CN113456586A - 一种注射用多西他赛组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供涉及一种注射用多西他赛组合物及其制备方法。所述组合物包括如下重量份的组分：1份、环糊精：20～60份、助溶剂：5～80份、稳定剂1：0～20份、稳定剂2：0.2～30份、附加剂0.001～1.0份，且该组合物不含乙醇和聚山梨酯，并且制备过程中不使用乙醇。由于不含聚山梨酯和乙醇，降低了过敏性、刺激性、成瘾性、醉酒风险等副作用。

Description

一种注射用多西他赛组合物及其制备方法
相关申请的交叉引用
本申请为2018年8月2日递交的申请号为“201810870271.0”、发明名称为“一种注射用多西他赛组合物及其制备方法”的发明专利申请的分案申请，该申请在此全文引入作为参考。
发明领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种注射用多西他赛组合物及其制备方法。
技术背景
多西他赛(Docetaxel)为白色或类白色粉末，几乎不溶于水，可溶于乙醇，且在碱性条件下不稳定。化学名称为：[2aR-(2aα，4β，4aβ，6β，9α，(aR*，βS*)，11α，12α，12aa，12bα)]-β-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-α-羟基苯丙酸[12b-乙酰氧-12-苯甲酰氧-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-4，6，11-三羟基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亚甲基-1H-环癸五烯并-[3，4]苯并[1，2-b]氧杂丁环-9-基]酯。
化学结构式为：
Figure BDA0003204420160000011
分子式为：C43H53NO14
分子量为：807.89。
多西他赛是新一代紫杉烷类抗肿瘤药物，可通过由红豆杉萃取的前体半合成制得，其抗癌作用机制和特点与紫杉醇相似，属于抗微管类药物。多西他赛通过促进微管双聚体装配成微管，同时通过防止去多聚化过程而使微管稳定，阻滞细胞于G2和M期，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。多西他赛的药理作用比紫杉醇强，在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并在细胞内滞留时间长，其对微管亲和力是紫杉醇的2倍；作为微管稳定剂和装配促进剂，活性比紫杉醇大2倍；作为微管解聚抑制剂，活性比紫杉醇大2倍。在体外抗瘤活性试验中，已证实多西他赛的抗瘤活性是紫杉醇的1.3～12倍。临床研究表明，对于蒽环类耐药乳腺癌，多西他赛较紫杉醇有更高的有效率。多西他赛是目前为止蒽环类耐药乳腺癌的二线治疗中最有效的药物；在非小细胞肺癌单药治疗和联合化疗中，多西他赛是最有效的药物之一。
多西他赛制剂目前有注射液：单个制剂包装(含吐温80和或乙醇)以及含稀释液(13％乙醇水)两种制剂，最早的原研产品为是由法国原Rhone-poulenc Rorer公司、即现在的赛诺菲安万特(Sanofi-Aventis)公司开发的一个半合成抗肿瘤药物，1995年在墨西哥、南非和加拿大首次上市，作为进展性乳腺癌和非小细胞肺癌的二线治疗药物。1996年获得美国FDA批准，用于化疗失败的转移性乳腺癌和铂类治疗失败的转移性非小细胞肺癌的治疗。2000年12月，FDA批准本品与顺铂联合使用作为局部进展性或转移性非小细胞肺癌的一线治疗药物。目前已经在包括中国和欧、美、日等国在内的世界近百个国家和地区获准上市销售。
由于多西他赛亲脂性强，几乎不溶于水，其原研制剂
Figure BDA0003204420160000021
采用表面活性剂聚山梨酯80(吐温80，T-80)作为增溶剂并且采用乙醇作为稀释剂。制剂包装规格含两个小药瓶：(a)
Figure BDA0003204420160000022
注射剂，20mg多西他赛溶于0.5mL聚山梨酯80；(b)稀释剂，13％(w/w)的乙醇溶液约1.5mL。这种制剂在向病人给药前还需两步配制过程：第一步将(a)
Figure BDA0003204420160000023
注射剂与(b)稀释剂混合，浓度约10mg/mL；第二步将上步混合液稀释入含有注射用0.9％氯化钠溶液或5％葡萄糖溶液的250mL容器(非PVC)。最终配制的输注液中多西他赛的浓度应为0.35mg/mL～0.70mg/mL，多西他赛浓度不能超过0.9mg/mL。
其后续的改进制剂将多西他赛、T-80和乙醇(有或无)以及其他辅料制成单支的非水溶液，目前还未见同时不含T-80和乙醇的多西他赛制剂产品或者文献。
聚山梨酯(吐温)为非离子型表面活性剂，有异臭，温暖而微苦，系一系列聚氧乙烯去水山梨醇的部分脂肪酸酯。广泛用作乳化剂和油类物质的增溶剂。聚山梨酯通常被认为是无毒、无刺激性的材料，常用作注射型难溶性药物的增溶辅料，但由于吐温注射给药的副作用，低浓度(0.01～2.0％)时即可产生溶血作用，在局部和肌注时，出现过敏反应，严重时会产生全身性皮疹/红斑、低血压和/或支气管痉挛或非常少见的致命性过敏反应的此类反应甚至死亡的个例，为了降低聚山梨酯的副作用，临床需要给病人抗组胺药(antihistamine)、皮质类固醇(corticosteroid)和H2拮抗剂(H2 antagonist)预防给药，大大降低了临床使用的顺应性。
