CN113461699A - 一种四环吡咯生物碱类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种四环吡咯生物碱类化合物及其制备方法和用途，特点是该生物碱类化合物的结构式如Ⅰ所示，其分子式为C27H37NO5，其制备方法步骤包括将保藏号为CCTCC NO：M2014086的焦曲霉通过微生物发酵培养来获取四环吡咯生物碱类化合物的发酵物，然后将发酵物用乙酸乙酯浸泡提取得粗浸膏，经减压硅胶柱层析，凝胶柱层析，中压柱层析和反相半制备高效液相色谱分离纯化得到，优点是该四环吡咯生物碱类具有抗枯草芽孢杆菌的作用，因此可以用于开发预防和治疗由枯草芽孢杆菌所引起的病害和感染的药物。

Description

一种四环吡咯生物碱类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种生物碱类化合物，尤其是涉及一种从海洋真菌中提取的四环吡咯生物碱类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
生物碱是一类具有广泛活性的化学实体，具有抗菌、消炎、抗癌和抗病毒作用，已被证明在兽医、药理学、药物和植物保护等方面具有巨大潜力。著名的生物碱包括抗微菌剂（血根碱和黄连素）、肌肉松弛药（罂粟碱）、麻醉性镇痛药（吗啡和可待因）以及用于帕金森氏病治疗的阿扑吗啡。生物碱是用来描述种类繁多的具有类似碱性质的化学药品的一个术语，其至少在杂环中含有一个氮原子且通常被认为是由赖氨酸、酪氨酸和色氨酸等合成。由于自然界中细菌对抗生素的耐药性的不断增强，生物碱不仅假定为能减少细菌和真菌的侵染，而且被科学界认为是一种在将来可能成为抵抗微生物相关疾病的关键分子。
在药物开发过程中，海洋来源的真菌逐渐成为结构多样且具有生物活性的天然产物的潜在宝库。在近年天然产物的研究中，曲霉属因其不断被报道出具有显著生物活性且结构独特次级代谢产物如生物碱、萜烯、肽和聚酮类化合物而闻名。
本发明人基于对海洋真菌Aspergillus ustus（保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏编号为：CCTCC NO：M2014086）在大米发酵下的乙酸乙酯提取物的化学成分研究中，发现了一个稀有的四环吡咯生物碱，遂对其进行了抑菌活性评估。目前尚未见该化合物的化学结构及抑菌活性的报道，因此市场上也尚未见有与此相关的药物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种对枯草芽孢杆菌具有抑制作用的四环吡咯生物碱类化合物及其制备方法和用途。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种四环吡咯生物碱类化合物，该四环吡咯生物碱类化合物的结构式如（I）所示；
Figure 480919DEST_PATH_IMAGE001
（I）。
上述四环吡咯生物碱化合物的制备方法，包括如下步骤：
（1）发酵生产
将保藏号为CCTCC NO：M2014086的焦曲霉（Aspergillusustus）在固体PDA培养基的平板上划线，于28 ℃培养箱中培养活化7 天后，挑取单菌落接种于PDB培养基中，于温度28 ℃、180 rpm/min的转速下置于摇床上培养，培养2 天后收集种子液，然后将种子液按体积比10 %的接种量接种到大米培养基中，于温度28 ℃培养30 天，获得发酵物；
（2）浸膏提取
在步骤（1）得到的发酵物中加入等体积比的乙酸乙酯，反复浸泡3次后，对乙酸乙酯浸提液减压蒸干后，加入由乙酸乙酯和水等体积混合得到的溶液重复萃取3次，合并三次萃取所得乙酸乙酯相，最后将乙酸乙酯萃取液减压浓缩蒸干后，获得粗浸膏；
（3）化合物的分离制备
将步骤（2）得到的粗浸膏用体积比为1：1的二氯甲烷和甲醇混合溶剂溶解后，加200-300目硅胶拌样进行VLC减压柱层析，采用体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯溶液为洗脱剂进行洗脱，收集洗脱液；将收集得到洗脱组分进行LH-20凝胶柱层析，采用体积比为1：1的二氯甲烷/甲醇为洗脱剂进行洗脱，收集洗脱液，按序合并相似流分，共得到6个组分；将收集的第3个组分进行反向中压柱层析，采用洗脱比例为30-100%的甲醇/水溶液梯度洗脱150分钟，流速为20 ml/min，收集出峰时间为30-40分钟的流分；将收集的流分蒸干后进行半制备反相高效液相色谱分离，采用体积比为33:68的乙腈/水溶液为流动相，分离纯化得到四环吡咯生物碱类化合物，其结构如（I）所示：
