CN108698014A - 模块化连续流动设备 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于在连续流动条件下的自动化的化学多步合成的模块化连续流动设备。该设备包括多个不同类型的连续流动模块和以并联或放射状方式使连续流动模块彼此连接的阀组件。这种布置允许通过预合成并中间储存或同时合成至少一种中间产物来进行化学反应序列，所述中间产物是为了获得最终产物在主合成反应序列中需要的。

Description

模块化连续流动设备
技术领域
本发明涉及用于在连续流动条件下的自动化的化学多步合成的模块化连续流动设备。该设备包括多个不同类型的连续流动模块和以并联或放射状方式将连续流动模块彼此连接的阀组件。这种装置允许通过预合成并中间储存或同时合成至少一种中间产物来进行化学反应序列，所述中间产物是为了获得最终产物在主合成反应序列中所需要的。
背景技术
随着可用的化学转化以及由此获得新的目标化合物和种类越来越多，对具有新的期望性质的新的目标结构的需求也在增加。自动化的化学系统允许快速且并行地生产化合物。它们可在无人值守的情况下操作，从而保持用于熟练的实验室工作人员的成本以及使暴露于有毒物质的风险最小化。
自动化的化学系统在现有技术中是公知的，但大多限于特定类型的反应或反应序列。例如，用于肽或寡核苷酸的高效自动化的固相合成器采用与底物结合的固体支持物，底物在特定顺序的有限步骤(例如在一组有限条件下的活化/偶联/去保护)中反复进行反应。
此外，这些合成器只能进行线性合成，其中所期望的目标化合物由单一起始材料逐步构建。比线性合成更有效的是汇聚式(convergent)合成，在汇聚式合成中合成各个前体或中间体，然后将其组合以形成新的中间体或最终的目标化合物。然而，汇聚式合成需要在多步合成期间储存中间体并且并行地进行反应。相比之下，许多目标化合物具有相似的核心结构，可用于通过发散式(divergent)合成从共同的高级中间体构建化合物库。
期望提供一种能够执行线性合成、汇聚式合成和发散式合成的单个合成器。
Burke等(Science 2015,347,1221–1226)教导了一种“合成机器”，其能够将各种芳基卤化物或烷基卤化物与受保护的硼酸依次偶联到各种小分子上。合成器仅限于一组反复的反应步骤，即脱保护、偶联和纯化，其可被重复多次以用于进行多步合成。
Ghislieri等(Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,678–682)和Nobuta/Xiao等(Chem.Commun.,2015,51,15133–15136)公开了一种化学组装系统(CAS)，其以可互换的方式组合流动反应器模块用于在连续流动条件下的发散式或汇聚式多步合成。通过改变起始材料、选择不同的试剂以及通过改变流动反应器模块的顺序来获得各种小分子。每个反应步骤一个单独的反应器模块。因此，在多步合成中不能重复使用反应器模块。由于实用性原因和出现的分散问题，该系统限于少量反应器模块。该系统还受限于对于这些转化需要相同条件的试剂。
Schwalbe等在欧洲专利EP 1174184 B1中公开了自动化的化学处理系统，其包括堆叠板式反应器作为反应模块。反应可以在连续流动条件下进行。反应模块的布置是线性的并且是固定的。多步合成中的每个反应步骤都需要单独的反应模块。当进行另一个多步合成时，需要重新组装系统。所公开的堆叠板式反应器受限于特定的反应条件，主要是升高的温度。
商业自动化的流动反应器系统已经是可用的。它们可以例如从Vapourtec Ltd.或Syrris Ltd.购买。然而，这些系统在试剂供应方面非常受限。最多只能输送6种不同的试剂，这限制了可能的反应数和可以执行的步骤数。为了执行多于两个的连续步骤，必须使用多个系统。
US专利申请US 2003/156959 A1公开了并联布置的半连续或连续的反应器，其中每个反应器与一个进料分配阀流体连通，该进料分配阀从试剂源容器提供试剂。将试剂从试剂源容器泵送到进料分配阀，该进料分配阀选择性地将试剂提供给每个反应器。反应器是小体积反应容器并与反应器块是一体的。通过排放管线将反应混合物从每个反应器中移至废物贮存器、用于分析的取样系统或另一反应系统。该系统不能进行多步合成，因为不可能将反应产物重新进料到进料分配阀中。
德国专利D02 DE 10 2007 028116 B3公开了一种微流体系统，用于在连续流动条件下在相似的反应通道中混合至少两种起始材料，其中反应通道是并联布置。阀组件与四个注射泵连接，并允许每个起始材料与每个反应或混合通道之间通过分配管线流体连通，使得起始材料的流速保持恒定。每个阀具有三个位置：用于填充注射泵、用于向经填充的注射泵施加预定压力、以及用于经由分配管线将起始材料分配到反应或混合通道。该系统也不能进行多步合成，因为一旦料流已经穿过反应或混合通道，就不可能向阀组件重新进料。
Seeberger等(WO2013030247A1)教导了从二氢青蒿酸连续制备抗疟疾药物青蒿素的方法和连续流动反应器。用于将二氢青蒿酸转化为青蒿素的三个反应在单个连续流动反应器中进行：用单线态氧对二氢青蒿酸进行光氧化、酸介导的裂解和用三线态氧氧化成青蒿素。连续流动反应器允许容易地放大规模、提供大的表面积与体积的比例，该比例确保有效的辐射并实现精确的反应控制。
Kopetzki等(WO2015007693A1)公开了用于合成二氢青蒿素和青蒿素衍生物的方法和连续流动反应器。将青蒿素还原成二氢青蒿素需要含有氢化物还原剂和至少一种活化剂的特殊组合的柱式反应器。在单个连续流动反应器中实现二氢青蒿素向蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯、蒿醚林酸和多种其它青蒿素衍生物的进一步反应。
因此，现有技术公开了用于线性多步反应的连续流动反应器，其进行各种不同的化学反应以及纯化程序。
然而，能够进行会聚合成或能够同时进行不同反应的进一步开发的连续流动反应器在现有技术中迄今为止是未知的。
因此，将期望提供一种的如下的单个通用连续流动设备：其用于自动化的多步合成，尤其是用于通过同一连续流动设备对各种小分子进行自动化地汇聚式多步合成，而无需重新布置或重新构建连续流动设备，从而使连续流动设备适于下一个反应序列。
通过独立权利要求的教导解决了本发明的目的。根据本申请的从属权利要求、说明书、附图和示例，本发明的其他有利特征、方面和细节是明显的。
发明内容
本发明涉及用于多步合成的模块化连续流动设备，其包括：
a)多个连续流动模块；
b)试剂供应系统；
c)阀组件；
d)用于控制流速和/或压力的装置；
其中每个连续流动模块通过至少一个入口并通过至少一个出口与阀组件连接；并且其中试剂供应系统与阀组件连接。