聚山梨酯80在多西他赛中的存在可能导致严重副作用，已经报道了在患者中特征为全身性皮疹/红斑、低血压和/或支气管痉挛或非常少见的致命性过敏反应的此类反应。为了降低由聚山梨酯80诱导的副作用，
Figure BDA0003204420160000031
Figure BDA0003204420160000032
静脉给药前30分钟应给病人以抗组胺药(antihistamine)、皮质类固醇(corticosteroid)和H2拮抗剂(H2antagonist)事先用药。同时
Figure BDA0003204420160000033
临床使用前需要进行两步稀释：即先用13％(w/w)的乙醇液稀释，再用0.9％氯化钠溶液或5％葡萄糖溶液稀释后方可给药，使用步骤繁琐，存在用药方面的安全隐患。
同时，多西他赛采用13％(w/w)的乙醇溶液做稀释剂，或者使用乙醇助溶多西他赛，在注射给药时由于较高的乙醇浓度，会产生较大的刺激以及成瘾性等副作用，2014年6月20日，美国食品和药物管理局(FDA)警告，静脉注射化疗药物多西他赛(docetaxel)含有乙醇，可能会导致患者在治疗期间和治疗后感到醉酒或醉酒。我们正在修改所有多西他赛药物产品的标签来警告这个风险。卫生保健专业人员在给患者开处方或服药时，应考虑多西他赛的酒精含量，尤其是那些应该避免或尽量减少酒精摄入的患者，并与其他药物结合使用。(https：//www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm401752.htm#tabs-6)
因此，多西他赛制剂无论从T-80的副作用的影响还是含有乙醇所引起的较大刺激性和成瘾性以及FDA给予含乙醇的多西他赛制剂的标签警告醉酒风险，可以看出，目前的多西他赛制剂本身还存在巨大的临床风险，因此，开发一种同时能不含T-80和乙醇的多西他赛制剂具有非常明显的临床优势，将大大提高患者用药的安全性和顺应性。
20世纪末，将纳米技术(Nanotechnology)与药学相结合，衍生出了纳米药物，即药物与辅料制成的粒径为1～1000nm的载药粒子(如纳米粒、纳米脂质体、纳米乳)或纳米药物晶体(Drug Nanocrystals)。
纳米结晶技术(Nanocrystal)，通过物理粉碎或包载等方式将微米级的药物颗粒通过破碎分散、沉淀结晶或其他方法，使粒径减小到亚微米级(100～1000nm)，甚至毫微米级(1～100nm)，可以解决将难溶性药物降低至纳米级别，因其具有减小药物粒度、增加药物比表面积、增加饱和溶解度、提高膜渗透力以及延长吸收部位滞留时间等优势，从而有效提高药物的溶解度，提高生物利用度，为克服难溶性药物口服吸收差的问题提供了一种新的解决思路，并在稳定剂的作用下稳定存在的制剂技术。
药物纳米结晶技术按照制备方法来分类，主要为研磨法、结晶法、高压均质法、乳化法等。同时，药物纳米晶技术也为难溶性注射药物提供了一种新的增溶手段，如通过纳米研磨降低粒径，增加表面积，从而增加药物在水中的溶解度；例如高压均质法，该制剂方法制备过程中使用到的高压环境也使得一些难溶药物的配制过程得以改善，如高压环境使得API更容易形成细小的微粒，均质可以加速药物在溶剂中的均匀分散，加速溶解，两者结合使用，进一步增加难溶药物的溶解度。药用辅料环糊精有一个中空的疏水立体手性内腔，其“内疏水，外亲水”的结构特性能包封多种空间尺寸适合的有机小分子(底物)，形成非共价主-客体复合物(包合物)，其最显著的药学作用便是增加难溶药的水溶性和增加药物的稳定性。
不含T-80的环糊精/多西他赛组合物，目前已经有专利和文献报道：如，Ren Yong等人的发明申请US8675716B2/CN100411688C(含有环糊精/多烯紫杉醇包合物的药物组合物及其制备方法)公开了多西他赛与环糊精以及药用辅料形成的组合物，其中多西他赛/环糊精的重量比在1∶10～1∶150的组合物，根据其权利要求和发明内容，其在工艺过程中使用乙醇为助溶剂，后续通过减压除去大部分乙醇，得到的固体或液体包合物中含有少量或微量的乙醇，并且乙醇的的含量少于1.0％，根据环糊精的特殊空腔结构，环糊精对乙醇有一定的包合作用，一旦进入空腔，通过现有减压工艺技术是不能完全除尽乙醇的，并且该发明包合物1HNMR显示，在包合物中有微弱的乙醇的甲基峰，因此可以说明，该发明的组合物的多西他赛/环糊精/药用辅料的组合中，药用辅料一定为含乙醇和其他辅料的组合或者药用辅料，不可避免的含有少量或者微量的乙醇。
J.M.格茨发明专利CN1222321C/WO1999/024073(含有环糊精和紫杉醇类物质的药物组合物)，公开了紫杉醇类与环糊精的组合物，紫杉醇类/环糊精的重量比在1∶25～1∶250的组合物，其工艺过程中使用乙醇溶解，并且也是通过后续的减压工艺去除，同样根据环糊精的特点，该组合物中试一定含有少量的乙醇的。