Figure 260656DEST_PATH_IMAGE002
（I）。
步骤（1）发酵生产中所述的大米培养基的配制方法如下：将80 g大米和4.2 g海盐溶于120 mL海水中配制而成后，在灭菌锅中进行高温灭菌。
步骤（3）所述的半制备反相高效液相色谱的化合物分离制备的流速为2.0 mL/min。
上述四环吡咯生物碱类在制备抑制枯草芽孢杆菌药物方面的用途。
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明一种四环吡咯生物碱类化合物及其制备方法和用途，通过微生物发酵培养来获取四环吡咯生物碱类的发酵物，然后通过将发酵物用乙酸乙酯浸泡提取得粗浸膏，然后经减压硅胶柱层析，凝胶柱层析，反向中压柱层析和反相半制备高效液相色谱分离纯化得到，该化合物具有显著抗枯草芽孢杆菌活性，可用于抑制由枯草芽孢杆菌引起的相关病害的药物开发方面的用途。
上述焦曲霉（Aspergillus ustus），该菌为DJ003菌株，保藏编号为CCTCC NO：M2014086，于2014年03月14日保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏地址为中国.武汉.武汉大学。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1
一种四环吡咯生物碱类化合物的结构式如（I）所示：
Figure 718182DEST_PATH_IMAGE003
（I）。
实施例2
如实施例1结构式（I）所示的四环吡咯生物碱类化合物的制备方法，具体包括如下步骤：
（1）发酵生产
将保藏号为CCTCC NO: M2014086的焦曲霉（Aspergillusustus）在固体PDA培养基的平板上划线复活，置于28 ℃培养箱中培养7 天；用灭过菌的牙签在平板上挑取单菌落接种到液体PDA培养基中，然后置于摇床上培养，于温度28 ℃，转速为180 rpm/min，培养2 d后收集种子液，然后将种子液按体积比10%的接种量接种到大米培养基中，于28 ℃静止培养30 天，获得发酵物；其中大米培养基的配制方法如下：将80 g大米和4.2 g海盐溶于120mL海水中配制而成，随后在灭菌锅中进行高温灭菌；
（2）浸膏提取
在上述发酵物加入等量乙酸乙酯，反复浸泡3次后，对乙酸乙酯浸提液减压蒸干后，加入由乙酸乙酯和水等体积组成的混合溶液重复萃取3次，合并三次萃取所得乙酸乙酯相，最后将乙酸乙酯萃取液减压浓缩蒸干后，获得粗浸膏；
（3）化合物的分离制备
将步骤（2）得到的粗浸膏用体积比为1：1的二氯甲烷和甲醇混合溶剂溶解后，加200-300目硅胶拌样进行VLC减压柱层析，采用体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯溶液为洗脱剂进行洗脱，收集洗脱液；将收集得到洗脱组分进行LH-20凝胶柱层析，采用体积比为1：1的二氯甲烷/甲醇为洗脱剂进行洗脱，收集洗脱液，按序合并相似流分，共得到6个组分；将收集的第3个组分进行反向中压柱层析，采用洗脱比例为30-100%的甲醇/水溶液梯度洗脱150分钟，流速为20 ml/min，收集出峰时间为30-40分钟的流分；将收集的流分蒸干后进行半制备反相高效液相色谱分离，采用体积比为33:68的乙腈/水溶液为流动相，流速为 2.0mL/min，保留时间为24 min下分离纯化得到四环吡咯生物碱类化合物，其结构如（I）所示：
Figure 532554DEST_PATH_IMAGE004
（I）。
上述化合物Ⅰ为白色粉末，正离子模式下的高分辨质谱(HR-ESI-MS)给出其准分子离子峰m/z 478.2580 [M + Na]+。结合13C NMR谱确定其分子式为C27H37NO5，该化合物的1H和13C NMR数据见表1：
表1. 化合物Ⅰ的1D 和2D NMR 数据 (CDCl3)
Figure 355017DEST_PATH_IMAGE005