连续流动模块是用于进行各种化学反应的反应器，例如用于氧化化合物、还原化合物、引入保护基团、脱保护化合物、酯化、醚化、皂化、环化、C-C键形成等的反应器。连续流动模块也可以是用于中间产物储存的反应器。本文中使用时，术语“中间产物储存”是指由本发明的模块化连续流动设备合成的中间产物的中间体储存，并且该中间产物将在整个反应过程中的某处使用以合成最终产物。
根据本发明，连续流动模块彼此不直接连接，因此不能获得模块的如下限定顺序：在限定顺序中，反应开始于模块1中，然后反应混合物被转移到模块2用于纯化，然后转移到模块3用于第二步骤，转移到模块4用于后处理，转移到模块5用于第三步骤等等。本发明的模块化连续流动设备提供了使用连续流动模块中的任何一个第一、任何其他一个第二、任何进一步的一个第三等等的巨大优势，使得可以首先使用模块5，此后模块4，然后模块1、模块3并且最后模块2。根据本发明可以使用任何顺序的连续流动模块，并且由于每个连续流动模块与阀组件的创造性连接，连续流动模块随后也可以被使用两次或多次。由于每个连续流动模块与阀组件的连接，确保反应混合物在必须在特定的连续流动模块中进行的每个检测步骤或每个反应步骤或每个后处理步骤或每个纯化步骤之后必须流过阀组件，使得反应混合物可以通过阀组件转移到任何其他连续流动模块。因此，借助于阀组件，可以使用任何顺序的连续流动模块。唯一的限制是反应混合物不能转移到其直接来自的连续流动模块中。然而，这并不意味着不能在同一连续流动模块中执行两个反应步骤。当然可以在一个连续流动模块中进行一个反应步骤，并且在该步骤之后进行进一步的反应步骤而无需后处理或纯化。另一个限制是，如果两个反应应当同时进行，则每个反应必须在一个连续流动模块中进行。当然不可能在单个连续流动模块中进行两种不同的反应。然而，模块化连续流动设备当然可以包括两个较相似的连续流动模块，诸如用于光反应的连续流动模块，使得一个反应可以在光反应器1中进行，另一个反应可以在光反应器2中进行。
通过模块化连续流动设备处理的反应混合物最优选地是液体，但也可以是气态的。添加到液体或气态反应混合物中的试剂最优选地是试剂的溶液或气态试剂诸如氧气，但也可以是粉末形式的固体试剂或纯液体或粘性试剂。
因此，这些连续流动模块的连接是必要的，并且允许在两个不同的连续流动模块中同时进行两个反应步骤，因为连续流动模块不像一个接一个的连续流动模块那样串联布置，而是并联或放射状地布置，使得模块化连续流动设备的任何一个连续流动模块可以用作第一个、第二个、最后一个或任何其他位置。
这使得本发明的模块化连续流动设备具有灵活性并适于各种化学反应过程和反应序列，而不需要对设备进行重新布置，也不需要将连续流动模块重新布置。因此，本发明的模块化连续流动设备不是设计用于进行一种特定反应过程的装置，诸如WO2013030247A1中公开的用于合成青蒿素的设备，本发明的模块化连续流动设备被设计用于进行以任意顺序的化学反应和各种不同的反应序列。
因此，本文中公开的模块化连续流动设备不限于特定的反应过程，并且不限于特定的反应条件，并且不限于合成某一种特定的最终产物。
因此，本发明涉及用于多步合成的模块化连续流动设备，其包括：
a)多个连续流动模块；
b)试剂供应系统；
c)阀组件；
d)用于控制流速和/或压力的装置；
其中连续流动模块彼此不具有直接连接，并且仅通过阀组件彼此连接；并且其中连续流动模块也通过阀组件与试剂供应系统连接。
串联或放射状的连续流动模块的这种灵活布置是通过如下获得的：将每个连续流动模块通过阀组件连接到其他连续流动模块，其中每个连续流动模块通过至少一个入口并且通过至少一个出口与阀组件连接(见图2a)。该连接确保了在进行一个化学步骤(其也可以是在一个连续流动模块中的纯化步骤)之后，离开该连续流动模块的反应溶液可以被进料到存在于模块化连续流动设备中的任何一个其他连续流动模块中。
现有技术的连续流动设备都不能在进行种类繁多的化学反应序列时提供这种灵活性，并且此外不能提供进行汇聚式反应序列的可能性，在汇聚式反应序列中需要合成中间产物，然后在限定的反应步骤期间在另外的反应序列内使用该中间产物。
具体实施方式
本发明涉及用于在连续流动条件下进行多步合成的设备。
本发明涉及用于合成的模块化连续流动设备，其包括：
a)多个连续流动模块；
b)试剂供应系统；
c)阀组件；
d)用于控制流速和/或压力的装置；
其中每个连续流动模块通过至少一个入口和至少一个出口与阀组件连接；并且其中试剂供应系统与阀组件连接，从而与每个连续流动模块连接。
可替选地，本发明涉及用于多步合成的模块化连续流动设备，其包括：
a)多个连续流动模块；
b)试剂供应系统；
c)阀组件；
d)用于控制流速和/或压力的装置；
其中连续流动模块彼此不具有直接连接，并且仅通过阀组件彼此连接；并且其中连续流动模块不直接与试剂供应系统连接，并且仅通过阀组件与试剂供应系统连接。
对于本发明的模块化连续流动设备来说必要的是，每个连续流动模块通过至少一个入口和至少一个出口与阀组件连接。连续流动模块彼此不直接连接。根据阀位置，可以经由阀组件建立连续流动模块之间的任何连接，从而实现例如串联或并联连接。
在本发明的一个实施方式中，并联连接(本文中也被称为并联布置)是通过如下获得的：经由阀组件使所有连续流动模块彼此间接连接，使得所有连续流动模块能够以任意顺序使用。
因此，本发明涉及用于多步合成的模块化连续流动设备，其包括：
a)以并联布置的多个连续流动模块；
b)试剂供应系统；
c)阀组件；
d)用于控制流速和/或压力的装置；
其中每个连续流动模块通过至少一个入口和至少一个出口与阀组件连接，并且试剂供应系统与阀组件连接。
或者换句话说，本发明涉及用于多步合成的模块化连续流动设备，其包括：
a)多个连续流动模块；
b)试剂供应系统；
c)阀组件；
d)用于控制流速和/或压力的装置；
其中每个连续流动模块通过至少一个入口和至少一个出口与阀组件连接，并且试剂供应系统与阀组件连接，并且其中连续流动模块是并联布置的。
连续流动模块
连续流动模块是用于进行各种不同的化学反应的流动反应器。术语“连续流动模块”也包括用于纯化的流动反应器和用于中间产物储存的流动反应器。
术语“多个连续流动模块”应当表示存在多于三个、优选为4、5、6、7或8个连续流动模块或甚至多于8个连续流动模块。但是，所有连续流动模块都是流动反应器，并且优选地没有一个是间歇反应器。因此，所有反应都以连续方式进行。此外，最优选地，所有反应均在流动条件下进行，这意味着反应混合物流过相应的连续流动模块，并且反应连续进行直至完全反应混合物已经过相应的连续流动模块或至少发生反应连续流动模块的那部分。
连续流动模块例如是反应容器、柱或者仅仅是管，在其中进行化学反应并且其在本文中被称为用于不同目的的流动反应器。
连续流动模块包括如下或者由如下组成：例如至少一个用于加热的流动反应器、至少一个用于冷却的流动反应器、至少一个用于光化学反应的流动反应器、至少一个用于微波辐射的流动反应器、至少一个用于电化学反应的流动反应器、至少一个作为套管式反应器的流动反应器以及至少一个其为填充床反应器的流动反应器。每个连续流动模块还包括至少一个输入和至少一个输出，它们与阀组件系统流体连通。
