CN113461555A - 特步他林的制备方法 - Google Patents

特步他林的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113461555A
CN113461555A CN202010243816.2A CN202010243816A CN113461555A CN 113461555 A CN113461555 A CN 113461555A CN 202010243816 A CN202010243816 A CN 202010243816A CN 113461555 A CN113461555 A CN 113461555A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
terbutaline
reaction
preparation
tert
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202010243816.2A
Other languages
English (en)
Inventor
李强
张静
王敏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tianjin Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Original Assignee
Tianjin Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tianjin Pharmaceutical Research Institute Co Ltd filed Critical Tianjin Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Priority to CN202010243816.2A priority Critical patent/CN113461555A/zh
Publication of CN113461555A publication Critical patent/CN113461555A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/04—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reaction of ammonia or amines with olefin oxides or halohydrins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供了一种特步他林的制备方法，涉及化学合成技术领域。特步他林的制备方法，包括如下步骤：(a)化合物1与卤代环氧乙烷经Suzuki反应，得到化合物2；(b)化合物2与叔丁胺反应，得到特布他林。本发明创造性地将Suzuki反应应用于特布他林的制备中，大大缩短了反应步骤，避免使用溴代反应，羟基上保护基和脱保护的过程，也无需催化加氢，反应条件温和，反应过程易于操控，安全系数高。原料简单易得，节省了工业化成本。产品收率高、纯度高，提供了一条可以工业化生产质量更高的产品的工艺路线。

Description

特步他林的制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，尤其是涉及一种特步他林的制备方法。
背景技术
硫酸特布他林，化学名为α-[(叔丁胺基)甲基]-3,5-二羟基苯基甲醇硫酸盐，用于治疗支气管哮喘、喘息性支气管炎和肺气肿等。β2-受体兴奋剂有支气管扩张作用。对支气管平滑肌有高度的选择性，对心脏的兴奋作用很小，无中枢性作用。用于支气管哮喘、喘息型支气管炎、阻塞性肺气肿和其它伴有支气管痉挛的肺部疾病。尤其适用于伴有高血压、冠心病等心血管疾病的哮喘患者。
目前文献报道的特步他林的合成方法主要有以下几种：
1.以3,5-二羟基苯甲酸为原料，经酯化、苄基保护、水解、酰化、氧化、缩合、还原、脱苄制成硫酸特布他林，总收率21％。此路线步骤较多，且增加了苄基保护及脱保护的步骤，脱苄过程中需要使用镍和氢气，安全性低，操作繁琐，收率较低。(中国医药工业杂志1999,30(1))
Figure BDA0002433423640000011
2.以3,5-二羟基苯甲酸为原料，经酯化、苄基保护、水解、酰化、溴代、胺化、还原、脱苄制成硫酸特布他林。此路线步骤多，操作较繁琐。(深圳大学学报理工版2005,22(2),105-108)
Figure BDA0002433423640000021
