CN113456619A - 一种双嘧达莫吸入制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及双嘧达莫的吸入制剂及其制备方法，以及双嘧达莫的吸入制剂在治疗病毒性肺炎药物中的用途。
Description
技术领域：
本发明涉及双嘧达莫的吸入制剂及其制备方法，以及双嘧达莫的吸入制剂在治疗病毒性肺炎药物中的用途。
背景技术：
病毒性肺炎是由上呼吸道病毒感染、向下蔓延所致的肺部炎症。本病一年四季均可发生，但大多见于冬春季节，可暴发或散发流行。临床主要表现为发热、头痛、全身酸痛、干咳及肺浸润等。人们认识到，针对严重的病毒性肺炎，只有控制气道粘膜的炎症，才能达到最终降低气道高反应性、缓解体内氧分压下降等症状的目的。
双嘧达莫具有抗血栓形成作用。双嘧达莫抑制血小扳聚集，高浓度（50mg/ml）可抑制血小板释放。作用机制可能为（1）抑制血小板、上皮细胞和红细胞摄取腺苷，治疗浓度（0.5～1.9mg/dl）时该抑制作用成剂量依赖性。局部腺苷浓度增高，作用于血小板的A2受体，刺激腺苷酸环化酶，使血小板内环磷酸腺苷（cAMP）增多。通过这一途径，血小板活化因子（PAF）、胶原和二磷酸腺苷（ADP）等刺激引起的血小板聚集受到抑制。（2）抑制各种组织中的磷酸二酯酶（PDE）。治疗浓度抑制环磷酸鸟苷磷酸二酯酶（cGMP-PDE），对cAMP-PDE的抑制作用弱，因而强化内皮舒张因子（EDRF）引起的cGMP浓度增高。（3）抑制血栓烷素A2（TXA2）形成，TXA2是血小板活性的强力激动剂。（4）增强内源性PGI2的作用。
双嘧达莫对血管有扩张作用。犬经十二指肠给予双嘧达莫0.5～4.0mg/kg产生剂量相关性体循环和冠状血管阻力降低，体循环血压降低和冠脉血流增加。给药后24分钟起效，作用持续约3小时。
双嘧达莫可以预防和治疗慢性冠脉循环机能不全，用于冠状动脉搭桥手术，用于治疗弥散性血管内凝血，用于抗血小板聚集，另外双嘧达莫与阿司匹林合用，可以预防心肌梗死。
双嘧达莫口服吸收迅速，平均达峰浓度时间约75分钟，血浆半衰期为2～3小时。与血浆蛋白结合率高。在肝内代谢，与葡萄糖醛酸结合，从胆汁排泌。
双嘧达莫有片剂、注射液等不同剂型，但未见吸入类药物。
发明内容：
我们经过研发惊奇的发现，双嘧达莫可以通过吸入治疗肺部炎症。本发明还涉及包含双嘧达莫的吸入制剂处方、制备方法，特别是用于肺部炎症的治疗。
一种可吸入药物组合物，其特征在于该组合物含有作为活性成分的双嘧达莫，并且和一种或几种适用于吸入给药的药用辅料组成。
上述的药物组合物，其特征在于活性成分的D90粒径为1～10μm。
上述的药物组合物，其特征在于活性成分的D90粒径为1-7μm。
上述的药物组合物，其特征在于活性成分的D90粒径为2～5μm。
上述的吸入药物组合物为干粉吸入剂、气雾剂、吸入溶液或喷雾剂中的一种。
上述的药物组合物剂，所述的干粉吸入剂的药用辅料含有载体、附加剂中的一种或几种。上述的药物组合物，所述的载体是糖类、氨基酸、卵磷酯、磷脂酰胆碱中的一种或几种。上述的药物组合物，所述氨基酸为甘氨酸、缬氨酸、亮氨酸中的一种或几种。上述的药物组合物，所述糖类为乳糖。上述的药物组合物，所述载体是卵磷酯、磷脂酰胆碱中的一种或两种与乳糖的组合。上述的药物组合物，其特征是所述的乳糖为α-乳糖一水合物，β-无水乳糖，无定形喷雾干燥乳糖、结晶干燥乳糖、无水乳糖中的一种或几种。上述的药物组合物，其特征是所述的乳糖为无水乳糖。上述的药物组合物，其特征所述的附加剂含有表面活性剂、润滑剂、抗静电剂中的一种或几种。上述的药物组合物，其特征所述表面活性剂为泊洛沙姆。
上述的药物组合物，其特征是所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种。上述的药物组合物，其特征是所述活性成分的总和与载体的重量比为1：1~1000。上述的药物组合物，其特征是所述活性成分的总和与载体的重量比为1：1~200。
