CN113453777B - 在优化色谱系统的操作方面以及涉及此的改进 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于在色谱系统中纯化包括至少一种目标产物的进料的方法，该色谱系统具有多个纯化单元以及阀组件，每个纯化单元具有入口和出口，阀组件具有出口端口和入口端口。每个纯化单元的入口和出口连接到阀组件的相应的端口。方法包括：通过将每个纯化单元顺序地连接到阀组件的入口端口，用通过阀组件的入口端口提供的进料装载(S10)多个纯化单元；通过将每个纯化单元顺序地连接到阀组件的入口端口，使用通过阀组件的入口端口提供的洗脱液洗脱(S12)多个纯化单元；以及从阀的出口端口收集(S14)至少一种目标产物。

Description

在优化色谱系统的操作方面以及涉及此的改进

技术领域

本发明涉及使用阀组件优化色谱系统的操作以用于在具有多个纯化单元的色谱系统中纯化包括至少一种目标产物的进料。

背景技术

通过术语色谱已知物理分离方法，在该物理分离方法中通过在固定相和移动相之间的分布发生材料分离。这样的色谱方法的示例是凝胶渗透色谱(GPC)、吸附色谱、亲和色谱、离子交换色谱和疏水相互作用色谱。

在凝胶渗透色谱中，分离柱通常用多孔隙、高度交联材料的珠填充。通过该材料传导的是包括不同分子尺寸的物质的流体。较小分子尺寸的物质(即具有较小流体力学体积的物质)扩散到溶剂界面中或凝胶的孔隙中并保持在那里，直到它们扩散回溶剂界面之外或孔隙之外。发生分馏，因为较大的分子从孔隙体积的部分中排除，即在孔隙内的停滞体积中花费较少的时间。大溶质首先洗脱。

因此，凝胶渗透色谱是如下的分离方法：该分离方法一般用于化学以及药物开发和生产两者中，更特别地用于从复杂混合物中隔离生物分子，该复杂混合物例如在微生物中生产蛋白质期间或在从生物流体(诸如血液)中隔离单独的成分期间产生。

在(膜)吸附色谱中，与凝胶渗透色谱对比，流体的组分(例如单独的分子、缔合物或颗粒)结合到与流体接触的固体表面。

能够吸附的固体被称为“吸附剂”，并且待吸附的组分被称为“吸附质”。吸附可在工业上用于吸附性材料分离，该吸附性材料分离在被称为“吸附器”的装置中实施。当意图从流体中回收吸附质时，吸附质被称为“目标产物”，并且当将从所述流体中去除吸附质时，吸附质被称为“杂质”。在第一种情况下，吸附必须是可逆的，并且在流体的修改后的条件(组成和/或温度)下，吸附后接吸附质的洗脱来作为方法的第二步骤。目标物质可作为单一组分存在于流体中，并且因此材料分离仅仅是富集，或者存在待分离的多种组分。在这种情况下，方法的步骤中的至少一个必须是选择性的，即针对待分离的组分必须在不同程度上实现。

在通过引用而在此并入的WO 2018/037244中描述膜吸附材料的示例。通过引用而并入的US 9802979、US2016/0288089、WO2018/0372444和WO2018/011600描述包括一种或多种形成固定相的电纺聚合物纳米纤维的色谱介质。另一个示例是可从Sartorius获得的

在常规的液体色谱系统(诸如来自GE Healthcare的纯净系统(29-0211-96AE))中，使用阀以便在不同的操作模式之间切换：装载、洗涤和洗脱。当在操作模式之间切换时，阀和管路可含有来自先前步骤的残余物，这需要清洗并增加缓冲溶液的用量。

发明内容

本发明的目标是提供一种改进的工艺来消除或至少减少上文标识的缺陷。

通过一种用于在色谱系统中纯化包括至少一种目标产物的进料的方法实现该目标，该色谱系统具有多个纯化单元以及阀组件(40；12)，每个纯化单元具有入口和出口，阀组件具有出口端口和入口端口。每个纯化单元的入口和出口连接到阀组件的相应的端口。方法包括：通过将每个纯化单元顺序地连接到阀组件的入口端口，用通过阀组件的入口端口提供的进料装载多个纯化单元；当针对所有纯化单元完成装载时，通过将每个纯化单元顺序地连接到阀组件的入口端口，使用通过阀组件的入口端口提供的用以洗脱的溶液洗脱多个纯化单元；以及从阀组件的出口端口收集至少一种目标产物。在本文中,‘顺序地连接’意味着以顺序连接，例如一个单元接另一个，或两个(或多个)单元，并且然后是另两个(或多个)单元。