3.中国专利CN103664654A以盐酸班布特罗为原料，在碱性条件下水解得到硫酸特布他林粗品。此路线原料不易得，首先需要合成盐酸颁布特罗。
Figure BDA0002433423640000022
4.中国专利CN109305920A以3,5-二苄氧基苯乙酮为原料，经溴代、取代、羰基还原、加氢还原、与硫酸成盐得到硫酸特布他林。此路线步骤多，脱苄过程中同样需要使用镍和氢气，安全性差。
Figure BDA0002433423640000023
5.中国专利CN105254512A以3,5-二羟基苯乙酮为原料，通过羟基保护、溴代反应、羰基还原、缩合、与硫酸成盐得到硫酸特布他林。此路线步骤多，操作较繁琐，溴代反应不易控制。
Figure BDA0002433423640000031
6.中国专利CN108503554A以3，5-二羟基苯乙酮为原料，经过苄基保护、氧化与缩醛化、还原氨化、脱苄、与硫酸成盐得到硫酸特布他林。此路线步骤多，操作较繁琐。
Figure BDA0002433423640000041
7.以3,5-二苄氧基苯乙酮为原料，经溴代、烷基化、羰基还原、催化加氢脱苄得到硫酸特布他林。(河北科技大学学报2019,40(5),379-384)
Figure BDA0002433423640000042
以上七条路线，有的合成路线长，需要羟基保护和脱保护反应，步骤繁琐；有的需要催化氢化反应，不安全；有的需要溴代反应，不易控制；有的原料昂贵不易得，缺乏经济性。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种特布他林的制备方法，以期至少部分地解决上述技术问题中的至少之一。
本发明提供了一种特布他林的制备方法，包括如下步骤：
(a)化合物1与卤代环氧乙烷经Suzuki反应，得到化合物2；
(b)化合物2与叔丁胺反应，得到特布他林；反应式如下：
Figure BDA0002433423640000051
R选自硼酸酯基或硼酸基；
X1选自Cl、Br、I中的任意一种。
本发明提供的特布他林的制备方法，化合物1与卤代环氧乙烷经Suzuki反应得到中间体化合物2，化合物2与叔丁胺反应，得到特布他林，本发明创造性地将Suzuki反应应用于特布他林的制备中，大大缩短了反应步骤，避免使用溴代反应，羟基上保护基和脱保护的过程，也无需催化加氢，反应条件温和，反应过程易于操控，安全系数高。原料简单易得，节省了工业化成本。产品收率高、纯度高，提供了一条可以工业化生产质量更高的产品的工艺路线。
进一步的，R选自硼酸频哪醇酯基，即化合物1为3,5-二羟基苯硼酸频哪醇酯；X1选自Br；包括如下步骤：
(a)3,5-二羟基苯硼酸频哪醇酯与溴代环氧乙烷经Suzuki反应，得到化合物2；
(b)化合物2与叔丁胺反应，得到特布他林；反应式如下：
Figure BDA0002433423640000061
进一步的，R选自硼酸基，即化合物1为3,5-二羟基苯硼酸；X1选自Br；包括如下步骤：
(a)3,5-二羟基苯硼酸与溴代环氧乙烷经Suzuki反应，得到化合物2；
(b)化合物2与叔丁胺反应，得到特布他林；反应式如下：
Figure BDA0002433423640000062
进一步的，所述步骤(a)中，所述化合物1与卤代环氧乙烷在钯催化剂和碱试剂作用下反应，得到化合物2。
进一步的，所述步骤(a)中，所述钯催化剂选自Pd(PPh3)4、PdCl2、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2或Pd(PPh3)2Cl2中的一种或几种的组合。
进一步的，所述步骤(a)中，所述碱试剂选自碳酸铯、碳酸钾、磷酸钾、碳酸钠、磷酸钠或碳酸锂中的一种或几种的组合。
进一步的，所述步骤(a)中，使用的溶剂选自甲苯、乙腈、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲醚(DME)中的一种或几种的组合，或与水的混合物。
进一步的，所述步骤(a)中，所述反应温度为80℃-120℃。
其中，反应的典型但非限制性的温度例如可以80℃、82℃、84℃、86℃、88℃、90℃、92℃、94℃、96℃、98℃、100℃、102℃、104℃、106℃、108℃、110℃、112℃、114℃、116℃、118℃或120℃。
进一步的，所述步骤(b)中，所述化合物2与叔丁胺在碱试剂作用下反应，得到特布他林。
进一步的，所述步骤(b)中，所述碱试剂选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠中的一种或几种的组合。
进一步的，所述步骤(b)中，使用的溶剂选自甲苯、1,4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或几种的组合。
进一步的，所述步骤(b)中，所述反应温度为100℃-120℃。