上述的药物组合物，所述的气雾剂包括可药用的抛射剂和其它可选附加剂。上述的药物组合物，其特征是所述的抛射剂为氢氟烷烃类化合物中的一种或几种。上述的药物组合物，其特征是所述抛射剂为为1,1,1,2－四氟乙烷（HFA134a）、1,1,1.2,3,3,3－七氟丙烷（HFA 227）中的一种或两种。上述的药物组合物，其特征是附加剂中包含溶剂，选自甘油，丙二醇、聚乙二醇、乙醇或油酸。上述的药物组合物，其特征是所述溶剂为乙醇、丙二醇中的一种或几种。
上述的药物组合物，其特征是所述喷雾剂还含有抑菌剂、螯合剂和水。上述的药物组合物，其特征在于抑菌剂为苯扎氯铵、苯扎溴铵中的一种。上述的药物组合物，其特征在于抑菌剂为苯扎氯铵。上述的药物组合物，其特征在于抑菌剂含量为8-12mg/100ml。上述的药物组合物，其特征在于苯扎氯铵或苯扎溴铵含量为8-12mg/100ml。上述的药物组合物，其特征在于螯合剂为乙二胺四乙酸及其药学上可接受的盐。上述的药物组合物，其特征在于螯合剂含量为8-12mg/100ml。上述的药物组合物，其特征在于防腐剂苯扎氯铵、苯扎溴铵中的一种或几种。
上述的药物组合物，其特征在于双嘧达莫含量为0.1-5毫克/毫升。
上述的药物组合物，其特征在于吸入溶液含有PH调节剂、防腐剂。
上述的药物组合物，其特征在于PH调节剂为盐酸、氢氧化钠中的一种或几种。
上述的药物组合物，其特征在于药物组合物在制备治疗肺部炎症的药物中的应用。
作为活性成分的双嘧达莫在制备治疗肺炎的药物中的应用。
上述药物组合物制备成粉雾剂时可以单次或多次剂量的形式包装。
上述药物组合物，制成气雾剂时，配方为：作为溶剂的乙醇重量百分比含量为5-20％，以及余量的抛射剂。
所述的气雾剂的制备方法为：向气雾剂瓶中加入处方量的活性成分微粉，打开瓶上的阀门，将预混合的抛射剂与可选附加剂的混合物通过阀门导入，关闭阀门，得到所需的气雾剂。可选对气雾剂瓶进行超声浴以增溶
或者可以采用以下制备方法：将微粉化的活性成分分散到附加剂中，再加入预冷后的抛射剂中混匀，再分装到气雾剂瓶中。
应当理解，因为公知的原因，如活性成分在吸入装置中的潴留，患者吸入的每种活性成分的量可以不同于计量的量。因此活性成分之间的施用比例可不同于计量的比例。优选的施用的比例是在所述的指明的计量比例内。
所述的气雾剂瓶和阀门系统可以选用中国专利CN98805261.X中所公开气雾剂瓶和阀门系统。
本专利中所说的药物的剂量以药物本身的重量计。
本发明中的粒径为等效体积径，是与实际颗粒体积相同的球的直径。一般认为激光法所测的直径为等效体积径。
D90粒径是指一个样品的累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径。它的物理意义是粒径小于它的的颗粒数量占90%，该数值可以通过激光粒径仪进行检测。
平均粒径是指中位径，可以用激光粒度仪检测。
具体实施方式
本发明微粉化可以使用公知的机械粉碎法或喷雾干燥法。机械粉碎法是指利用流能磨（使用南京大学仪器厂QM-3A）的方法分别将药物和/或载体粉碎成所需要的粒径。喷雾干燥法是指将药物和/或载体全溶于有机溶媒如乙醇中，经过喷雾干燥器(如BuliMinispray，190型，德国或QW—500，锡山市林洲干燥机厂)，将固体物料制成所需要的粒径。使用喷雾干燥法时还可以加入表面活性剂如泊洛沙姆等。喷雾干燥法的工艺条件可以为：进口温度为105℃，出口温度为68℃，气流量90％，喷嘴出口内径为0.1cm，喷嘴空气流速800ml/min，进样速度50mL/h。
粉雾剂采用3号植物胶囊（中美合资苏州胶囊有限公司生产，商品名：Vcaps），每个实施例按照1000粒胶囊投料。粉雾剂的胶囊装入泡罩式铝塑包装，使用时取出，装入粉雾剂吸入器（上海天平制药厂）使用。
下面实施例中所测定的药物雾（滴）粒分布量是按照2010版药典附录XH中的方法进行检测。
