CN110945593A - 用于预测生物反应器中的过程的产出和对生物反应器中的过程建模的方法 - Google Patents

用于预测生物反应器中的过程的产出和对生物反应器中的过程建模的方法 Download PDF

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CN110945593A CN201880052944.XA CN201880052944A CN110945593A CN 110945593 A CN110945593 A CN 110945593A CN 201880052944 A CN201880052944 A CN 201880052944A CN 110945593 A CN110945593 A CN 110945593A
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Abstract

本发明涉及一种用于预测用于在生物反应器中制作样品的过程的产出的方法，该过程属于一类别。该方法包括：基于类别选择（51）过程模型；访问（53）与用于制作样品的过去过程运行有关的历史数据；以及访问（53）从该过程的当前过程运行获得（54）的当前数据。基于所选择的过程模型的获得的当前数据包括：过程策略数据、生物反应器仪器数据、来自在线传感器的数据和/或来自离线传感器的数据。该方法还包括基于所访问的历史数据和当前数据来预测（62）用于制作样品的当前过程运行的至少一个选择的参数的产出。本发明还涉及用于对过程建模的方法以及用于控制过程的控制系统（10）。

Description

用于预测生物反应器中的过程的产出和对生物反应器中的过 程建模的方法
技术领域
本发明涉及预测生物反应器中的过程的产出（outcome）和对生物反应器中的过程建模的领域，尤其是涉及用于预测过程的产出和对所述过程建模的方法，所述过程用于制作打算在另一个系统中使用的样品。
背景技术
单次使用的生物反应器的用户例行地参与过程开发和过程优化，作为他们的研究和制作活动的一部分，这要求数月的工作以获得最佳结果。另外，在运行期间，细胞培养过程（细胞治疗或生物过程）中的异常不会被仪器检测到，并且在缺乏自动化远程监测和诊断环境的情况下，人工监管是用来保存批次的仅有的检查。
可使用数字孪生来对例如生物反应器的过程建模，以提前预测来自过程运行的产出，前提是数字孪生可以得到准确地描述过程运行的过程模型。用户在开发过程运行的规程上花费大量工作，以确保最大细胞生长，并继续对优化过程进行投资。这在目前是通过试错、普通统计技术（vanilla statistical technique）和经验。
因此，需要开发用于创建过程模型的程序，所述过程模型可充当用于在诸如生物反应器的生物系统中制作样品的过程的数字表示。
细胞生长是高度非线性的过程，它遵循4个生长阶段——线性、指数、平稳和死亡阶段。它也是高度可变的，并且能够以复杂的方式受到若干个已知和未知的环境和基因因素的影响，其结果是两个相继的细胞培养批次可能遵循非常不同的生长模式。
在此上下文中，能够对于每个细胞培养设置提前几天准确地预测诸如存活细胞浓度、总细胞浓度、产物或代谢物之类的特征；以及还识别细胞生长中的模式可导致改进的物流（logistics）以及优化的制药工作流程。
目前，用于解决类似问题的方法包括使用如SIMCA的标准化工具。这些是用途广泛的工具，但是它们具有一些缺点：
1）像SIMCA这样的工具使用标准统计方法，但是
a. 不是为了解决特定问题而定制的，
b. 不具有自学习的框架。
2）另外，这些工具通常需要多个参数。
来自生物过程的数据的评估通常是离线和运行后执行的。另外，评估不是作为与“预期产出”的比较而进行的。一个原因是缺乏不同数据源（例如，日志数据、过程中控制、产物质量数据等）的连接性。另一个原因是，无法对生物过程的性能进行充分建模。
发明内容
本公开的目的是提供单独地或以任意组合设法缓解、减轻或消除本领域中的上文识别的缺陷以及缺点中的一个或多个的方法、配置成执行方法的装置以及计算机程序。
该目的通过一种用于预测用于在生物反应器中制作样品的过程的产出的方法实现，该过程属于一类别。该方法包括：基于类别选择过程模型；访问与用于制作样品的过去过程运行有关的历史数据；以及访问从该过程的当前过程运行获得的当前数据。基于所选择的过程模型的获得的当前数据包括：过程策略数据、生物反应器仪器数据、来自在线传感器的数据和/或来自离线传感器的数据。该方法还包括基于所访问的历史数据和当前数据来预测用于制作样品的当前过程运行的至少一个选择的参数的产出。
优点是，可提前检测选择的参数的不期望的行为，并且可制定将影响产出的措施。
该目的还通过一种用于对用于在生物反应器中制作样品的过程建模的方法实现，该过程属于一类别。该方法包括：基于类别选择过程模型；访问与用于制作样品的过去过程运行有关的历史数据；以及访问从该过程的当前过程运行获得的当前数据。基于所选择的过程模型的当前数据包括：过程策略数据、生物反应器仪器数据、来自在线传感器的数据和/或来自离线传感器的数据。该方法还包括：预测用于制作样品的当前过程运行的至少一个参数的产出；以及在当前过程运行完成时，基于历史数据和所监测的至少一个参数来更新过程模型。
优点是，基于来自先前过程运行的结果而自动更新用于对过程建模的过程模型。
该目的还通过一种用于控制用于在生物反应器中制作样品的过程的控制系统实现，该过程属于一类别。该控制系统配置成对过程进行仿真，并且还配置成：基于类别选择过程模型；访问与用于制作样品的过去过程运行有关的历史数据；以及访问从该过程的当前过程运行获得的当前数据。基于所选择的过程模型的获得的数据包括：过程策略数据、生物反应器仪器数据、来自在线传感器的数据和/或来自离线传感器的数据。该控制单元还配置成：预测用于制作样品的当前过程运行的至少一个选择的参数的产出；以及基于当前过程运行的至少一个选择的参数的所预测的产出，控制用于在生物反应器中制作样品的过程。
本领域技术人员可从详细描述获得进一步的目的和优点。
附图说明
图1示出用于对用于在生物反应器中制作样品的过程建模的控制布置。
图2示出将来自当前过程运行的当前数据提取到数据库中。
图3示出如何对不同过程进行分类以便对过程指派合适的过程模型的示例。
图4示出用于基于在细胞培养过程中创建的样品来产生产物的系统。
图5示出对用于在生物反应器中制作样品的过程进行自适应建模的流程图。
图6示出预测用于在生物反应器中制作样品的过程的产出的流程图。
图7示出当在生物反应器中制作样品时提前预测特征的流程图。
图8a-8c示出使用结合图7描述的过程来提前预测特征的过程中的不同步骤。
图9a-9b分别示出传统的和基于模型的生物过程控制和数据评估。
具体实施方式
术语“过程模型”是指细胞培养过程的专有模型，它可预报感兴趣的产出，并使得能够进行“假设（what if）”分析以用于过程优化。
术语“补料”是指添加到培养物中以便防止营养物耗尽的溶液。