其中，反应的典型但非限制性的温度例如可以100℃、102℃、104℃、106℃、108℃、110℃、112℃、114℃、116℃、118℃或120℃。
进一步的，所述3,5-二羟基苯硼酸频哪醇酯的制备方法包括如下步骤：5-卤代间苯二酚与联硼酸频哪醇酯反应，得到3,5-二羟基苯硼酸酯；反应式如下：
Figure BDA0002433423640000071
X2选自Cl、Br、I中的任意一种。
进一步的，所述3,5-二羟基苯硼酸频哪醇酯的制备方法包括如下步骤：5-卤代间苯二酚与联硼酸频哪醇酯在钯催化剂和碱试剂作用下反应，得到3,5-二羟基苯硼酸频哪醇酯。
进一步的，所述钯催化剂选自Pd(PPh3)4、PdCl2、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2或Pd(PPh3)2Cl2中的一种或几种的组合。
进一步的，所述碱试剂选自醋酸钾、醋酸钠或醋酸铵中的一种或几种的组合。
进一步的，使用的溶剂选自乙腈、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)中的一种或几种的组合。
进一步的，所述反应的温度为80℃-120℃。
需要说明的是，本发明中的Pd(PPh3)4表示四(三苯基膦)钯，PdCl2表示氯化钯，PdCl2(dppf)表示[1,1-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯，Pd(OAc)2表示醋酸钯，Pd(PPh3)2Cl2表示双三苯基磷二氯化钯。
本发明还提供了一种硫酸特布他林的制备方法，包括如下步骤：
特步他林与硫酸成盐，得到硫酸特步他林：反应式如下：
Figure BDA0002433423640000081
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的特布他林的制备方法，化合物1与卤代环氧乙烷经Suzuki反应得到中间体化合物2，化合物2与叔丁胺反应，得到特布他林，本发明创造性地将Suzuki反应应用于特布他林的制备中，大大缩短了反应步骤，避免使用溴代反应，羟基上保护基和脱保护的过程，也无需催化加氢，反应条件温和，反应过程易于操控，安全系数高。原料简单易得，节省了工业化成本。产品收率高、纯度高，提供了一条可以工业化生产质量更高的产品的工艺路线。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
为了有助于更清楚的理解本发明，下面将结合实施例对本发明的技术方案进行进一步地说明。
实施例1化合物1b(3,5-二羟基苯硼酸频哪醇酯)的制备
实施例1-1
Figure BDA0002433423640000091
氮气保护下，将19.0g5-溴代间苯二酚、28.0g联硼酸频哪醇酯、30.0g醋酸钾和2.2gPd(dppf)Cl2溶于150mL1,4-二氧六环中，加热至100℃，TLC监测至无5-溴代间苯二酚。降至室温，用甲苯稀释，过滤除去不溶物，滤液加等体积水洗涤，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得21.1g化合物1b，收率89.0％，HPLC纯度95.8％。
实施例1-2
Figure BDA0002433423640000092
氮气保护下，将14.0g5-氯代间苯二酚、28.0g联硼酸频哪醇酯、25.0g醋酸钠和2.2gPd(dppf)Cl2溶于150mLDMSO中，加热至120℃，TLC监测至无5-氯代间苯二酚。降至室温，用甲苯稀释，过滤除去不溶物，滤液加等体积水洗涤，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得19.5g化合物1b，收率82.3％，HPLC纯度95.6％。
实施例1-3
Figure BDA0002433423640000101
氮气保护下，将24.0g5-碘代间苯二酚、28.0g联硼酸频哪醇酯、23.0g醋酸铵和3.4gPd(PPh3)4溶于150mL乙腈中，加热至80℃，TLC监测至无5-碘代间苯二酚。降至室温，用甲苯稀释，过滤除去不溶物，滤液加等体积水洗涤，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得18.6g化合物1b，收率78.5％，HPLC纯度94.4％。
实施例2化合物2的制备
实施例2-1
Figure BDA0002433423640000102
实施例2-1-1
氮气条件下，将15.4g化合物1a、13.4g溴代环氧乙烷和1.2g Pd(PPh3)4溶于160mL乙腈和40mL水的混合溶剂中。再加入20mL2M的Na2CO3水溶液后，80℃反应，TLC监测至无化合物1a。降至室温，过滤，所得固体溶于乙酸乙酯，过滤除去不溶物，滤液浓缩至干，得13.5g化合物2，收率88.8％，HPLC纯度99.8％。