Kagkadis发明专利US 2005/0009783(Inclusion Complex of Taxol with 2-Hydroxypoxyproply-beta-cyclodextrin)公开的组合物紫杉醇及其衍生物与羟丙基倍他环糊精的摩尔比为1∶1000，其工艺过程中使用的溶剂为乙醇。
以上的发明专利中虽然都未使用T-80，但都不可避免地使用了乙醇助溶，并且减压去除，实际上都有一定的残留，导致他们去除乙醇后只能以固体的组合物存在，难以实现临床方便使用的液体形式，需要稀释这一步骤，同时这些使用乙醇助溶环糊精增溶紫杉醇类的专利，均是以除去乙醇来制备固体形式的组合物，这些专利的组合物进一步复配成液体形式时，紫杉醇类物质在溶液中的稳定时间将大大减短，一般不超过24h就会析出，因此，在现有的专利中乙醇对液体组合物的稳定是必须的，如ZHAO WilliamW.等发明专利WO2016/149162(Pharmaceutial compositions containing Taxane-cyclodextrincomplexes，method of making and methods of use)明确说明，该组合中必须需要使用乙醇，并且乙醇与紫杉烷的质量比为5∶1～40∶1，该发明虽然制备成了液体的组合物，紫杉醇类可以长期稳定存，但是组合物中含有大量的乙醇，存在临床用药风险。
Lajo Szente等发明专利US6284746(Inclusion Complexs Of Taxol OrTaxotere Of Taxus Extract Formed With Cyclodextrins，Its Preparation And Use)，其直接使用环糊精及其衍生物的水溶液或者缓冲液或者含少量乙醇的制备含紫杉醇或多西他赛或红豆杉提取物的组合物，得到API在水中的溶解度最大不超过1mg/mL，说明不使用乙醇或使用极少量乙醇，是很难制成满足临床使用浓度的多西他赛制剂的。
通过对以上的专利分析或者这些专利对我们的总结，我们可以认定：制备稳定的液体多西他赛/环糊精的组合物，可以不使用T-80，但是乙醇是必须使用或者存在的。
考虑到T-80有严重的过敏反应，乙醇在多西他赛制剂中会引起不良反应，如果能实现同时不含T-80和乙醇多西他赛并且能够已稳定的液体形式存在，那么这将是对多西他赛制剂的一个巨大的创新。
基于现有技术习惯性使用乙醇，一种显而易见的结果是，含有环糊精的多西他赛组合物，不使用乙醇是无法实现制成稳定的液体制剂组合物或者是含有少量或微量乙醇的固体组合物。
但本发明人并未受到这种习惯影响，而是通过大量的实验进行摸索：通过特殊的组合配方以及特殊的制备工艺方法可以实现同时不含T-80和乙醇、也未使用乙醇，而制备得到能够长期稳定性存在的液体多西他赛/环糊精组合物和完全不含乙醇的固体组合物。
发明内容
考虑到现有多西他赛制剂的技术缺陷，该缺陷表现为：现使用乙醇或聚山梨酯溶解和增溶的多西他赛，导致制剂的严重的过敏性和较大的刺激性，以及成瘾性；未使用乙醇增溶的多西他赛组合物中多西他赛溶解度极低，无法达到临床使用的浓度，不能形成制剂产品或者是临床使用时，稀释后输液的稳定时间较短(一般＜4h)，在使用过程中有析出，带来用药安全隐患。
因此，本发明人突破了现有技术的偏见，通过不使用现有技术使用乙醇助溶多西他赛的方法，加入环糊精、其他特定的助溶剂(非乙醇)、稳定剂以及附加剂，同时对制备方法的进行改进创新，使用常用的溶液制备方法(本发明的第一法)，即可实现溶液的配制，但是在制备高浓度以满足临床使用时，需要较长的制备时间，考虑到生产成本以及制剂长时间配制所造成的微生物以及杂质引入风险，本发明人又继续改进制备方法，继而开发第二法、第三法、第四法。具体而言，本申请的发明人将多西他赛、助溶剂(非乙醇)、环糊精、稳定剂、附加剂(如柠檬酸等)及适量水组成溶液体系，其中多西他赛在体系中溶解度多数可以达到≥10mg/mL(此浓度能够满足一般的临床使用需求)，最大可以达到40mg//mL，同时通过GC方法测定乙醇，未检出含有乙醇，并且该溶液体系的复溶后稳定时间＞4h，并可以长期稳定地保存。
表现在将优选方案制备得到的样品：(1)通过长期(25℃±2℃，RH60％±5％条件下)的稳定性放置过程中，24个月未见有多西他赛的晶体析出，(2)样品在25℃±2℃，RH60％±5％条件下放置24个月各项指标均符合注射剂的要求，杂质限度符合USP标准，(3)制剂放置过程中澄清无色，未有结晶析出，可以稳定地保存24个月以上，其复溶后稳定时间达到24h。
换句话说，根据本申请的发明人的突破现有技术偏见的试验，并且通过一系列的制备工艺，得到一种非显而易见、甚至出乎意料的结果：多西他赛、环糊精、助溶剂(非乙醇)、稳定剂及注射用附加剂组成的新的组合物，并且该组合物同时不含聚山梨酯和乙醇，并且不使用乙醇，可以显著改进多西他赛制剂的特性。
研究表明，多西他赛、环糊精、助溶剂(非乙醇)、稳定剂组成的不含聚山梨酯和乙醇的组合物体系，既可以克服现有市售制剂含聚山梨酯而导致的副作用，又能大大降低制剂的注射刺激性以及用药的成瘾性和副反应，并且使得多西他赛他赛制剂稳定性大大提高，可以实现不含乙醇的稳定注射液形式，实现临床使用便捷性。