术语“培养基”是指设计成支持细胞生长的基础液体或凝胶。典型的培养基包括氨基酸、维生素、无机盐、葡萄糖、血清等。
术语“细胞系”是指从单个细胞发展并且因此由具有统一的基因构成的细胞组成的细胞培养物。
术语“克隆”是指从一个始祖或原种（stock）无性产生的有机体或细胞，或者有机体或细胞的群组，它们在基因上与所述始祖或原种相同。
术语“产出”是指细胞培养的可测量的输出/产物。这能够是细胞、蛋白质、诸如乳酸盐、铵等的副产物。
术语“策略”是指诸如补料制度（feed regime）、仪器设定点（例如，pH、DO、CO2）等的过程参数的规程。
术语“补充物”是指除了补料和基础培养基以外添加的额外营养物。
术语“捕获”在色谱方法的上下文中意味着第一个色谱步骤，其中捕获大量目标化合物，或者对于流过过程，捕获大量杂质。
期望有用于在诸如生物反应器的生物系统中制作样品的过程的数字表示，以便能够在使用该过程来制作样品之前对该过程进行评估和改进。这个前提的衍生结果是，用作数字表示的相关联的过程模型可要求自学习能力和新颖的分析来如实地表示生物系统。
数字表示的优点是，可预测过程的结果，诸如产出（例如，细胞存活率、细胞计数、产物滴度、产物质量等）。在仪器参数（例如，pH、摇动速度、摇动角度、温度、氧/CO2控制等）、用户控制因素（例如，补料、补料策略、培养基、克隆、葡萄糖原液（glucose stocksolution）等）与这些产出之间没有直接的因果关系。
为了从数字表示（即，过程模型）获得良好的预测，必须按照仪器参数以及在当前过程运行期间使用生物系统（例如，细胞培养过程）的离线/在线传感器测量的参数的函数对产出建模。测量的参数的示例有：pH、溶解的O2、CO2、葡萄糖、谷氨酰胺、谷氨酸盐、乳酸盐、铵、钠离子、钾离子、渗透压等。
推荐的仪器参数取决于使用的反应器类型（例如，摇瓶或搅拌罐），并且包括：pH、摇动速率、摇动角度、搅拌速率、叶轮速度、温度、氧/ CO2控制、曝气速率等。已经执行了关于哪些仪器参数影响细胞生长的研究，但是到目前为止，还没有综合的模型来找到仪器参数和其它相关参数的最优值，所述仪器参数和其它相关参数诸如计算出的提供的补充物的量、补料速率、补料策略等。在现有技术中，通常在大量的过程开发和过程优化工作之后获得最优设置。但是，如果涉及领域知识、过程数据和历史数据来实现分析方法，即，将领域知识结合到过程数据的统计理解中，那么达到最佳仪器参数并执行“假设”分析所需的工作将大大减少。
因此，所公开的过程模型在本质上是分析性的，因为它们从过去过程运行或历史过程运行中自学习，以预测来自当前过程运行的产出。该模型还可结合来自软传感器、线上传感器（in line sensor）和商业资产性能管理解决方案的信息，以完善产出的预测。这些分析模型例如使用卡尔曼滤波来自动地对用于制作样品的当前过程的预测进行微调。
此外，在现有技术系统中，只通过人工监管来检测例如污染物、代谢物超出边界值的异常。所公开的过程模型能够从所进行的离线测量中检测模式，并且从而及早检测异常。操作人员可使用该信息来采取一个或多个必要的纠正动作以提高来自过程运行的产率（yield）。
图1示出用于对过程进行自适应建模的控制布置，所述过程用于在生物过程（诸如在细胞培养过程11中使用的生物反应器）中制作样品。该控制布置包括控制系统10，所述控制系统10配置成对细胞培养过程建模，并且还配置成：选择过程模型，访问历史数据，访问来自当前过程运行的当前数据，并且预测用于制作样品的当前过程运行的至少一个选择的参数的产出。
基于用于在细胞培养过程11中制作样品的过程的类型来选择过程模型。结合图3公开用于对不同过程进行分类的系统，其中将每个过程指派到一类别，并存储在过程模型12的数据库中。如结合图2所描述的，从具有历史数据13的数据库访问与用于制作样品的过去过程运行有关的历史数据，并从过程的当前过程运行访问当前数据。历史数据包括完成的过程运行或实验的数据，并且典型的数据与从当前过程运行获得的数据类似。
如上所提到的，控制单元还配置成预测至少一个选择的参数的产出。这包括细胞存活率、细胞计数、产物滴度、产物质量等。
根据一些方面，数据库14用于合并历史数据、当前数据和与过程模型有关的数据。除了与过程模型有关的数据之外，还合并与当前和过去过程有关的所有数据，并将它们存储在易于访问的地方。
控制单元10还可配置成基于当前过程运行的至少一个选择的参数的所预测的产出来控制用于在生物反应器中制作样品的过程，如虚线箭头15所指示的。
图2示出将来自当前过程运行的当前数据提取到数据库14中。当前数据从细胞培养过程11获得并基于来自过程模型数据库12的所选择的过程模型，并且当前数据包括：过程策略数据21、生物反应器数据22（包括仪器数据和来自在线传感器的数据）和/或来自离线测量的数据23。
过程策略数据21包括关于过程本身的策略信息，例如培养基、补料类型、补料制度、补充物（类型和浓度）和补充物制度等。生物反应器数据22包括来自生物反应器仪器的与过程有关的数据（例如，搅动、曝气等）和来自附连到生物反应器的任何可用的在线传感器的与过程有关的数据（例如，pH、溶解的O2等）。离线测量数据23包括与在离线传感器上测量的过程样品有关的数据（例如，细胞计数、产物滴度、代谢物浓度、气体的分压等的数据）。
当从细胞培养过程11中提取数据时，这基于所选择的过程模型来被执行，以便优化获得所需数据需要的资源。
图3示出如何对不同过程进行分类以便对过程指派合适的过程模型的示例。该系统包括表示进行的分类的细节的多个级别，诸如默认级别30、第一级别31、第二级别32、第三级别33等。该信息存储在过程模型12的数据库中。应注意，以下描述只是可如何应用分类的示例，并且可使用用于类别选择的其它特征，例如按比例放大/按比例缩小。
在示例中，默认级别30、默认的过程模型“D”是对之前未被分类的任何过程使用和指派的基本过程模型。在该示例中，第一级别31表示基于细胞系C1、…、Cn的过程模型，其中不同的细胞系可要求适配的过程模型以便正确预测产出。如在第二级别32中所示的，每个过程模型又可基于例如反应器类型R1、…、Rk被进一步适配。在该示例中，如在第三级别33中所示的，基于培养基M1、…、Mj进一步适配了用于细胞系C1和反应器类型Rk的过程模型中的一些。
取决于过程，对应的过程模型由控制系统10选择，并用于当前过程运行。结合图5和图6更详细地描述将过程分类到合适的过程模型中的过程。
图4示出用于基于在细胞培养过程11中创建的样品来产生产物的系统40的示例实施例。已结合图1对该控制系统进行了描述，并且该控制系统有权访问包含与当前和历史过程运行有关的所有数据的合并的数据库14。
就色谱系统而言，术语“样品”是指包含要被分离的两种或多于两种化合物的液体。在该上下文中，术语“化合物”或“产物”以广泛意义被用于任何实体，诸如分子、化学化合物、细胞等。术语“目标化合物”或“目标产物”在本文中意味着期望从包含一种或多种额外化合物的液体中分离的任何化合物。因此，“目标化合物”可以是：期望的化合物，例如作为药物、诊断剂或疫苗；或者备选地，应当从一种或多种期望的化合物中去除的污染或不期望的化合物。
