向位移微流控芯片，该确定性侧向位移微流控芯片包含入口、出口以及连接在入口和出口之间的分离腔3和过滤腔4，其中，
入口包括用于向分离腔3输送混合液的混合液入口1以及用于向分离腔3内部输送缓冲液的缓冲液入口2，且缓冲液入口2设置有两组，并分别位于混合液入口1的两侧；
出口包括用于排放废液的废液出口5以及用于排放干净血液的血液出口6；
分离腔3由多组错位排放三角微柱组成的分离区域；
过滤腔4由多组捕获单元组成的过滤区域，且捕获单元包含多组椭圆微柱。
参照图1所示，分离腔3设置有两组，且混合液入口1通过管道分别与两组分离腔3的进液口连通。
参照图1所示，过滤腔4分别与两组分离腔3的出液口连通，且过滤腔4的另一端与血液出口6连通。
参照图1所示，废液出口5分别通过管道与两组分离腔3的出液口连通。
参照图1所示，混合液包含血液和磁珠，并以9-11ml/min的流速进入混合液入口1。
参照图1所示，缓冲液包含磷酸缓冲盐溶液，并以13-15ml/min的流速进入缓冲液入口2。
该确定性侧向位移微流控芯片的阈值直径通过以下的公式计算：
Dc＝αGεβ
其中G为两个微柱之间的距离，α和β为微柱形状对应的常数，
Figure BDA0003201623110000051
N为微柱的周期性，G和Dc的值分别为80微米和30微米，而对应三角形状微柱的α和β则分别是1.4和0.61，最终计算芯片的N为9，芯片的分离腔3长度为2.5厘米。
每个捕获单元的最小距离为35微米。
该确定性侧向位移芯片的材料为聚二甲硅氧烷PDMS，聚二甲硅氧烷制作时，先将混合均匀的PDMS和固化剂放入干燥器中进行真空抽取其中的气泡，之后将其倒入硅片模具，放入80℃恒温烘箱固化2小时，使用刀片将PDMS芯片从模具取出并用0.5mm直径的打孔器在入口和出口打孔，下一步是使用胶带清理玻片和芯片，之后将两者放入等离子清洗仪在120W的功率下清洗20s并结合在一块，最后一步则是将已结合好的芯片放入200℃烘箱强化24小时，其中，
PDMS和固化剂混合时的比例为5：1。
使用时，确定性侧向位移芯片的设计见图1，其中包含三个入口(中间的入口为血液-磁珠混合液入口1，另外两个入口为缓冲液入口2)，一个有着多个错位排放三角微柱的分离腔3，一个有着多个捕获单元的过滤腔4和两个出口(一个出口为血液出口6，另一个为磁珠-细胞复合体的废料出口5)。此产品所使用的缓冲液为磷酸缓冲盐溶液，并以14ml/min的流速进入芯片，血液-磁珠混合液则以10ml/min的流速进入芯片。
确定性侧向位移芯片的阈值直径通过以下的公式计算：
Dc＝αGεβ
其中G为两个微柱之间的距离，α和β为微柱形状对应的常数，
Figure BDA0003201623110000061
N为微柱的周期性，G和Dc的值分别为80微米和30微米，而对应三角形状微柱的α和β则分别是1.4和0.61，最终计算芯片的N为9，芯片的分离腔3长度为2.5厘米，此长度可确保磁珠有足够的空间位移至磁珠出口。
此产品的过滤腔3包含多个椭圆微柱形成的捕获单元，每个捕获单元的最小距离为35微米，足以让血细胞通过但是可以把磁珠堵住，阻止完整与磁珠碎片进入血液出口。
确定性侧向位移芯片的材料为聚二甲硅氧烷(PDMS)。首先将混合均匀的PDMS和固化剂(5：1比例)放入干燥器中进行真空抽取其中的气泡，之后将其倒入硅片模具，放入80℃恒温烘箱固化2小时。使用刀片将PDMS芯片从模具取出并用0.5mm直径的打孔器在入口和出口打孔。下一步是使用胶带清理玻片和芯片，之后将两者放入等离子清洗仪在120W的功率下清洗20s并结合在一块。最后一步则是将已结合好的芯片放入200℃烘箱强化24小时。
通过数值模拟结果表明此确定性侧向位移芯片的设计可以让30微米以上的磁珠进行位移(图2A和2B)。图2C表明了在真实的操作过程中磁珠会因为多个三角微柱的错位排放而被位移往上流动，而血液则不受三角微柱的影响持续往前流动。
图3表明芯片在不同缓冲液流速下的完整磁珠回收率和在流进血液出口的完整磁珠百分比。从8ml/min到14ml/min的缓冲液流速下此产品的完整回收率均在99.5％以上，并且随着流速增加，在14ml/min的时候达到99.85±0.03％的最高值。从在血液出口的完整磁珠百分比而言，此值会随着缓冲液流速的增长而减低，在14ml/min流速时可降至0.04±0.03％。这些结果说明了此微流控芯片在14ml/min缓冲液流速下可以几乎完全分离血液中的磁珠，只有极少数的磁珠会流入血液出口。