同时该技术方案克服了US 6284746专利在不同时使用乙醇和聚山梨酯的情况下，难以实现组合物中紫杉烷类的最大溶解度约1.0mg/ml，完全未达到临床使用的浓度的缺陷；实现了不使用乙醇和聚山梨酯也可以极大增加紫杉烷类溶解度的方法，突破了现有技术以及对现有技术的创新，并且切实解决了临床实用性的问题。
针对现有技术中存在的不足，本发明开发了不含聚山梨酯以及乙醇，质量稳定、满足临床用药需求并保证用药的安全性、有效性的多西他赛制剂产品，该剂型为注射液或冻干粉。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一方面，本发明提供一种注射用多西他赛组合物，所述组合物包括如下重量份的组分：多西他赛：1份、环糊精：20～60份、助溶剂：5～80份、稳定剂1：0～20份、稳定剂2：0.2～30份、附加剂0.001～1.0份，且该组合物不含乙醇和聚山梨酯，并且制备过程中不使用乙醇。
优选地，所述组合物包括如下重量份的组分：多西他赛：1份、环糊精：25～50份、助溶剂：20～70份、稳定剂1：0～10份、稳定性2：1～15份、附加剂0.001～0.5份，且该组合物不含乙醇和聚山梨酯，并且制备过程中不使用乙醇。
更优选地，所述组合物包括如下重量份的组分：多西他赛：1份、环糊精：25～40份、助溶剂：40～70份、稳定剂1：0～5份、稳定剂2：4～9份、附加剂0.001～0.4份，且该组合物不含乙醇和聚山梨酯，并且制备过程中不使用乙醇。
进一步优选地，所述组合物包括如下重量份的组分：多西他赛：1份、环糊精：30～40份、助溶剂：50～65份、稳定剂1：1～2份、稳定剂2：5～8份、附加剂0.001～0.3份，且该组合物不含乙醇和聚山梨酯，并且制备过程中不使用乙醇。
优选地，所述环糊精包括但不限于磺丁基醚倍他环糊精(SBE-B-CD)、羟丙基倍他环糊精(HP-B-CD)和/或羟丙基磺丁基醚倍他环糊精
(HP-SBE-β-CD)，优选为HP-β-CD或SBE-β-CD，更优选地为SBE-β-CD。
优选地，所述助溶剂选自除乙醇外的但不限于聚乙二醇(PEG)、丙二醇和甘油中的一种或多种，优选为聚乙二醇(PEG)；
优选地，所述聚乙二醇(PEG)选自但不限于PEG200、PEG300、PEG400、PEG600和PEG800中的一种或多种，优选为PEG300和/或PEG400。
优选地，所述稳定剂1选自泊洛沙姆(Poloxamer，P)，但不限于P124、P188、P237、P338和P407中的一种或多种，优选为P188。
优选地，所述稳定剂2选自聚维酮(PVP)，但不限于PVPK12、PVPK15、PVPK17、PVPK25、PVPK30和PVPK45中的一种或多种，优选为PVPK12和/或PVPK17。
优选地，所述附加剂包括但不限于柠檬酸和/或酒石酸；和/或醋酸；和/或盐酸；和/或磷酸；和/或乳酸；和/或抗坏血酸；和/或L-半胱氨酸；和/或亚硫酸氢钠；和/或焦亚硫酸钠；和/或依地酸二钠，优选为柠檬酸。
优选地，所述组合物为适于储存的水溶液形式或固体冻干物形式。
另一方面，本发明提供了以上所述的注射用多西他赛组合物的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
称取环糊精至容器中，加入助溶剂和水，于20℃～50℃条件下，优选为25℃，搅拌溶解后加入稳定剂1、稳定剂2及附加剂，继续搅拌溶解，再加入多西他赛并充或不充氮气，搅拌分散至溶解后继续搅拌30～480min，获得均一的混合溶液；取样测定pH值及含量，合格后，0.2μm微孔滤膜过滤，西林瓶分装，充氮或不充，压塞，轧盖，贴标即得(第一法)；
优选地，所述制备方法包括如下步骤：
称取助溶剂至容器中，加入多西他赛，20℃～50℃条件下搅拌，优选为25℃，使多西他赛均匀的分散到助溶剂中，加入环糊精，继续搅拌分散后，再加入水，搅拌均匀后，加入稳定剂1、稳定剂2及附加剂，充入或不充氮气，继续搅拌溶解后，再搅拌30～480min，获得均一的混合溶液；取样测定pH值及含量，合格后，0.2μm微孔滤膜过滤，西林瓶分装，充氮或不充、压塞，轧盖，贴标即得(第二法)；
更优选地，所述制备方法包括如下步骤：
称取环糊精、助溶剂、稳定剂1、稳定剂2、附加剂和水至均质机中，于20℃～50℃，1.0MPa～200MPa压力下，优选为25℃，100MPa，高压均质5～30min(循环10～30次)，使分散均匀至溶解，加入多西他赛，继续均质5～60min后，获得均一的混合溶液；取样测定pH值及含量，合格后，0.2μm微孔滤膜过滤，西林瓶分装，充氮或不充，压塞，轧盖，贴标即得(第三法)；
最优选地，所述制备方法包括如下步骤：
称取助溶剂均质机中，加入多西他赛，20℃～50℃，1.0MPa～200MPa压力下，优选为25℃，100MPa，高压均质5～30min(循环10～30次)，使多西他赛均匀的分散且混悬或者溶解至助溶剂中，加入环糊精、稳定剂1、稳定剂2及附加剂、水，继续均质5～60min后，获得均一的混合溶液；取样测定pH值及含量，合格后，0.2μm微孔滤膜过滤，西林瓶分装，充氮或不充，压塞，轧盖，贴标即得(第四法)；
在以上制备方法(第一法至第四法)中，所述均一的混合溶液的pH值为3.0～6.0，优选为4.0～5.0；
