KR102276219B1 - 생물반응기의 운전 조건을 결정하는 장치 및 방법 - Google Patents

생물반응기의 운전 조건을 결정하는 장치 및 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 생물반응기의 운전 조건 결정 장치 및 방법에 관한 것으로, n개의 실험 데이터 세트를 입력받고, 상기 n개의 실험 데이터 세트를 이용하여 생물반응기를 모델링하여 생물반응기 모델을 구축하고, 상기 생물반응기 모델을 이용하여 상기 생물반응기의 운전 방식에 따른 최적 운전 조건을 결정한다.

Description

생물반응기의 운전 조건을 결정하는 장치 및 방법{APPARATUS AND METHOD FOR DETERMINING OPERATING CONDITION OF BIOREACTOR}
본 발명은 생물반응기의 운전 조건을 결정하는 장치 및 방법에 관한 것이다.
미생물(박테리아) 기반의 발효공정으로부터 에너지 연료, 영양소, 석유유래 유기화합물 등을 생산하는 방법에 대한 중요성이 전세계적으로 증가하고 있다. 예를 들어, L-아미노산은 단백질의 기본 구성단위로서, 미생물로부터 이를 산업적으로 생산하는 다양한 방법이 연구되고 있다. 고효율로 L-아미노산과 같은 산물을 생산하는 미생물을 개발하기 위해 다양한 연구들이 수행되고 있으나(한국 등록특허공보 제10-0924065호, 제1208480호), 산업적 규모의 미생물 발효공정, 특히 일관성 있는 발효 결과를 얻어내기 위한 공정에 대한 연구는 부족한 실정이다.
이러한 상용 미생물 발효공정 또는 생물반응공정은 생산자의 경험과 지난 운전 결과에 의존하여 운전되고 있다. 이 경우에는 실제로 현재의 운전 전략이 최적인지 아닌지를 판단할 수 없기 때문에 현재 공정에 사용되는 균주의 최대 성능을 이끌어 낼 수 없다.
또한, 운전 전략을 변화시켰을 때의 생산량에 미치는 영향을 예측할 수 없기 때문에 시장의 움직임에 따른 생산 목표변화를 실제 공정에 빠르게 적용하기 어렵다.
종래에는 균주의 거동 자체를 수학적으로 모델링해왔으나, 특정한 균주에 대해서만 모델링한 결과는 해당 균주의 거동은 정확하게 모사하나 유전자 개량을 통해 성능을 개선한 균주에 대한 예측력은 떨어질 수 밖에 없다.
이러한 배경 하에, 본 발명자들은 미생물의 발효공정에 있어서, 목표한 결과를 얻기 위한 최적의 운전조건을 확립하고자 예의 연구한 결과, 생물반응기 모델을 구축하고 최적 운전 조건을 도출하여 본 출원을 완성하였다.
본 발명은 실제 공정 데이터를 기반으로 생물반응기를 모델링하고 이를 통해 구축된 생물반응기 모델을 이용하여 생물반응기의 최적 운전 조건을 도출하는 생물반응기의 운전 조건 결정 장치 및 방법을 제공하고자 한다.
상기한 과제를 해결하기 위하여, 본 발명의 일 실시 예에 따른 생물반응기의 운전 조건 결정 방법은 n개의 실험 데이터 세트를 입력받는 단계, 상기 n개의 실험 데이터 세트를 이용하여 생물반응기를 모델링하여 생물반응기 모델을 구축하는 단계, 및 상기 생물반응기 모델을 이용하여 상기 생물반응기의 운전 방식에 따른 최적 운전 조건을 결정하는 단계를 포함한다.
상기 실험 데이터 세트는 기운전된 공정의 상태 변수 및 운전 조건을 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 생물반응기 모델을 구축하는 단계는, 상기 n개의 실험 데이터 세트 중 어느 하나의 실험 데이터 세트를 검증 데이터 세트(validation data set)로 하고 나머지 n-1개의 실험 데이터 세트 또는 이의 일부를 트레이닝 데이터 세트(training data set)로 하여 파라미터 세트를 추정하는 단계, 상기 트레이닝 데이터 세트에 의해 추정된 파라미터 세트를 이용하여 후보 생물반응기 모델을 생성하는 단계, 상기 검증 데이터 세트를 이용하여 상기 생성된 후보 생물반응기 모델의 모사 성능을 검증하는 단계, 및 상기 모사 성능 검증 결과에 근거하여 상기 생성된 후보 생물반응기 모델 중 어느 하나의 후보 생물반응기 모델을 최종 생물반응기 모델을 선정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 후보 생물반응기 모델의 모사 성능을 검증하는 단계는 상기 후보 생물반응기 모델의 예측 값과 상기 검증 데이터 세트의 측정값을 비교하여 유효성 검사 오류를 계산하는 것을 특징으로 한다.
상기 최종 생물반응기 모델을 선정하는 단계는 상기 유효성 검사 오류가 가장 작은 후보 생물반응기 모델을 상기 최종 생물반응기 모델로 선정하는 것을 특징으로 한다.
상기 후보 생물반응기 모델의 모사 성능을 검증하는 단계는, 상기 n개의 실험 데이터 세트 중 트레이닝 데이터 세트 및 검증 데이터 세트를 변경하며 반복적으로 수행하는 것을 특징으로 한다.
상기 최적 운전 조건을 결정하는 단계는, 상기 생물반응기의 전체 운전 시간을 복수 개의 구간으로 나누는 단계, 상기 구축된 생물반응기 모델을 이용하여 각 구간별 양분 공급 속도에 따른 상태 변수의 변화를 계산하는 단계, 및 상기 상태 변수의 변화 계산 결과를 토대로 상기 생물반응기의 운전 방식에 따라 목적 함수를 최소화하는 최적 양분 공급 속도를 결정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 생물반응기의 전체 운전 시간을 복수 개의 구간으로 나누는 단계는, 양분 공급 속도 변경 횟수를 선택하는 단계, 양분 공급 시작 시간을 계산하는 단계, 및 상기 양분 공급 시작 시간부터 상기 생물반응기의 운전 종료 시간까지를 상기 양분 공급 속도 변경 횟수에 근거하여 상기 복수 개의 구간으로 나누고, 구간이 나뉘는 시점을 계산하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 목적 함수는 수율 및 생산성 중 어느 하나로 선택되는 것을 특징으로 한다.
상기 운전 방식은 CBO(Continuous Broth Output) 또는 MBO(Middle Broth Output)를 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 최적 공급 속도를 결정하는 단계는 상기 운전 방식이 MBO 방식인 경우, 반응기 부피가 최대 부피에 도달하는 시점을 계산하는 단계, 상기 계산된 시점에서 상기 반응기 부피를 상기 반응기 부피에서 생물반응기에서 배출되는 생산물 부피인 MBO 부피(VMBO)를 차감한 부피로 하고 상기 반응기 부피가 최대 부피에 도달한 구간의 시작 지점부터 상기 계산된 시점까지의 상태 변수의 변화 계산 결과를 저장하는 단계, 및 상기 구축된 생물반응기 모델을 이용하여 상기 계산된 시점부터 상기 반응기 부피가 최대 부피에 도달한 구간의 종료 지점까지의 상태 변수의 변화를 계산하여 저장하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
한편, 본 발명의 일 실시 예에 따른 생물반응기의 운전 조건 결정 장치는 메모리, 및 상기 메모리에 연결되는 프로세서를 포함하고, 상기 프로세서는 n개의 실험 데이터 세트를 입력받고 상기 n개의 실험 데이터 세트를 이용하여 생물반응기를 모델링하여 생물반응기 모델을 구축하고, 구축된 생물반응기 모델을 이용하여 상기 생물반응기의 운전 방식에 따른 최적 운전 조건을 결정하는 것을 특징으로 한다.
상기 실험 데이터 세트는 기운전된 공정의 상태 변수 및 운전 조건을 포함하고, 상기 상태 변수는 세포 농도, 양분 농도, 반응기 부피 및 생산물 농도 중 적어도 어느 하나를 포함하며, 상기 운전 조건은 양분 공급 속도(feed rate), 온도, pH(hydrogen exponent) 및 운전 방식 중 적어도 어느 하나를 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 프로세서는 상기 n개의 실험 데이터 세트 중 어느 하나의 실험 데이터 세트를 검증 데이터 세트로 하고 나머지 n-1개의 실험 데이터 세트 또는 이의 일부를 트레이닝 데이터 세트로 이용하여 파라미터 세트를 추정하고, 상기 추정된 파라미터 세트를 이용하여 후보 생물반응기 모델을 생성하고 상기 검증 데이터 세트를 이용하여 상기 후보 생물반응기 모델의 모사 성능을 검증하고, 상기 모사 성능 검증 결과에 근거하여 최종 생물반응기 모델을 선정하는 것을 특징으로 한다.
상기 프로세서는 상기 후보 생물반응기 모델의 예측 값과 상기 검증 데이터 세트의 측정 값을 비교하여 유효성 검사 오류를 계산하는 것을 특징으로 한다.
상기 프로세서는 상기 후보 생물반응기 모델 중 상기 유효성 검사 오류가 가장 작은 후보 생물반응기 모델을 최종 생물반응기 모델로 선택하는 것을 특징으로 한다.
상기 프로세서는, 상기 n개의 실험 데이터 세트 중 트레이닝 데이터 세트 및 검증 데이터 세트를 변경하며 상기 후보 생물반응기 모델의 모사 성능 검증을 반복적으로 수행하는 것을 특징으로 한다.
상기 프로세서는 상기 생물반응기의 전체 운전 시간을 복수 개의 구간으로 나누고 상기 구축된 생물반응기 모델을 이용하여 각 구간별 양분 공급 속도에 따른 상태 변수의 변화를 계산하고, 상기 상태 변수의 변화 계산 결과를 토대로 상기 생물반응기의 운전 방식에 따라 계산된 상태 변수의 변화에 목적 함수를 최소화하는 최적 공급 속도를 산출하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 프로세서는 양분 공급 속도 변경 횟수를 선택하고, 양분 공급 시작 시간을 계산한 후, 상기 양분 공급 시작 시간부터 상기 생물반응기의 운전 종료 시간까지를 상기 양분 공급 속도 변경 횟수에 근거하여 상기 복수 개의 구간으로 나누고, 구간이 나뉘는 시점을 계산하는 것을 특징으로 한다.
상기 프로세서는 상기 운전 방식이 MBO 방식인 경우, 반응기 부피가 최대 부피에 도달하는 시점을 계산하고, 상기 계산된 시점에서 상기 반응기 부피를 상기 반응기 부피에서 생물반응기에서 배출되는 생산물 부피인 MBO 부피(VMBO)를 차감한 부피로 하고 상기 반응기 부피가 최대 부피에 도달한 구간의 시작 지점부터 상기 계산된 시점까지의 상태 변수의 변화 계산 결과를 저장하고, 상기 구축된 생물반응기 모델을 이용하여 상기 계산된 시점부터 상기 반응기 부피가 최대 부피에 도달한 구간의 종료 지점까지의 상태 변수의 변화를 계산하여 저장하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 실시 예들에 따르면 실제 공정 데이터를 기반으로 생물반응기를 모델링하고 이를 통해 구축된 생물반응기 모델을 이용하여 생물반응기의 거동을 예측할 수 있어 생물반응기의 최적 운전 조건을 도출할 수 있다.
또한, 본 발명의 실시 예들에 따르면 실제 공정 데이터를 기반으로 모델링을 수행하기 때문에 유전적으로 수정된 균주를 사용하는 생물반응기에도 적용할 수 있고, 실제 공정 데이터를 직접 사용해서 모델링을 수행하므로 규모확대(scale-up)에 대한 추가적인 고민을 하지 않아도 된다는 장점이 있다.
또한, 본 발명의 실시 예들에 따르면 실제 공정 데이터를 기반으로 사용자가 지정한 목적 함수를 최대화하는 방향으로 이루어지기 때문에, 아미노산 시장의 상황에 따라 각기 다른 운전 목적을 따르면서도 해당 시점에서 사용되고 있는 균주의 성능을 최대한 발휘할 수 있는 운전 전략을 도출해 낼 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시 예에 따른 생물반응기의 운전 조건 결정 장치를 도시한 구성도.
도 2는 본 발명과 관련된 실제 공정 데이터와 생물반응기 모델에 의해 예측된 공정 지표의 거동을 도시한 그래프.
도 3은 본 발명의 일 실시 예에 따른 생물반응기 운전 조건 결정 방법을 도시한 흐름도.
도 4는 도 3에 도시된 생물반응기 모델을 구축하는 과정을 도시한 흐름도.
도 5는 도 3에 도시된 생물반응기 모델을 이용하여 운전 조건을 결정하는 과정을 도시한 흐름도.
도 6은 본 발명에 따라 생물반응기를 운전했을 때 공정 지표 변화를 도시한 그래프.
이하, 본 발명의 일부 실시 예들을 예시적인 도면을 통해 상세하게 설명한다. 각 도면의 구성요소들에 참조부호를 부가함에 있어서, 동일한 구성요소들에 대해서는 비록 다른 도면상에 표시되더라도 가능한 한 동일한 부호를 가지도록 하고 있음에 유의해야 한다. 또한, 본 발명의 실시 예를 설명함에 있어, 관련된 공지 구성 또는 기능에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 실시 예에 대한 이해를 방해한다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명은 생략한다.
본 발명의 실시 예의 구성 요소를 설명하는 데 있어서, 제 1, 제 2, A, B, (a), (b) 등의 용어를 사용할 수 있다. 이러한 용어는 그 구성 요소를 다른 구성 요소와 구별하기 위한 것일 뿐, 그 용어에 의해 해당 구성 요소의 본질이나 차례 또는 순서 등이 한정되지 않는다. 또한, 다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가진 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
본 발명은 생물반응기(bioreactor)를 이용한 실제 공정 데이터를 기반으로 생물반응기를 모델링하고 해당 모델을 이용하여 생물반응기의 최적 운전 조건을 도출하는 기술에 관한 것이다.
예를 들어, 본 발명의 실시 예들은 라이신(Lysine)을 생산하는데 사용되는 생물반응기를 기운전된 공정의 상태 변수 및 운전 조건(운전 전략)을 포함하는 실제 공정 데이터를 기반으로 코리네박테리움속(the genus Corynebacterium) 균주의 거동 특성을 반영한 형태로 모델링하고, 해당 생물반응기 모델을 사용하여 동적 최적화 기법으로 다양한 운전 전략을 시뮬레이션하여 사용자가 정한 목적함수를 최소화하는 최적 운전 전략을 결정하는 알고리즘을 제시한다. 이를 통하여 생산성 또는 수확량 등의 공정 성능 지표를 그 목적에 따라 최대화할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시 예에 따른 생물반응기의 운전 조건 결정 장치를 도시한 구성도이고, 도 2는 본 발명과 관련된 실제 공정 데이터와 생물반응기 모델에 의해 예측된 공정 지표의 거동을 도시한 그래프이다. 본 발명에 따른 생물반응기의 운전 조건 결정 장치는 컴퓨팅 장치에 의해 구현될 수 있다.
도 1을 참조하면, 생물반응기의 운전 조건 결정 장치는 메모리(110), 입력장치(120), 출력장치(130), 스토리지(140), 네트워크 인터페이스(150) 및 프로세서(160)를 포함한다.
메모리(110)는 프로세서(160)의 동작을 위한 프로그램을 저장할 수 있고, 입력되는 데이터 및 출력되는 데이터를 임시 저장할 수도 있다.
또한, 메모리(110)는 생물반응기의 모델을 구축하는 알고리즘 및 생물반응기의 최적 운전 전략을 최적화하는 알고리즘 등을 저장할 수 있다. 메모리(110)는 기운전된 공정의 상태 변수 및 운전 조건을 포함하는 실제 공정 데이터들 즉 실험 데이터 세트를 저장할 수도 있다.
이러한 메모리(110)는 플래시 메모리(flash memory), 하드디스크(hard disk), SD 카드(Secure Digital Card), 램(Random Access Memory, RAM), 롬(Read Only Memory, ROM), EEPROM(Electrically Erasable and Programmable ROM), EPROM(Erasable and Programmable ROM), 레지스터 및 착탈형 디스크 등의 저장매체 중 적어도 하나 이상의 저장매체(기록매체)로 구현될 수 있다.
입력장치(120)는 데이터를 입력하기 위한 장치이다. 입력장치(120)는 키패드(key pad), 키보드(keyboard), 돔 스위치(dome switch), 터치패드(touch pad) 및 터치스크린 등의 입력장치 중 적어도 하나 이상으로 구현될 수 있다. 또한, 입력장치(120)는 바코드 판독기 및 자기잉크문자판독기 등으로 구현될 수도 있다.
출력장치(130)는 프로세서(160)의 동작에 따른 각종 정보 또는 데이터를 시각 정보 및/또는 청각 정보 등의 형태로 출력한다. 출력장치(130)는 액정 디스플레이(liquid crystal display, LCD), 박막 트랜지스터 액정 디스플레이(thin film transistor-liquid crystal display, TFT LCD), 유기 발광 다이오드(organic light-emitting diode, OLED) 디스플레이, 플렉시블 디스플레이(flexible display), 3차원 디스플레이(3D display) 및/또는 투명디스플레이 등의 표시장치 및/또는 리시버(receiver), 스피커(speaker) 및/또는 버저(buzzer) 등의 오디오 출력장치 등을 포함할 수 있다.
스토리지(140)는 메모리(110)와 같이 다양한 종류의 저장매체를 포함할 수 있다. 스토리지(140)는 인터넷(internet) 상에서 메모리(110)의 저장 기능을 수행하는 웹 스토리지(web storage)로 구현될 수도 있다. 스토리지(140)는 실험 데이터들을 저장할 수도 있다.
네트워크 인터페이스(150)는 네트워크를 통해 다른 단말기와 유무선 통신을 수행할 수 있게 한다. 네트워크 인터페이스(150)는 무선 인터넷, 이동통신, 및 근거리 통신 등의 통신기술 중 어느 하나 이상을 사용할 수 있다. 무선 인터넷 기술로는 WLAN(Wireless LAN)(WiFi), Wibro(Wireless broadband) 및/또는 Wimax(World Interoperability for Microwave Access) 등이 이용될 수 있다. 근거리 통신 기술로는 블루투스(Bluetooth), NFC(Near Field Communication), RFID(Radio Frequency Identification), 적외선 통신(IrDA, infrared Data Association), UWB(Ultra Wideband) 및/또는 지그비(ZigBee) 등이 이용될 수 있다. 이동 통신 기술로는 CDMA(Code Division Multiple Access), GSM(Global System for Mobile communication), LTE(Long Term Evolution) 및/또는 LTE-Advanced 등이 이용될 수 있다.
프로세서(160)는 메모리(110)에 저장된 프로그램 및/또는 알고리즘을 실행한다. 프로세서(160)는 ASIC(Application Specific Integrated Circuit), DSP(Digital Signal Processor), PLD(Programmable Logic Devices), FPGAs(Field Programmable Gate Arrays), CPU(Central Processing unit), 마이크로 컨트롤러(microcontrollers) 및 마이크로 프로세서(microprocessors) 중 적어도 하나 이상으로 구현될 수 있다.
프로세서(160)는 생물반응기의 실제 공정 데이터를 이용한 생물반응기의 수학적 모델링을 통해 생물반응기 모델을 생성(구축)한다. 프로세서(160)는 생성된 생물반응기 모델을 이용하여 사용자가 원하는 공정 성능에 도달하기 위한 생물반응기의 최적 운전 조건(또는 최적 운전 전략)을 결정한다.
이하에서는 생물반응기 모델을 구축하는 과정을 구체적으로 설명한다. 생물반응기 모델을 구축하는 과정은 크게 생물반응기를 수학식으로 정의하는 과정과 수식에 포함된 파라미터 세트를 추정하는 과정을 포함할 수 있다.
생물반응기는 다음의 [수학식 1]-[수학식 4]와 같은 물질수지식(mole balance equation)으로 나타낼 수 있다.
Figure 112019015953939-pat00001
Figure 112019015953939-pat00002
Figure 112019015953939-pat00003
Figure 112019015953939-pat00004
상기한 물질수지식에 포함된 μ 및 π는 [수학식 5] 및 [수학식 6]과 같이 나타낼 수 있다.
Figure 112019015953939-pat00005
Figure 112019015953939-pat00006
양분의 투입으로 인한 희석 속도(dilution rate) D는 생물반응기의 운전 방식에 따라 다음 [수학식 7] 및 [수학식 8]과 같이 나타낼 수 있다. 생물반응기의 운전 방식은 지속적으로 생산물을 출력하는 CBO(Continuous Broth Out) 및 운전 중간에 생산물을 출력하는 MBO(Middle Broth Out)로 구분된다. 생물반응기의 운전 방식이 MBO인 경우에는 희석 속도 D를 [수학식 7]과 같이 나타내고,
Figure 112019015953939-pat00007
생물반응기의 운전 방식이 CBO인 경우에는 희석 속도 D를 [수학식 8]과 같이 나타낸다.
Figure 112019015953939-pat00008
상기한 [수학식 1] 내지 [수학식 8]에 포함된 상태 변수(성능 지표, 공정 지표) X, S, V 및 P는 [표 1]과 같이 정의된다.
Figure 112019015953939-pat00009
상기한 [수학식 1] 내지 [수학식 8]에 포함된 파라미터들(파라미터 세트, parameter set)은 [표 2]와 같이 정의된다.
Figure 112019015953939-pat00010
이상과 같이, MBO 방식으로 운전되는 생물반응기는 [수학식 1] 내지 [수학식 7]로 나타내고, CBO 방식으로 운전되는 생물반응기는 [수학식 1] 내지 [수학식 6] 및 [수학식 8]로 정의할 수 있다.
이후, 각 운전 방식(MBO 또는 CBO)으로 운전되는 생물반응기에 대응되는 수식들에 포함된 파라미터 세트를 추정한다. 즉, MBO 방식으로 운전되는 생물반응기 모델을 구축하기 위해서는 [수학식 1] 내지 [수학식 7]에 포함된 파라미터 세트를 추정한다. 한편, CBO 방식으로 운전되는 생물반응기 모델을 구축하기 위해서는 [수학식 1] 내지 [수학식 6] 및 [수학식 8]에 포함된 파라미터 세트를 추정한다.
MBO 방식 및 CBO 방식으로 운전되는 생물반응기 모델 구축을 위한 파라미터 세트을 추정하는 과정은 동일하며, 본 명세서에서는 MBO 방식으로 운전되는 생물반응기 모델을 구축하기 위한 파라미터 세트 추정 과정을 대표적인 예로써 설명한다.
먼저, 프로세서(160)는 적어도 둘 이상의 실험 데이터 세트를 입력받는다. 여기서, 각 실험 데이터 세트는 실제 공정에 사용된 데이터로, 생물반응기를 통해 기운전된 공정의 상태 변수 및 운전 조건을 포함할 수 있다. 상기 상태 변수는 세포 농도, 양분 농도, 반응기 부피 및 생산물 농도 중 적어도 어느 하나를 포함할 수 있으며, 상기 운전 조건은 운전 조건은 공정을 운전하는데 필요한 입력 값을 의미하는 것으로, 양분 공급 속도(feed rate), 온도, pH(hydrogen exponent) 및 운전 방식(CBO 또는 MBO) 중 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다. 프로세서(160)는 입력장치(120) 또는 네트워크 인터페이스(150)를 통해 실험 데이터 세트를 입력 받을 수 있다. 또한, 프로세서(160)는 메모리(110) 또는 스토리지(140)에 저장된 실험 데이터 세트를 입력 데이터로 액세스할 수 있다.
프로세서(160)는 n개의 실험 데이터 세트 중 어느 하나의 실험 데이터 세트를 검증 데이터 세트(validation data set)로 하고 나머지 n-1개의 실험 데이터 세트 또는 이의 일부를 트레이닝 데이터 세트(training data set)로 설정할 수 있다.
프로세서(160)는 트레이닝 데이터 세트를 이용하여 운전 방식에 따른 파라미터 세트를 추정함으로써, 세포의 특징을 반영한 생물반응기 모델을 완성한다. 다시 말해서, 프로세서(160)는 운전 방식이 MBO인 경우 트레이닝 데이터 세트를 이용하여 상기한 [수학식 1] 내지 [수학식 7]에 포함된 파라미터 세트를 추정하고, 추정된 파라미터 세트를 [수학식 1] 내지 [수학식 7]에 대입하여 MBO 방식으로 운전되는 생물반응기 모델을 완성한다. 한편, 프로세서(160)는 운전 방식이 CBO인 경우 트레이닝 데이터 세트를 이용하여 상기한 [수학식 1] 내지 [수학식 6] 및 [수학식 8]에 포함된 파라미터 세트를 추정하고, 추정된 파라미터 세트를 [수학식 1] 내지 [수학식 6] 및 [수학식 8]에 대입함으로써, CBO 방식으로 운전되는 생물반응기 모델을 완성한다.
보다 구체적으로, 프로세서(160)는 트레이닝 데이터 세트를 이용하여 파라미터 세트 Pi={p1, p2, ... , p8}의 값을 추정한다. 여기서, 파라미터 세트 Pi는 [표 2]에 나열된 파라미터들(pi)의 값을 포함한다. 프로세서(160)는 전역 최적화 알고리즘인 유전 알고리즘(Genetic Algorithm, GA)을 이용하여 트레이닝 데이터 세트에 포함된 n-1개 또는 이의 일부의 실험 데이터 세트를 가장 잘 모사하는 파라미터 세트 Pi를 추정한다.
프로세서(160)는 검증 데이터 세트를 사용하여 추정된 파라미터 세트 Pi에 의해 생성되는 생물반응기 모델의 모사 성능을 검증(즉, 유효성 검사)한다. 프로세서(160)는 추정된 파라미터 세트에 포함된 파라미터 값을 운전 방식에 따라 상기한 [수학식 1] 내지 [수학식 7] 또는 상기한 [수학식 1] 내지 [수학식 6] 및 [수학식 8]에 반영하여 후보 생물반응기 모델을 생성한다. 여기서, 후보 생물반응기 모델은 추정된 각 파라미터 세트 Pi를 이용하여 생성되는 생물반응기 모델로 정의할 수 있다.
프로세서(160)는 검증 데이터 세트를 이용하여 생성된 후보 생물반응기 모델의 모사 성능을 검증한다. 즉, 프로세서(160)는 샘플링 포인트(sampling point)에서 실험으로 측정한 값(즉, 검증 데이터 세트의 측정값)과 후보 생물반응기 모델로 예측한 값(즉, 후보 생물반응기 모델의 예측값)을 비교하여 제곱 오차 합(sum of normalized square error) 즉, 유효성 검사 오류(validation error)를 계산하고 그 결과를 저장한다. 여기서, 샘플링 포인트는 생물반응기의 생산 공정에서 상태 변수 값을 측정하는 시점으로 정의할 수 있다. 예컨대, 도 2를 참조하면, 프로세서(160)는 실험으로 측정된 세포 농도 X, 양분 농도 S, 반응기 부피 V 및 생산물 농도 P과 생물반응기 모델에 의해 예측된 세포 농도 X, 양분 농도 S, 반응기 부피 V 및 생산물 농도 P를 각각 비교하여, 생물반응기 모델의 모사 성능을 확인한다. 다시 말해서, 프로세서(160)는 실험으로 측정된 상태 변수 값과 생물반응기 모델에 의해 예측된 상태 변수 값의 유사도에 근거하여 해당 생물반응기 모델의 모사 성능을 결정한다.
프로세서(160)는 n개의 실험 데이터 세트 중 트레이닝 데이터 세트 및 검증 데이터 세트를 다르게 결정하여 유효성 검사 오류의 계산을 반복적으로 수행함으로써, 여러 조합의 생물반응기 모델에 대한 성능을 검증할 수 있다. 구체적으로, 프로세서(160)는 n개의 실험 데이터 세트를 검증 데이터 세트와 트레이닝 데이터 세트로 구분할 수 있는 모든 조합으로 생물반응기 모델링 및 교차 검증(cross-validation)을 수행한다. 예컨대, 실험 데이터 세트가 D1, D2 및 D3 인 경우, D1을 검증 데이터 세트로 제외하고 D2 및 D3을 이용하여 생물반응기 모델링을 수행하고 D1을 이용하여 해당 생물반응기 모델의 모사 성능을 검증한다. 다음, D2를 검증 데이터 세트로 제외하고 D1 및 D3을 이용하여 생물반응기 모델링을 수행하고 D2를 이용하여 생물반응기 모델의 모사 성능 검증을 수행한다. 마지막으로, D3을 검증 데이터 세트로 하고, D1 및 D2를 이용하여 생물반응기 모델링을 수행하고 D3을 이용하여 해당 생물반응기 모델의 모사 성능을 검증한다.
프로세서(160)는 후보 생물반응기 모델들 중 검증 데이터 세트에 대한 모사 성능이 가장 좋은 후보 생물반응기 모델을 최종 생물반응기 모델로 선택한다. 프로세서(160)는 유효성 검사 오류를 목적 함수로 하여 추정된 파라미터 세트들 중 유효성 검사 오류가 가장 작은 파라미터 세트를 선택한다. 본 명세서에서 목적 함수는 어떤 목적을 위하여 사용하는 함수로 정의될 수 있다. 생물반응기 모델을 구축하는 과정에서 목적 함수는 유효성 검사 오류를 최소화하는 파라미터 세트를 선정하기 위한 것이고, 후술되는 최적 운전 조건을 결정하는 과정에서 목적 함수는 수율 및 생산성을 최대화하는 최적 운전 조건을 구하기 위한 것이다.
다음으로, 구축된 생물반응기 모델(즉, 선택된 최종 생물반응기 모델)을 이용하여 생물반응기의 최적 운전 조건을 결정하는 방법을 구체적으로 설명한다. 여기서, 최적 운전 조건은 구간별 양분의 최적 공급 속도(optimal feed rate)일 수 있다. 예를 들어, 생물반응기의 전체 운전 시간을 복수 개의 구간으로 나누고 구축된 생물반응기 모델을 이용하여 각 구간별 양분 공급 속도에 따른 상태 변수(예: 세포 농도, 양분 농도, 반응기 부피 및 생산물 농도)의 변화를 계산하고, 상태 변수의 변화를 계산한 결과를 기초로 생물반응기의 운전 방식에 따라 계산된 상태 변수의 변화에 목적 함수를 최소화하는 최적 양분 공급 속도(이하, 최적 공급 속도)를 산출한다.
먼저, 프로세서(160)는 사용자 입력에 따라 양분 공급 속도(feed rate) 변경 횟수 K와 목적 함수 J를 선택한다. 여기서, 양분 공급 속도 변경 횟수 K는 생물반응기의 전체 운전 시간 동안 양분의 공급 속도를 변경하는 횟수를 의미하며, 임의로 지정될 수 있다. 목적 함수 J는 수율 또는 생산성으로 선택될 수 있다.
프로세서(160)는 선택된 양분 공급 속도 변경 횟수 K에 근거하여 생물반응기의 전체 운전 시간을 K+1개의 구간(time element)으로 나누고, 구축된 생물반응기 모델을 이용하여 각 구간별 양분 공급 속도에 따른 상태 변수의 변화를 계산한다. 여기서, 구간별 양분 공급 속도의 최소 및 최대는 경험적으로 얻은 기운전된 공정 데이터(즉, 실제 공정 데이터)를 이용할 수 있다.
보다 구체적으로, 프로세서(160)는 양분(feed)을 공급하지 않는 첫 번째 구간에서 생물반응기 내 양분(substrate)이 전부 소비되는 시점 tfs을 계산한다. 프로세서(160)는 tfs부터 생물반응기 운전 종료시점 tf까지의 시간을 K개로 나누는 시점 tk(k=1, ..., K+1)를 계산한다.
프로세서(160)는 K+1개로 나뉘어진 각 구간별 양분 공급 속도를 매개변수화하여 즉, 양분 공급 속도를 제어 입력으로 하여 구축된 생물반응기 모델에 입력한다. 이때, 프로세서(160)는 제어 벡터 매개화(Control Vector Parameterization, CVP) 방식을 이용하여 구간별 최적 양분 공급 속도를 매개변수화한다. 프로세서(160)는 양분 공급 속도를 매개변수로 생물반응기 모델에 반영하여 상태 변수의 변화를 계산한다. 양분 공급 속도를 매개변수로 생물반응기 모델에 반영하면 상미분방정식(Ordinary Differential Equation, ODE)으로 표현될 수 있다.
프로세서(160)는 생물반응기의 운전 방식에 따라 상이한 조건에서의 최적 공급 속도를 계산한다. 먼저, 운전 방식이 MBO인 경우, 프로세서(160)는 유가식 생물반응기(fed-batch reactor)로 운전하다 생물반응기의 부피 V가 최대 반응기 부피 Vmax에 도달하면 VMBO = 0.25L의 MBO가 일어나도록 하는 조건에서의 최적 공급 속도를 계산한다. 여기서, VMBO는 생물반응기로부터 배출되는 생산물의 부피로, 운전자에 의해 임의로 설정되고, Vmax는 생물반응기에 따라 다르게 설정될 수 있다.
프로세서(160)는 계산된 상태 변수의 변화에 기반하여 목적 함수 J를 최소화하는 생물반응기의 운전 조건을 최적 운전 조건으로 도출한다. 즉, 프로세서(160)는 수율 또는 생산성을 최대화하는 생물반응기의 최적 공급 속도를 결정한다.
목적함수 J는 수율(yield) 또는 생산성(productivity)에 음수를 곱하여 정의된다. 수율은 생물반응기의 전체 운전 시간 동안 투입된 양분(substrate)의 양 대비 전체 생산량으로, [수학식 9]와 같이 나타낼 수 있다. 이때, 전체 생산량은 생물반응기의 운전 종료 시점에 생물반응기 내 생산물 양과 운전 도중 MBO 또는 CBO로 빼낸 용액 내 생산물 양을 합한 것이다.
Figure 112019015953939-pat00011
생산성은 배치 세척 시간(batch cleaning time)을 포함하여 1년 동안 생산할 수 있는 양(ton/KL year)으로, [수학식 10]와 같이 나타낼 수 있다.
Figure 112019015953939-pat00012
여기서, tfinal은 생물반응기의 운전 종료 시간을 의미한다.
수율 최대화를 목적으로 하는 경우, [수학식 11]과 같이 수율(Yield)에 음수를 곱해 목적 함수 JYield를 구성한다. 목적 함수 JYield는 새로운 양분으로 운전했을 때 기존 운전 방식과 유사한 생산성을 보이도록 기존 운전과의 생산성 차이를 나타내는 (Productivity-Productivityheuristic)항을 포함한다. 또한, 목적 함수 JYield는 생물반응기의 현실적인 한계를 반영하기 위해 구간별 공급 속도의 변화가 지나치게 커지지 않도록 하는 (Input change)항을 포함한다.
Figure 112019015953939-pat00013
생산성 최대화를 목적으로 하는 경우, [수학식 12]와 같이 목적 함수 JProductivity는 생산성(Productivity)에 음수를 곱한 값을 포함한다. 목적 함수 JProductivity는 지나치게 많은 양분(substrate)을 이용하여 비효율적으로 생산성만 증가시키는 공정이 최적으로 나타나지 않도록 양분의 소모량을 나타내는 Sconsumption 항을 포함한다. 또한, 목적 함수 JProductivity는 생물반응기의 한계를 반영한 구간별 공급 속도의 변화를 나타내는 (Input change) 항을 포함한다.
Figure 112019015953939-pat00014
각 목적함수 JYield 및 JProductivity에서 A, B 및 C는 각 항의 가중치를 상대적으로 표현하는 비례상수 즉, 스케일링 계수(scaling factor)로, 양수일 수 있다. 스케일링 계수 A, B 및 C는 각 항의 계산 차수(order of magnitude)가 큰 차이를 보이지 않도록 스케일을 맞추는 역할을 한다. 여기서, 스케일링 계수 A, B 및 C는 사용자에 의해 임의로 조정될 수 있다. 프로세서(160)는 유전 알고리즘(GA)을 사용하여 목적 함수 JYield 및 JProductivity를 최소화하는 양분 공급 속도를 산출한다.
한편, 운전 방식이 CBO인 경우, 프로세서(160)는 입력 유량(input flow rate) 및 출력 유량(output flow rate)이 동일하게 설정되어 부피가 일정한 연속 교반 탱크 반응기(Continuous Stirred Tank Reactor, CSTR) 조건에서의 최적 공급 속도를 계산한다. 프로세서(160)는 운전 방식이 CBO인 경우에도 생물반응기의 전체 운전 시간을 K+1 개의 구간을 나누어 구간별 최적 공급 속도를 계산한다.
도 3은 본 발명의 일 실시 예에 따른 생물반응기 운전 조건 결정 방법을 도시한 흐름도이고, 도 4는 도 3에 도시된 생물반응기 모델을 구축하는 과정을 도시한 흐름도이며, 도 5는 도 3에 도시된 모델을 이용하여 최적 운전 조건을 결정하는 과정을 도시한 흐름도이다.
프로세서(160)는 n개의 실험 데이터 세트를 입력받는다(S10). 여기서, 실험 데이터 세트는 같은 균종으로 실험한 데이터 세트로, 생물반응기에서 기운전된 공정의 운전 조건 및 상태 변수 값(측정값) 등을 포함한다.
프로세서(160)는 실험 데이터 세트를 기반으로 생물반응기를 모델링하여 생물반응기 모델을 구축(또는 생성)한다(S20). 생물반응기 모델을 구축하는 과정은 생물반응기를 수학식으로 나타내는 과정과 수식에 포함된 파라미터 세트를 추정하는 과정으로 나뉜다. S20에서는 생물반응기를 수학식으로 나타내는 과정이 완료된 상태인 것으로 가정한다.
보다 구체적으로, 도 4를 참조하여 생물반응기 모델을 구축하는 과정(S20)을 설명하면, 프로세서(160)는 n개의 실험 데이터 세트 중 어느 하나의 실험 데이터 세트를 검증 데이터 세트로 제외하고, 나머지 n-1개의 실험 데이터 세트 또는 이의 일부를 트레이닝 데이터 세트로 이용하여 파라미터 세트를 추정한다(S201). 이때, 프로세서(160)는 유전 알고리즘(GA)을 이용하여 파라미터 세트를 추정한다. 프로세서(160)는 생물반응기의 운전 방식이 MBO인 경우 트레이닝 데이터 세트에 기반하여 [수학식 1] 내지 [수학식 7]에 포함된 파라미터 세트를 추정하고, 운전 방식이 CBO인 경우 트레이닝 데이터 세트를 이용하여 [수학식 1] 내지 [수학식 6] 및 [수학식 8]에 포함된 파라미터 세트를 추정한다.
프로세서(160)는 추정된 파라미터 세트를 생물반응기의 운전 방식에 대응하는 수식들에 반영하여 후보 생물반응기 모델을 생성한다(S202). 즉, 프로세서(160)는 추정된 파라미터 세트를 [수학식 1] 내지 [수학식 7]에 반영하여 MBO 방식으로 운전되는 후보 생물반응기 모델을 완성한다. 한편, 프로세서(160)는 추정된 파라미터 세트를 [수학식 1] 내지 [수학식 6] 및 [수학식 8]에 반영하여 CBO 방식으로 운전되는 후보 생물반응기 모델을 완성한다.
프로세서(160)는 검증 데이터 세트를 이용하여 생성된 후보 생물반응기 모델의 유효성 검사 오류를 연산한다(S203). 다시 말해서, 프로세서(160)는 검증 데이터 세트를 기반으로 후보 생물반응기 모델의 모사 성능을 검증한다.
프로세서(160)는 연산된 유효성 검사 오류를 저장한다(S204). 즉, 프로세서(160)는 후보 생물반응기 모델의 유효성 검사 결과(즉, 모사 성능 검증결과)를 저장한다.
프로세서(160)는 n개의 실험 데이터 세트로 구성할 수 있는 검증 데이터 세트와 트레이닝 데이터 세트의 모든 조합에 대한 교차 검증을 실시했는지를 확인한다(S205). 프로세서(160)는 모든 실험 데이터 세트에 대한 교차 검증이 완료될 때까지 S201 내지 S204을 반복적으로 수행한다.
프로세서(160)는 저장된 유효성 검사 오류에 근거하여 최종 생물반응기 모델을 선택한다(S206). 프로세서(160)는 유효성 검사 결과에 근거하여 모사 성능이 가장 좋은 후보 생물반응기 모델을 최종 생물반응기 모델로 선정한다. 다시 말해서, 프로세서(160)는 추정된 파라미터 세트들 중 유효성 검사 오류가 가장 작은 파라미터 세트를 이용하여 생물반응기 모델을 완성한다.
프로세서(160)는 도 4에 도시된 생물반응기 모델 구축 과정을 통해 구축된 생물반응기 모델 즉, 최종 생물반응기 모델을 이용하여 생물반응기의 최적 운전 조건을 결정한다(S30). 다시 말해서, 프로세서(160)는 구축된 생물반응기 모델을 이용하여 생물반응기의 최적 공급 속도를 결정한다.
도 5를 참조하여 최적 운전 조건을 결정하는 과정을 보다 구체적으로 설명하면, 프로세서(160)는 사용자 입력에 따라 양분 공급 속도 변경 횟수 K와 목적 함수 J를 선택한다(S301). 양분 공급 속도 변경 횟수 K는 생물반응기의 전체 운전 시간 동안 양분의 공급 속도를 변경하는 횟수를 의미하며, 사용자에 의해 임의로 지정될 수 있다. 목적 함수 J는 수율 또는 생산성으로 설정될 수 있다. 다시 말해서, 프로세서(160)는 사용자 입력에 따라 양분 공급 속도 변경 횟수 K와 목적 함수 J를 설정한다. 본 실시 예에서는 목적 함수 J를 수율로 선택한 경우를 예로 들어 설명한다.
프로세서(160)는 양분 공급 속도 변경 횟수 K와 목적 함수 J가 선택되면 양분 공급 시작 시간 tfs를 계산한다(S302). 프로세서(160)는 생물반응기에 양분을 공급하지 않는 첫 번째 구간에서 양분(substrate)이 전부 소비되는 시점을 양분 공급 시작 시간 tfs으로 산출한다.
프로세서(160)는 양분 공급 시작 시간 tfs부터 생물반응기의 운전 종료 시간(시점) tfinal까지의 구간(시간)을 K개의 시간 요소(time element)로 나누고, 그 나뉘는 시점 tk를 계산한다(S303). 즉, tk는 각 구간의 시작 시점이고, tk+1은 각 구간의 종료 시점을 의미한다.
프로세서(160)는 [tk, tk+1] 구간 내 양분 공급 속도를 구축된 생물반응기 모델에 입력하여 상미분방정식(ODE)을 계산하고, 상태 변수(state variable)의 변화를 계산한다(S304). 즉, 프로세서(160)는 [tk, tk+1] 구간 내 양분 공급 속도를 매개변수로 하여 생물반응기 모델을 표현한 상미분방정식(ODE)을 계산하여 상태 변수의 변화를 산출한다.
이어서, 프로세서(160)는 생물반응기의 운전 방식이 MBO 방식인지를 확인한다(S305). 즉, 프로세서(160)는 구축된 생물반응기 모델의 운전 방식이 MBO 방식인지를 확인한다.
프로세서(160)는 생물반응기의 운전 방식이 MBO 방식이면, [tk, tk+1] 구간 내에서 반응기 부피 V가 최대 부피 Vmax 이상인 시점이 있는지를 확인한다(S306). 프로세서(160)는 해당 구간에서 반응기 부피 V가 최대 부피 Vmax에 도달하는 시점이 있는지를 확인한다. 이때, 프로세서(160)는 MBO가 발생한 횟수(즉, MBO 횟수)를 카운팅한다.
프로세서(160)는 [tk, tk+1] 구간 내에서 반응기 부피 V가 최대 부피 Vmax에 도달하는 시점 즉, MBO 시점 tMBO,j으로 산출한다(S307). 여기서, tMBO,j는 j번째 MBO가 일어나는 시점을 의미한다. 생물반응기의 운전 방식이 MBO로 설정된 경우, 연속 공정에서 불연속적인 조작이 가해지는 부분을 반영하기 위하여 MBO 시점 및 MBO 횟수가 계산되도록 한다.
프로세서(160)는 산출된 MBO 시점 tMBO,j에서 반응기 부피 V를 V-VMBO로 하고, [tk, tk+1] 구간에서 MBO 시점 tMBO,j까지 즉, [tk, tMBO,j] 구간 내 상미분방정식(ODE) 계산 결과를 저장한다(S308). 프로세서(160)는 [tk, tMBO,j] 구간 내 상태 변수의 변화를 산출한다.
프로세서(160)는 구축된 생물반응기 모델을 이용하여 [tMBO,j, tk+1] 구간의 상미분방정식(ODE)을 계산하고, 계산된 상미분방정식(ODE)을 이용하여 [tMBO,j, tk+1] 구간에서 상태 변수의 변화를 계산한다(S309). 다시 말해서, 프로세서(160)는 [tMBO,j, tk+1] 구간의 상미분방정식(ODE)을 이용하여 상태 변수 값을 산출하고, 산출된 상태 변수 값을 이용하여 해당 구간에서 상태 변수의 변화를 산출한다. 이후, 프로세서(160)는 S306로 돌아가 반응기 부피가 최대 부피 이상인지를 확인한다.
프로세서(160)는 반응기 부피 V가 최대 부피 Vmax 미만이면 계산된 상태 변수의 변화 계산 결과를 저장한다(S310). 프로세서(160)는 [tMBO,j, tk+1] 구간 또는 [tk, tk+1] 구간 내 상태 변수의 상미분방정식(ODE) 계산 결과를 저장할 수 있다.
프로세서(160)는 모든 구간에 대한 상태 변수의 변화를 계산하였는지를 확인한다(S311). 즉, 프로세서(160)는 K개의 구간에 대한 상태 변수의 변화 계산이 완료되었는지를 확인한다.
프로세서(160)는 상태 변수의 변화 계산 결과를 유전 알고리즘(GA)에 변수로 입력하여 선택된 목적 함수 J를 최소화하는 양분 공급 속도를 결정한다(S312). 다시 말해서, 프로세서(160)는 상태 변수의 변화를 계산한 결과를 기초로 수율 또는 생산성을 최대화할 수 있는 생물반응기의 최적 양분 공급 속도를 도출한다.
프로세서(160)는 결정된 최적 운전 조건을 출력장치(130)로 출력한다(S40). 예컨대, 프로세서(160)는 결정된 최적 운전 조건을 디스플레이 화면에 표시한다.
이와 같이, 본 발명에서는 각 구간별로 양분 공급 속도를 매개화하여 유전 알고리즘(GA)에 변수로 제공하여 생물반응기의 최적 운전 조건을 도출한다.
도 6은 본 발명에 따라 생물반응기를 운전했을 때 공정 지표 변화를 도시한 그래프이다.
도 6을 참조하면, 생물반응기 모델에 의해 예측된 최적 양분 공급 속도 즉,최적 운전 방식은 기존 운전 방식에 비해 초반에 공급 속도가 높고 전체적으로 적은 양의 양분(substrate)을 이용하는 방식이다. 해당 방식으로 생물반응기를 운전했을 때 각 공정 지표의 변화를 살펴보면, 세포 농도 X는 초반에 빠르게 증가하다가 운전 후반부에는 적은 공급으로 인해 줄어드는 형태이다. 이로 인해, 양분의 농도 S는 초반에만 기존 운전보다 높게 형성되어 세포 농도의 증가를 돕고, 이후 운전에서는 기존 운전과 큰 차이를 보이지 않는다. 그로 인해, 생산물 농도 P가 기준 운전보다 증가하는 것을 확인할 수 있다.
이상의 설명은 본 발명의 기술 사상을 예시적으로 설명한 것에 불과한 것으로서, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 다양한 수정 및 변형이 가능할 것이다. 따라서, 본 발명에 개시된 실시 예들은 본 발명의 기술 사상을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것이고, 이러한 실시 예에 의하여 본 발명의 기술 사상의 범위가 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 보호 범위는 아래의 청구범위에 의하여 해석되어야 하며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술 사상은 본 발명의 권리범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.
110: 프로세서
120: 메모리
130: 입력장치
140: 출력장치
150: 스토리지
160: 네트워크 인터페이스

Claims (21)

  1. n개의 실험 데이터 세트를 입력받는 단계,
    상기 n개의 실험 데이터 세트를 이용하여 생물반응기를 모델링하여 생물반응기 모델을 구축하는 단계,
    상기 생물반응기의 전체 운전 시간을 복수 개의 구간으로 나누는 단계,
    상기 생물반응기 모델을 이용하여 각 구간별 양분 공급 속도에 따른 상태 변수의 변화를 계산하는 단계, 및
    상기 상태 변수의 변화 계산 결과를 토대로 상기 생물반응기의 운전 방식에 따른 최적 운전 조건을 결정하는 단계를 포함하는 생물반응기의 운전 조건 결정 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 실험 데이터 세트는 기운전된 공정의 상태 변수 및 운전 조건을 포함하는 것을 특징으로 하는 생물반응기의 운전 조건 결정 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 상태 변수는 세포 농도, 양분 농도, 반응기 부피 및 생산물 농도 중 적어도 어느 하나를 포함하며, 상기 운전 조건은 양분 공급 속도(feed rate), 온도, pH(hydrogen exponent) 및 운전 방식 중 적어도 어느 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 생물반응기의 운전 조건 결정 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 생물반응기 모델을 구축하는 단계는,
    상기 n개의 실험 데이터 세트 중 어느 하나의 실험 데이터 세트를 검증 데이터 세트(validation data set)로 하고 나머지 n-1개의 실험 데이터 세트 또는 이의 일부를 트레이닝 데이터 세트(training data set)로 하여 파라미터 세트를 추정하는 단계,
    상기 트레이닝 데이터 세트에 의해 추정된 파라미터 세트를 이용하여 후보 생물반응기 모델을 생성하는 단계,
    상기 검증 데이터 세트를 이용하여 상기 생성된 후보 생물반응기 모델의 모사 성능을 검증하는 단계, 및
    상기 모사 성능 검증 결과에 근거하여 상기 생성된 후보 생물반응기 모델 중 최종 생물반응기 모델을 선정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 생물반응기의 운전 조건 결정 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 후보 생물반응기 모델의 모사 성능을 검증하는 단계는 상기 후보 생물반응기 모델의 예측 값과 상기 검증 데이터 세트의 측정값을 비교하여 유효성 검사 오류를 계산하는 것을 특징으로 하는 생물반응기의 운전 조건 결정 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 최종 생물반응기 모델을 선정하는 단계는,
    상기 유효성 검사 오류가 가장 작은 후보 생물반응기 모델을 상기 최종 생물반응기 모델로 선정하는 것을 특징으로 하는 생물반응기의 운전 조건 결정 방법.