系统40还包括捕获步骤，所述捕获步骤在该示例中由连续色谱系统41示出，来自细胞培养过程11的样品被馈送到所述连续色谱系统41中。该样品包括目标产物。连续色谱系统41捕获要被递送42的目标产物。连续色谱系统41测量多个参数以便获得高效的高质量制作过程，并且关于杂质、产物质量等的信息43可被传递到控制系统10。该信息可用于进一步适配过程模型并控制细胞培养过程11，以便提高整个系统的性能并提供改进的产率。
图5示出对用于在生物反应器中制作样品的过程进行自适应建模的流程图，该过程属于一类别。除非已经对当前过程指派类别，否则将用于制作样品的每个过程指派到默认类别。
过程在50开始，并且在步骤51中，基于类别选择过程模型，如结合图3所描述的。所选择的过程模型定义要从细胞培养过程11中获得的相关数据。
步骤52是可选步骤，其包括在数据库中将历史数据、当前数据和与过程模型有关的数据合并，如结合图1所描述的。
在步骤53中，从单独的数据库或在合并的数据库中访问历史数据。历史数据与用于制作样品的过去过程运行有关，并且包括完成的过程运行或实验的数据。
在步骤53中，直接从细胞培养过程或从合并的数据库访问当前数据。当前数据包括：过程策略数据、生物反应器仪器数据、来自在线传感器的数据和/或来自离线传感器的数据，如结合图2所描述的。
所访问的数据基于所选择的过程模型，并且在步骤54中，从细胞培养过程中的过程的当前过程运行获得当前数据。该步骤使得能够适应与过程模型所需的数据相比参数的额外或更少的过程数据。
根据一些方面，选择输入参数（步骤54a）。或者基于可用数据和过程模型而自动地选择，或者使用用户指定的输入参数，其中系统的用户还选择除了过程模型所需的强制参数之外的参数。
根据一些方面，在步骤54b中，读取选择的参数的数据，以可用于进一步处理。
步骤55是可选步骤，其中处置从当前过程运行获得的当前数据中的缺失数据，并使得过程模型能够在遇到缺失数据时执行数据填补（data imputation）。
根据一些方面，在步骤55a中，基于以参数的其它可用数据为基础的预测、插值和历史趋势，用填补值来替换缺失数据值。
根据一些方面，在步骤55b中，去除具有缺失数据值的数据，即，清除具有缺失值的数据。优选地，只有在确定不会在实质上影响预测时，才去除数据。
在步骤56中，监测用于制作样品的当前过程运行的至少一个参数，并在当前过程运行完成时，基于历史数据和/或所监测的至少一个参数实时适配过程模型。该步骤为过程模型提供了使过程模型适于不同的细胞系、克隆、反应器类型、培养基等的能力。这减少了为每个变化手动地构建过程模型的需要。自学习有助于调整过程模型的预测误差，以便提高精度。
这个步骤的目的是：通过基于来自完成的过程运行或实验的数据来更新过程模型或创建新的过程模型，从而训练和更新过程模型。用于自学习的技术有卡尔曼滤波、模糊逻辑等。
根据一些方面，适配过程模型的步骤还包括使用历史数据来为类别更新过程模型（步骤56a），以便更好预测或预报。
根据一些方面，确定在当前过程运行中使用的过程属于新的类别，并且适配过程模型的步骤还包括通过以下操作来创建新的过程模型（步骤56b）：将过程指派到新的类别；以及将过程模型存储为新的过程模型。
过程在步骤57中结束。
结合图5描述的过程可被实现在计算机程序中，所述计算机程序用于对用于在生物反应器中制作样品的过程建模。计算机程序包括指令，所述指令当在至少一个处理器上被执行时使该至少一个处理器进行图5中描述的方法。计算机程序可存储在计算机可读存储介质上。
图6示出预测用于在生物反应器中制作样品的过程的产出的流程图，该过程属于一类别。除非已经对当前过程指派类别，否则将用于制作样品的每个过程指派到默认类别。
过程在60开始，并且继续至步骤51、52、53、54和55，已结合图5描述了这些步骤。这些步骤包括：
步骤51 - 基于类别选择过程模型。
可选步骤52 - 在数据库中将历史数据、当前数据和与过程模型有关的数据合并。
步骤53 - 在步骤中访问与用于制作样品的过去过程运行有关的历史数据，并访问从该过程的当前过程运行获得的当前数据。
步骤54 - 基于所选择的过程模型获得当前数据。当前数据包括：过程策略数据、生物反应器仪器数据、来自在线传感器的数据和/或来自离线传感器的数据。根据一些方面，选择输入参数（步骤54a）。或者基于可用数据和过程模型而自动地选择，或者使用用户指定的输入参数。根据一些方面，在步骤54b中，读取选择的参数的数据，以可用于进一步处理。
可选步骤55 - 处置从当前过程运行获得的当前数据中的缺失数据，并使得过程模型能够在遇到缺失数据时执行数据填补。根据一些方面，在步骤55a中，基于以参数的其它可用数据为基础的预测、插值和历史趋势，用填补值来替换缺失数据值。根据一些方面，在步骤55b中，去除具有缺失数据值的数据，即，清除具有缺失值的数据。
在可选步骤61中，监测用于制作样品的当前过程运行的至少一个参数，并基于在当前过程运行期间监测的至少一个参数来适配过程模型。该步骤为过程模型提供了使过程模型适于不同的细胞系、克隆、反应器类型、培养基等的能力。这减少了为每个变化手动地构建过程模型的需要。自学习有助于调整过程模型的预测误差，以便提高精度。
这个步骤的目的是：基于来自过程运行或实验的获得的数据，通过临时或永久的方式训练和更新过程模型。用于自学习的技术有卡尔曼滤波、模糊逻辑等。
根据一些方面，适配过程模型的步骤进一步包括：（步骤61a）使用来自当前过程运行的新数据来为类别更新过程模型，以及为类别临时将过程模型更新为“新的”过程模型，即，在预测来自当前过程运行的产出时，应用更新的过程模型。在过程运行结束时，为类别恢复原始过程模型。
根据一些方面，在步骤61b中，为类别永久地存储“新的”过程模型，即，在使用属于该类别的过程预测将来过程运行中的产出时，应用更新的过程模型。
根据一些方面，确定当前过程运行中使用的过程属于新的类别，并且适配过程运行的步骤进一步包括：将该过程指派到新的类别；以及将过程模型存储为新的过程模型。
除了完善过程模型之外，还可基于测量值与预测值的比较来更新过程运行期间的实际预测。
该过程以最后的步骤62继续，在步骤62中，基于所访问的历史数据和当前数据，预测用于制作样品的当前过程运行的至少一个选择的参数的产出。
根据一些方面，预测至少一个选择的参数的产出的步骤还包括以下步骤中的至少一个：
- 预测至少一个参数的预报（步骤63）。提前预测感兴趣的产出，直到当前过程运行的结束。
- 预测异常的预报（步骤64）。提前预测异常，例如，如果没有对细胞培养过程进行调整，那么代谢物浓度在24小时内超出预期范围。
- 确定和建议动作，以获得用于当前过程运行的改进的条件（步骤65）。规定能够优化过程的条件。
结合图6描述的过程可被实现在计算机程序中，所述计算机程序用于预测用于在生物反应器中制作样品的当前过程运行的产出。计算机程序包括指令，所述指令当在至少一个处理器上被执行时使该至少一个处理器进行图6中描述的方法。
计算机程序可存储在计算机可读存储介质上。
如上所提到的，用来预测生物反应器中的细胞生长的当前解决方案具有一些缺陷。相比之下，我们的方法随时间进行学习，以创建最佳的可能预报。
此外，公开的过程是精益方法。它能够用最少的参数集合工作，但是如果可用的话，能够使用更多的参数。
总之，提供了具有基于自演化的数据的方法以学习细胞生长的模式的方法和系统。这可用于：
a）预测当前过程运行的各种产出参数/代谢物，诸如存活细胞浓度和产物浓度；
b）识别异常的生长模式；以及
c）了解细胞生长产出参数和各种实验控制手段之间的关系。
公开一种用于提前几天预测诸如存活细胞浓度、总细胞浓度、产物或代谢物之类的特征的系统。这是一种分步方法，其中在较早的步骤中进行较粗略的预测，并且该预测在较晚的步骤被完善。
要求系统有权访问包含来自过去过程运行的输出和输入特征的历史数据的数据库，所述历史数据例如通过实验ID索引，以原始格式或潜在地作为基于一些距离/接近度准则（诸如欧氏距离等）的知识树（knowledge tree）而被存储在数据库中。
在当前过程运行完成之后，也将它添加到该数据库（如果它是树结构（tree）的话，那么添加在合适位置）。
图7示出用于当在生物反应器中制作样品时提前预测特征的备选过程的流程图。该过程是曲线演化方法，它基于一系列步骤来改进在过程运行期间预测用于在生物反应器中制作样品的过程的特征的预报或产出的可能性。
与图8a-8c一起说明该过程，并且该过程具有4个步骤，采用分步方法，在较早的步骤中进行较粗略的预测，并且该预测在较晚的步骤被完善：
步骤1）将整个基本模型拟合到历史数据——如图8a中所示。这是采取数据库中的历史数据随培养时间变化的简单均值/中值/多项式拟合的基本模型。根据一些实施例，使用数据库中的所有过程运行。根据一些实施例，只有满足某些条件（即，已有的知识）的那些过程运行的子集（例如，只选择数据库中使用与当前过程运行相同的培养基的实验），以给出更相关的估计。
步骤2）基于曲线演化实时改进基本模型——如图8b中所示。随着当前过程运行进展，在从过程运行的开始的每个时间周期T，该步骤包括：运行直到当前时间的当前过程运行的时间序列与直到时间T的数据库中的所有过程运行的模式匹配，以识别满足特定距离阈值的最接近的K个匹配。现在可通过重复步骤1的方法但只对K个最接近的匹配重复来更新从T直到批次结束的所有预测。这确保通过从其它历史过程运行中学习，将由步骤1作出的预报更正为更准确的数字。在每个T重复这个步骤。
步骤3）根据反馈误差构建模型——如图8c中所示。在时间T，通过在数据库f（或如从步骤2选择的子集）中的历史过程运行上构建模型来进一步完善在应用步骤2之后对于时间T+预报范围所做的预测，预测在直到当前实验时间的所有预报中如何产生误差能够预测在将来产生的误差，并通过这个误差来更新在步骤2之后所做的当前预测。
步骤4）增加协变量信息以进一步更正预测（可选步骤）。显式地使用测量的代谢物（如葡萄糖、乳酸盐等）来在应用步骤3之后针对代谢物信息构建误差g的模型，以进一步完善预报。
提前几天预测细胞生长/通过细胞进行的产物产生将如何演变是困难的问题，这是因为细胞是复杂的并且受到若干个因素的影响。相关联的挑战是提前识别异常生长模式，并且识别是否有可能通过在操作上改变细胞环境而从异常生长中恢复，以及如果可能的话如何恢复。
本文中描述的系统是不断学习的预测系统，它从过去中的其它历史过程运行中学习，并且还在反馈模式中从当前实验的先前数据点学习，以作出准确的预测。
从其它过程运行学习的步骤（模型2）也可用于其它相关联的功能，诸如通过与过去中的其它标记的异常过程运行或从正常过程运行的偏离进行比较来识别不良的或不可恢复的过程运行以及出现的异常。
另外，该系统还可用于预测感兴趣的实验产出，诸如细胞生长达峰值的时间、细胞存活率达到特定阈值的时间等，这些可对于实验人员出于物流目的是有用的。
本文中描述的系统还可潜在地被扩展到通过查看多维聚类模式了解在实验设计中以及通过测量的参数如何影响细胞生长。
步骤71是可选步骤，其中设置用于过程运行的基本模型BM的条件。如果省略该步骤，那么基于来自所有先前过程运行的历史数据来创建基本模型。在可选步骤72中，从先前运行中获得与在步骤71中设置的条件匹配的历史数据（其通常存储在系统可访问的数据库中）。
如下文所解释的，为了做出基本模型，需要提供历史数据，并且如果例如条件太严格，那么可能难以在历史数据中找到相关的过程运行。在可选步骤73a中对此进行控制。如果没有，那么过程继续至步骤73b，在步骤73b中，更新用于基本模型的条件，然后在步骤72中获得新的历史数据。
在另一方面，如果获得了足够量的历史数据，那么过程继续至步骤74，以基于历史数据创建模型，该模型在本公开中称为“基本模型”。可基于在步骤71中设置的条件来选择历史数据。
简言之，步骤74基于与必须对其进行预测的当前实验相似的所有数据的、图8a中的80所指示的均值/中值/任意曲线拟合来构建粗略的模型。类似度能够是类似的条件（类似的反应器、培养基、细胞系）或更复杂的类似度度量。
例如，当在第“0”天开始时，对在特定培养基中在5升搅拌式生物反应器中生长的特定细胞系（例如，CHO细胞系）的批次的进程进行预测。考虑并选择历史数据库中具有类似细胞系并已经在具有类似培养基的类似生物反应器中生长的所有先前过程运行。历史过程运行的这个子选择集合称为E1。计算并在图8a和8b中用参考数字80指示所有这些过程运行E1的均值/中值/多项式拟合，以得到当前过程运行的预测的估计。
注意，能够用任意方式来定义这种“类似度”，如果没有来自历史数据的先前过程运行的集合与当前过程运行的条件匹配，那么它可以是更宽松的类似度阈值，或者如果在过去存在具有完全相同的条件的运行批次，那么它可具有更严格的阈值。
这种类似度阈值也可取决于制药工作流程的阶段，在制作中可能期望更严格的类似度阈值，并且在过程开发中可能期望更宽松的阈值。
在步骤75中，随着当前过程运行随时间进展，用于构建模型的类似过程运行的集合持续变化。这有助于不断地完善预测。
继续以上示例，在步骤75中，当选择类似的过程运行的集合E1来构建基本模型时，在E1中的过程运行之中，选择直到该特定一天的与当前过程运行的时间序列最接近的所有先前过程运行，该模型称为带有学习的基本模型BMWL。
例如，当在第“5”天时，存在5天的当前进程运行。如果期望对第6天到第10天的预测，那么考虑从第0天到第5天的时间序列（在单变量或多变量意义上）最接近于当前过程运行的E1的子集。设该子集为E2，并且然后如图8b中的参考数字81所指示的，只使用E2中的过程运行来计算均值/中值/任何曲线拟合，以作出对于当前过程运行从第6天到第10天的预测。这将给出比步骤74中的基本模型更精细的预测，因为对用于构建模型的过程运行的集合进行了修正。
注意，随着当前过程运行演变，该过程运行的列表可随时间变化。
在步骤76中，对由步骤75作出的预报进行修正，以创建更精细的预报。如上文所解释的，预报所产生的误差被反馈，以改进在下一个时刻的将来预报。换句话说，我们构建如下形式的模型：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中
Figure 406658DEST_PATH_IMAGE002
表示在历史过程运行期间在时间T来自带有学习的基本模型BMWL的预报与实际数据之间的误差。
该误差用于更新使用BMWL进行的当前预测，如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
Figure 323799DEST_PATH_IMAGE004
代表带有学习和纠错的基本模型。
在作为可选步骤的步骤77中，应用使用代谢物信息的残差校正。该步骤通过针对诸如葡萄糖、乳酸盐、氨等的测量的代谢物信息来回归步骤76的预报与实际数据之间的剩余误差，从而修正来自步骤76的预报。优选地提前测量代谢物信息并将其存储在系统可访问的数据库中。
换句话说：
Figure 103536DEST_PATH_IMAGE005
其中
Figure 436428DEST_PATH_IMAGE006
Figure 250801DEST_PATH_IMAGE007
。
在步骤78中，将来自当前过程运行的数据存储为历史数据以用于将来过程运行。历史数据通常存储在系统可访问的数据库中。
上述方法的技术优点在于，它允许系统不断地从新数据中学习，以确保它能够尽可能准确地预测输出特征。由于这是完全自动化的，所以它还避免了需要为每种类型的生物反应器或每个实验设置手动地构建和更新定制的解决方案/模型。随着不断地向它馈送更多的数据，它还随时间持续变得更强大，因为它的学习库变得更大。
商业优点在于这样做使得能够：
a）制药产业中的过程开发和制作工作流程中的时间和成本节省；
b）对出现的异常的更快的检测，这可通过添加所需的代谢物而有助于挽救该批次，或作出更快取消实验的决定，从而导致成本和劳动力节省；
c）更好的实验规划和实验的设计；
d）这种自学习系统能够甚至潜在地在诸如预测细胞治疗产出的新兴领域中有帮助。
结合图7描述的过程可被实现在计算机程序中，所述计算机程序用于预测用于在生物反应器中制作样品的当前过程运行的产出。计算机程序包括指令，所述指令当在至少一个处理器上被执行时使该至少一个处理器进行图7中描述的方法。计算机程序可存储在计算机可读存储介质上。
示例
在下文中，呈现不同度量的在100个75:25 CV划分上的测试数据的平均结果。
在针对3个不同输出特征（存活细胞计数、总细胞计数和产物滴度）对20个实验的回顾性分析中，对于提前1-5天之间的预见，我们能够实现下文的表1-3中列出的精度。这里用于测量的量度是百分点，其中实际和预测特征之间的误差<=20%。
该模型的每一步提高了精度，这与学习方法的理念一致。
Figure 73263DEST_PATH_IMAGE009
表1 – 存活细胞计数
Figure 340296DEST_PATH_IMAGE011
表2 – 总细胞计数
Figure 224682DEST_PATH_IMAGE013
表3 – 产物滴度
可如下解释用于在过程运行期间对用于在生物反应器中制作样品的过程中的特征的预报进行预测的方法。在当前过程运行期间连续测量与该特征有关的值，并且该方法包括：
- 基于历史数据的选择为当前过程运行创建74模型；
- 在一时间周期之后，选择75与当前过程运行有关的最佳拟合历史数据，并基于最佳拟合历史数据更新模型；以及
- 基于测量值和更新的模型之间的计算出的误差，修正76来自更新的模型的预报。
根据一些实施例，该方法还包括使用代谢物信息对所修正的预报执行残差校正77。
根据一些实施例，该方法还包括设置71用于模型的条件的集合，并从先前过程运行中获得72一定量的历史数据，以形成用于创建模型的历史数据的选择。
根据一些实施例，该方法还包括：控制73a从先前运行获得的历史数据的量是否在预定间隔中，以及如果历史数据的量超出了预定间隔，那么更新73b用于模型的条件，并重复获得72一定量的历史数据的步骤，或者如果历史数据的量在预定间隔内，那么继续进行至创建74模型的步骤。
根据一些实施例，将预定间隔选择为来自至少十个先前过程运行的历史数据。
根据一些实施例，将预定间隔选择为来自不多于一百个先前过程运行的历史数据。
根据一些实施例，该方法还包括将来自当前过程运行的数据存储为历史数据以用于将来运行。
如上所提到的，来自生物过程的数据的评估通常是离线和运行后执行的，并且不是作为与预期产出的比较而进行的。为了提供改进的过程，实现以下操作：
- 连接生物过程中的所有数据生成来源（如下文更详细地解释的）。
- 建立表示“细胞”（代谢、增殖、产物形成等）和物理环境（传质（例如，氧）、修剪、混合等）两者的过程模型。将从有限的等式集合构建模型。第一过程运行将用于确定模型常量，并且在连续的过程运行期间，模型将“自学习/适配”。
该模型将与在线数据一起用于完成过程的在线评估，以构造软传感器，即，使用来自系统的测量数据在算法中实现的传感器，其用于改进过程控制。总目标是既利用所有可用的知识和数据，在早期阶段检测偏差，并且又加强过程控制。
结合图9a-9b说明该概念。
图9a示出用于生物过程控制和数据评估的传统系统设置90。这可用于在过程91中产生的与细胞有关的参数，例如pH。设定点92，例如pH = 7.0，并且将例如pH = 7.6的测量的参数值93（在过程91之后）与设定点进行比较，并且使用差值（在该示例中为pH = 0.6）作为控制器94的输入。控制器94将通过添加95（在该示例中为CO2或基础添加）来引起在过程中测量的参数的改变，以影响测量的参数来实现设定点和测量值之间的期望的差异。来自该过程的输出96是用于在下游过程中进一步处理的样品和特征，例如在样品上测量生物量浓度。
图9b示出用于基于模型的控制和数据评估的改进的系统设置100。这可用于进一步改进对来自过程的产出的预测。除了结合图9a描述的特征之外，改进的系统设置100还包括用于创建过程模型的单元97。使用来自添加95以及模型参数估计98的输入来估计至少一个选择的参数99（存活细胞密度（VCD）、存活率、滴度（产物浓度）、代谢物的浓度、二氧化碳的分压（pCO2），缓冲容量，PID参数，氧传质系数（kLa），细胞比速率（cell specific rate），乳酸的浓度等等）。
将至少一个选择的参数的值反馈回给控制器94，并用于控制过程91。每个参数指示系统的用户的益处，并提供软感测。
当通过该模型估计VCD或存活率时，可估计采收时间。当通过该模型估计滴度、[代谢物]或pCO2时，可降低采样频率。当估计pCO2、缓冲容量、PID参数或KLa时，可改进过程的控制，并且当估计细胞比速率时，可执行在线数据评估。
结合图9a和图9b描述的系统设置的优点是实现了来自过程的更严格且更鲁棒的结果。这将导致更可预测的产物质量，而所述更可预测的产物质量又意味着用来建立高质量产物的测试数量减少。
通常，在色谱系统中，使用若干个生物反应器来产生样品以用于下游捕获过程。从生物反应器产生的样品的量必须适于匹配下游捕获过程的容量。这意味着，下游过程可影响控制器94的输入和/或当在单元97中建立模型时产生影响。

Claims (32)

1.一种用于预测用于在生物反应器中制作样品的过程的产出的方法，所述过程属于一类别，其中所述方法包括：
- 基于所述类别选择（51）过程模型；
- 访问（53）与用于制作所述样品的过去过程运行有关的历史数据；
- 访问（53）从所述过程的当前过程运行中获得（54）的当前数据，其中基于所选择的过程模型的所述获得的当前数据包括：过程策略数据、生物反应器仪器数据、来自在线传感器的数据和/或来自离线传感器的数据；以及
- 基于所访问的历史数据和当前数据，预测（62）用于制作所述样品的所述当前过程运行的至少一个选择的参数的产出。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法还包括在数据库中将历史数据、当前数据和与所述过程模型有关的数据合并（52）。
3.根据权利要求1-2中任一权利要求所述的方法，其中获得当前数据还包括：
- 基于使用的基本模型来选择（54a）参数；以及
- 读取（54b）选择的参数的数据。
4.根据权利要求1-3中任一权利要求所述的方法，其中所述方法还包括从所述当前过程运行获得的所述当前数据中的缺失数据的处置（55）。
5.根据权利要求4所述的方法，其中缺失数据的处置还包括：
- 用填补值来替换（55a）缺失数据值，或者
- 去除（55b）具有缺失数据值的数据。
6.根据权利要求1-5中任一权利要求所述的方法，其中所述方法还包括基于所述当前数据实时适配（61）所述过程模型。
7.根据权利要求6所述的方法，其中适配所述过程模型的所述步骤还包括基于来自所述当前过程运行的数据来更新所述过程模型。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述方法还包括在预测来自所述当前过程运行的所述产出时应用（61a）更新的过程模型。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其中所述方法还包括在预测将来过程运行中的所述产出时应用（61b）所述更新的过程模型。
10.根据权利要求6所述的方法，其中确定在所述当前过程运行中使用的所述过程属于新的类别，并且适配所述过程运行的所述步骤还包括：
- 将所述过程指派到所述新的类别；以及
- 将所述过程模型存储为新的过程模型。
11.根据权利要求1-10中任一权利要求所述的方法，其中预测至少一个选择的参数的所述产出的所述步骤还包括：
- 预测（63）所述至少一个参数的预报；和/或
- 预测（64）异常的预报；和/或
- 确定（65）和推荐动作，以获得用于所述当前过程运行的改进的条件。
12.一种用于预测用于在生物反应器中制作样品的当前过程运行的产出的计算机程序，所述计算机程序包括指令，所述指令当在至少一个处理器上被执行时使所述至少一个处理器进行根据权利要求1-11中任一权利要求所述的方法。
13.一种计算机可读存储介质，所述计算机可读存储介质携带根据权利要求12所述的预测用于在生物反应器中制作样品的当前过程运行的产出的计算机程序。
14.一种用于对用于在生物反应器中制作样品的过程建模的方法，所述过程属于一类别，其中所述方法包括：
- 基于所述类别选择（51）过程模型；
- 访问（53）与用于制作所述样品的过去过程运行有关的历史数据；
- 访问（53）从所述过程的当前过程运行获得（54）的当前数据，其中基于所选择的过程模型的所述当前数据包括：过程策略数据、生物反应器仪器数据、来自在线传感器的数据和/或来自离线传感器的数据；
- 监测（56）用于制作所述样品的所述当前过程运行的至少一个参数；以及在所述当前过程运行完成时，基于历史数据和所监测的至少一个参数来更新所述过程模型。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述方法还包括在数据库中将历史数据、当前数据和与所述过程模型有关的数据合并（52）。
16.根据权利要求14-15中任一权利要求所述的方法，其中获得当前数据还包括：
- 基于使用的基本模型来选择（54a）参数；以及
- 读取（54b）选择的参数的数据。
17.根据权利要求14-16中任一权利要求所述的方法，其中所述方法还包括从所述当前过程运行获得的所述当前数据中的缺失数据的处置（55）。
18.根据权利要求17所述的方法，其中缺失数据的处置还包括：
- 用填补值来替换（55a）缺失数据值，或者
- 去除（55b）具有缺失数据值的数据。
19.根据权利要求14-18中任一权利要求所述的方法，其中适配所述过程模型的所述步骤还包括为所述类别更新（56a）所述过程模型。
20.根据权利要求14-19中任一权利要求所述的方法，其中确定在所述当前过程运行中使用的所述过程属于新的类别，并且适配所述过程模型的所述步骤还包括通过以下操作来创建（56b）新的过程模型：
- 将所述过程指派到所述新的类别；以及
- 将所述过程模型存储为新的过程模型。
21.一种用于对用于在生物反应器中制作样品的过程建模的计算机程序，所述计算机程序包括指令，所述指令当在至少一个处理器上被执行时使所述至少一个处理器进行根据权利要求14-20中任一权利要求所述的方法。
22.一种计算机可读存储介质，所述计算机可读存储介质携带根据权利要求21所述的用于对用于在生物反应器中制作样品的过程建模的计算机程序。
23.一种用于控制用于在生物反应器中制作样品的过程（11）的控制系统（10），所述过程属于一类别，其中所述控制系统（10）配置成对所述过程建模，并且还配置成：
- 基于所述类别选择过程模型；
- 访问与用于制作所述样品的过去过程运行有关的历史数据；
- 访问从所述过程的当前过程运行获得的当前数据，其中基于所选择的过程模型的所述获得的数据包括：过程策略数据、生物反应器仪器数据、来自在线传感器的数据和/或来自离线传感器的数据；
- 预测用于制作所述样品的所述当前过程运行的至少一个选择的参数的产出；以及
- 基于所述当前过程运行的所述至少一个选择的参数的所预测的产出，控制用于在生物反应器中制作所述样品的所述过程。
24.根据权利要求23所述的控制系统，其中将所述样品引入到配置成对所述样品进行提纯的分离系统（41）中，并且所述控制系统（10）还配置成访问来自所述分离系统（41）的数据（43）并且基于来自所述分离系统的所述数据来改进所述预测。
25.根据权利要求23或24中任一权利要求所述的控制系统，其中所述控制系统配置成有权访问具有合并的数据的数据库（14），所述合并的数据包括历史数据、当前数据和与所述过程模型有关的数据。
26.一种用于在过程运行期间预测用于在生物反应器中制作样品的过程中的特征的预报的方法，在当前过程运行期间连续测量与所述特征有关的值，其中所述方法包括：
- 基于历史数据的选择为所述当前过程运行创建（74）模型；
- 在一时间周期之后，选择（75）与所述当前过程运行有关的最佳拟合历史数据，并基于所述最佳拟合历史数据更新所述模型；
- 基于测量值和更新的模型之间的计算出的误差，修正（76）来自所述更新的模型的预报。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述方法还包括：
- 使用代谢物信息来对所修正的预报执行残差校正（77）。
28.根据权利要求26或27中任一权利要求所述的方法，还包括：
- 设置（71）用于所述模型的条件的集合，以及
- 从先前过程运行获得（72）一定量的历史数据，以形成用于创建所述模型的历史数据的所述选择。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述方法还包括：
- 控制（73a）从先前运行获得的历史数据的所述量是否在预定间隔内，以及
- 如果历史数据的所述量超出了所述预定间隔，那么更新（73b）用于所述模型的条件，并重复获得（72）一定量的历史数据的所述步骤，或者如果历史数据的所述量在所述预定间隔内，那么继续进行至创建（74）模型的所述步骤。
30.根据权利要求29所述的方法，其中将所述预定间隔选择为来自至少十个先前过程运行的历史数据。
31.根据权利要求29或30所述的方法，其中将所述预定间隔选择为来自不多于一百个先前过程运行的历史数据。
32.根据权利要求26-32中任一权利要求所述的方法，其中所述方法还包括：
- 将来自所述当前过程运行的数据存储为历史数据以用于将来运行。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113189973A (zh) * 2020-12-09 2021-07-30 淮阴工学院 基于函数观测器的二级化学反应器执行器故障检测方法

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3702439B1 (en) * 2019-02-26 2024-01-17 Sartorius Stedim Data Analytics AB Multivariate process chart to control a process to produce a chemical, pharmaceutical, biopharmaceutical and/or biological product
US20220213429A1 (en) * 2019-05-08 2022-07-07 Insilico Biotechnology Ag Method and means for optimizing biotechnological production
JP7181849B2 (ja) * 2019-10-31 2022-12-01 横河電機株式会社 装置、方法およびプログラム
TWI754945B (zh) * 2019-11-27 2022-02-11 靜宜大學 利用光動力學技術之人工智慧的細胞檢測方法及其系統
DK3839036T3 (da) * 2019-12-19 2023-07-03 Dsm Ip Assets Bv Digital tvilling til overvågning og styring af en industriel bioproces
GB202015861D0 (en) 2020-10-07 2020-11-18 National Institute For Bioprocesisng Res And Training Method and system for predicting the performance for biopharmaceutical manufacturing processes
US11567488B2 (en) 2021-05-27 2023-01-31 Lynceus, Sas Machine learning-based quality control of a culture for bioproduction
EP4116403A1 (en) * 2021-07-07 2023-01-11 Sartorius Stedim Data Analytics AB Monitoring, simulation and control of bioprocesses
WO2024064890A1 (en) * 2022-09-23 2024-03-28 Metalytics, Inc. Using the concepts of metabolic flux rate calculations and limited data to direct cell culture. media optimization and enable the creation of digital twin software platforms
US20240112750A1 (en) * 2022-10-04 2024-04-04 BioCurie Inc. Data-driven process development and manufacturing of biopharmaceuticals

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003235544A (ja) * 2002-02-20 2003-08-26 Hitachi Ltd 生体細胞の培養制御方法及び培養装置の制御装置並びに培養装置
EP1598415A1 (en) * 2004-05-20 2005-11-23 The Automation Partnership (Cambridge) Limited Smart cell culture
WO2010002745A1 (en) * 2008-06-26 2010-01-07 Solix Biofuels, Inc. Model based controls for use with bioreactors
WO2015097217A1 (en) * 2013-12-27 2015-07-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Method and system for preparing synthetic multicomponent biotechnological and chemical process samples