上述制备方法，即第一法至第四法为制备液体储存的水溶液形式的方法。
同时，所述制备方法还包括将上述方法中微孔滤膜过滤后的液体，用西林瓶分装，半压塞，置冷冻干燥机中冷冻干燥，充氮或不充、压塞，轧盖，贴标即得。该制备方法为制备适于储存的固体冻干物形式的方法。
本发明通过普通的制剂搅拌手段和不使用稳定剂1的情况下即可实现：溶解度好，稳定时间长，复溶稳定时间长(可以满足临床需求)的不使用乙醇和t-80的多西他赛制剂；但进一步的工艺流程改变和/或者引入纳米晶技术中的高压均质方法制备，使得制备得到的制剂溶解度能有所提高，且可以长期稳定存放，由此可以降低生产成本以及制剂长时间配制所造成的微生物以及杂质引入风险；如果改进工艺的基础上，再引入一定量的稳定剂1，那么这种改变所带来的有益效果，会进一步放大。
因此，通过助溶剂的助溶与分散作用，环糊精的包合增溶和稳定作用以及稳定剂抑制溶液中多西他赛晶体的生长与并且稳定整体组合物体系，通过他们之间的助溶、分散、包合增溶、稳定、抑制等协同作用；或者在更进一步使用改变工艺流程和/或增加高压均质工艺，会进一步增强他们之间的助溶、分散、包合增溶、稳定、抑制等协同作用，同时加入常用注射剂附加剂调节，形成的合适的pH条件、低浓度金属离子以及低氧或近乎低氧体系环境，使得本发明得到注射用多西他赛，可以同时不含聚山梨酯和乙醇，制剂溶液稳定性好、制剂复溶稳定时间长、过敏性、刺激性低，无乙醇而引起的不良反应，可以长期稳定地存放24个月以上，并且符合USP多西他赛注射液的标准。
因此，本发明得到的组合物不含聚山梨酯和乙醇，低组胺释放，给药前无需使用抗组胺剂、皮质类固醇和H2拮抗剂，该制剂具有多西他赛溶解度高、稳定性高、制剂复溶稳定时间长、临床使用方便等特点，由于不含聚山梨酯和乙醇，降低了过敏性、刺激性、成瘾性、醉酒风险等副作用。同时，本发明还获得了一种注射用多西他赛组合物的制备方法。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明，但不用来限制本发明的范围。
复溶稳定时间：是考察难溶性药物是否可以制备成满足临床使用制剂的重要依据，一般临床使用浓度的稀释溶液的稳定时间≥4h，即可以满足一般的临床需求；根据制备的实施例组合溶液中API浓度，吸取适量的溶液，加入5％葡萄糖注射液或者生理盐水稀释成临床常用的含多西他赛浓度：0.5mg/mL的溶液，通过灯检仪观察是否有结晶析出，以开始析晶的时间为稳定时间。
实验例部分说明：
由于本发明未同时使用聚山梨酯和乙醇，因此需要对整体溶液体系的环糊精用量、助溶剂种类和用量、稳定剂种类和用量进行筛选，考虑到多西他赛为难溶性药物，因此需要考虑是否溶解、溶解多少、溶解后稳定时间，并对这几个指标进行筛选，筛选指标：是否能形成溶液、多西他赛的溶解度、复溶后稳定性时间，具体的操作方法为：
按实施例中各物质(除多西他赛)的比例及方法，加入过量的多西他赛(API)，制备过饱和溶液，过滤、稀释、测定溶解度，此部分为实验例的内容，具体为实验例1～99。
a溶解度测定方法：
参照USP标准多西他赛注射液含量测定方法，具体如下：
高效液相色谱法
溶液A：水
溶液B：乙腈
流动相：
Figure BDA0003204420160000111
Figure BDA0003204420160000121
溶剂∶乙腈∶乙酸：水＝100∶0.1∶100
色谱条件：
检测器：UV232nm
色谱柱：4.6mm×150mm；3.5μm，L1
温度：柱温45℃
流速：1.2mL/min
进样量：20μL
对照品溶液：0.2mg/mL多西他赛标准品，取多西他赛标准品10mg，精密称定，至50mL的量瓶中，用溶剂稀释至刻度。
供试品溶液：取含多西他赛样品适量，精密称定。用溶剂将样品稀释至约含多西他赛为0.2mg/mL。
实施例1～11，实验例1～11
当稳定剂1为0时，采用第一法制备，即称取环糊精至容器中，加入助溶剂和水，于20℃～50℃(具体温度参见下表)条件下，搅拌溶解后加入稳定剂1、稳定剂2及附加剂，继续搅拌溶解，再加入多西他赛并充或不充氮气，搅拌分散至溶解后继续搅拌30～480min，获得均一的混合溶液；取样测定pH值及含量，合格后，0.2μm微孔滤膜过滤，西林瓶分装，充氮或不充，压塞，轧盖，贴标即得；
Figure BDA0003204420160000131
Figure BDA0003204420160000141
Figure BDA0003204420160000151
Figure BDA0003204420160000161
Figure BDA0003204420160000171
Figure BDA0003204420160000181
Figure BDA0003204420160000191
Figure BDA0003204420160000201
Figure BDA0003204420160000211
Figure BDA0003204420160000221
实施例100
Figure BDA0003204420160000231