实施例2-1-2
氮气条件下，将15.4g化合物1a、14.6g溴代环氧乙烷和1.4g Pd(PPh3)4溶于160mL1,4-二氧六环中。再加入20mL2M的K2CO3水溶液，120℃反应，TLC监测至无化合物1a。降至室温，过滤，所得固体溶于乙酸乙酯，过滤除去不溶物，滤液浓缩至干，得13.5g化合物2，收率88.8％，HPLC纯度99.6％。
实施例2-1-3
氮气条件下，将15.4g化合物1a、14.0g溴代环氧乙烷和2.3g Pd(PPh3)4溶于160mLDMF中。再加入20mL2M的K3PO4水溶液后，110℃反应，TLC监测至无化合物1a。降至室温，过滤，所得固体溶于乙酸乙酯，过滤除去不溶物，滤液浓缩至干，得13.8g化合物2，收率90.7％，HPLC纯度99.5％。
实施例2-1-4
氮气条件下，将15.4g化合物1a、13.8g溴代环氧乙烷和1.8g Pd(PPh3)4溶于160mLDME和40mL水的混合溶剂中。再加入20mL2M的Na2CO3水溶液后，90℃反应，TLC监测至无化合物1a。降至室温，过滤，所得固体溶于乙酸乙酯，过滤除去不溶物，滤液浓缩至干，得13.6g化合物2，收率89.4％，HPLC纯度99.4％。
实施例2-1-5
氮气条件下，将15.4g化合物1a、14.2g溴代环氧乙烷和1.6g Pd(PPh3)4溶于160mL甲苯和40mL水的混合溶剂中。再加入20mL2M的Na2CO3水溶液后，100℃反应，TLC监测至无化合物1a。降至室温，过滤，所得固体溶于乙酸乙酯，过滤除去不溶物，滤液浓缩至干，得13.7g化合物2，收率90.1％，HPLC纯度99.9％。
实施例2-1-6
氮气条件下，将15.4g化合物1a、14.4g溴代环氧乙烷和1.3g Pd(dppf)Cl2溶于160mLDMF和40mL水的混合溶剂中，再加入20mL2M的Na2CO3水溶液后，120℃反应，TLC监测至无化合物1a。降至室温，过滤，所得固体溶于乙酸乙酯，过滤除去不溶物，滤液浓缩至干，得13.4g化合物2，收率88.1％，HPLC纯度99.7％。
实施例2-1-7
氮气条件下，将15.4g化合物1a、13.4g溴代环氧乙烷和0.3gPdCl2溶于160mL乙腈和40mL水的混合溶剂中，再加入20mL2M的Cs2CO3水溶液后，80℃反应，TLC监测至无化合物1a。降至室温，过滤，所得固体溶于乙酸乙酯，过滤除去不溶物，滤液浓缩至干，得13.4g化合物2，收率88.1％，HPLC纯度99.7％。
实施例2-1-8
氮气条件下，将15.4g化合物1a、13.4g溴代环氧乙烷和0.4g Pd(OAc)2溶于160mL乙腈和40mL水的混合溶剂中。再加入20mL2M的Na3PO4水溶液后，80℃反应，TLC监测至无化合物1a。降至室温，过滤，所得固体溶于乙酸乙酯，过滤除去不溶物，滤液浓缩至干，得13.3g化合物2，收率87.4％，HPLC纯度99.1％。
实施例2-1-9
氮气条件下，将15.4g化合物1a、13.4g溴代环氧乙烷和1.1g Pd(PPh3)2Cl2溶于160mL乙腈和40mL水的混合溶剂中。再加入20mL2M的Li2CO3水溶液后，80℃反应，TLC监测至无化合物1a。降至室温，过滤，所得固体溶于乙酸乙酯，过滤除去不溶物，滤液浓缩至干，得13.0g化合物2，收率85.5％，HPLC纯度99.5％。
实施例2-2
Figure BDA0002433423640000121
实施例2-2-1
氮气条件下，将15.4g化合物1a、8.6g氯代环氧乙烷和1.2g Pd(PPh3)4溶于160mL乙腈和40mL水的混合溶剂中。再加入20mL2M的Na2CO3水溶液后，80℃反应，TLC监测至无化合物1a。降至室温，过滤，所得固体溶于乙酸乙酯，过滤除去不溶物，滤液浓缩至干，得13.4g化合物2，收率88.1％，HPLC纯度99.5％。
实施例2-2-2
氮气条件下，将15.4g化合物1a、9.4g氯代环氧乙烷和1.4g Pd(PPh3)4溶于160mL的1,4-二氧六环中。再加入20mL2M的K2CO3水溶液，100℃反应，TLC监测至无化合物1a。降至室温，过滤，所得固体溶于乙酸乙酯，过滤除去不溶物。滤液浓缩至干，得13.6g化合物2，收率89.4％，HPLC纯度99.4％。
实施例2-2-3
氮气条件下，将15.4g化合物1a、9.0g氯代环氧乙烷和1.3g Pd(dppf)Cl2溶于160mLDMF和40mL水的混合溶剂中。再加入20mL2M的Na2CO3水溶液后，120℃反应，TLC监测至无化合物1a。降至室温，过滤，所得固体溶于乙酸乙酯，过滤除去不溶物，滤液浓缩至干，得13.1g化合物2，收率86.1％，HPLC纯度99.7％。