根据本发明的用于加热的反应器优选地由PTFE管式反应器和加热系统组成，该加热系统可以是常规气相色谱系统中使用的烘箱并且允许在环境温度和250℃之间的温度。或者，反应器可以是用于在环境温度和350℃之间的温度的不锈钢反应器。需要高温的所有均相反应可以在用于加热的反应器中进行。用于冷却的反应器优选地包括PTFE管式反应器，其被悬置在由外部冷却单元控制的冷批料中，所述外部冷却单元可以冷却至-40℃。或者，PTFE管式反应器通过干冰热交换器被冷却至-70℃。用于冷却的反应器还可以包括具有预冷却回路的另外的输入，用于在流动反应器中直接混合试剂。需要冷却的所有均相反应均可以在用于冷却的反应器中进行。用于光化学反应的反应器由中压Hg灯或LED盘绕的FEP管式反应器或PTFE管式反应器组成。光化学反应器可以被加热或被冷却。所有均相光化学反应均均可以在用于光化学反应的反应器中进行。用于微波辐射的流动反应器由PTFE管式反应器和微波炉组成。需要微波辐射的所有均相反应均可以在用于微波辐射的反应器中进行。在套管式反应器中，可以进行均相气体/液体反应。套管式反应器由围绕供试剂流过的可渗透内管的管组成。通过控制气体的压力，溶液可以是饱和的，而不需要在反应器之后的气/液分离器。套管式反应器可以放置在可变温的浴中。在填充床反应器中，可以进行其中试剂在固体载体上或不溶性催化剂上的非均相转化。填充床反应器也可用于将试剂浸提到溶液中。填充床反应器由一系列柱组成，这些柱通过开关阀连接到试剂的流。当柱耗费掉时，可以容易地更换柱。必要时，可以通过照像用灯进一步加热或照射柱。在根据本发明的优选实施方式中，反应器可以容纳高达15毫升。
通过根据本发明的模块化连续流动设备可包括的连续流动模块，可以进行以下反应，优选但非排他地：氧化、双相氧化、环氧化、烯化、氨解、氢化、还原、迈克尔加成、水解、保护基团的引入、保护基团的裂解、单线态氧反应、醚化、点击反应、酸介导的裂解、酯化、皂化、光氧化、亲核取代、自由基取代、羧酸活化、克脑文盖尔缩合反应(Knoevenagel)、霍纳尔－沃兹沃思－埃蒙斯(Horner-Wadsworth-Emmons)和维蒂希反应。
根据本发明的模块化连续流动设备包括4至15个连续流动模块，优选地5至12个连续流动模块，并且更优选地6至10个连续流动模块。或者，模块化连续流动设备包括至少4、优选地至少5、更优选地至少6、甚至更优选地至少7、甚至更优选地至少8、甚至更优选地至少9且最优选地至少10个连续流动模块。
如上文中所解释，所有连续流动模块并联布置并且通过入口和出口与阀组件连接。此外，模块化连续流动设备可以包括另外的模块，另外的模块并非必然具有这种并联连接。这种模块是用于收集和可能地储存最终产物的最终产物收集器、可以位于模块化连续流动设备内的任何位置的检测器模块或者优选地位于连续流动模块的出口和阀门组件之间的后处理模块。
用于中间产物储存的流动反应器
在一个优选的实施方式中，模块化连续流动设备的一个连续流动模块是用于中间产物储存的反应器。该反应器允许未在反应序列的下一步骤中进行随后反应的中间产物可以(优选在连续流动条件下)储存在用于中间产物储存的该反应器中，直到该中间产物用于反应序列。该中间产物也称为“子路线产物”，以区分该中间产物，该中间产物是将用于合成主路线的中间产物，并且其不是起始材料并且必须是在合成主路线中间产物的同一时间被同时合成，主路线中间产物将在主反应序列的一个步骤中与子路线产物反应。
因此，术语“主路线中间产物”是指合成主路线的中间产物，其将与子路线产物反应。
“合成主路线”是由起始材料至最终产物的反应序列。
“合成子路线”是指用于供合成子路线产物而非最终产物的反应序列。
如果不是子路线产物、也不是主路线中间产物、当然也不是最终产物，则在反应序列期间获得的所有其他化合物被称为“中间产物”。
这种用于中间产物储存的流动反应器提供了巨大优势，即子路线产物可以通过合成子路线预先制备并且可以储存在该用于中间产物储存的流动反应器中，直到合成主路线到达主路线中间产物必须与子路线产物反应的步骤。子路线产物的合成将在连续流动条件下进行。子路线产物在用于中间产物储存的流动反应器中的储存优选地在连续流动条件下。通过合成主路线合成最终产物也将在连续流动条件下进行。这种合成最终产物的方法允许连续流动模块可以在子路线产物的合成中以及在最终产物的合成中使用两次。
至少一个用于中间产物储存的流动反应器具有另外的巨大优势。在下一个连续流动模块中的下一个反应步骤期间流速将增加或减少的情况下，不仅子路线产物而且包括主路线中间产物的任何中间产物都可以暂时储存在该用于中间产物储存的流动反应器中。在将不改变反应溶液的处理体积并且将会降低流速的情况下，不能处理的体积部分可以暂时储存在用于中间产物储存的流动反应器中。另一方面，如果经处理的体积将保持不变并且在下一步骤期间流速将增加；则与当前步骤输送的反应溶液体积相比，更多体积的反应溶液将通过下一步骤。在这种情况下，当前步骤的反应溶液的体积将不会直接进料到下一个连续流动模块中。所获得的反应溶液的体积将首先在用于中间产物储存的流动反应器中累积，直到在用于中间产物储存的流动反应器中存在足够体积的反应溶液，其可以经由下一连续流动模块以更高的流速进行处理。现有技术的设备都不能提供这样的优点。
包括用于中间产物储存的流动反应器的本发明设备特别适用于进行汇聚式化学反应序列。图4说明了汇聚式多步合成，其被分成具有反应步骤24a-24e的合成主路线(19)和分别具有反应步骤24f-24h以及24i和24j的两个合成子路线18a和18b。合成主路线24a和24b的前两个反应步骤与合成子路线18b同时进行，或者合成子路线18b首先进行并且子路线产物23b储存在用于中间产物储存的模块中。合成主路线的后续反应步骤24c用主路线中间体22a和由用于中间产物储存的模块提供的子路线产物23b进行。同时进行合成子路线18a并且将子路线产物23a储存在用于中间体储存的模块中，同时进一步进行合成主路线至主路线中间产物22b。在最后的反应步骤24e中，最终产物(25)由中间产物22b和从用于中间产物储存的流动反应器提供的子路线产物23a形成。图4示出了由一个合成主路线和两个合成子路线组成的汇聚式多步骤合成。通常，汇聚式多步合成也可以仅包括一个合成子路线或甚至多于一个或两个合成子路线。
对于汇聚式合成来说，需要至少一种主路线中间产物和至少一种子路线产物，各产物均通过不同的合成路线制备。然而，当按照顺序进行反应时，必须储存子路线产物，直到合成主路线中间产物。当子路线产物是反应性物质、对空气或水分敏感，因此不能保持货架稳定(shelf-stable)时，有必要并行地进行反应以保持短的储存时间。这意味着根据本发明的设备可以通过并行运行单个反应步骤并通过储存子路线产物来进行汇聚式多步合成。