采用第四法制备，即称取助溶剂均质机中，加入多西他赛，25℃，100MPa，高压均质5min，使多西他赛均匀的分散且混悬或者溶解至助溶剂中，加入环糊精、稳定剂1、稳定剂2及附加剂、水，继续均质30min后，获得均一的混合溶液；取样测定pH值及含量，合格后，0.2μm微孔滤膜过滤，西林瓶分装，置冷冻干燥机中冷冻干燥，充氮，压塞，轧盖，贴标即得。
复溶稳定时间：24h。
为进一步说明本发明的创新性，本发明人做了以下的对比例以及相关的实验例，具体如下：
对比例1～7
采用第四法的方法制备，即称取助溶剂均质机中，加入多西他赛，25℃，100MPa，高压均质5min，使多西他赛均匀的分散且混悬或者溶解至助溶剂中，加入环糊精、稳定剂1、稳定剂2及附加剂、水，继续均质30min后，获得均一的混合溶液；取样测定pH值及含量，合格后，0.2μm微孔滤膜过滤，西林瓶分装，压塞，轧盖，贴标即得。后续对对比例的配方进行溶液稳定时间研究，同时在这些配方的基础上加入过量的API，按实验例的方法，以测定配方中最大的API浓度。
对比例8
按照专利US8675716B2/CN100411688C的方法中，按其实施例1和4所述的方法，将1.7g SBE-β-CD与5.0ml纯水混合，搅拌下缓慢滴加100mg多西他赛与乙醇的溶液，充分搅拌至体系完全溶解，0.2μm微孔滤膜过滤，滤液55℃下减压蒸除乙醇，灭菌处理后减压除去水分至干，固体物继续减压干燥48h，得固体包合物。后续对对比例的配方进行溶液稳定时间研究，同时加入过量的API，按实验例的方法，以测定配方中最大的API浓度。
对比例1～8的结果如下：
Figure BDA0003204420160000241
实验例100
乙醇含量测定：采用气相色谱方法测定，具体如下：
色谱条件：
色谱柱：InertCap624(固定液为G43，Lenth：60m；ID：0.25mm，1.4μm，岛津)：
检测器：氢火焰离子化检测器(FID)；
载气：氮气；
线速度：21.5cm/s；
总流量：24.0mL/min；
色谱柱流量：1mL/min
吹扫流量：3.0mL/min；
分流比：20：1。
程序升温条件：初始温度50℃，保持5min，以10℃/min升至200℃，保持4min，采集时间共24min。
进样口温度：210℃；
FID温度：280℃。
进样量：1μL
检测限：5.057ng
定量限：1.264ng
通过以上方法分别对实施例9、实施例86和对比例8的样品，测定乙醇的含量，结果如下：
样品 乙醇含量(mg/g)
实施例9 未检出
实施例86 未检出
对比例8 1.5
结果表明使用乙醇助溶多西他赛后，通过后续的减压去除，是不能完全除尽的，因此，US8675716B2/CN100411688C组合物中的，药用辅料一定是包含乙醇的。
实验例101
液体组合物稳定性考察：
按US8675716B2专利方法制备组合物，即使用乙醇助溶多西他赛，后续又通过减压去除大部分乙醇和水，得固体包合物后，再通过后续加入其他本发明中所使用的注射辅料复配成新的液体组合物，配制成含多西他赛10mg/mL的注射液；以考察液体组合物的稳定时间以及复溶稳定时间(组合物1～4)；
同时按WO2016/149162专利，制备含多西他赛10mg/mL的注射液，以及本发明实施例86含多西他赛10mg/mL注射液，具体组合物配方如下：
组合物1：
Figure BDA0003204420160000251
Figure BDA0003204420160000261
减压去除大部分乙醇和水，得到固体组合物
复配成液体组合物加入物质：
水 7.0g
组合物2：
Figure BDA0003204420160000262
减压去除大部分乙醇和水，得到固体组合物
复配成液体组合物加入物质：
PEG300 6.0g
柠檬酸 2mg
水 2.5g
组合物3：
Figure BDA0003204420160000263
减压去除大部分乙醇和水，得到固体组合物
复配成液体组合物加入物质：
Figure BDA0003204420160000264
组合物4：
Figure BDA0003204420160000265
减压去除大部分乙醇和水，得到固体组合物
复配成液体组合物加入物质：
Figure BDA0003204420160000271
具体结果如下：
Figure BDA0003204420160000272
以上结果说明：US8675716B2按本发明的提供组合配方制备组合物，由于工艺中使用乙醇并去除，即使按本发明的方法后续加入助溶剂或稳定剂，导致形成的组合物溶液的稳定时间以及复溶时间大大缩短，这提示：由于制备工艺以及使用的助溶溶剂不同，导致组合即使有99％的组合相同(即US8675716B2含有少量乙醇)，但仍存在1.0％的不同，少量至微量的乙醇存在，或者是由于根本就是工艺不同使得本发明和US8675716B2之间存在极显著的差别：使得US8675716B2无法形成临床使用的稳定的溶液制剂，这提示我们，本发明的组合物各物质之间存在某种内在的相互协同作用，这是本发明人在未使用乙醇试验之前所未料及的，是一种非显而易见的结果，这一点从WO 2016/149162的组合物与本发明以及US8675716B2类似，但其中乙醇的量与API的比例在5∶1～40：1的乙醇，由于较多的乙醇存在使得WO 2016/149162也能达到本发明的效果，但乙醇本身所带来的安全性问题，是FDA临床使用所不推荐的，因此从本发明组合临床使用的安全性角度讲，是具有非常明显的优势。