关于本发明的优点是在液体色谱系统中增加生产率并减少缓冲物用量。

附图说明

图1是现有技术选择阀的示意图。

图2a是连接到阀的五个部件的示意图。

图2b是连接到三个纯化单元的阀组件的第一示例的示意图。

图2c是连接到三个纯化单元的阀组件的第二示例的示意图。

图3图示具有多个柱(在该示例中为五个柱)的液体色谱系统。

图4图示串联的色谱运行。

图5示意性地图示五个柱半连续运行。

图6和图7图示在五个柱的半连续运行中根据体积变化的UV、pH和压力。

图8图示标准树脂与纤维素纤维材料相比的根据停留时间变化的容量。

图9是图示用于纯化进料的方法的流程图。

具体实施方式

本发明可适用于采用多个纯化单元的不同类型的色谱系统。如上文提到的，色谱方法的示例是凝胶渗透色谱(GPC)和吸附性色谱(诸如吸附色谱、亲和色谱、离子交换色谱和疏水相互作用色谱)。可使用不同的模态，并且所有类型可存在于基于树脂的纯化单元和基于膜的纯化单元两者中。此外，本发明对如下文提到的“结合-洗脱”分离以及“流通”分离两者均起作用。

构思可用于包括标准树脂(诸如MabSelect蛋白质A树脂)或高流率材料(诸如用蛋白质A配体功能化的纤维素纤维)的不同类型的纯化单元/柱。FIBRO PrismA是高流率材料的示例，并且在图9中，在标准树脂Mabselect PrismA与FIBRO PrismA之间比较停留时间对结合容量的影响。

FIBRO是高生产率的蛋白质A色谱技术，其提供在工艺开发中减少的前置时间、在临床制造中减少的蛋白质A成本，并且实现在捕获色谱中单次使用，以用于灵活的制造机会。技术是将膜的流率与色谱树脂的容量组合的蛋白质A色谱设备，并且具有提供高表面积(高容量)和高的大孔隙率(高流率)的纤维结构。对流质量输送造成结合容量或多或少与停留时间无关。这在图8中图示。

下文是可在本发明中使用的色谱模态的列表：

亲和色谱，其包括但不限于蛋白质-蛋白质相互作用亲和配体(例如蛋白质A)、蛋白质片段/肽-蛋白质相互作用亲和(例如用于病毒纯化的AVB配体)、固定金属亲和色谱(IMAC)镍-His标签、凝集素等；

离子交换色谱，其包括阴离子交换(AEX)和阳离子交换(CEX)、弱IEX和强IEX两者；示例包括Capto S ImpAct等；

疏水相互作用色谱(HIC)，配体是多样的并且由范围为甲基、乙基、丙基、辛基、苯基、丁基等的各种疏水基组成；

混合模式色谱；上述模态中的两种或更多种的组合；例如染料配体或Capto MMC。

本发明的关键方面是阀组件，该阀组件将允许多个纯化单元(诸如在色谱系统中串联或并联连接的一个或多个色谱柱)顺序地连接到阀组件的入口端口，以用于高效地纯化包括至少一种目标产物的进料。在图2b中描述阀组件40与三个纯化单元(表示为1-3)一起的第一示例。阀组件构造成将每个纯化单元一次一个地连接到阀组件的入口端口和出口端口。介质(诸如进料、缓冲物(溶液)等)通过入口端口进入并沿箭头方向通过纯化单元1、2和3流动到相应的单元出口端口，并且阀被布置成一次一个顺序地连接纯化单元。结合图5更详细地描述工艺流程。

图2b公开具有多个纯化单元的用于纯化进料的色谱系统的部分。每个纯化单元具有入口和出口，并且阀组件40具有出口端口42和入口端口41，其中每个纯化单元的入口和出口连接到阀组件40的相应的端口43、44。系统进一步包括控制单元45，其配置成控制阀组件40，以便将每个纯化单元的入口端口43顺序地连接到阀入口端口41，并将同一纯化单元的出口端口44顺序地连接到阀出口端口42。