实施例2-2-4
氮气条件下，将15.4g化合物1a、9.2g氯代环氧乙烷和0.3gPdCl2溶于160mL乙腈和40mL水的混合溶剂中。再加入20mL2M的Cs2CO3水溶液后，80℃反应，TLC监测至无化合物1a。降至室温，过滤，所得固体溶于乙酸乙酯，过滤除去不溶物，滤液浓缩至干，得13.4g化合物2，收率88.1％，HPLC纯度99.0％。
实施例2-3
Figure BDA0002433423640000141
实施例2-3-1
氮气条件下，将15.4g化合物1a、18.7g碘代环氧乙烷和1.2g Pd(PPh3)4溶于160mL乙腈和40mL水的混合溶剂中。再加入20mL2M的Na2CO3水溶液后，80℃反应，TLC监测至无化合物1a。降至室温，过滤，所得固体溶于乙酸乙酯，过滤除去不溶物，滤液浓缩至干，得13.2g化合物2，收率86.8％，HPLC纯度99.8％。
实施例2-3-2
氮气条件下，将15.4g化合物1a、20.4g碘代环氧乙烷和1.4g Pd(PPh3)4溶于160mL的1,4-二氧六环中。再加入20mL2M的K2CO3水溶液，100℃反应，TLC监测至无化合物1a。降至室温，过滤，所得固体溶于乙酸乙酯，过滤除去不溶物，滤液浓缩至干，得13.5g化合物2，收率88.8％，HPLC纯度99.5％。
实施例2-3-3
氮气条件下，将15.4g化合物1a、19.0g碘代环氧乙烷和2.3g Pd(PPh3)4溶于160mLDMF中。再加入20mL2M的K3PO4水溶液后，120℃反应，TLC监测至无化合物1a。降至室温，过滤，所得固体溶于乙酸乙酯，过滤除去不溶物，滤液浓缩至干，得13.3g化合物2，收率87.4％，HPLC纯度99.9％。
实施例2-3-4
氮气条件下，将15.4g化合物1a、20.0g碘代环氧乙烷和1.8g Pd(PPh3)4溶于160mLDME和40mL水的混合溶剂中。再加入20mL2M的Na2CO3水溶液后，80℃反应，TLC监测至无化合物1a。降至室温，过滤，所得固体溶于乙酸乙酯，过滤除去不溶物，滤液浓缩至干，得13.2g化合物2，收率86.8％，HPLC纯度99.2％。
实施例2-4
Figure BDA0002433423640000151
实施例2-4-1
氮气条件下，将23.6g化合物1b、13.4g溴代环氧乙烷和1.2g Pd(PPh3)4溶于160mL乙腈和40mL水的混合溶剂中。再加入20mL2M的Na2CO3水溶液后，80℃反应，TLC监测至无化合物1b。降至室温，过滤，所得固体溶于乙酸乙酯，过滤除去不溶物，滤液浓缩至干，得13.5g化合物2，收率88.8％，HPLC纯度99.9％。
实施例2-4-2
氮气条件下，将23.6g化合物1b、14.6g溴代环氧乙烷和1.4gPd(PPh3)4溶于160mL的1,4-二氧六环中。再加入20mL2M的K2CO3水溶液，100℃反应，TLC监测至无化合物1b。降至室温，过滤，所得固体溶于乙酸乙酯，过滤除去不溶物，滤液浓缩至干，得13.7g化合物2，收率90.0％，HPLC纯度99.7％。
实施例2-4-3
氮气条件下，将23.6g化合物1b、14.0g溴代环氧乙烷和1.3gPd(dppf)Cl2溶于160mLDMF中。再加入20mL2M的K3PO4水溶液后，110℃反应，TLC监测至无化合物1b。降至室温，过滤，所得固体溶于乙酸乙酯，过滤除去不溶物，滤液浓缩至干，得13.6g化合物2，收率89.4％，HPLC纯度99.6％。
实施例2-4-4
氮气条件下，将23.6g化合物1b、14.4g溴代环氧乙烷和0.3gPdCl2溶于160mLDME和40mL水的混合溶剂中。再加入20mL2M的Na2CO3水溶液后，80℃反应，TLC监测至无化合物1b。降至室温，过滤，所得固体溶于乙酸乙酯，过滤除去不溶物，滤液浓缩至干，得13.5g化合物2，收率88.8％，HPLC纯度99.3％。
实施例2-4-5
氮气条件下，将23.6g化合物1b、13.7g溴代环氧乙烷和0.4g Pd(OAc)2溶于160mL甲苯和40mL水的混合溶剂中。再加入20mL2M的Na2CO3水溶液后，100℃反应，TLC监测至无化合物1b。降至室温，过滤，所得固体溶于乙酸乙酯，过滤除去不溶物，滤液浓缩至干，得13.7g化合物2，收率90.0％，HPLC纯度99.0％。
实施例2-4-6
氮气条件下，将23.6g化合物1b、13.9g溴代环氧乙烷和1.3g Pd(dppf)Cl2溶于160mLDMF和40mL水的混合溶剂中。再加入20mL2M的Na2CO3水溶液后，120℃反应，TLC监测至无化合物1b。降至室温，过滤，所得固体溶于乙酸乙酯，过滤除去不溶物，滤液浓缩至干，得13.5g化合物2，收率88.8％，HPLC纯度99.5％。