在实施例中，活性成分2为以下药物的组合，其中µg/单位是指药物中最小的给药单位，如干粉吸入剂是指µg/粒（胶囊型）或µg/吸（多剂量），气雾剂是指µg/喷。D90粒径是指活性成分2中的所有药物作为一个样品，其累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径,它的物理意义是粒径小于它的的颗粒占90%。。
制剂实施例1
按照下表将双嘧达莫用流能磨微粉化，无水乳糖5g用流能磨微粉化至平均粒径70± 5μm，混合后，过200目筛3次混匀后分装在1000粒3号胶囊中，每粒胶囊中的活性成分见下表。
| 实施例号 | 活性成分 | 剂量（µg/粒） | D90粒径（µm） | 无水乳糖用量（µg/粒） |
| 1-1 | 双嘧达莫 | 10 | 3.9 | 1000 |
| 1-2 | 双嘧达莫 | 50 | 4.4 | 1000 |
| 1-3 | 双嘧达莫 | 100 | 4.5 | 1000 |
| 1-4 | 双嘧达莫 | 500 | 5.4 | 1000 |
| 1-5 | 双嘧达莫 | 1000 | 9.0 | 1000 |
必要时可以将无水乳糖替换为α-乳糖一水合物，β-无水乳糖，无定形喷雾干燥乳糖、结晶干燥乳糖中的一种或几种。
实施例2
| 实施例号 | 活性成分1 | 剂量（µg/粒） | D90粒径（µm） | 活性成分2 | 剂量（µg/粒） | D90粒径（µm） | 无水乳糖用量（µg/粒） |
| 2-1 | 双嘧达莫 | 50 | 5.4 | 丙酸氟替卡松 | 100 | 3.3 | 1000 |
| 2-2 | 双嘧达莫 | 50 | 4.5 | 糠酸氟替卡松 | 50 | 4.5 | 1000 |
| 2-3 | 双嘧达莫 | 100 | 3.9 | 布地奈德 | 200 | 5.0 | 1000 |
| 2-4 | 双嘧达莫 | 100 | 6.1 | 糠酸莫米松 | 100 | 3.5 | 1000 |
按照表将双嘧达莫用流能磨微粉化后，一水乳糖5g用流能磨微粉化至平均粒径42μm，三者混合，过200目筛3次混匀后分装在1000粒3号胶囊中，每粒胶囊中的活性成分见表。
气雾剂的配制，所用活性成分为1000给药单位的重量，HFA-134a是1,1,1,2-四氟乙烷，HFA-227为1,1,1,2，3,3,3-七氟丙烷。
实施例3
活性成分
乙醇 10g
HFA-134a 490g
| 实施例号 | 活性成分1 | 剂量（µg/喷） | 总量（mg） |
| 3-1 | 双嘧达莫 | 100 | 100 |
| 3-2 | 双嘧达莫 | 200 | 500 |
| 3-3 | 双嘧达莫 | 500 | 1000 |
| 3-4 | 双嘧达莫 | 500 | 2000 |
制备工艺：将表中活性成分1单位重量的加入处方量的乙醇，搅拌，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入HFA-134a，即得。
实施例4
活性成分
乙醇 10g
HFA-227 490g
| 实施例号 | 活性成分1 | 剂量（µg/喷） | 总量（mg） |
| 4-1 | 双嘧达莫 | 100 | 100 |
| 4-2 | 双嘧达莫 | 200 | 500 |
| 4-3 | 双嘧达莫 | 500 | 1000 |
| 4-4 | 双嘧达莫 | 500 | 2000 |
制备工艺：将表中活性成分1单位重量的1000倍加入处方量的乙醇，搅拌，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入HFA-227，即得。
实施例5
将双嘧达莫溶于乙醇，过滤后，滤液采用喷雾干燥，D90粒径见下表，吸入剂辅料微粉化，辅料配比、平均粒径见下表，将双嘧达莫及辅料混合，过200目筛3次混匀后分装到1000粒3号胶囊内，每粒胶囊中的活性成分见下表。