图2c图示具有分离的入口阀46和分离的出口阀47的阀组件48(由虚线图示)的第二示例。入口阀46和出口阀47由控制单元45控制，控制单元45配置成将每个纯化单元的入口端口顺序地连接到阀入口端口41，并将同一纯化单元的出口端口顺序地连接到阀出口端口42。

阀组件可包括单个旋转阀(如结合图2a所公开的)或构造成顺序地连接纯化单元的多个阀(如结合图2c所公开的)。阀组件可包括其它相关类型的阀，如膜阀、夹管阀等。

阀一般在涉及流体输送的设备中使用。典型类型的阀(例如在中等尺寸的实验室系统(诸如液体色谱系统(LCS))中所使用的)是旋转阀。

大体上，旋转阀具有固定主体(本文中称为定子)，该固定主体与旋转主体(本文中称为转子)协作。

定子设置有多个入口端口和出口端口。端口经由孔与内定子面上的对应组的孔口流体连通。内定子面是定子的与转子的内转子面流体紧密接触的内表面。转子典型地形成为圆盘，并且在旋转协作中内转子面压靠内定子面。内转子面设置有一个或多个凹槽，该凹槽取决于转子相对于定子的旋转位置而互连不同的孔口。

旋转阀可设计成承受高压(诸如高于30MPa的压力)。旋转阀可由一系列材料(诸如不锈钢、高性能聚合物材料和陶瓷)制成。

入口/出口的数量以及转子或定子中的凹槽的设计反映特定阀的意图用途。

多用途阀的示例是图1中图示的可从Valco Instruments Co.Inc.获得的6端口ST阀。

四个部件121-124(本文中图示为毛细管环)可连接到阀的定子。阀定子也具有入口端口132和出口端口131。阀转子具有两个凹槽125、126。与入口端口132流体连通的外凹槽125具有连接到所选择的部件124的一端127的向内径向延伸部分。同时，与出口端口131流体连通的内凹槽126具有连接到所选择的部件124的另一端128的向外径向延伸部分。

因此，使用者可使流穿过所选择的部件，而其它部件与阀入口/出口隔离。假设通过阀的流动方向总是相同的，则通过每个部件的流动方向由它如何连接到阀来确定。

然而，有时使用者希望改变通过部件的流动方向。例如，在部件是色谱柱的情况下，有时合乎期望的是，沿一个方向装载柱，并且然后使用反向流动方向洗脱截留的内容物。在类似于上文描述的阀的现有技术阀的情况下，则有必要使用附加机构(诸如流动重定向阀)来重定向流动。

结合图2a描述另一多用途阀的示例，其也在通过引用而在此并入的US 8186381中公开。图2a图示五个纯化单元1-5(例如毛细管环或色谱柱)如何连接到旋转阀。在这种情况下，阀转子被示出为处于其中第三部件3被选择的位置。

图3图示具有多个纯化单元11(此处实施为柱，且在本示例中为五个柱)的液体色谱系统10。阀组件(此处图示为单个柱阀12)用于备选地选择柱和/或绕过柱。柱阀可实施为如US 8186381中公开的旋转阀。UV检测器13定位于柱的下游、在出口阀14之前，出口阀14选择是否应将穿过UV检测器的液体收集在馏分收集器15中或液体是否应作为废物去除。pH计(未示出)可与UV检测器串联实施。

在操作期间，柱11可串联操作，即每个柱经受包括下者的运行：在切换到下一个柱之前，装载、洗涤和洗脱。这在示出串联的色谱运行的图4中图示。曲线21图示根据体积(ml)变化的针对若干次色谱运行的UV信号，并且曲线22图示根据体积(ml)变化的针对若干次色谱运行的pH信号，每次运行由20指示。在该示例中，超过300ml穿过UV检测器13和pH计以使用所有柱的全部容量。

使用该液体量的主要原因与在色谱运行的不同阶段之间切换时阀的清洗有关。阀和管路中的死体积增加确保正确操作所需要的缓冲物(或溶液)的量。

所使用的体积在图4中的x轴上指示，并且每次运行20等于约67ml，这意味着五次运行总计335ml。

为了减小图3的系统中的死体积，如下文描述的，修改阀切换以在半连续运行中操作柱。

图5示意性地图示使用五个纯化单元的构思。每个纯化单元由数字1、2、3、4和5指示，并且在“阶段1”期间，每个纯化单元被顺序地装载，并且在“阶段2”处，每个纯化单元被顺序地洗涤，并且在“阶段3”处，每个纯化单元被顺序地洗脱以进行收集。这产生了半连续的运行，其减少阀切换的数量，并且从而减少所使用的溶液的量，以及其减少运行时间。

使用膜吸附器(例如纤维素材料)使得使用者能够快得多地运行捕获步骤，或者使用与具有树脂的填充床柱相比体积小得多的纯化单元。在系统中，如结合图3描述的，使用小体积的蛋白质A纯化单元(与填充床相比减小20-50倍)，并在工作日期间使其循环高达200次以纯化生物反应器。与循环时间为2-6小时的常规色谱相比，使用膜吸附器，每个纯化循环约为5分钟。

图6和图7图示在五个纯化单元的半连续运行中根据体积变化的UV 31、pH 32和压力33，每个纯化单元具有与用于图示图4中的体积消耗的五个纯化单元相同的体积。在该示例中，以50ml/分钟的流量和4.5分钟的总运行时间使用5×250μl纯化单元。五个纯化单元的装载和洗涤需要约65ml的体积。此后，在色谱运行以洗涤步骤结束以在开始新的色谱运行之前清洗系统之前，对柱顺序地执行洗脱。

当在如图6和图7中图示的半连续运行中操作系统时，所使用的体积是约140ml，这应与图4中指示的所使用的体积(335ml)进行比较。半连续操作中的体积减小为几乎1/2.4(与串联操作时相比仅42％的体积)。此外，还提高工艺的速度，这增加吞吐量/时间周期。这样的重要原因是，由于在下一阶段开始并转移液体之前对所有纯化单元执行装载，因此需要在不同的操作阶段(即装载和洗脱)之间洗出的管路、泵等内的静置体积的量减小。

由于图4中使用的纯化单元具有与该示例中相同的体积和类型，故可得出这些结论。此外，贯穿两次运行使用了相同的总体设置，即相同的装载体积、相同的洗涤体积等，并且更详细地指定体积。由于在装载、洗涤、洗脱等期间在纯化单元之间的切换时不需要洗涤，因此得到节约。

构思已经在具有五个纯化单元的色谱系统中进行了图示，但是当串联操作“x”个纯化单元(其中色谱运行的每个阶段重复x次)时，任何具有多个纯化单元的系统都可受益。因此，在三个纯化单元设置中，工艺可为：

填充-填充-填充-洗脱-洗脱-洗脱-洗涤-洗涤-洗涤，填充-填充-填充-洗脱-洗脱...

可使用另一种在填充和洗脱之间包括洗涤的工艺：

填充-填充-填充-洗涤-洗涤-洗涤-洗脱-洗脱-洗脱-洗涤-洗涤-洗涤，填充-填充-填充-洗脱-洗涤...。

图9是图示用于在具有多个纯化单元以及阀的色谱系统中纯化包括目标产物的进料的方法的流程图，每个纯化单元具有入口和出口，阀具有出口端口和入口端口。每个纯化单元的入口和出口连接到阀的相应的端口。

在步骤S10中，通过将每个纯化单元顺序地连接到阀组件的入口端口，用通过阀组件的入口端口提供的进料装载多个纯化单元。此后跟随可选步骤S11，其包括在下一步骤S12之前，通过将每个纯化单元顺序地连接到阀组件的入口端口，使用通过阀组件的入口端口提供的溶液洗涤多个纯化单元。

在步骤S12中，当步骤S10和可选步骤S11完成时，通过将每个纯化单元顺序地连接到阀组件的入口端口，使用通过阀组件的入口端口提供的用以洗脱的溶液洗脱多个纯化单元。根据一些实施例，当步骤S12完成时执行可选步骤S13，可选步骤S13包括通过将每个纯化单元顺序地连接到阀组件的入口端口，使用通过阀组件的入口端口提供的溶液洗涤多个纯化单元。

在步骤S14中，通过将每个纯化单元顺序地连接到阀组件的出口端口，从阀组件的出口端口收集至少一种目标产物。

如果至少一种目标产物至少包括第一目标产物，并且色谱系统在流通模式中操作，则在装载步骤S10期间收集第一目标产物。在流通模式中，杂质结合到纯化单元并且第一目标产物流通到出口端口以被收集。

另一方面，如果至少一种目标产物至少包括第一目标产物，并且色谱系统在结合和洗脱模式中操作，则在装载步骤S10期间第一目标产物结合到纯化单元，并且在洗脱步骤S12期间收集第一目标产物。

在备选实施例中，至少一种目标产物包括第一目标产物和第二目标产物，并且色谱系统在组合模式中操作。这意味着当系统在流通模式中操作时，在装载S10期间收集第一目标产物，并且当系统在结合和洗脱模式中操作时，在洗脱S12期间收集第二目标产物。

应注意的是，至少一种目标产物的收集由图3中的出口阀14控制，以便定向含有目标产物的峰以用于收集。

根据一些实施例，色谱系统的每个纯化单元是膜纯化单元，优选具有电纺材料(诸如纤维素材料)。根据一些实施例，每个纯化单元选择为膜纯化单元或具有色谱树脂的柱。

根据一些实施例，色谱系统进一步在阀的入口设置有预处理设备，并且步骤S10进一步包括在进料进入阀的入口之前调节S10a进料。

根据一些实施例，预处理设备选择为过滤器或色谱柱，其构造成通过去除所选择的材料(诸如DNA)来调节进料。

根据一些实施例，如果需要，则重复步骤S10-S14，如由S15图示的。步骤S10-S14重复至少20次，并且根据更优选的实施例重复至少100次。在每个重复循环期间，使用相同的纯化单元纯化相同进料的部分，这意味着在工艺运行期间维持纯化单元并且直到运行完成才更换纯化单元。

根据一些实施例，纯化单元选择为具有相同类型。这意味着具有类似的体积、配体模态等。

具有多个纯化单元的用于纯化包括目标产物的进料的色谱系统还设置有控制单元45，其配置成控制阀组件40；48，以便：

a)通过将每个纯化单元顺序地连接到阀的入口端口，用通过阀组件的入口端口提供的进料装载多个纯化单元；

b)当步骤a)完成时，通过将每个纯化单元顺序地连接到阀组件的入口端口，使用通过阀组件的入口端口提供的用以洗脱的溶液洗脱多个纯化单元；以及

c)通过将每个纯化单元顺序地连接到阀组件的出口端口，从阀组件的出口端口收集目标产物。

根据一些实施例，控制单元进一步构造成当步骤c)完成时，通过将每个纯化单元顺序地连接到阀的入口端口，使用通过阀组件的入口端口提供的溶液洗涤多个纯化单元。

根据一些实施例，控制单元进一步构造成在步骤b)中洗脱多个纯化单元之前，通过将每个纯化单元顺序地连接到阀组件的入口端口，使用通过阀组件的入口端口提供的溶液洗涤多个纯化单元。

结合图9描述的方法可在用于在色谱系统中纯化包括目标产物的进料的计算机程序中实施，计算机程序包括当在至少一个处理器上执行时使得至少一个处理器实施上文描述的方法的指令。此外，计算机可读存储介质可承载用于纯化包括目标产物的进料的计算机程序。

Claims (18)

1.一种用于在色谱系统中纯化包括至少一种目标产物的进料的方法，所述色谱系统具有多个吸附纯化单元(1-5)以及阀组件(40；12)，每个纯化单元具有入口和出口，所述阀组件具有出口端口和入口端口，其中，每个纯化单元的所述入口和所述出口连接到所述阀组件(40；12)的相应的端口，所述方法包括：

a)通过将每个纯化单元顺序地连接到所述阀组件的所述入口端口，用通过所述阀组件(40；12)的所述入口端口提供的进料装载(S10)所述多个纯化单元；

b)当步骤a)完成时，通过将每个纯化单元顺序地连接到所述阀组件的所述入口端口，使用通过所述阀组件的所述入口端口提供的用以洗脱的溶液洗脱(S12)所述多个纯化单元；以及

c)从所述阀组件的所述出口端口收集(S14)所述至少一种目标产物，

其中，所述色谱系统的每个纯化单元是膜吸附器，并且

其中，所述进料和所述用以洗脱的溶液通过所述阀组件的同一所述入口端口提供。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述至少一种目标产物至少包括第一目标产物，并且当所述色谱系统在流通模式中操作时，在步骤a)期间执行步骤c)，或当所述系统在结合和洗脱模式中操作以收集所述第一目标产物时，在步骤b)期间执行步骤c)。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述至少一种目标产物至少包括第一目标产物和第二目标产物，并且当所述色谱系统在流通模式中操作以收集所述第一目标产物时，在步骤a)期间执行步骤c)，并且当所述系统在结合和洗脱模式中操作以收集所述第二目标产物时，在步骤b)期间执行步骤c)。