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60045129D1 (de) * 1999-08-13 2010-12-02 Peter G Brown Simulation, modellierung und planung von stapelverarbeitungsprozessen in produktionseinrichtungen mit hilfe von prozesszeit-intervallen
US20060199260A1 (en) * 2002-05-01 2006-09-07 Zhiyu Zhang Microbioreactor for continuous cell culture
EP2001991A4 (en) * 2006-01-28 2013-03-20 Abb Research Ltd METHOD FOR ON-LINE PREDICTION OF THE FUTURE EFFICIENCY OF A FERMENTATION UNIT
US20080177518A1 (en) * 2007-01-18 2008-07-24 Cfd Research Corporation Integrated Microfluidic System Design Using Mixed Methodology Simulations
WO2008140689A2 (en) * 2007-05-08 2008-11-20 Finesse Solutions, Llc Biorprocess data management
US20090104653A1 (en) * 2007-10-23 2009-04-23 Finesse Solutions, Llc. Bio-process model predictions from optical loss measurements
US8178318B2 (en) * 2008-08-06 2012-05-15 Praxair Technology, Inc. Method for controlling pH, osmolality and dissolved carbon dioxide levels in a mammalian cell culture process to enhance cell viability and biologic product yield
US20130281355A1 (en) * 2012-04-24 2013-10-24 Genentech, Inc. Cell culture compositions and methods for polypeptide production
US20160122701A1 (en) * 2013-02-01 2016-05-05 Carnegie Mellon University Methods, Devices and Systems for Algae Lysis and Content Extraction
KR102418824B1 (ko) * 2013-10-14 2022-07-11 아레스 트레이딩 에스.아. 포유동물의 고성능 유가식 배양을 위한 신규 배지
US20150275167A1 (en) * 2014-03-28 2015-10-01 Corning Incorporated Composition and method for cell culture sustained release
JP6135599B2 (ja) * 2014-05-19 2017-05-31 横河電機株式会社 細胞培養制御システム及び細胞培養制御方法
WO2016196315A2 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Biogen Ma Inc. Cell culture methods and systems
US20180101529A1 (en) * 2016-10-10 2018-04-12 Proekspert AS Data science versioning and intelligence systems and methods

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003235544A (ja) * 2002-02-20 2003-08-26 Hitachi Ltd 生体細胞の培養制御方法及び培養装置の制御装置並びに培養装置
EP1598415A1 (en) * 2004-05-20 2005-11-23 The Automation Partnership (Cambridge) Limited Smart cell culture
WO2010002745A1 (en) * 2008-06-26 2010-01-07 Solix Biofuels, Inc. Model based controls for use with bioreactors
CN102131383A (zh) * 2008-06-26 2011-07-20 Solix生物燃料公司 用于生物反应器的基于模型的控制
WO2015097217A1 (en) * 2013-12-27 2015-07-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Method and system for preparing synthetic multicomponent biotechnological and chemical process samples

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RICARDO AGUILAR-LO´PEZ 等: "Exponential Observer Design for State Estimation in a Class of Anaerobic Sulfate Reducing Bioreactor" *
STEPHEN CRAVEN 等: "Glucose concentration control of a fed-batch mammalian cell bioprocess using a nonlinear model predictive controller" *
罗荣富 等: "CHO细胞生长过程的建模及仿真研究" *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113189973A (zh) * 2020-12-09 2021-07-30 淮阴工学院 基于函数观测器的二级化学反应器执行器故障检测方法

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