实施例3特布他林的制备
Figure BDA0002433423640000161
实施例3-1
将15.2g化合物2和7.3g叔丁胺溶于100mL甲苯中，再加入11.2g叔丁醇钾，110℃反应，TLC监测至无化合物2。降至室温，过滤除去不溶物，滤液浓缩至干，得21.0g特布他林，收率93.2％，HPLC纯度99.8％。
实施例3-2
将15.2g化合物2和7.3g叔丁胺溶于100mL1,4-二氧六环中，再加入9.6g叔丁醇钠，100℃反应，TLC监测至无化合物2。降至室温，过滤除去不溶物，滤液浓缩至干，得20.0g特布他林，收率88.8％，HPLC纯度99.1％。
实施例3-3
将15.2g化合物2和7.3g叔丁胺溶于100mLDMF中，再加入5.4g甲醇钠，120℃反应，TLC监测至无化合物2。降至室温，过滤除去不溶物，滤液浓缩至干，得19.8g特布他林，收率87.9％，HPLC纯度90.5％。
实施例3-4
将15.2g化合物2和7.3g叔丁胺溶于100mL甲苯中，再加入6.8g乙醇钠，110℃反应，TLC监测至无化合物2。降至室温，过滤除去不溶物，滤液浓缩至干，得19.5g特布他林，收率为86.6％，HPLC纯度96.5％。
实施例4硫酸特布他林的制备
Figure BDA0002433423640000171
将20.0g特布他林溶于100mL二氯甲烷中，搅拌下缓慢滴加10％的硫酸甲醇溶液至pH值为4～5，停止滴加，降温至-10℃左右，继续搅拌析晶，过滤，得20.5g硫酸特布他林，收率84.2％，HPLC纯度99.5％。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种特布他林的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)化合物1与卤代环氧乙烷经Suzuki反应，得到化合物2；
(b)化合物2与叔丁胺反应，得到特布他林；反应式如下：
Figure FDA0002433423630000011
R选自硼酸酯基或硼酸基；
X1选自Cl、Br、I中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的特布他林的制备方法，其特征在于，R选自硼酸频哪醇酯基，即化合物1为3,5-二羟基苯硼酸频哪醇酯；X1选自Br；包括如下步骤：
(a)3,5-二羟基苯硼酸频哪醇酯与溴代环氧乙烷经Suzuki反应，得到化合物2；
(b)化合物2与叔丁胺反应，得到特布他林；反应式如下：
Figure FDA0002433423630000012
3.根据权利要求1所述的特布他林的制备方法，其特征在于，R选自硼酸基，即化合物1为3,5-二羟基苯硼酸；X1选自Br；包括如下步骤：
(a)3,5-二羟基苯硼酸与溴代环氧乙烷经Suzuki反应，得到化合物2；
(b)化合物2与叔丁胺反应，得到特布他林；反应式如下：
Figure FDA0002433423630000021
4.根据权利要求1-3任一项所述的特布他林的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中，所述化合物1与卤代环氧乙烷在钯催化剂和碱试剂作用下反应，得到化合物2。
5.根据权利要求4所述的特布他林的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中，所述钯催化剂选自Pd(PPh3)4、PdCl2、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2或Pd(PPh3)2Cl2中的一种或几种的组合。
6.根据权利要求4所述的特布他林的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中，所述碱试剂选自碳酸铯、碳酸钾、磷酸钾、碳酸钠、磷酸钠或碳酸锂中的一种或几种的组合。
7.根据权利要求1-3、5-6任一项所述的特布他林的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中，所述反应温度为80℃-120℃。
8.根据权利要求7所述的特布他林的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中，所述化合物2与叔丁胺在碱试剂作用下反应，得到特布他林，所述碱试剂选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠中的一种或几种的组合。
9.根据权利要求8所述的特布他林的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中，所述反应温度为100℃-120℃。