4.根据权利要求1至3中的任一项所述的方法，其特征在于，所述膜吸附器包括电纺材料，诸如纤维素材料。

5.根据权利要求1至3中的任一项所述的方法，其特征在于，每个纯化单元选择为膜纯化单元或具有色谱树脂的柱。

6.根据权利要求1至3中的任一项所述的方法，其特征在于，所述色谱系统进一步在所述阀组件的所述入口设置有预处理设备，并且所述方法进一步包括在所述进料进入所述阀组件的所述入口之前调节(S10a)所述进料。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述预处理设备选择为过滤器或色谱柱，所述过滤器或色谱柱构造成通过去除所选择的材料来调节所述进料。

8.根据权利要求1至3中的任一项所述的方法，其特征在于，所述方法进一步包括当步骤b)完成时，通过将每个纯化单元顺序地连接到所述阀组件的所述入口端口，使用通过所述阀组件的所述入口端口提供的溶液洗涤所述多个纯化单元。

9.根据权利要求1至3中的任一项所述的方法，其特征在于，步骤b)进一步包括在洗脱所述多个纯化单元之前，通过将每个纯化单元顺序地连接到所述阀组件的所述入口端口，使用通过所述阀组件的所述入口端口提供的溶液洗涤所述多个纯化单元。

10.根据权利要求1至3中的任一项所述的方法，其特征在于，所述方法进一步包括使用追踪管线向所述阀组件的所述入口提供进料和洗脱液。

11.根据权利要求1至3中的任一项所述的方法，其特征在于，步骤a)至c)重复至少20次，并且在每个重复循环期间，使用相同的纯化单元纯化相同进料的部分。

12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，步骤a)至c)重复至少100次。

13.根据权利要求1至3中的任一项所述的方法，其特征在于，所述纯化单元选择为具有相同类型。

14.一种用于纯化包括至少一种目标产物的进料的色谱系统，所述色谱系统具有多个纯化单元(1-5)以及阀组件(40；12)，每个纯化单元具有入口和出口，所述阀组件具有出口端口(42)和入口端口(41)，其中，每个纯化单元的所述入口和所述出口连接到所述阀组件(40；12)的相应的端口(43,44)，所述色谱系统进一步包括控制单元(45)，所述控制单元(45)配置成：

a)通过将每个纯化单元(1-5)顺序地连接到所述阀组件(40；12)的所述入口端口(41)，用通过所述阀组件的所述入口端口(41)提供的进料装载所述多个纯化单元(1-5)；

b)当步骤a)完成时，通过将每个纯化单元(1-5)顺序地连接到所述阀组件(40；12)的所述入口端口(41)，使用通过所述阀组件的所述入口端口(41)提供的用以洗脱的溶液洗脱所述多个纯化单元(1-5)；以及

c)从所述阀组件(40；12)的所述出口端口(42)收集所述至少一种目标产物，

其中，所述色谱系统的每个纯化单元是膜吸附器，并且

其中，所述进料和所述用以洗脱的溶液通过所述阀组件的同一所述入口端口提供。

15.根据权利要求14所述的系统，其特征在于，所述至少一种目标产物至少包括第一目标产物，并且所述控制单元(45)进一步配置成：当所述色谱系统在流通模式中操作时，在a)期间收集所述第一目标产物，或当所述色谱系统在结合和洗脱模式中操作以收集所述第一目标产物时，在b)期间收集所述第一目标产物。

16.根据权利要求14所述的系统，其特征在于，所述至少一种目标产物至少包括第一目标产物和第二目标产物，并且所述控制单元(45)进一步配置成：当所述色谱系统在流通模式中操作时在a)期间收集所述第一目标产物，并且当所述色谱系统在结合和洗脱模式中操作时在步骤b)期间收集所述第二目标产物。

17.一种用于在色谱系统中纯化包括目标产物的进料的计算机程序，所述计算机程序包括指令，当在至少一个处理器上执行所述指令时，所述指令使得所述至少一个处理器实施根据权利要求1至13中的任一项所述的方法。

18.一种计算机可读存储介质，其承载根据权利要求17所述的用于在色谱系统中纯化包括目标产物的进料的计算机程序。