实验例102
按实施例86的方法，制备2000mL样品，放置25℃±2℃，RH60％±5％条件下的长期稳定考察结果，按USP标准：多西他赛注射液方法进行检测，测定方法，结果如下：
色谱条件
检测波长：232nm
柱温：45℃
流速：1.2ml/min
进样量：20μL
溶剂∶乙腈：水＝1∶1
流动相A为水，流动相B为乙腈
梯度见表
多西他赛注射液含量及有关物质检查的HPLC梯度
Figure BDA0003204420160000281
实验结果：
Figure BDA0003204420160000282
Figure BDA0003204420160000291
注：
a：10-去乙酰巴卡亭；
b：2-脱苯甲酰基-2-戊烯酰基多西他赛
c：巴豆醛类似物
d：6-氧代多西他赛
e：4-表多西他赛
f：4-表-6-氧代多西他赛。
总结：
通过以上实施例、实验例和对比例的结果表明：
a.关于环糊精和助溶剂和稳定剂之间的协同作用，三者之间的作用可以增加API在溶液中的溶解度以及复溶稳定时间；其中，稳定剂2用量和环糊精用量与复溶稳定时间呈正相关关系，用量越大，稳定时间越长，但考虑到辅料本身的安全性稳定，只要选择一个合适的量即可，即，既能满足临床用药要求又能兼顾安全性，同时还要兼顾生产成本。
b.关于稳定剂1，当稳定剂1为0时，在使用第一法至第四法制备组合物时，基本可以满足临床用药的需求，但是，在加入适量的稳定剂1时，使用同样的组合和方法制备，其产生的效果要优于稳定剂1为0时，同时在方法改进时，这种效果会更加明显。
c.关于助溶剂，助溶剂对API能否形成溶液具有决定的影响，如果无助溶剂，那么将无法形成溶液，当助溶剂的量也不是无限的增多，还需考虑既能助溶能满足制备合适的浓度，以满足临床需求；
d.关于制备方法：通过第一至四法制备组合物时，发现方法的改进，可以显著的增加API在组合中溶解度，同时方法改进还可以缩短制备的时间，可以降低生产成本以及长时间制备所带来的微生物和杂质增加的风险。
e.从药物制剂的安全考虑，药用辅料使用种类或使用量尽可能少的原则，辅料种类应选择常用的能够满足注射剂要求的种类；环糊精、助溶剂、稳定剂的用量在优选范围内和高于范围用量时效果等同，或者说增大用量无明显效果，那么其用量在优选范围内则为更好的选择，同时附加剂的选择为制剂合适的pH范围内，尽量选择常用的能够满足注射剂安全想要求的种类以及能满足pH的要求，优选范围内的为更合适的选择。

Claims (10)

1.一种注射用多西他赛组合物，其特征在于，所述组合物包括如下重量份的组分：多西他赛：1份、环糊精：20～60份、助溶剂：5～80份、稳定剂1：0～20份、稳定剂2：0.2～30份、附加剂0.001～1.0份，且该组合物不含乙醇和聚山梨酯，并且制备过程中不使用乙醇。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物包括如下重量份的组分：多西他赛：1份、环糊精：25～50份、助溶剂：20～70份、稳定剂1：0～10份、稳定性2：1～15份、附加剂0.001～0.5份，且该组合物不含乙醇和聚山梨酯，并且制备过程中不使用乙醇；
优选地，所述组合物包括如下重量份的组分：多西他赛：1份、环糊精：25～40份、助溶剂：40～70份、稳定剂1：0～5份、稳定剂2：4～9份、附加剂0.001～0.4份，且该组合物不含乙醇和聚山梨酯，并且制备过程中不使用乙醇；
优选地，所述组合物包括如下重量份的组分：多西他赛：1份、环糊精：30～40份、助溶剂：50～65份、稳定剂1：1～2份、稳定剂2：5～8份、附加剂0.001～0.3份，且该组合物不含乙醇和聚山梨酯，并且制备过程中不使用乙醇。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述环糊精包括但不限于磺丁基醚倍他环糊精(SBE-β-CD)、羟丙基倍他环糊精(HP-β-CD)和/或羟丙基磺丁基醚倍他环糊精(HP-SBE-β-CD)，优选为HP-β-CD或SBE-β-CD，更优选的为SBE-β-CD。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其特征在于，所述助溶剂选自除乙醇外的但不限于聚乙二醇(PEG)、丙二醇和甘油中的一种或多种，优选为聚乙二醇(PEG)；
优选地，所述聚乙二醇(PEG)选自但不限于PEG200、PEG300、PEG400、PEG600和PEG800中的一种或多种，优选为PEG300和/或PEG400。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其特征在于，所述稳定剂1选自泊洛沙姆(Poloxamer，P)，但不限于P124、P188、P237、P338、P407中的一种或多种，优选为P188。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其特征在于，所述稳定剂2选自聚维酮(PVP)，但不限于PVPK12、PVPK15、PVPK17、PVPK25、PVPK30和PVPK45中的一种或多种，优选为PVPK12和/或PVPK17。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其特征在于，所述附加剂包括但不限于柠檬酸和/或酒石酸；和/或醋酸；和/或盐酸；和/或磷酸；和/或乳酸；和/或抗坏血酸；和/或L-半胱氨酸；和/或亚硫酸氢钠；和/或焦亚硫酸钠；和/或依地酸二钠，优选为柠檬酸。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物为适于储存的水溶液形式或固体冻干物形式；