10.根据权利要求2所述的特布他林的制备方法，其特征在于，所述3,5-二羟基苯硼酸频哪醇酯的制备方法包括如下步骤：5-卤代间苯二酚与联硼酸频哪醇酯反应，得到3,5-二羟基苯硼酸酯；反应式如下：
Figure FDA0002433423630000031
X2选自Cl、Br、I中的任意一种。
CN202010243816.2A 2020-03-31 2020-03-31 特步他林的制备方法 Pending CN113461555A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010243816.2A CN113461555A (zh) 2020-03-31 2020-03-31 特步他林的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010243816.2A CN113461555A (zh) 2020-03-31 2020-03-31 特步他林的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN113461555A true CN113461555A (zh) 2021-10-01

Family

ID=77866039

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010243816.2A Pending CN113461555A (zh) 2020-03-31 2020-03-31 特步他林的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113461555A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110551147B (zh) 一种3-环丙基苯硼酸的合成方法
CN109053804B (zh) 一种替诺福韦的合成方法
CN110803987A (zh) 一种r-(+)-2-（4-羟基苯氧基）丙酸的制备方法
JPH02501748A (ja) ４，４’‐ジブロモジフェニルエーテルの製造法
CN113461555A (zh) 特步他林的制备方法
JP2002179621A (ja) ４−アセトキシスチレンの製造方法
EP0456799B1 (en) Improved method of preparing an intermediate for the manufacture of bambuterol
WO2007125542A2 (en) A process for preparation of adapalene
CN111187240B (zh) 一种4,4-联苯醚二酐的制备方法
CN114057588A (zh) 一种8-氨基-2-萘酚的合成方法
CN109836424B (zh) 一种环保型茶碱钠盐甲基化制备咖啡因的方法
WO2022222272A1 (zh) 一种2-甲基-3-甲氧基苯甲酸的合成工艺
KR101856566B1 (ko) 4'-히드록시-4-비페닐카르복실산의 신규 제조 방법
US4254054A (en) Process for the manufacture of 4-nitro-4'-amino-diphenylamine-2-sulfonic acid and 2-nitro-4'-amino-diphenylamine-4-sulfonic acid
CN112745205B (zh) 辛波莫德中间体的制备方法
CN112209841B (zh) 一种特布他林的合成方法及其在制备硫酸特布他林中的应用
CN115260092B (zh) 一种2-氯烟酰胺及其n取代衍生物的合成方法
CN113735693B (zh) 一种白藜芦醇三甲醚的合成方法
CN108383844B (zh) 2,6-二氯-4,8-二哌啶子基嘧啶并[5,4-d]嘧啶的合成方法
CN117327021A (zh) 一种去除六氢哒嗪合成中粘稠物杂质的方法
PL180016B1 (en) Novel method of obtaining 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde
CN116874416A (zh) 一种4-碘-3-甲氧基吡啶的制备方法
CN113004158A (zh) 一种2-甲基-4-甲氧基二苯胺的制备方法及其应用
JP4697578B2 (ja) アルコキシナフトール誘導体の製造方法
JPS5826905B2 (ja) ジフエニルアミン化合物の改良製造法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination