CN113454202B - 确定生物反应器的操作条件的设备和方法 - Google Patents

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Abstract

公开了用于确定生物反应器的操作条件的方法和设备。所述方法和所述设备中的每一个接收N个实验数据集，使用所述N个实验数据集对所述生物反应器建模以构建生物反应器模型，以及使用构建的生物反应器模型，基于所述生物反应器的操作方案确定最佳操作条件。

Description

确定生物反应器的操作条件的设备和方法
技术领域
本公开内容涉及用于确定生物反应器的操作条件的设备和方法。
背景技术
从微生物(基于细菌的)发酵过程中生产能源燃料、营养物、石油衍生的有机化合物等的方法的重要性在世界范围内日益增加。例如，L-氨基酸是蛋白质的基本结构单元。正研究从微生物工业生产L-氨基酸的各种方法。正在进行各种研究以开发高效生产诸如L-氨基酸的产物的微生物(韩国专利第10-0924065号和韩国专利第1208480号)。然而，缺乏对工业规模微生物发酵过程，特别是获得一致发酵结果的过程的研究。
这种商业微生物发酵过程或生物反应过程是根据生产者的经验和过去的操作结果进行的。在这种情况下，无法确定当前操作策略是否最佳，从而无法得出在当前过程中使用的菌株的最大性能。
此外，当操作策略改变时，无法预测改变对生产量的影响。因此，难以将根据市场变化的生产目标中的变化快速应用于实际过程中。
通常，菌株的行为本身已被数学建模。仅对特定菌株建模的结果准确模拟菌株的行为，但其对经由遗传改良提高了性能的菌株的预测能力不可避免地较低。
在此背景下，本申请的发明人进行了深入研究，以建立最佳操作条件以获得微生物的发酵过程中的目标结果，因而构建了生物反应器模型并得到了最佳操作条件。以这种方式，完成了本公开内容。
公开内容
技术问题
本公开内容旨在提供生物反应器操作条件确定设备和生物反应器操作条件确定方法，用于基于实际过程数据对生物反应器进行建模以及使用由此构建的生物反应器模型得出生物反应器的最佳操作条件。
技术方案
在一个实施方案中，用于确定生物反应器的操作条件的方法包括：接收N个实验数据集；使用N个实验数据集对生物反应器进行建模以构建生物反应器模型；以及使用构建的生物反应器模型，基于生物反应器的操作方案确定最佳操作条件。
实验数据集可以包括先前执行过程的状态变量和操作条件。
生物反应器模型的构建可以包括：将N个实验数据集中的一个实验数据集定义为验证数据集，以及将剩余的N-1个实验数据集或其中的一些定义为训练数据集；使用训练数据集估计参数集；使用估计的参数集创建候选生物反应器模型；使用验证数据集验证每个创建的候选生物反应器模型的模拟性能；以及基于模拟性能验证结果，在创建的候选生物反应器模型中选择最终生物反应器模型。
每个候选生物反应器模型的模拟性能的验证可以包括：将每个候选生物反应器模型的预测值与验证数据集的测量值进行比较，以及基于比较结果计算验证误差。
最终生物反应器模型的选择可以包括：从候选生物反应器模型中选择具有最小验证误差的候选生物反应器模型作为最终生物反应器模型。
每个候选生物反应器模型的模拟性能的验证可以包括：在改变构成N个实验数据集的训练数据集和验证数据集时，迭代地执行每个候选生物反应器模型的模拟性能的验证。
最佳操作条件的确定可以包括：将生物反应器的整个操作持续时间划分为多个时元(time-element)；使用构建的生物反应器模型，基于每个基于时元的底物进料速率计算状态变量的变化；以及基于状态变量的变化的计算结果，根据生物反应器的操作方案确定使目标函数最小化的最佳底物进料速率。
将生物反应器的整个操作持续时间划分为多个时元可以包括：选择底物进料速率变化频率；计算底物进料开始时间；基于底物进料速率变化频率，将从底物进料开始时间到生物反应器的操作的结束时间的持续时间划分为多个时元；以及计算每个时元的开始时间点。
目标函数可以设置为产量和生产率中的一个。
操作方案可以包括CBO(连续液体培养基输出)方案或MBO(中间液体培养基输出)方案。
最佳进料速率的确定可以包括：当操作方案为MBO方案时，计算反应器体积达到最大体积的时间点；将在计算的时间点的反应器体积设置为通过从反应器体积减去MBO体积获得的值，其中MBO体积为从生物反应器排出的产物体积；存储从反应器体积达到最大体积的时元的开始时间点到计算的时间点的持续时间计算状态变量的变化的结果；以及使用构建的生物反应器模型，计算从计算的时间点到反应器体积达到最大体积的时元的结束时间点的持续时间的状态变量的变化，以及存储变化。
在另一实施方案中，用于确定生物反应器的操作条件的设备包括：存储器；以及连接到存储器的处理器，其中处理器接收N个实验数据集；使用N个实验数据集对生物反应器进行建模以构建生物反应器模型；以及使用构建的生物反应器模型，基于生物反应器的操作方案确定最佳操作条件。
实验数据集可以包括先前执行过程的状态变量和操作条件，其中状态变量可以包括细胞浓度、底物浓度、反应器体积或产物浓度中的至少一种，以及其中操作条件可以包括底物进料速率、温度、pH(氢指数)或操作方案中的至少一种。
处理器可以将N个实验数据集中的一个实验数据集定义为验证数据集，以及将剩余的N-1个实验数据集或其中的一些定义为训练数据集；使用训练数据集估计参数集；使用估计的参数集创建候选生物反应器模型；使用验证数据集验证每个创建的候选生物反应器模型的模拟性能；以及基于模拟性能验证结果，在创建的候选生物反应器模型中选择最终生物反应器模型。
处理器可以将每个候选生物反应器模型的预测值与验证数据集的测量值进行比较，以及基于比较结果计算验证误差。
处理器可以从候选生物反应器模型中选择具有最小验证误差的候选生物反应器模型作为最终生物反应器模型。
处理器可以在改变构成N个实验数据集的训练数据集和验证数据集时，迭代地执行每个候选生物反应器模型的模拟性能的验证。
处理器可以将生物反应器的整个操作持续时间划分为多个时元；使用构建的生物反应器模型，基于每个基于时元的底物进料速率计算状态变量的变化；以及基于状态变量的变化的计算结果，根据生物反应器的操作方案确定使目标函数最小化的最佳底物进料速率。
处理器可以选择底物进料速率变化频率；计算底物进料开始时间；基于底物进料速率变化频率，将从底物进料开始时间到生物反应器的操作的结束时间的持续时间划分为多个时元；以及计算每个时元的开始时间点。
处理器可以当操作方案为MBO方案时，计算反应器体积达到最大体积的时间点；将在计算的时间点的反应器体积设置为通过从反应器体积减去MBO体积获得的值，其中MBO体积为从生物反应器排出的产物体积；存储从反应器体积达到最大体积的时元的开始时间点到计算的时间点的持续时间计算状态变量的变化的结果；使用构建的生物反应器模型，计算从计算的时间点到反应器体积达到最大体积的时元的结束时间点的持续时间的状态变量的变化，以及存储变化。
有利效果
根据本公开内容的实施方案，可以基于实际过程数据对生物反应器进行建模，然后可以使用由此构建的生物反应器模型预测生物反应器的行为，从而得出生物反应器的最佳操作条件。
此外，根据本公开内容的实施方案，可以基于实际过程数据来执行建模。因此，该建模可以应用于使用基因修饰的菌株的生物反应器。建模可以直接使用实际过程数据来执行，使得无需担心放大。
此外，根据本公开内容的实施方案，可以执行所述方法以最小化用户基于实际过程数据而指定的目标函数。因此，可以得出操作策略，其可以遵循根据氨基酸市场的情况而变化的操作目标，并且可以最大化在感兴趣的时间点使用的菌株的性能。
附图说明
图1是示出根据本公开内容的实施方案的用于确定生物反应器的操作条件的设备的配置图。
图2是示出由与本公开内容相关的实际过程数据和生物反应器模型预测的过程指标的行为的图。
图3是示出根据本公开的实施方案的用于确定生物反应器操作条件的方法的流程图。
图4是示出构建在图3中所示的生物反应器模型的过程的流程图。
图5是示出使用在图3中所示的生物反应器模型确定操作条件的过程的流程图。
图6是示出当操作根据本公开内容的生物反应器时在过程指标中的变化的图。
发明方式
在下文中，将参考示例性附图详细描述本公开内容的一些实施方案。在为每幅附图的组件添加附图标记时，应注意，相同或等效的组件即使在其他附图上显示时也用相同的数字表示。此外，在描述本公开内容的实施方案时，相关的已知配置或功能的详细描述在确定其干扰了对本公开内容的实施方案的理解时将被省略。
在描述根据本公开内容的实施方案的组件时，可以使用诸如第一、第二、A、B、(a)、(b)等术语。这些术语仅旨在将组件与其他组件区分开来，并且这些术语不限制组件的性质、顺序或排序。除非另有定义，否则在本文中使用的包括技术术语和科学术语在内的所有术语具有与本公开内容所属领域的普通技术人员所通常理解的相同的含义。将进一步理解，术语，如在常用词典中定义的那些，应被解释为具有与其在相关领域的上下文中的含义一致的含义并且不会以理想化或过于形式的含义进行解释，除非在本文中明确如此定义。
本公开内容涉及用于基于使用生物反应器的实际过程数据对生物反应器进行建模以及使用由此构建的模型得出生物反应器的最佳操作条件的技术。
例如，根据本公开内容的实施方案，用于生产赖氨酸的生物反应器可以基于实际过程数据以及基于棒状杆菌属菌株的行为特征而建模，实际过程数据包括先前执行过程的状态变量和操作条件(操作策略)。然后，可以使用由此构建的生物反应器模型通过动态优化技术来模拟各种操作策略。因此，可以得出用于确定使用户设置的目标函数最小化的最佳操作策略的算法。以这种方式，可以根据感兴趣的目的最大化诸如生产率或产量的过程性能指标。
图1是示出根据本公开的实施方案的用于确定生物反应器的操作条件的设备的配置图。图2是示出由与本公开内容相关的实际过程数据和生物反应器模型预测的过程指标的行为的图。根据本公开内容的用于确定生物反应器的操作条件的设备可以使用计算设备来实现。
参考图1，用于确定生物反应器的操作条件的设备包括存储器110、输入设备120、输出设备130、存储装置140、网络接口150和处理器160。
存储器110可以在其中存储用于处理器160的操作的程序，并且可以在其中临时存储输入数据和输出数据。
此外，存储器110可以在其中存储用于构建生物反应器的模型的算法和用于优化生物反应器的最佳操作策略的算法。存储器110可以在其中存储包括先前执行过程的状态变量和操作条件的实际过程数据，即实验数据集。
存储器110可以被实现为诸如闪存、硬盘、SD卡(安全数字卡)、RAM(随机存取存储器)、ROM(只读存储器)、EEPROM(电可擦除可编程ROM)、EPROM(可擦除可编程ROM)、寄存器和可移动磁盘的存储介质中的至少一种存储介质(记录介质)。
输入设备120是用于输入数据的设备。输入设备120可以被实现为诸如小键盘、键盘、圆顶开关、触摸板和触摸屏的输入设备中的至少一种。此外，输入设备120可以被实现为条形码阅读器和磁性墨水字符阅读器。
输出设备130在处理器160的操作下以视觉信息和/或听觉信息的形式输出各种信息或数据。输出设备130可以包括诸如液晶显示器(LCD)、薄膜晶体管液晶显示器(TFTLCD)、有机发光二极管(OLED)显示器、柔性显示器、三维显示器(3D显示器)和/或透明显示器的显示设备，和/或诸如接收器、扬声器和/或蜂鸣器的音频输出设备。
存储装置(storage)140可以包括如在存储器110中的各种类型的存储介质。存储装置140可以被实现为在因特网上执行存储器110的存储功能的网络存储装置。存储装置140可以在其中存储实验数据。
网络接口150能够经由网络与其他终端进行有线/无线通信。网络接口150可以使用诸如无线互联网、移动通信和短距离通信的通信技术中的至少一种。无线互联网技术可以包括WLAN(无线局域网：WiFi)、Wibro(无线宽带)和/或Wimax(微波存取全球互通)。短距离通信技术可以包括蓝牙、NFC(近场通信)、RFID(射频识别)、红外通信(IrDA：红外数据协会)、UWB(超宽带)和/或ZigBee。移动通信技术可以包括CDMA(码分多址)、GSM(全球移动通信系统)、LTE(长期演进)和/或LTE-Advanced。
处理器160执行存储在存储器110中的程序和/或算法。处理器160可以使用ASIC(专用集成电路)、DSP(数字信号处理器)、PLD(可编程逻辑设备)、FPGA(现场可编程门阵列)、CPU(中央处理单元)、微控制器或微处理器中的至少一种来实现。
处理器160使用生物反应器的实际过程数据经由生物反应器的数学建模来创建(构建)生物反应器模型。处理器160使用构建的生物反应器模型来确定生物反应器的最佳操作条件或最佳操作策略以获得用户期望的过程性能。
在下文中，将详细描述构建生物反应器模型的过程。构建生物反应器模型的过程可以主要包括使用方程定义生物反应器的过程和估计在方程中包括的参数集的过程。
生物反应器可以由摩尔平衡方程，如以下方程1至方程4来表示。
方程1
方程2
方程3
方程4
包括在上述摩尔平衡方程中的μ和π可以使用以下方程5和方程6来表示。
方程5
方程6
π＝αμ+β
根据生物反应器的操作方案，由于底物的输入引起的稀释率D可以使用以下方程7和方程8来表示。生物反应器的操作方案可以分为连续输出产物的CBO(连续液体培养基输出)，以及在操作中间输出产物的MBO(中间液体培养基输出)。当生物反应器的操作方案为MBO时，稀释率D可以使用以下方程7来表示。
方程7
当生物反应器的操作方案为CBO时，稀释率D可以使用以下方程8来表示。
方程8
上述方程1至方程8中包括的状态变量(性能指标和过程指标)X、S、V和P如在表1中所定义。
表1
上述方程1至方程8中包括的参数(参数集)如在表2中所定义。
表2
参数 单位 含义
Sin gL-1 进料到反应器的底物浓度
μm h-1 最大生物量生长速率
μd h-1 最大生物量死亡速率
Ks gL-1 细胞生长的半数系数(底物效应)
α - 生长依赖性生产率
β h-1 与生长无关的生产率
ρ h-1 底物消耗率
Yx/s - X和S之间的产率系数
Yp/s - P和S之间的产率系数
uin - 底物进料速率
uout - 底物输出速率
如上所述，在MBO方案中操作的生物反应器可以通过方程1至方程7来表示，而在CBO方案中操作的生物反应器可以通过方程1至方程6和方程8来表示。
此后，估计包括在对应于在每个操作方案MBO或CBO中操作的生物反应器的方程中的参数集。即，为了构建在MBO方案中操作的生物反应器模型，估计方程1至方程7中包括的参数集。另一方面，为了构建在CBO方案中操作的生物反应器模型，估计方程1至方程6和方程8中包括的参数集。
估计用于构建在MBO方案中操作的生物反应器模型的参数集的过程与估计用于构建在CBO方案中操作的生物反应器模型的参数集的过程相同。在本公开内容中，将描述用于构建在MBO方案中操作的生物反应器模型的参数集的估计过程作为代表性实例。
首先，处理器160接收至少两个实验数据集。就此而言，每个实验数据集可以指在实际过程中使用的数据，并且可以包括使用生物反应器的先前执行过程的状态变量和操作条件。状态变量可以包括细胞浓度、底物浓度、反应器体积或产物浓度中的至少一种。操作条件可以意指操作过程所需的输入值并且可以包括底物进料速率、温度、pH(氢指数)或操作方案(CBO或MBO)中的至少一种。处理器160可以接收通过输入设备120或网络接口150输入的实验数据集。此外，处理器160可以访问存储在存储器110或存储装置140中的实验数据集作为输入数据。
处理器160可以将N个实验数据集中的一个实验数据集定义为验证数据集，以及可以将剩余的N-1个实验数据集或其中的一些定义为训练数据集。
处理器160可以使用训练数据集根据操作方案估计参数集，并使用估计结果基于细胞的特性完成生物反应器模型。换言之，当操作方案为MBO时，处理器160可以使用训练数据集对方程1至方程7中包括的参数集进行估计，并将估计的参数集应用于方程1至方程7中，从而完成在MBO方案中操作的生物反应器模型。另一方面，当操作方案为CBO时，处理器160可以使用训练数据集对方程1至方程6和方程8中包括的参数集进行估计，并可以将估计的参数集应用于方程1至方程6和方程8中，从而完成在CBO方案中操作的生物反应器模型。
更具体地，处理器160使用训练数据集来估计参数集Pi＝{p1，p2，...，p8}的值。就此而言，参数集Pi包括在表2中列出的参数pi的值。处理器160使用遗传算法(GA)作为全局优化算法来估计最佳模拟训练数据集中包括的N-1个实验数据集或其中的一些实验数据集的参数集Pi。
处理器160使用验证数据集(即，验证)验证基于估计的参数集Pi创建的生物反应器模型的模拟性能。取决于操作方案，处理器160通过将包括在估计的参数集中的参数值应用于上述方程1至方程7或上述方程1至方程6和方程8来创建候选生物反应器模型。就此而言，候选生物反应器模型可以被定义为使用每个估计的参数集Pi创建的生物反应器模型。
处理器160使用验证数据集验证创建的候选生物反应器模型的模拟性能。即，处理器160将在采样点处实验测量的值(即，验证数据集的测量值)与使用候选生物反应器模型预测的值(即，候选生物反应器模型的预测值)进行比较然后计算归一化的平方误差之和，即验证误差，然后存储计算结果。就此而言，采样点可以定义为在生物反应器生产过程中测量的状态变量值的时间点。例如，参考图2，处理器160将实验测量的细胞浓度X、底物浓度S、反应器体积V和产物浓度P与分别使用生物反应器模型预测的细胞浓度X、底物浓度S、反应器体积V和产物浓度P进行比较，然后基于比较结果检查生物反应器模型的模拟性能。换言之，处理器160基于实验测量的状态变量值与生物反应器模型预测的状态变量值之间的相似性来确定生物反应器模型的模拟性能。
处理器160从N个实验数据集中确定彼此不同的训练数据集和验证数据集，然后使用验证数据集重复地执行验证误差的计算。因此，可以验证生物反应器模型的多种组合中的每一种的性能。具体地，处理器160基于来源于N个实验数据集的验证数据集和训练数据集的所有组合来执行生物反应器建模和交叉验证。例如，当实验数据集为D1、D2和D3时，将D1定义为验证数据集，而将D2和D3定义为训练数据集。然后，使用D2和D3执行生物反应器建模，然后使用D1验证生物反应器模型的模拟性能。接下来，将D2定义为验证数据集，而将D1和D3定义为训练数据集。然后，使用D1和D3执行生物反应器建模，然后使用D2执行生物反应器模型的模拟性能验证。最后，将D3定义为验证数据集，而将D1和D2定义为训练数据集。然后，使用D1和D2执行生物反应器建模，然后使用D3执行生物反应器模型的模拟性能验证。
处理器160基于验证数据集在候选生物反应器模型中选择具有最佳模拟性能的候选生物反应器模型作为最终生物反应器模型。处理器160使用验证误差作为目标函数来在估计的参数集中选择具有最小验证误差的参数集。在本公开内容中，目标函数可以定义为用于某种目的的函数。在构建生物反应器模型的过程中，目标函数被配置为选择使验证误差最小化的参数集。在稍后将描述的确定最佳操作条件的过程中，目标函数被配置为找到使产量和生产率最大化的最佳操作条件。
接下来，将详细描述使用构建的生物反应器模型(即，选择的最终生物反应器模型)确定生物反应器的最佳操作条件的方法。就此而言，最佳操作条件可以是时元中底物的最佳进料速率。例如，生物反应器的整个操作持续时间被划分为多个时元。然后，使用构建的生物反应器模型并基于时元中底物的最佳进料速率计算状态变量(例如，细胞浓度、底物浓度、反应器体积和产物浓度)的变化。基于计算状态变量变化的结果，计算根据生物反应器的操作方案计算的状态变量变化使目标函数最小化的最佳底物进料速率(以下称为最佳进料速率)。
首先，处理器160根据用户输入选择底物进料速率变化频率K和目标函数J。就此而言，底物进料速率变化频率K可以意指在生物反应器的整个操作持续时间内改变底物进料速率的次数，并且可以任意指定。可以相对于产量或生产率来选择目标函数J。
处理器160基于选择的底物进料速率变化频率K将生物反应器的整个操作持续时间划分为K+1个时元，并根据每个基于时元的底物进料速率和使用构建的生物反应器模型来计算状态变量的变化。就此而言，基于时元的底物进料速率的最小值和最大值可以采用根据经验获得的先前执行过程数据(即，实际过程数据)。
更具体地，处理器160计算在第一时元中生物反应器中的底物被完全消耗的时间点tfs，在第一时元中，底物没有进料到生物反应器中。处理器160计算对应于K+1个时元中的每一个的开始时间点的时间点tk(k＝1,...,K+1)，其中将从时间点tfs到生物反应器操作的结束时间点tf的持续时间划分为K+1个时元。
处理器160在K+1个时元的每一个中参数化底物进料速率，即，输入底物进料速率作为构建的生物反应器模型的控制输入。就此而言，处理器160使用CVP(控制向量参数化)参数化基于时元的最佳底物进料速率。处理器160通过将底物进料速率作为参数应用于生物反应器模型来计算状态变量的变化。当作为参数的底物进料速率应用于生物反应器模型时，该模型可以使用常微分方程(ODE)来表示。
处理器160在根据生物反应器的操作方案变化的条件下计算最佳进料速率。首先，当操作方案为MBO时，处理器160将生物反应器作为补料分批生物反应器操作。当生物反应器的体积V达到最大反应器体积Vmax时，处理器160计算在允许具有VMBO＝0.25L的MBO发生的条件下的最佳进料速率。就此而言，VMBO是指从生物反应器输出的产物的体积，并且可以由操作者任意设置。Vmax可以设置为取决于生物反应器而变化的值。
处理器160基于计算的状态变量的变化得出使目标函数J最大化的生物反应器的操作条件，作为最佳操作条件。即，处理器160确定使产量或生产率最大化的生物反应器的最佳进料速率。
目标函数J通过将产量或生产率乘以负数来定义。产量可以指在生物反应器的整个操作持续时间内，全部生产量相对于底物输入量的比率，并且可以使用方程9来表示。就此而言，全部生产量为在生物反应器的操作结束时间点生物反应器中的产物量与其操作过程期间在MBO或CBO中提取的溶液中的产物量之和。
方程9
生产率可以指包括批量清洁时间在内的一年中可以生产的量(吨/KL年)，并且可以使用方程10来表示。
方程10
就此而言，t最终意指生物反应器的操作的结束时间。
为了使产量最大化，如在方程11中所示，目标函数J产量通过将产量乘以负数来定义。目标函数J产量包括生产率-生产率探索性(Productivity-Productivityheuristic)项，其指示先前操作的生产率与当前操作的生产率之间的差异，使得在当前操作使用新底物时，当前操作表现出与先前操作的生产率相似的生产率。此外，目标函数J产量包括输入变化项，以确保基于时元的进料速率的变化不会因为生物反应器的实际限制而变得过大。
方程11
J产量＝-A*产量+B*(输入变化)2+C*(生产率-生产率探索性)2
为了使生产率最大化，如在方程12中所示，目标函数J生产率包括通过将生产率乘以负数而获得的值。目标函数J生产率包括指示底物消耗的S消耗项，使得使用过量的底物无效率地提高生产率的过程不被确定为最佳过程。此外，目标函数J生产率包括输入变化项，其指示基于生物反应器的限制的基于时元的进料速率的变化。
方程12
J生产率＝-A*生产率+B*(输入变化)2+C*S消耗
在目标函数J产量和J生产率的每一个中，A、B和C中的每一个可以表示相对地表示每一项的权重的比例常数，即缩放因子，并且可以是正的。缩放因子A、B和C中的每一个都可以用于缩放每一项的数量级，使得每一项的数量级不会表现出大的差异。就此而言，缩放因子A、B和C中的每一个可以由用户任意调整。处理器160使用遗传算法GA来计算使目标函数J产量和J生产率最小化的底物进料速率。
在另一实例中，当操作方案为CBO时，处理器160计算在连续搅拌釜反应器(CSTR)条件下的最佳进料速率，其中输入流速和输出流速设置为彼此相等，因此体积是恒定的。当操作方案为CBO时，处理器160可以将生物反应器的整个操作持续时间划分为K+1个时元，并计算基于时元的最佳进料速率。
图3是示出根据本公开的实施方案的用于确定生物反应器操作条件的方法的流程图。图4是示出构建在图3中所示的生物反应器模型的过程的流程图。图5是示出使用在图3中所示的模型确定最佳操作条件的过程的流程图。
处理器160接收N个实验数据集S10。就此而言，实验数据集是指在使用相同菌株的测试下获得的数据集，并且包括在生物反应器中先前执行过程的操作条件和状态变量值(测量值)。
处理器160基于实验数据集对生物反应器进行建模以构建或创建生物反应器模型S20。构建生物反应器模型的过程划分为使用方程表示生物反应器的过程和估计方程中包括的参数集的过程。在S20中，假设已经完成了使用方程表示生物反应器的过程。
更具体地，当参考图4描述构建生物反应器模型的过程S20时，处理器160将N个实验数据集中的一个实验数据集定义为验证数据集，以及将剩余的N-1个实验数据集或其中的一些定义为训练数据集，然后使用剩余的N-1个实验数据集或其中的一些作为训练数据集估计参数集(S201)。就此而言，处理器160使用遗传算法(GA)来估计参数集。当生物反应器的操作方案为MBO时，处理器160基于训练数据集估计包括在方程1至方程7中的参数集。当操作方案为CBO时，方程1至方程6和方程8中包括的参数集为使用训练数据集来估计的。
处理器160通过将估计的参数集应用于对应于生物反应器的操作方案的方程中来创建候选生物反应器模型(S202)。即，处理器160可以将估计的参数集应用于方程1至方程7中以完成在MBO方案中操作的候选生物反应器模型。在另一个实例中，处理器160可以将方程1中的估计参数集应用于方程6和方程8以完成在CBO方案中操作的候选生物反应器模型。
处理器160使用验证数据集来计算创建的候选生物反应器模型的验证误差(S203)。换言之，处理器160基于验证数据集验证候选生物反应器模型的模拟性能。
处理器160存储计算的验证误差(S204)。即，处理器160存储候选生物反应器模型的验证结果，(即，模拟性能验证结果)。
处理器160鉴定是否已经对可以构成N个实验数据集的验证数据集和训练数据集的所有组合执行了交叉验证(S205)。处理器160重复地执行S201至S204，直到完成对所有实验数据集的交叉验证。
处理器160基于存储的验证误差选择最终生物反应器模型(S206)。处理器160基于验证结果选择具有最佳模拟性能的候选生物反应器模型作为最终生物反应器模型。换言之，处理器160使用估计的参数集中具有最小验证误差的参数集来完成生物反应器模型。
处理器160使用经由在图4中所示的生物反应器模型构建过程构建的生物反应器模型，即，使用最终生物反应器模型S30来确定生物反应器的最佳操作条件。换言之，处理器160使用构建的生物反应器模型来确定生物反应器的最佳进料速率。
参考图5，为了更详细地描述确定最佳操作条件的过程，处理器160根据用户输入选择底物进料速率变化频率K和目标函数J(S301)。底物进料速率变化频率K意指在生物反应器的整个操作持续时间内改变底物进料速率的次数，并且可以由用户任意指定。目标函数J可以设置为产量或生产率。换言之，处理器160根据用户输入设定底物进料速率变化频率K和目标函数J。在本实施方案中，将通过实例的方式描述目标函数J被设置为产量的情况。
当选择底物进料速率变化频率K和目标函数J时，处理器160计算底物进料开始时间tfs(S302)。处理器160计算在第一时元中底物已经被完全消耗的时间点作为底物进料开始时间tfs，在第一时元中，底物没有进料到生物反应器中。
处理器160将从底物进料开始时间tfs到生物反应器操作结束时间点t最终的持续时间划分为K个时元，以及计算K个时元中每一个的开始时间点对应的时间点tk(S303)。即，tk是指每个时元的开始时间点，tk+1意指每个时元的结束时间点。
处理器160将[tk，tk+1]时元中的底物进料速率输入到构建的生物反应器模型中以计算常微分方程(ODE)，然后计算状态变量的变化(S304)。即，处理器160使用[tk，tk+1]时元中的底物进料速率作为参数来计算表示生物反应器模型的常微分方程(ODE)，然后计算状态变量的变化。
随后，处理器160鉴定生物反应器的操作方案是否为MBO方案(S305)。即，处理器160鉴定构建的生物反应器模型的操作方案是否为MBO方案。
当生物反应器的操作方案为MBO方案时，处理器160鉴定在[tk，tk+1]时元中是否存在反应器体积V大于或等于最大体积Vmax的时间点(S306)。处理器160鉴定在[tk，tk+1]时元中是否存在反应器体积V达到最大体积Vmax的时间点。就此而言，处理器160计数MBO发生的次数，即MBO发生频率。
处理器160计算在[tk，tk+1]时元中反应器体积V达到最大体积Vmax的时间点，即MBO时间点tMBO,j(S307)。就此而言，tMBO,j意指第j个MBO发生的时间点。当生物反应器的操作方案设置为MBO时，计算MBO时间点和MBO发生频率，以找到在连续过程中应用不连续操作的部分。
处理器160在计算的MBO时间点tMBO,j将反应器体积V设置为V-VMBO，以及存储在[tk，tk+1]时元中的直到MBO时间点tMBO,j的持续时间内，即在[tk，tMBO,j]时元中的常微分方程(ODE)计算结果，(S308)。处理器160计算在[tk，tMBO,j]时元中状态变量的变化。
处理器160使用构建的生物反应器模型计算[tMBO,j,tk+1]时元的常微分方程(ODE)，以及使用计算的常微分方程(ODE)计算在[tMBO,j,tk+1]时元中状态变量的变化(S309)。换言之，处理器160使用[tMBO,j,tk+1]时元的常微分方程(ODE)计算状态变量值，以及使用计算的状态变量值计算在[tMBO,j,tk+1]时元中状态变量的变化。然后，处理器160返回到S306以鉴定反应器体积是否大于或等于最大体积。
当反应器体积V小于最大体积Vmax时，处理器160存储计算的状态变量变化的计算结果(S310)。处理器160可以将状态变量的常微分方程(ODE)计算结果存储在[tMBO,j,tk+1]时元中或[tk，tk+1]时元中。
处理器160鉴定是否已经计算了所有时元中的每一个的状态变量的变化(S311)。即，处理器160鉴定是否完成了对K个时元中的每一个的状态变量变化的计算。
处理器160将状态变量变化的计算结果作为变量输入遗传算法GA，以确定底物进料速率以使所选目标函数J最小化(S312)。换言之，处理器160基于计算状态变量变化的结果得出可以使产量或生产率最大化的生物反应器的最佳底物进料速率。
处理器160将确定的最佳操作条件输出到输出设备130(S40)。例如，处理器160在显示屏上显示确定的最佳操作条件。
如上所述，根据本公开内容，生物反应器的最佳操作条件是通过参数化每个时元中的底物进料速率以及将底物进料速率作为变量应用于遗传算法GA得出的。
图6是示出当操作根据本公开内容的生物反应器时过程指标变化的图。
参考图6，通过生物反应器模型预测的最佳底物进料速率，即最佳操作方案是与常规操作方案相比，在操作的开始时间进料速率较高并且使用的底物总量较少的方案。关于生物反应器在根据本公开内容的方案中操作时各个过程指标的变化，细胞浓度X在操作开始时快速增加，然后在操作的后期由于较小的进料而降低。因此，底物的浓度S仅在操作开始时高于常规操作方案中的浓度，从而有助于提高细胞浓度。在随后的操作时序中，根据本公开内容的方案和常规操作方案中的底物浓度之间没有显着差异。因此，可以确定，与常规操作方案相比，根据本公开内容的方案中的产物浓度P增加。
在上文中，尽管已经参考示例性实施方案和附图描述了本公开内容，但本公开内容不限于此，而是可以由本公开内容所属领域的技术人员在不脱离所附权利要求中要求保护的本公开内容的精神和范围的情况下进行各种修改和改变。

Claims (21)

1.用于确定生物反应器的操作条件的方法，所述方法包括：
接收N个实验数据集；
使用所述N个实验数据集对所述生物反应器建模以构建生物反应器模型；以及
使用所述构建的生物反应器模型，基于所述生物反应器的操作方案确定最佳操作条件，
其中所述最佳操作条件的确定包括：
基于底物进料速率变化频率K，将所述生物反应器的整个操作持续时间划分为K+1个时元，其中所述底物进料速率变化频率K意指在所述生物反应器的整个操作持续时间内改变底物进料速率的次数；
使用所述构建的生物反应器模型，基于每个基于时元的底物进料速率计算状态变量的变化；以及
基于所述状态变量的变化的计算结果，根据所述生物反应器的操作方案确定最佳操作条件。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述实验数据集包括先前执行过程的状态变量和操作条件。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述状态变量包括细胞浓度、底物浓度、反应器体积或产物浓度中的至少一种，
其中所述操作条件包括底物进料速率、温度、pH(氢指数)或所述操作方案中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述生物反应器模型的构建包括：
将所述N个实验数据集中的一个实验数据集定义为验证数据集，以及将剩余的N-1个实验数据集或其中的一些定义为训练数据集；
使用所述训练数据集估计参数集；
使用所述估计的参数集创建候选生物反应器模型；
使用所述验证数据集验证每个创建的候选生物反应器模型的模拟性能；以及
基于模拟性能验证结果，在所述创建的候选生物反应器模型中选择最终生物反应器模型。
5.根据权利要求4所述的方法，其中每个所述候选生物反应器模型的模拟性能的验证包括：
将每个所述候选生物反应器模型的预测值与所述验证数据集的测量值进行比较；以及
基于比较结果计算验证误差。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述最终生物反应器模型的选择包括：从所述候选生物反应器模型中选择具有最小验证误差的候选生物反应器模型作为所述最终生物反应器模型。
7.根据权利要求4所述的方法，其中每个所述候选生物反应器模型的模拟性能的验证包括：在改变构成所述N个实验数据集的训练数据集和验证数据集时，迭代地执行每个所述候选生物反应器模型的模拟性能的验证。
8.根据权利要求1所述的方法，其中根据所述生物反应器的操作方案确定所述最佳操作条件是基于所述状态变量的所述变化的计算结果，根据所述生物反应器的操作方案确定使目标函数最小化的最佳底物进料速率。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述将所述生物反应器的整个操作持续时间划分为K+1个时元包括：
选择底物进料速率变化频率K；
计算底物进料开始时间；
基于所述底物进料速率变化频率K，将从所述底物进料开始时间到所述生物反应器的操作的结束时间的持续时间划分为所述K+1时元；以及
计算每个所述时元的开始时间点。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述目标函数设置为产量和生产率中的一个。
11.根据权利要求8所述的方法，其中所述操作方案包括CBO(连续液体培养基输出)方案或MBO(中间液体培养基输出)方案。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述最佳进料速率的确定包括：
当所述操作方案为所述MBO方案时，计算反应器体积达到最大体积的时间点；
将在所述计算的时间点的反应器体积设置为通过从所述反应器体积减去MBO体积获得的值，其中所述MBO体积为从所述生物反应器排出的产物体积；
存储从所述反应器体积达到所述最大体积的时元的开始时间点到所述计算的时间点的持续时间计算所述状态变量的变化的结果；以及
使用所述构建的生物反应器模型，计算从所述计算的时间点到所述反应器体积达到所述最大体积的时元的结束时间点的持续时间的所述状态变量的变化，以及存储所述变化。
13.用于确定生物反应器的操作条件的设备，所述设备包括：
存储器；以及
连接到所述存储器的处理器，
其中所述处理器被配置为：
接收N个实验数据集；
使用所述N个实验数据集对所述生物反应器建模以构建生物反应器模型；以及
使用所述构建的生物反应器模型，基于所述生物反应器的操作方案确定最佳操作条件，
其中所述处理器被配置为：
基于底物进料速率变化频率K，将所述生物反应器的整个操作持续时间划分为K+1个时元，其中所述底物进料速率变化频率K意指在所述生物反应器的整个操作持续时间内改变底物进料速率的次数；
使用所述构建的生物反应器模型，基于每个基于时元的底物进料速率计算状态变量的变化；以及
基于所述状态变量的变化的计算结果，根据所述生物反应器的操作方案确定最佳操作条件。
14.根据权利要求13所述的设备，其中所述实验数据集包括先前执行过程的状态变量和操作条件，
其中所述状态变量包括细胞浓度、底物浓度、反应器体积或产物浓度中的至少一种，以及
其中所述操作条件包括底物进料速率、温度、pH(氢指数)或所述操作方案中的至少一种。
15.根据权利要求13所述的设备，其中所述处理器被配置为：
将所述N个实验数据集中的一个实验数据集定义为验证数据集，以及将剩余的N-1个实验数据集或其中的一些定义为训练数据集；
使用所述训练数据集估计参数集；
使用所述估计的参数集创建候选生物反应器模型；
使用所述验证数据集验证每个创建的候选生物反应器模型的模拟性能；以及
基于模拟性能验证结果，在所述创建的候选生物反应器模型中选择最终生物反应器模型。
16.根据权利要求15所述的设备，其中所述处理器被配置为：
将每个所述候选生物反应器模型的预测值与所述验证数据集的测量值进行比较；以及
基于比较结果计算验证误差。
17.根据权利要求16所述的设备，其中所述处理器被配置为：从所述候选生物反应器模型中选择具有最小验证误差的候选生物反应器模型作为所述最终生物反应器模型。
18.根据权利要求15所述的设备，其中所述处理器被配置为：在改变构成所述N个实验数据集的训练数据集和验证数据集时，迭代地执行每个所述候选生物反应器模型的模拟性能的验证。
19.根据权利要求15所述的设备，其中确定最佳操作条件是基于所述状态变量的所述变化的计算结果，根据所述生物反应器的操作方案确定使目标函数最小化的最佳底物进料速率。
20.根据权利要求19所述的设备，其中所述处理器被配置为：
选择底物进料速率变化频率K；
计算底物进料开始时间；
基于所述底物进料速率变化频率K，将从所述底物进料开始时间到所述生物反应器的操作的结束时间的持续时间划分为所述K+1个时元；以及
计算每个所述时元的开始时间点。
21.根据权利要求15所述的设备，其中所述处理器被配置为：
当所述操作方案为MBO方案时，计算反应器体积达到最大体积的时间点；
将在所述计算的时间点的反应器体积设置为通过从所述反应器体积减去MBO体积获得的值，其中所述MBO体积为从所述生物反应器排出的产物体积；
存储从所述反应器体积达到所述最大体积的时元的开始时间点到所述计算的时间点的持续时间计算所述状态变量的变化的结果；以及
使用所述构建的生物反应器模型，计算从所述计算的时间点到所述反应器体积达到所述最大体积的时元的结束时间点的持续时间的所述状态变量的变化，以及存储所述变化。
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