工艺条件为：进口温度为100℃，出口温度为68℃，气流量90％，喷嘴出口内径为0.1cm，喷嘴空气流速800ml/min，进样速度30mL/h。
实施例6
100ml的喷雾剂的制剂处方 ：
| 序号 | 双嘧达莫的量 | D90粒径（µm） | 抑菌剂 | 依地酸二钠 | PH值（以盐酸） |
| 6-1 | 10mg | 5.4 | 10mg | 2.9±0.1 | |
| 6-2 | 20mg | 4.5 | 15mg | 2.9±0.1 | |
| 6-3 | 20mg | 3.9 | 20mg | 2.9±0.1 | |
| 6-4 | 50mg | 6.1 | 10mg | 2.9±0.1 | |
| 6-5 | 50mg | 6.6 | 15mg | 2.9±0.1 | |
| 6-6 | 10mg | 5.4 | 苯扎氯铵11±1mg | 10mg | 3.1±0.1 |
| 6-7 | 20mg | 4.5 | 苯扎氯铵11±1mg | 15mg | 3.1±0.1 |
| 6-8 | 20mg | 3.9 | 苯扎溴铵11±1mg | 20mg | 3.1±0.1 |
| 6-9 | 50mg | 6.1 | 苯扎氯铵9±1mg | 10mg | 3.1±0.1 |
| 6-10 | 50mg | 6.6 | 苯扎氯铵9±1mg | 15mg | 3.1±0.1 |
制备方法：将双嘧达莫，抑菌剂、依地酸二钠及水混合后，用盐酸调节PH值。
实施例7
100ml的吸入溶液的制剂处方 ：
| 序号 | 双嘧达莫的量 | 抑菌剂 | PH值（以盐酸） |
| 76-1 | 100mg | 苯扎溴铵11±1mg | 6.2±0.1 |
| 7-2 | 200mg | 苯扎氯铵9±1mg | 5.9±0.1 |
| 7-3 | 200mg | 苯扎溴铵11±1mg | 4.6±0.1 |
| 7-4 | 500mg | 苯扎氯铵9±1mg | 6.4±0.1 |
| 7-5 | 500mg | 苯扎溴铵11±1mg | 5.5±0.1 |
制备方法：将双嘧达莫，抑菌剂及水混合后，用盐酸调节PH值。
药理实施例1 鸡传染性病毒肺炎药理实验
雏鸡：为非免疫2日龄健康白色来航雏鸡。
IBV-M41病毒：为鸡传染性支气管炎病毒( infectious bronchitis virus, IBV)中的一种，为冠状病毒属。
1、动物模型
将上述雏鸡于消毒后的环境中限食饲养1周。然后取已经多次传代的鸡胚适应株IBV-M41病毒尿囊液分别以点眼、滴鼻的方式接种7d龄的雏鸡, 0.3 mL/只, 后将雏鸡分层随机分为4组:空白对照组, 模型组, 治疗组, 阳性对照组(更昔洛韦组) 。空白对照组为用生理盐水0.2 mL/只以点眼、滴鼻的方式接种7 d龄的雏鸡。将所有攻毒组与生理盐水组雏鸡隔离饲养于适度低温和高湿(湿度>70%)环境中。
2、实验方法
每组从攻毒后第2 d起, 每天用药1次。空白对照组、模型组分别给予无菌生理盐水0.5mL/只, 治疗组分别给予双嘧达莫吸入剂，阳性对照组给予更昔洛韦0.004 g/kg/d。实验过程中自由饮水。
在5升左右的玻璃罩中进行给药，实验组按照吸入途径给予实施例中的药物，按照吸入途径给予药物剂量为10mg/Kg。
观察给药物前后发生呼吸道症状（如喷嚏、咳嗽、伸颈呼吸等）发生率和死亡率，第6天时进行统计。
3、实验过程及结果：
空白对照组雏鸡进食正常、精神活跃、未出现任何呼吸道症状。IBV攻毒后, 模型组第3天均出现明显的呼吸道症状:喷嚏、咳嗽、伸颈呼吸（按照呼吸困难判断）, 并开始出现死亡。
表1 雏鸡试验数据
上表统计中是按照每组每只雏鸡发生症状情况进行统计，会存在叠加和累计情况，例如某只雏鸡发生了同一天喷嚏、呼吸困难、死亡，则在当天在喷嚏、呼吸困难、死亡中均计数，当第3天发生2只死亡，第4天发生3只死亡，在第3天、第4天的计数分别为2只和5只。