因此，与现有技术设备相比，包括用于中间产物储存的流动反应器的本发明的模块化连续流动设备具有的巨大优势在于，可以进行如下汇聚式化学反应序列：其要求通过至少一个反应步骤合成至少一个中间产物、储存该中间产物或者随着合成主路线同时合成该中间产物，并且在任何时间需要时将该合成的(是指，预合成的且储存的，或者同时合成的)中间产物引入到反应序列中。因此，本发明的模块化连续流动设备允许，例如通过合成子路线进行子路线产物的三步合成，并且同时或随后通过合成主路线进行合成主中间产物的四步合成，使合成的主中间产物与储存或同时合成的子路线产物反应成另一种中间产物，该另一种中间产物在两个进一步的反应步骤中被转化成最终产物，并且这种完整的反应序列(即合成主路线和合成子路线)以连续流动方式进行并且在模块化连续流动设备中进行，该模块化连续流动设备在合成所期望量的最终产物之后将无需解构或者无需重新布置连续流动模块，而对于不同的反应序列，仅通过以另一顺序使用连续流动模块即可。
用于中间产物储存的流动反应器优选地是能够容纳至少15毫升的PTFE管式反应器。用于中间产物储存的流动反应器的输入和输出经由两个不同的流体连接来与阀组件连接。用于中间产物储存的流动反应器可以用于在汇聚式多步合成内储存子路线产物(23)。该子路线产物随后与主路线中间产物(22)和可选的其他试剂一起进行进一步转化。在储存并非子路线产物的中间产物时，给出了用于调节连续流动模块的反应条件的时间，特别是当在不同条件(例如不同流速或温度)下连续使用一个连续流动模块时。此外，给出了用于并行运行其他反应的时间，并且还给出了在不停止试剂流的情况下通过更换填充床反应器(如果存在)的过期柱或通过替换故障的连续流动模块来维持设备的时间。此外，当用于中间产物储存的流动反应器(5)是PTFE管式反应器时，其也可用于在环境温度下进行反应。模块化连续流动设备在连续流动条件下运行，并且由于连续流动模块长度有限，储存时间可能受到限制。但是，在安装了无限回路时可以避免这种情况。例如，当两个PTFE管式反应器经由多端口开关阀而彼此线性连接时，可以实现无限回路。开关阀在两个位置之间以规定的间隔连续切换，使得试剂流在两个PTFE管式反应器之间通过而不改变流动方向，并且溶剂连续进入和离开无限回路。当停止连续切换时，试剂流离开无限回路。
因此，在本发明的一个实施方式中，模块化连续流动设备包括：
a)多个连续流动模块和至少一个用于中间产物储存的流动反应器；
b)试剂供应系统；
c)阀组件；
d)用于控制流速和/或压力的装置；
其中每个连续流动模块通过至少一个入口和至少一个出口与阀组件连接，并且试剂供应系统与阀组件连接，并且其中连续流动模块是并联布置的。
在本发明的可替选实施方式中，模块化连续流动设备是用于汇聚式合成的设备，其包括：
a)多个用于进行化学反应的连续流动模块和至少一个用于中间产物储存的流动反应器；
b)用于供应试剂的试剂供应系统；
c)用于使连续流动模块彼此连接的阀组件；
d)用于控制流速和/或压力的装置；
其中每个连续流动模块通过至少一个入口和至少一个出口与阀组件连接，并且试剂供应系统与阀组件连接，并且其中连续流动模块是并联布置的。
后处理模块
在根据本发明的另一个实施方式中，用于汇聚式合成的模块化连续流动设备还包括至少一个后处理模块(7)。后处理模块优选地由至少一个液液萃取设备组成。后处理模块输入和后处理模块输出优选地经由两个不同的流体连接来与阀组件连接。液液萃取设备包括：用于水相的另外的输入，该水相在分离两相之前与试剂流混合；和分离芯。分离芯由一个输入和两个输出组成。在分离芯内，这两相穿过疏水性PTFE膜。有机相穿过膜并被引导至后处理模块的输出。水相不穿过膜，并且可以被收集在另外的容器中或丢弃成废物。根据本发明，试剂流可以在每个反应步骤之后或在反应序列结束时穿过后处理模块。后处理模块也可以连续多次被试剂流穿过以提高纯化。当然，在给定时间只有一种试剂流可以穿过后处理模块。
根据本发明的模块化连续流动设备包括优选地两个用于加热的流动反应器、另外两个连续流动模块以及后处理模块和检测器模块。更优选的是，模块化连续流动设备包括一个用于加热的流动反应器和一个用于冷却的流动反应器、另外两个连续流动模块以及后处理模块和检测器。甚至更优选的是，模块化连续流动设备包括一个用于加热的流动反应器、一个用于光反应的流动反应器、另外一个连续流动模块和用于中间产物储存的流动反应器以及后处理模块和检测器模块。尤其优选的是模块化连续流动设备包括一个用于加热的流动反应器、一个用于冷却的流动反应器、一个用于光反应的流动反应器、一个用于中间产物储存的流动反应器、一个作为套管式反应器的流动反应器、一个作为填充床反应器的流动反应器、一个用于微波辐射的流动反应器、后处理模块、检测器模块和用于纯化的流动反应器。
用于纯化的流动反应器优选地但非排他性地包括模拟移动床色谱(SMB)单元，其由多个反相(RP-18)色谱柱、多端口阀开关、多个制备泵和UV检测器组成。由于柱的线性布置且柱的连续切换与洗脱液流动方向相反，所以SMB色谱单元能够连续纯化粗反应产物。因此，同时实现对粗反应产物的纯化和对用过的柱的再生。
用于纯化的流动反应器是连续流动模块，并且用于中间产物储存的流动反应器也是连续流动模块，因此二者均具有本发明的经由阀组件与其他连续流动模块的并联连接，并且也与所有其他连续流动模块并联地布置。
因此，在本发明的一个实施方式中，用于多步合成的模块化连续流动设备包括：
a)多个连续流动模块，
b)试剂供应系统；
c)阀组件；
d)用于控制流速和/或压力的装置；以及
e)后处理模块；
其中每个连续流动模块和后处理模块通过至少一个入口和至少一个出口与阀组件连接，并且试剂供应系统与阀组件连接。
并联布置
除了在试剂供应系统与阀组件之间的连接之外，根据本发明，还具有至少两个在每个连续流动模块与阀组件之间的单独的流体连接。因此，连续流动模块是并联布置的。
优选地，多个连续流动模块的每个连续流动模块与阀组件连接。更优选地，多个连续流动模块的每个连续流动模块通过一个入口和一个出口与阀组件连接。
每个连续流动模块单独地与阀组件连接，使得试剂流从阀组件的每个连续流动模块的一个输出端口引导至每个连续流动模块的输入端口，并且使得试剂流从每个连续流动模块的输出端口引导至阀组件的每个连续流动模块的输入端口。因此，连续流动模块经由阀组件彼此间接地连接。详细来说，这使得能够(a)将试剂流经由阀组件从试剂供应系统引导至一个连续流动模块，(b)将试剂流经由阀组件从一个连续流动模块引导至另一个连续流动模块，(c)将试剂流经由阀组件从连续流动模块引导至同一连续流动模块，(d)将试剂流经由阀组件从一个连续流动模块引导至以用于中间产物储存的流动反应器，(e)将试剂流经由阀组件从用于中间产物储存的流动反应器引导至另一个连续流动模块，以及(f)将试剂流经由阀组件从一个连续流动模块引导至最终产物收集器(31)。因此，通过重复地将一种试剂流连续地引导至不同的连续流动模块或相同的连续流动模块或者通过以这种方式(该方式在给定时间将不超过一种试剂流引导至特定的连续流动模块)将两种或更多种试剂流引导至两个或更多个不同的连续流动模块，来进行多步合成。换句话说，阀组件可以定位成使得它将来自任何输入端口的流引导至任何输出端口。但是，在给定时间只能将一个流引导至特定的输出端口。