优选地，所述适于储存的水溶液形式的组合物的制备方法包括如下步骤：
称取环糊精至容器中，加入助溶剂和水，于20℃～50℃条件下，优选为25℃，搅拌溶解后加入稳定剂1、稳定剂2及附加剂，继续搅拌溶解，再加入多西他赛并充或不充氮气，搅拌分散至溶解后继续搅拌30～480min，获得均一的混合溶液；取样测定pH值及含量，合格后，0.2μm微孔滤膜过滤，西林瓶分装，充氮或不充，压塞，轧盖，贴标即得；
所述制备方法优选包括如下步骤：
称取助溶剂至容器中，加入多西他赛，20℃～50℃条件下搅拌，优选为25℃，使多西他赛均匀的分散到助溶剂中，加入环糊精，继续搅拌分散后，再加入水，搅拌均匀后，加入稳定剂1、稳定剂2及附加剂，充入或不充氮气，继续搅拌溶解后，再搅拌30～480min，获得均一的混合溶液；取样测定pH值及含量，合格后，0.2μm微孔滤膜过滤，西林瓶分装，充氮或不充、压塞，轧盖，贴标即得；
所述制备方法更优选包括如下步骤：
称取环糊精、助溶剂、稳定剂1、稳定剂2、附加剂和水至均质机中，于20℃～50℃，1MPa～200MPa压力下，优选为25℃，100MPa，高压均质5～30min(循环10～30次)，使分散均匀至溶解，加入多西他赛，继续均质5～60min后，获得均一的混合溶液；取样测定pH值及含量，合格后，0.2μm微孔滤膜过滤，西林瓶分装，充氮或不充，压塞，轧盖，贴标即得；
所述制备方法最优选包括如下步骤：
称取助溶剂均质机中，加入于加入多西他赛，20℃～50℃，1MPa～200MPa压力下，优选为25℃，100MPa，高压均质5～30min(循环10～30次)，使多西他赛均匀的分散且混悬或者溶解至助溶剂中，加入环糊精、稳定剂1、稳定剂2及附加剂、水，继续均质5～60min后，获得均一的混合溶液；取样测定pH值及含量，合格后，0.2μm微孔滤膜过滤，西林瓶分装，充氮或不充，压塞，轧盖，贴标即得；
以上方法中所述均一的混合溶液的pH值为3.0～6.0，优选为4.0～5.0；
更优选地，所述固体冻干物形式的组合物的制备方法包括如下步骤：
将所述的微孔滤膜过滤后的液体，西林瓶分装，半压塞，置冷冻干燥机中冷冻干燥，充氮或不充、压塞，轧盖，贴标即得。
9.一种权利要求1至8中任一项所述的组合物的制备方法，其特征在于，
所述制备方法包括如下步骤：
称取环糊精至容器中，加入助溶剂和水，于20℃～50℃条件下，优选为25℃，搅拌溶解后加入稳定剂1、稳定剂2及附加剂，继续搅拌溶解，再加入多西他赛并充或不充氮气，搅拌分散至溶解后继续搅拌30～480min，获得均一的混合溶液；取样测定pH值及含量，合格后，0.2μm微孔滤膜过滤，西林瓶分装，充氮或不充，压塞，轧盖，贴标即得；
所述制备方法优选包括如下步骤：
称取助溶剂至容器中，加入多西他赛，20℃～50℃条件下搅拌，优选为25℃，使多西他赛均匀的分散到助溶剂中，加入环糊精，继续搅拌分散后，再加入水，搅拌均匀后，加入稳定剂1、稳定剂2及附加剂，充入或不充氮气，继续搅拌溶解后，再搅拌30～480min，获得均一的混合溶液；取样测定pH值及含量，合格后，0.2μm微孔滤膜过滤，西林瓶分装，充氮或不充、压塞，轧盖，贴标即得；
所述制备方法更优选包括如下步骤：
称取环糊精、助溶剂、稳定剂1、稳定剂2、附加剂和水至均质机中，于20℃～50℃，1MPa～200MPa压力下，优选为25℃，100MPa，高压均质5～30min(循环10～30次)，使分散均匀至溶解，加入多西他赛，继续均质5～60min后，获得均一的混合溶液；取样测定pH值及含量，合格后，0.2μm微孔滤膜过滤，西林瓶分装，充氮或不充，压塞，轧盖，贴标即得；
所述制备方法最优选包括如下步骤：
称取助溶剂均质机中，加入于加入多西他赛，20℃～50℃，1MPa～200MPa压力下，优选为25℃，100MPa，高压均质5～30min(循环10～30次)，使多西他赛均匀的分散且混悬或者溶解至助溶剂中，加入环糊精、稳定剂1、稳定剂2及附加剂、水，继续均质5～60min后，获得均一的混合溶液；取样测定pH值及含量，合格后，0.2μm微孔滤膜过滤，西林瓶分装，充氮或不充，压塞，轧盖，贴标即得；
以上方法中所述均一的混合溶液的pH值为3.0～6.0，优选为4.0～5.0。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括将权利要求9制备得到的微孔滤膜过滤后的液体，西林瓶分装，半压塞，置冷冻干燥机中冷冻干燥，充氮或不充、压塞，轧盖，贴标即得。
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