通过上述实验数据证明鸡传染性病毒肺炎在给药前后存在明显差异，可以说明双嘧达莫具有治疗病毒类肺炎的作用。
药理实施例2 流感病毒肺炎药理实验
1、模型动物：
选取昆明小鼠，每组20只，雌雄各半，体质量12～14 g，按体质量随机分为空白对照组、模型组、给药组、阳性对照组。
除正常组外，其余各组小鼠乙醚轻度麻醉，用浓度15LD50 流感病毒鼠肺适应株溶液对小鼠进行鼻内接种，0.1 ml/只，制作小鼠流感病毒性肺炎模型。
2、实验方法
攻毒当日开始给药，正常组和模型组不给药。阳性对照组给予利巴韦林片3mg/g/天灌胃。
给药组攻毒当日开始每天在5升左右的玻璃罩中按照吸入途径给药，给予药物剂量为10mg/Kg。
给药第6 日固定小鼠，解剖，摘取全肺，置于10%甲醛溶液，行组织病理学检查。对肺部病变进行半定量分析，分级标准为：“－”肺、支气管、未见炎性渗出，结构正常；“+”肺、支气管周围未见有明显渗出及炎症浸润；“++”肺、支气管周围有轻度的局限性渗出性炎症；“+++”肺、支气管周围有明显炎症浸润，肺组织有肿胀；“++++”肺、支气管周围大面积炎症及水肿，病变较弥漫。
3.实验过程及结果：
表2小鼠流感病毒肺炎实验结果（n＝20）
通过上述实验数据证明流感病毒肺炎症状在给药前后存在明显差异，可以说明双嘧达莫具有治疗病毒类肺炎的作用。
Claims (9)
1.一种可吸入药物组合物，其特征在于该组合物含有作为活性成分的双嘧达莫，并且和一种或几种适用于吸入给药的药用辅料组成。
2.如权利要求1所述的吸入药物组合物为干粉吸入剂、气雾剂、吸入溶液或喷雾剂中的一种。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于活性成分的D90粒径为1～10μm。
4.如权利要求2所述的药物组合物剂，所述的干粉吸入剂的药用辅料含有载体、附加剂中的一种或几种。
5.如权利要求2所述的药物组合物，所述的气雾剂包括可药用的抛射剂和其它可选附加剂。
6.如权利要求2所述的药物组合物，其特征是所述喷雾剂还含有抑菌剂、螯合剂和水。
7.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于吸入溶液含有PH调节剂、防腐剂。
8.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于药物组合物在制备治疗肺部炎症的药物中的应用。
9.作为活性成分的双嘧达莫在制备治疗肺炎的药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010243391.5A CN113456619A (zh) | 2020-03-31 | 2020-03-31 | 一种双嘧达莫吸入制剂及其制备方法 |
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- 2020-03-31 CN CN202010243391.5A patent/CN113456619A/zh active Pending
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| N. CRIMI ET AL.: "Enhancing effect of dipyridamole inhalation on adenosine-induced bronchospasm in asthmatic patients", 《ALLERGY》, vol. 43, pages 179 - 183 * |
| 李玉 等: "潘生丁临床新用途", 《黑龙江医药》, vol. 46, no. 6, pages 529 * |
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