与并联布置的连续流动模块组合的阀组件提供用于进行任何多步合成的高度灵活的设置。由于各种不同的连续流动模块，实际上任何条件都可以应用于连续流动条件下的反应。重复使用任何连续流动模块能够使得在不增加连续流动模块数量的情况下进行较长的合成。然而，这也可以通过控制溶剂的流速来实现。与现有技术不同，模块化连续流动设备具有调节流速的能力，并因此针对多步序列的后续步骤调节停留时间。
与现有技术对比，可以用一个固定设置进行多个多步合成。没有必要重新组装设备，也没有必要延长或移除连续流动模块。虽然这对于由4个或更多个反应步骤组成的多步合成来说是有益的，但是可以与其他系统一起有效地进行更短的反应序列。
阀组件
根据本发明的模块化连续流动设备所包括的阀组件优选地由多个输入端口、多个输出端口、多个连接输入端口与输出端口的端口开关阀以及连接头。优选地，阀组件由至少一个配备有混合器和/或配备有分流器的多端口开关阀组成。任何输入端口可以通过安置开关阀来与任何输出端口连接。在两个不同的输入端口之间的连接是不可能的，并且在两个不同的输出端口之间的连接也是不可能的。输入端口是流体进入阀组件的端口，并且输出端口是流体离开阀组件的端口。从一个输入端口到一个输出端口只能同时建立一个连接。可以在不同输入端口和不同输出端口之间同时建立多于一个的连接。优选地，在两个或更多个不同的输入端口与一个输出端口之间的连接是不可能的。还优选地，在一个输入端口与两个或更多个输出端口之间的连接是不可能的。阀组件与试剂供应系统和连续流动模块之间是流体连通的。由于试剂流的运动具有方向，因此不应反转该特定方向。因此，来自试剂供应系统的试剂流总是被向阀组件递送，因此试剂供应系统经由输入端口与阀组件连接。每个连续流动模块经由输出端口与阀组件连接，在该输出端口处所述流离开阀组件并进入连续流动模块，并且每个连续流动模块经由输出端口与阀组件连接，在该输出端口处来自连续流动模块的流进入阀组件。这样，连续流动模块经由阀组件而彼此间接地连接。每个连续流动模块也经由阀门组件与其自身连接，使得流可以重复多次通过单个连续流动模块。如上文所指出，由于连续流动模块的并联布置，在给定时间仅仅一个试剂流可以穿过一连续流动模块。然而，多个试剂流可同时穿过多个连续流动模块，这使得能够同时进行反应。
根据本发明的阀组件优选地还包括用于连接和混合不同的流的连接头。连接头优选地是三通连接头，其被连接至阀组件的两个输出端口和一个输入端口。在三通连接头和阀组件的输入端口之间可以是被安装用于确保组合流的均匀性的静态在线混合器。三通连接头允许将来自不同连续流动模块的两个流接合在一起，并允许将来自连续流动模块的一个流和来自试剂供应系统的流接合在一起，并允许将来自试剂供应系统的两个流接合在一起。通过将组合流引导回连接头，可以顺序地将更多流接合在一起。
根据本发明的阀组件优选地还包括用于将一个流分成两个流的分流器。分流器可以固定到特定的流量比，或者在特定的流量比范围内是可调节的。分流器具有与阀组件的输出端口连接的一个入口端口，并且流动分流器具有与阀组件的两个不同的输入端口相连的两个出口端口。分流器允许将来自连续流动模块或者来自试剂供应系统的试剂流分成具有相同组成的两个试剂流。然后，分成的具有相同组成的流可以被引导至两个不同的连续流动模块，即两个反应器，一个反应器和一个检测器模块。
在本发明的一个实施方式中，其中一个连续流动模块是用于中间产物储存的反应器，阀组件适于允许同时使用两个或更多个连续流动模块，使得在一个或一部分连续流动模块中可以合成合成主路线的中间产物并且在另一个或另一部分连续流动模块中可以合成合成子路线的中间产物。
试剂供应系统
模块化连续流动设备的试剂供应系统可以由一个或更多个试剂供应子系统组成。每个试剂供应系统或试剂供应子系统可以由如下组成：多个用于储存每种试剂和/或溶剂的试剂容器；试剂选择器(9)，其是用于接通试剂容器的多端口开关阀；以及用于试剂或溶剂的取出装置(11)。取出装置(11)优选地是注射器或注射泵。如果需要，试剂容器(17)被加压并且可以被冷却。该系统不限于液体试剂。当固体或气态纯试剂先溶解时，它们可以被用作溶液。每个试剂容器与试剂选择器(9)处于单独的流体连接，并且试剂选择器与一个或多个取出装置处于流体连接，使得试剂选择器可以将每种试剂引导至一个或多个取出装置。此外，包括洗涤溶液的容器(10)也与试剂选择器处于流体连接。经由所安置的试剂选择器，将试剂或溶剂从试剂容器转移到取出装置。然后使用来自含有洗涤溶液的容器的洗涤溶液冲洗管线，以避免在取出下一试剂或溶剂之前的污染。将污染的溶剂和用过的洗涤溶液收集在废物容器(16)中。在优选的实施方式中，然后经由进样环路(13)将试剂转移到阀组件中。图3a说明了这种连接。经由设备通过来自包含溶剂的容器(12)的溶剂来泵送试剂。多个进样环路可以处于操作中，从而允许将多种试剂或溶剂同时进料到设备阀组件中。这也允许控制试剂浓度。试剂可以作为浓缩溶液储存在它们各自的试剂容器中。然后可以将一定体积的浓缩溶液转移到进样环路中，同时单独的进样环路包括稀释溶剂。这样，当二者在进入阀组件之前混合时，将期望试剂浓度(与所存储的试剂浓缩溶液的浓度不同)的溶液输送到阀组件。
优选地，试剂供应系统通过一个或更多个入口与阀组件连接，并且可以通过一个或更多个入口与至少一个连续流动模块连接。显然，需要特定的试剂来转换起始材料、中间产物、主路线中间产物与子路线产物的这种连续流动模块应该具有与试剂供应系统的直接连接或者不涉及阀门组件的连接。
模块化连续流动设备还可包括装料站(图3b)。装料站与多个样品回路(14)流体连接。在将试剂转移到阀组件之前，将试剂从试剂供应系统(2)加载到这些样品回路中。将不同的试剂储存在不同的样品回路中。溶剂容器(12)与提供用于连续流的溶剂的装料站(15)连接。
因此，优选地，试剂供应系统经由进样环路或经由装料站来与阀组件的输入端口连接。
连续和汇聚
根据本发明的模块化连续流动设备是可以在连续流动条件下进行多步合成的设备。包括用于中间产物储存的流动反应器的本发明的模块化连续流动设备是适用于在连续流动条件下进行汇聚式合成的设备。因此，优选地，模块化连续流动设备提供了在连续流动条件下进行汇聚式多步合成的可行性。因此，在本发明的一个优选的实施方式中，模块化连续流动设备包括一个、两个或更多个用于中间产物储存的流动反应器。
通常将制备预定量的最终产物。这需要从一定体积的起始材料溶液开始。然后通过模块化连续流动设备以连续方式加工该体积的起始材料。事先可能需要合成一种或多种子路线产物，其被储存在一个或多个用于中间产物储存的流动反应器中。
因此，术语“连续”是指以连续的方式经由模块化连续流动设备从获得预定量的最终产物所需要的一定体积的起始材料溶液开始，通过对该体积的起始材料进行加工来合成该预定量的最终产物。