注1 ：本表信号归属基于DEPT、1H-1H COSY、HSQC、HMBC以及NOESY图谱解析结果；注2：s—单重峰、d—二重峰、t—三重峰、 m—多重峰；注3：1H 在600 MHz NMR获得；13C 在150MHz NMR获得。
实施例3
如实施例1所述四环吡咯生物碱类化合物活性及应用
（1）实验样品
被测样品溶液的配制：测试样品为上述实施例1中分离纯化的化合物Ⅰ纯品，精密称取适量样品，用DMSO配制成所需浓度的溶液供测试抗菌活性。该实验使用的指示菌为枯草芽孢杆菌（JCM 1465）。
（2）实验方法
96孔板抗菌测试方法：在96孔板中，终体积为100μL/孔的Müeller-Hinton肉汤作为基本培养基，其中化合物的浓度为以二倍肉汤稀释法稀释至浓度256至1 µg/mL，并以5×105 CFU / mL的浊度添加细菌培养物。将板在37℃下孵育过夜，然后观察板，将肉眼不能观察到细菌的孔所对应的化合物浓度确定为该化合物的最低抑制浓度。同时以庆大霉素作阳性对照，并进一步通过不同浓度化合物对应的抑菌圈直径与阴性对照滤纸片的直径比作为抑制率。
（3）实验结果
表2不同浓度的化合物Ⅰ对枯草芽孢杆菌的抑制率（%）
Figure 435099DEST_PATH_IMAGE006
。
上述说明并非对本发明的限制，本发明也并不限于上述举例。本技术领域的普通技术人员在本发明的实质范围内，做出的变化、改型、添加或替换，也应属于本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种四环吡咯生物碱类化合物，其特征在于该四环吡咯生物碱类化合物的结构式如（I）所示；
Figure 470181DEST_PATH_IMAGE001
（I）。
2.一种权利要求1所述的四环吡咯生物碱类化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）发酵生产
将保藏号为CCTCC NO：M2014086的焦曲霉（Aspergillus ustus）在固体PDA培养基的平板上划线，于28 ℃培养箱中培养活化7 天后，挑取单菌落接种于PDB培养基中，于温度28℃、180 rpm/min的转速下置于摇床上培养，培养2 天后收集种子液，然后将种子液按体积比10 %的接种量接种到大米培养基中，于温度28 ℃培养30 天，获得发酵物；
（2）浸膏提取
在步骤（1）得到的发酵物中加入等体积比的乙酸乙酯，反复浸泡3次后，对乙酸乙酯浸提液减压蒸干后，加入由乙酸乙酯和水等体积混合得到的溶液重复萃取3次，合并三次萃取所得乙酸乙酯相，最后将乙酸乙酯萃取液减压浓缩蒸干后，获得粗浸膏；
（3）化合物的分离制备
将步骤（2）得到的粗浸膏用体积比为1：1的二氯甲烷和甲醇混合溶剂溶解后，加200-300目硅胶拌样进行VLC减压柱层析，采用体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯溶液为洗脱剂进行洗脱，收集洗脱液；将收集得到洗脱组分进行LH-20凝胶柱层析，采用体积比为1：1的二氯甲烷/甲醇为洗脱剂进行洗脱，收集洗脱液，按序合并相似流分，共得到6个组分；将收集的第3个组分进行反向中压柱层析，采用洗脱比例为30-100%的甲醇/水溶液梯度洗脱150分钟，流速为20 ml/min，收集出峰时间为30-40分钟的流分；将收集的流分蒸干后进行半制备反相高效液相色谱分离，采用体积比为33:68的乙腈/水溶液为流动相，分离纯化得到四环吡咯生物碱类化合物，其结构如（I）所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
（I）。
3.根据权利要求2所述的一种四环吡咯生物碱类化合物的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的大米培养基的配制方法如下：将80 g大米和4.2 g海盐溶于120 mL海水中配制而成。
4.根据权利要求2所述的一种四环吡咯生物碱类化合物的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述的半制备反相高效液相色谱的化合物分离制备的流速为 2.0 mL/min。
5.一种权利要求1-5中任一项所述的四环吡咯生物碱化合物在制备抑制枯草芽孢杆菌药物方面的用途。
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