  7. 제4항에 있어서,
    상기 후보 생물반응기 모델의 모사 성능을 검증하는 단계는,
    상기 n개의 실험 데이터 세트 중 트레이닝 데이터 세트 및 검증 데이터 세트를 변경하며 반복적으로 수행하는 것을 특징으로 하는 생물반응기의 운전 조건 결정 방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 최적 운전 조건을 결정하는 단계는,
    상기 상태 변수의 변화 계산 결과를 토대로 상기 생물반응기의 운전 방식에 따라 목적 함수를 최소화하는 최적 양분 공급 속도를 산출하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 생물반응기의 운전 조건 결정 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 생물반응기의 전체 운전 시간을 복수 개의 구간으로 나누는 단계는,
    양분 공급 속도 변경 횟수를 선택하는 단계,
    양분 공급 시작 시간을 계산하는 단계, 및
    상기 양분 공급 시작 시간부터 상기 생물반응기의 운전 종료 시간까지를 상기 양분 공급 속도 변경 횟수에 근거하여 상기 복수 개의 구간으로 나누고, 구간이 나뉘는 시점을 계산하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 생물반응기의 운전 조건 결정 방법.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 목적 함수는
    수율 및 생산성 중 어느 하나로 선택되는 것을 특징으로 하는 생물반응기의 운전 조건 결정 방법.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 운전 방식은 CBO(Continuous Broth Output) 또는 MBO(Middle Broth Output)를 포함하는 것을 특징으로 하는 생물반응기의 운전 조건 결정 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 최적 양분 공급 속도를 산출하는 단계는,
    상기 운전 방식이 MBO 방식인 경우, 반응기 부피가 최대 부피에 도달하는 시점을 계산하는 단계,
    상기 계산된 시점에서 상기 반응기 부피를 상기 반응기 부피에서 생물반응기에서 배출되는 생산물 부피인 MBO 부피(VMBO)를 차감한 부피로 하고 상기 반응기 부피가 최대 부피에 도달한 구간의 시작 지점부터 상기 계산된 시점까지의 상태 변수의 변화 계산 결과를 저장하는 단계, 및
    상기 구축된 생물반응기 모델을 이용하여 상기 계산된 시점부터 상기 반응기 부피가 최대 부피에 도달한 구간의 종료 지점까지의 상태 변수의 변화를 계산하여 저장하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 생물반응기의 운전 조건 결정 방법.
  13. 메모리, 및
    상기 메모리에 연결되는 프로세서를 포함하고,
    상기 프로세서는 n개의 실험 데이터 세트를 입력받고 상기 n개의 실험 데이터 세트를 이용하여 생물반응기를 모델링하여 생물반응기 모델을 구축하고, 상기 생물반응기의 전체 운전 시간을 복수 개의 구간으로 나누고, 구축된 생물반응기 모델을 이용하여 각 구간별 양분 공급 속도에 따른 상태 변수의 변화를 계산하고, 상기 상태 변수의 변화 계산 결과를 토대로 상기 생물반응기의 운전 방식에 따른 최적 운전 조건을 결정하는 것을 특징으로 하는 생물반응기의 운전 조건 결정 장치.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 실험 데이터 세트는 기운전된 공정의 상태 변수 및 운전 조건을 포함하고,
    상기 상태 변수는 세포 농도, 양분 농도, 반응기 부피 및 생산물 농도 중 적어도 어느 하나를 포함하며, 상기 운전 조건은 양분 공급 속도(feed rate), 온도, pH(hydrogen exponent) 및 운전 방식 중 적어도 어느 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 생물반응기의 운전 조건 결정 장치.
  15. 제13항에 있어서,
    상기 프로세서는,
    상기 n개의 실험 데이터 세트 중 어느 하나의 실험 데이터 세트를 검증 데이터 세트로 하고 나머지 n-1개의 실험 데이터 세트 또는 이의 일부를 트레이닝 데이터 세트로 이용하여 파라미터 세트를 추정하고, 상기 추정된 파라미터 세트를 이용하여 후보 생물반응기 모델을 생성하고 상기 검증 데이터 세트를 이용하여 상기 후보 생물반응기 모델의 모사 성능을 검증하고, 상기 모사 성능 검증 결과에 근거하여 최종 생물반응기 모델을 선정하는 것을 특징으로 하는 생물반응기의 운전 조건 결정 장치.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 프로세서는,
    상기 후보 생물반응기 모델의 예측 값과 상기 검증 데이터 세트의 측정 값을 비교하여 유효성 검사 오류를 계산하는 것을 특징으로 하는 생물반응기의 운전 조건 결정 장치.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 프로세서는,
    상기 후보 생물반응기 모델 중 상기 유효성 검사 오류가 가장 작은 후보 생물반응기 모델을 최종 생물반응기 모델로 선택하는 것을 특징으로 하는 생물반응기의 운전 조건 결정 장치.
  18. 제15항에 있어서,
    상기 프로세서는,
    상기 n개의 실험 데이터 세트 중 트레이닝 데이터 세트 및 검증 데이터 세트를 변경하며 후보 생물반응기 모델의 모사 성능 검증을 반복적으로 수행하는 것을 특징으로 하는 생물반응기의 운전 조건 결정 장치.
  19. 제15항에 있어서,
    상기 프로세서는,
    상기 상태 변수의 변화 계산 결과를 토대로 상기 생물반응기의 운전 방식에 따라 목적 함수를 최소화하는 최적 양분 공급 속도를 산출하고,
    상기 목적 함수는 수율 및 생산성 중 어느 하나로 선택되는 것을 특징으로 하는 생물반응기의 운전 조건 결정 장치.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 프로세서는,
    양분 공급 속도 변경 횟수를 선택하고, 양분 공급 시작 시간을 계산한 후, 상기 양분 공급 시작 시간부터 상기 생물반응기의 운전 종료 시간까지를 상기 양분 공급 속도 변경 횟수에 근거하여 상기 복수 개의 구간으로 나누고, 구간이 나뉘는 시점을 계산하는 것을 특징으로 하는 생물반응기의 운전 조건 결정 장치.
  21. 제15항에 있어서,
    상기 프로세서는,
    상기 운전 방식이 MBO 방식인 경우, 반응기 부피가 최대 부피에 도달하는 시점을 계산하고, 상기 계산된 시점에서 상기 반응기 부피를 상기 반응기 부피에서 생물반응기에서 배출되는 생산물 부피인 MBO 부피(VMBO)를 차감한 부피로 하고 상기 반응기 부피가 최대 부피에 도달한 구간의 시작 지점부터 상기 계산된 시점까지의 상태 변수의 변화 계산 결과를 저장하고, 상기 구축된 생물반응기 모델을 이용하여 상기 계산된 시점부터 상기 반응기 부피가 최대 부피에 도달한 구간의 종료 지점까지의 상태 변수의 변화를 계산하여 저장하는 것을 특징으로 하는 생물반응기의 운전 조건 결정 장치.
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