本文中使用时，术语“连续流动条件”是指料流或流(所谓的“试剂流”或“试剂流动”)不断地经过模块化连续流动设备，并在最终产物收集器中在模块化连续流动设备的出口处获得期望的最终产物。试剂流可以包括起始材料、中间产物、主路线中间产物、子路线产物、最终产物、试剂或溶剂。术语“连续流动条件”还表示反应或反应序列不是分批进行的。当流经过模块化连续流动设备时，包含反应物、试剂或溶剂的其他流可以接合入第一流。在模块化连续流动设备中也可以将一个流分成两个流。本文中使用时，术语“连续”定义了流总是在移动。流速在反应时间内可以是恒定的，可以变化，可以连续减少和增加，或者可以停止一个短的时间段。流的移动具有不会改变的方向，即从起始材料到最终产物。合成可以在连续流动条件下以基本上两种不同的方式进行：一方面，起始材料稳定地进入设备，并且在设备的出口处持续地收集最终产物而不将反应混合物分成几部分。另一方面，反应物处于流的限定区段中。这些区段具有有限的体积并被溶剂包围。这些区段被溶剂推动穿过模块化连续流动装置。为了使区段的稀释最小化，溶剂应该是不混溶的，或者将另外的不混溶的溶剂(诸如全氟化烃)添加到每个区段的边界。不混溶的溶剂的使用也降低了尤其是在多步合成中出现的分散效应。使分散以及稀释最小化的另一种可能方式是使用溶剂作为载送流体(反应物可溶于其中)，并且通过使用在每个连续流动模块之前和/或之后放置的在线混合器可以使分散以及稀释最小化。此外，连续流的分段使得能够使用苛刻的试剂，例如氯化氢和硫酸，因为各系统组分不会永久地暴露于这些试剂。后一种方法的生产能力更高，因为分段使得能够混合多个区段并以串联或平联方式将它们注入。
连续流动化学通常能够使用极端的反应条件，诸如高温、高压和高微波辐射，而没有严重的安全问题。诸如温度等反应参数可以在反应时间内得以有效地控制和精确地调节，因此可以获得更高的产率和选择性。连续流动反应的自动化要简单得多，并且其允许无人值守的操作和实验计划。可以连续进行多步反应，这对于不稳定的、空气敏感的或有毒的中间体来说是有利的。此外，重要的纯化技术(诸如色谱法、结晶法或液液萃取法)可以在连续流动条件下与工艺结合。
本文中使用时，术语“发散式合成”或“多样化定向合成”是指从一种共同的主路线中间产物合成的至少两种不同的最终产物的多步合成。通常，最终产物具有相同或相似的核心结构或骨架，该核心结构或骨架已经是共同的主路线中间产物的一部分。共同的主路线中间产物通常在多步合成的后期形成，并且通过使共同的主路线中间产物与不同的试剂和/或在不同的反应条件下反应来实现多样化。
流体连接
本发明还涉及用于多步合成的模块化连续流动设备，其包括或由如下组成：
a)多个连续流动模块；
b)试剂供应系统；
c)阀组件；
d)用于控制流速和/或压力的装置；
e)用于使试剂供应系统和多个连续流动模块与阀组件流体连接的装置；
其中多个连续流动模块的每个连续流动模块通过至少一个入口和至少一个出口与阀组件连接，并且试剂供应系统与阀组件连接。
在模块化连续流动设备的各个部件之间的流体连接优选地通过柔性PTFE管来建立。该管通过合适的配件来与阀连接、与每个连续流动模块的输入和输出连接成，使得流体连接是紧密的并且可以施加高压。配件由非腐蚀性材料制成。或者，不锈钢毛细管可以用于建立流体连接并用作反应器盘管，从而允许实现更好的热交换和更高的温度/压力。
用于控制流速和/或压力的装置
根据本发明的模块化连续流动设备还包括用于控制流速和/或压力的装置。用于控制流速和/或压力的装置优选地是压力调整器或背压调整器。通过调整压力和/或背压，可以调节流速。压力调整器优选地安装在阀组件之前或每个连续流动模块的输出处。通过调整或减小不希望的高压(这通过调节阀门来实现)来控制流速。背压调整器优选地安装在设备的流出口处，从而为流动提供障碍并因此调整(背)压力。
用于控制流速和/或压力的装置可以是既控制流速又控制压力的装置，或可以是用于控制流速的装置，或可以是用于控制压力的装置。然而，增加的流速通常会导致压力增加，并且增加的压力将导致流速增加。
用于控制流速和/或压力的装置优选地是泵，其驱动溶剂并且因此驱动试剂流通过模块化连续流动设备，因为试剂流被分成隔离区段和在隔离区段之间的溶剂。因此，通过操纵泵的速率，控制在模块化连续流动设备内的试剂流的停留时间。就其本身而言，例如如果第二(或任何后期)转化的期望流速比前一步骤中的流速慢，则可以降低溶剂(由泵驱动)的流速。
在本发明的一个实施方式中，其中一个连续流动模块是用于中间产物储存的反应器，相反也是可能的。如果需要在连续步骤的流速之间有大的差异，则试剂流可以穿过用于中间产物储存的流动反应器，从而允许整个试剂流以相同的流速离开前一个流动反应器。然后可以将流速调节、提高或减小为用于中间产物储存的流动反应器中的料流，并且一旦处于正确的流速，它就可以进入下一个连续流动模块。流速也可以显著下降，以使得有时间改变站中的条件或更换填充床反应器。与现有技术相比，这种在多步序列的后期转化中减慢(或加速)流速的能力是独特的。
用于控制流速和/或压力的装置优选地适于在每个连续流动模块中使用不同的流速和/或不同的压力。
检测器
模块化连续流动设备还可以包括至少一个用于监测反应进程的检测器(6)。检测器优选地是FTIR-光谱仪或UV-光谱仪，其适用于连续分析试剂流。检测器具有一个输入和一个输出，它们通过两个不同的流体连接来与阀组件连接。但是，在给定时间内只有一种试剂流可以经过检测器。通过测量IR或UV吸收，检测器使得能够在每个反应步骤之后和反应序列结束时监测反应进程，并使得能够进一步优化各个反应步骤。
系统控制器
模块化连续流动设备还可以包括至少一个用于控制和监测化学合成的系统控制器(8)。系统控制器优选地包括通信总线，其与设备的如下所有部件连接：即所有多端口开关阀、阀组件、泵系统、取出装置、用于控制流速的装置、每个连续流动模块、用于中间产物储存的反应器、后处理模块和检测器。此外，系统控制器与计算机连接，并且可以由计算机程序控制。设备的每个部件都由系统控制器控制。反应可以由计算机程序以自动方式进行。可以结合检测器通过计算机程序来优化反应。
混合器
模块化连续流动设备还可以包括多个混合器。混合器能够减少试剂流的分散，这在多步合成中尤为必要。根据本发明使用的混合器优选地但非排他性地是静态在线混合器，并且它们由PTFE、玻璃、不锈钢或PVC组成。通过试剂流通过静态混合器的交替移动来确保试剂流的均匀性。静态混合器不包括活动部件，因此几乎不需要维护。混合器可以作为流体连接的一部分安装在每个连续流动模块的输出处，并且如果需要，其也可以是连续流动模块的一部分。此外，混合器可以放置在试剂供应系统和阀组件之间，从而在将试剂传递到连续流动模块之前使试剂混合。
因此，模块化连续流动设备优选地还包括混合器，其优选地安装在每个连续流动模块的输出处，用于减小分散效应。
根据本发明的模块化连续流动设备是能够进行多步合成的设备，多步合成由至少4个反应步骤、优选地至少5个反应步骤、更优选地至少6个反应步骤、甚至更优选地至少7个反应步骤且最优选地至少8个反应步骤组成。多步合成中反应步骤的最大数量不受设备限制。