图4A显示芯片的过滤区域可以捕获完整的磁珠。除了阻止完整的磁珠进入血液出口之外，此芯片的过滤区域也能捕获磁珠碎片，从而阻止碎片进入血液出口。相对与基线的3.9±1.5％的碎片百分比，在缓冲液流速14ml/min的情况下此芯片成功将在血液和磁珠的百分比分别降至2.1±0.3％和1.3±0.4％(图4B)。此结果表明了芯片中的过滤区域可有效地减少磁珠碎片流入两个出口。
图5A显示磁珠和血液在芯片出口的轨迹。从图可见磁珠和血液的轨迹明显分开，磁珠是贴着芯片壁往磁珠出口流动，而血液则集中在芯片的中间往血液出口流动。虽然仍然有少许血细胞会流入磁珠出口，但是在缓冲液14ml/min的流速下分别只有0.07±0.01％和0.14±0.02％的红细胞和白细胞流失率(图5B)。
除此之外，此产品在不同的磁珠浓度下也可以保持良好的性能(图6)。随着磁珠浓度从1×105增加至10×105磁珠/ml，芯片的完整磁珠回收率不受影响且仍然保持在98％以上，而在血液出口的完整磁珠百分比则有减少的趋势，在10×105磁珠/ml时为0.03±0.04％(图6A)。图6B显示在不同磁珠浓度下两个出口的碎片百分比。结果表明碎片百分比在3种不同的浓度下仍然低于基线，并且血液出口的碎片百分比与磁珠浓度成正比，磁珠出口的百分比则反之亦然。最后，红细胞和白细胞的流失率都是随着磁珠浓度的增加而增加(图6C)。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (10)

1.一种从体外血液分离磁珠的确定性侧向位移微流控芯片，其特征在于，该确定性侧向位移微流控芯片包含入口、出口以及连接在入口和出口之间的分离腔(3)和过滤腔(4)，其中，
所述入口包括用于向分离腔(3)输送混合液的混合液入口(1)以及用于向分离腔(3)内部输送缓冲液的缓冲液入口(2)，且缓冲液入口(2)设置有两组，并分别位于混合液入口(1)的两侧；
所述出口包括用于排放废液的废液出口(5)以及用于排放干净血液的血液出口(6)；
所述分离腔(3)由多组错位排放三角微柱组成的分离区域；
所述过滤腔(4)由多组捕获单元组成的过滤区域，且捕获单元包含多组椭圆微柱。
2.根据权利要求1所述的一种从体外血液分离磁珠的确定性侧向位移微流控芯片，其特征在于：所述分离腔(3)设置有两组，且混合液入口(1)通过管道分别与两组分离腔(3)的进液口连通。
3.根据权利要求1所述的一种从体外血液分离磁珠的确定性侧向位移微流控芯片，其特征在于：所述过滤腔(4)分别与两组分离腔(3)的出液口连通，且过滤腔(4)的另一端与血液出口(6)连通。
4.根据权利要求1所述的一种从体外血液分离磁珠的确定性侧向位移微流控芯片，其特征在于：所述废液出口(5)分别通过管道与两组分离腔(3)的出液口连通。
5.根据权利要求1所述的一种从体外血液分离磁珠的确定性侧向位移微流控芯片，其特征在于：所述混合液包含血液和磁珠，并以9-11ml/min的流速进入混合液入口(1)。
6.根据权利要求1所述的一种从体外血液分离磁珠的确定性侧向位移微流控芯片，其特征在于：所述缓冲液包含磷酸缓冲盐溶液，并以13-15ml/min的流速进入缓冲液入口(2)。
7.根据权利要求1所述的一种从体外血液分离磁珠的确定性侧向位移微流控芯片，其特征在于：该确定性侧向位移微流控芯片的阈值直径通过以下的公式计算：
Dc＝αGεβ
其中G为两个微柱之间的距离，α和β为微柱形状对应的常数，
Figure FDA0003201623100000021
N为微柱的周期性，G和Dc的值分别为80微米和30微米，而对应三角形状微柱的α和β则分别是1.4和0.61，最终计算芯片的N为9，芯片的分离腔(3)长度为2.5厘米。
8.根据权利要求1所述的一种从体外血液分离磁珠的确定性侧向位移微流控芯片，其特征在于：每个捕获单元的最小距离为35微米。
9.根据权利要求1所述的一种从体外血液分离磁珠的确定性侧向位移微流控芯片，其特征在于：该确定性侧向位移芯片的材料为聚二甲硅氧烷(PDMS)。
10.根据权利要求9所述的一种从体外血液分离磁珠的确定性侧向位移微流控芯片，其特征在于：所述聚二甲硅氧烷制作时，先将混合均匀的PDMS和固化剂放入干燥器中进行真空抽取其中的气泡，之后将其倒入硅片模具，放入80℃恒温烘箱固化2小时，使用刀片将PDMS芯片从模具取出并用0.5mm直径的打孔器在入口和出口打孔，下一步是使用胶带清理玻片和芯片，之后将两者放入等离子清洗仪在120W的功率下清洗20s并结合在一块，最后一步则是将已结合好的芯片放入200℃烘箱强化24小时，其中，
PDMS和固化剂混合时的比例为5：1。
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