根据本发明的模块化连续流动设备的一个重要方面是在不同的连续流动模块中同时进行反应步骤。尽管在连续流动模块中多个反应可以按顺序进行，但在给定时间只能进行一个反应。因此，对于同时合成要求不同的连续流动模块。不同的连续流动模块可以具有不同的类型或者具有相同的类型(例如两个用于加热的反应器，其中一个设置为40℃，并且另一个设置为80℃)。例如，将必须由两步主路线和单步子路线组成的三步汇聚式合成进行为，使得前两个反应步骤在不同的连续流动模块(例如光反应器和加热反应器)中同时进行，随后进行第三反应步骤。设定相应反应(24a-24c)的连续流动模块I、II和III，以提供所要求的反应条件(例如加热、辐射或冷却)。用于主路线的起始材料(20a)直接或经由装料站的样品回路被从试剂供应系统输送至阀组件。另外的试剂被添加到起始材料中并在阀组件中混合。阀组件被设定为将反应混合物加载到连续流动模块I。同时，从试剂供应系统以相同方式提供试剂和用于子路线的起始材料(20b)并加载到阀组件中。此时设定阀组件以将含有起始材料(20b)的子路线反应混合物引导至连续流动模块II，而不中断经过连续流动模块I的流动。在该特定时刻，两个反应步骤(24a)和(24b)在不同的连续流动模块(即I和II)中进行。当含有子产物和主路线中间体的两种反应混合物再次进入阀组件时，它们在阀组件中与从试剂供应系统输送的试剂接合在一起，用于第三反应步骤(24c)。然后将反应混合物从阀组件加载到连续流动模块III，在连续流动模块III中进行到最终产物的第三反应步骤。粗制的最终产物(25)再次进入阀组件，从那里它可以被递送给用于后处理、纯化的其他模块或用于分析的检测器或者设备的出口。
包括用于中间产物储存的流动反应器的本发明的模块化连续流动设备的另一个重要方面是在汇聚式多步合成期间储存子路线产物的能力。其中每个反应步骤按顺序进行而不是同时进行并且其中每个合成子路线在合成主路线之前进行的汇聚式多步合成需要储存子路线产物并且将其与主路线中间产物组合用于汇聚式合成。例如，汇聚式三步合成按顺序进行，使得首先形成并储存子路线产物，然后形成主路线中间产物，并将其与储存的子路线产物合并，并使进行反应得到最终产物。详细来说，用于合成子路线(18)的起始材料(20b)和试剂被直接或经由装料站的样品回路从试剂供应系统输送到阀组件。连续流动模块I、II和III被设置为提供所要求的用于反应(24a-24c)的反应条件。如果在同一个连续流动模块中按顺序进行两个反应，则在第一反应完成之后设置用于第二步骤的反应条件。阀组件被安置成使得使用于第一反应的反应混合物被加载到连续流动模块I。当反应完成时，子路线产物(23)直接被引导回阀组件，并且阀组件将子路线产物递送给用于中间体储存的连续流动模块，子路线产物停留在用于中间体储存的连续流动模块中直至主路线中间产物(22)形成。因此，用于主路线的第一反应步骤(24a)的起始材料(20a)和试剂以相同的方式被从试剂供应系统输送，并在阀组件中合并和混合。阀组件将反应混合物引导至连续流动模块II，并且形成主路线中间产物(22)。主路线中间产物和所储存的子路线产物被递送回到阀组件中，在阀组件中两种化合物与用于第三反应步骤(24c)的试剂接合在一起，并被加载到第三连续流动模块III。反应完成后，粗的最终产物(25)再次进入阀组件，其从阀组件可以被递送给用于后处理、纯化的另外的模块或用于分析的检测器或设备的出口。
在包括用于中间产物储存的流动反应器的本发明的模块化连续流动设备的一个优选的实施方式中，设备被应用于在连续流动条件下进行青蒿素衍生物(30)的汇聚式合成。详细内容在实施例4中给出，并且合成如图8所示。在该具体实施方式中，模块化连续流动设备包括用于光反应的连续流动模块、具有套管式反应器的连续流动模块、具有填充床反应器的连续流动模块、用于中间产物储存的连续流动模块、后处理模块、检测器模块和背压调整器。合成由4个反应步骤组成，其中从二氢青蒿酸开始的合成主路线是三步长并且在青蒿素上进行得到还原的二氢青蒿素。二氢青蒿素是主路线中间产物，其随后和苯基丙酸与N-羟基琥珀酰亚胺酯化得到的子路线产物反应。尽管青蒿素合成包括3个反应步骤，即用单线态氧的光氧化、酸介导的裂解和用三重态氧的氧化，但它们被称为单一步骤。提供具有对所有反应步骤来说需要的起始材料和试剂的试剂供应系统：
本发明的模块化连续流动设备用于青蒿素衍生物的汇聚式多步合成的示例性应
用于青蒿素形成的光敏剂二氰基蒽、TFA和二氢青蒿酸的溶液以及用于子路线产物的N-羟基琥珀酰亚胺、EDC和苯基丙酸。从合成主路线开始，将二氢青蒿酸混合物从试剂供应系统输送到阀组件。阀组件被设置为将反应混合物引导至具有套管式反应器的连续流动模块，套管式反应器用氧气饱和。二氢青蒿酸溶液用氧气饱和，然后经由阀组件进入用于光反应的连续流动模块。在递送并照射经氧气饱和的二氢青蒿酸溶液之前，将用于光反应的反应器冷却。然后将反应混合物经由阀组件引导至用于中间产物储存的模块，使其在室温下在那里停留，并且在那里发生酸介导的裂解以及第二次氧化。在反应完成后，将粗的青蒿素溶液引导回阀组件并将其再次递送通过具有套管式反应器的连续流动模块，该套管式反应器使溶液脱气以除去过量的氧。回到阀组件后，将青蒿素溶液与从试剂供应系统提供的乙醇合并，然后引导至具有填充床反应器的连续流动模块，该填充床反应器用于将青蒿素还原成二氢青蒿素。同时，将用于合成子路线的起始材料和试剂(即苯基丙酸、EDC和NHS)从试剂供应系统输送到阀组件。在混合各试剂后，阀组件被设置为使得反应混合物进入到用于中间产物储存的连续流动模块，使反应混合物在室温下停留在那直至反应完成，并且直至制得主路线中间产物二氢青蒿素。当完成二氢青蒿素的形成后，使粗的二氢青蒿素溶液经由阀组件进入到后处理模块，在后处理模块中将其洗涤。将经洗涤的二氢青蒿素溶液和储存的子路线产物引导回阀组件，并使其与从试剂供应系统提供的胺碱接合在一起。然后，使包含主路线中间产物和子路线产物的这种反应混合物经过过用于中间产物储存的连续流动模块，使其在室温下在用于中间产物储存的连续流动模块中停留，直至完成到最终产物的反应。将粗的青蒿素衍生物溶液经由阀组件至少引导至后处理模块，在后处理模块中将其再次洗涤。在设备的出口处收集青蒿素衍生物。
附图说明
图1示出了现有技术的试剂供应系统(2)的示意图，其包括多个试剂容器(8)、试剂选择器(9)、洗涤溶液容器(10)、取出装置(11)和出口。
图2a)示出了模块化连续流动设备的一个实施方式的示意图，其包括三个连续流动模块(1)、试剂供应系统(2)、阀组件(3)、最终产物收集器(31)、用于中间产物储存的连续流动模块(5)、检测器模块(6)、后处理模块(7)和系统控制器(8)；b)示出了模块化连续流动设备的一个实施方式的示意图，其包括三个连续流动模块(1a、1b、1c)、试剂供应系统(2)、阀组件(3)、最终产物收集器(31)、安装在阀组件和最终产物收集器(31)之间的用于控制流速和/或压力的装置(4)、用于中间产物储存的连续流动模块(5)、检测器模块(6)、后处理模块(7)和系统控制器(8)。
图3示出了用于将来自试剂供应系统(2)的试剂和/或溶剂加载到阀组件(3)的两个实施方式。在图3a中，试剂供应系统经由进样环路(13)而与阀组件连接。用于来自溶剂容器(12)的溶剂和到废物容器(16)的废物的端口确保在每次试剂注入之后冲洗管线，以避免污染。图3b示出了一种设置，其中两个试剂供应经由装料站(15)而与阀组件连接。装料站配备有两个样品回路(14)，其可以从相同的试剂供应系统或不同的试剂供应系统来加载。在将试剂递送给阀组件(3)之前，可以将试剂储存在样品回路中。用于溶剂容器(12)和废物容器(16)的额外的端口确保在每次试剂加载后清洁管线和装料站，以避免污染。
图4示出了汇聚式多步合成的方案。合成可以分为合成主路线(19)和在该实例中的两个合成子路线(18a，18b)。合成主路线(19)被选择为使得，其含有最终产物(25)和反应步骤当中最长的反应步骤序列。合成子路线(18a，18b)不产生最终产物(25)。相反，合成子路线(18a，18b)总是产生子路线产物(23a，23b)。
图5示出了根据本发明的模块化连续流动设备的代表性示例的图。
图5的图例如下：
图6示出了在连续流动条件下以4个步骤从2,6-二氟甲苯和丙炔酸甲酯开始的卢非酰胺(rufenamide)(28)的汇聚式多步合成。
图7示出了在连续流动条件下以7个步骤从膦酰基乙酸三乙酯和异戊醇的N-Fmoc保护的普瑞巴林(29)的汇聚式多步合成。
图8示出了以4个步骤从二氢青蒿酸和苯基丙酸开始的青蒿素衍生物(30)的汇聚式合成。
附图标记列表
1 连续流动模块
2 试剂供应系统
3 阀组件
4 控制流速和/或压力的装置
5 用于中间产物储存的流动反应器
6 检测器模块
7 后处理模块
8 系统控制器
9 试剂选择器
10 洗涤溶液容器
11 取出装置
12 溶剂容器
13 注入环路
14 样品回路
15 装料站
16 废物容器
17 试剂容器
18 合成子路线
19 合成主路线
20 起始材料
21 中间产物
22 主路线中间产物
23 子路线产物
24 反应步骤
25 最终产物
26 计算机
27 泵
28 卢非酰胺
29 N-Fmoc-保护的普瑞巴林
30 青蒿素衍生物
31 最终产物收集器
实施例
包括以下示例以说明本发明的优选实施方式。本领域技术人员应该理解，以下示例中公开的技术代表发明人发现的在本发明的实践中很好地起作用的技术，因此可以被认为是构成其实践的优选模式。然而，根据本公开内容，本领域技术人员应当理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对所公开的具体实施方式进行许多改变并且仍然获得相同或相似的结果。
鉴于本说明书，本发明各方面的进一步修改和可替选实施方式对于本领域技术人员而言将是明显的。因此，本说明书仅被解释为说明性的，并且是为了教导本领域技术人员实施本发明的一般方式。应理解，本文所示和所描述的本发明的形式将被视为实施方式的示例。元件和材料可以代替本文所示和所描述的那些，部件和工艺可以颠倒，并且本发明的某些特征可以独立使用，所有这些对于本领域技术人员来说在得益于本发明说明书之后是明显的。在不脱离所附权利要求中描述的本发明的精神和范围的情况下，可以对本文中描述的元件进行改变。
实施例1：用于自动化的汇聚式多步合成的代表性模块化连续流动设备设置(图5)
图5中示出了本文所述设置的示意图。本发明的模块化连续流动设备包括试剂供应系统(2)、阀组件(3)、以泵的形式的用于控制流速和压力的装置(27)、多个连续流动模块(1)(图5中描绘为一个模块)、用于中间产物储存的流动反应器(5)、后处理模块(7)、检测器模块(6)、最终产物收集器(31)和系统控制器(8)。试剂供应系统配备了与试剂选择器(9)连接的4个试剂容器(17a、17b、17c、17d)。用注射泵(11)取出液体或溶解的试剂，并将其加载到装料站(15)的相应的样品回路(14a，14b)中。每次加载后，用来自溶剂容器(12)的溶剂冲洗管线，以避免污染。通过以泵的形式的用于控制流速和压力的装置(27)建立压力。借助于阀组件选择进行反应的流动反应器，设定流动反应器以提供所期望的反应条件，即温度、压力、辐射。然后借助于装料站(15)将试剂加载到流动反应器中，在该流动反应器中进行第一反应步骤。在进行第一反应的同时，将用于第二反应步骤的试剂从试剂供应系统加载到阀组件并从那里加载到另一个流动反应器。然后将两种反应混合物引导回阀组件(3)，在阀组件(3)中它们与另外的试剂混合，然后被递送到用于第三反应步骤的另一个流动反应器。一旦反应完成，然后将混合物与另外的试剂混合用于各种其他反应，或者引导至以液-液萃取设备形式的后处理模块(7)，或者引导至以在线流动IR检测器形式的检测器模块(6)。当合成完成时，将最终产物收集在最终产物收集器(31)中。整个合成以自动化的方式进行，直至获得具有所需产率的期望的化合物。设备的所有部件由来自计算机(26)的专用过程控制软件控制，由于系统控制器(8)，该计算机(26)与检测器模块(6)和系统控制器(8)实时地连接。
实施例2：使用本发明的模块化连续流动设备的卢非酰胺(28)的汇聚式合成(图6)
制备2,6-二氟甲苯(128mg,1mmol)和AIBN(偶氮二异丁腈,2mg)在1mL乙酸乙酯中的溶液和NBS(N-溴代丁二酰亚胺,178mg,1mmol)在1mL乙酸乙酯中的溶液，并将其加入到试剂供应系统的相应试剂容器中。将用于加热的连续流动模块设置到60℃。乙酸乙酯冲洗流过设备。然后将各试剂从试剂供应系统转移至阀组件，然后混合。阀组件被设置为将各试剂引导至用于加热的连续流动模块。经混合的试剂进入用于加热的连续流动模块。阀组件被设置为将粗的二氟苄基溴溶液从用于加热的连续流动模块引导至到用于洗涤的后处理模块。后处理模块被饱和NaHCO3水溶液进料。在液液萃取之后，二氟苄基溴溶液被引导回阀组件，在阀组件中其与2.6mL的从试剂供应系统输送的制备的叠氮化钠(85mg,1.3mmol)的DMSO溶液混合。然后，所得流进入用于中间产物储存的模块。同时，将储存在试剂供应系统中的25重量％的氨水溶液和丙炔酸甲酯(126mg,1.5mmol)混合，并进入到预先设定为0℃的用于冷却的连续流动模块。混合物在用于冷却的连续流动模块中停留5分钟，然后其被引导回阀组件，在阀组件中其与储存的中间体混合。然后，合并的试剂流被引导至配备有铜切屑并且加热至110℃的具有填充床反应器的连续流动模块。在最后的反应步骤之后，所得流再次进入阀组件，然后被引导至背压调整器后面的流出口处，在那里收集产物卢非酰胺(28)。
实施例3：使用本发明的模块化连续流动设备的N-Fmoc-保护的普瑞巴林(29)的多步合成(图7)
以7个步骤由膦酰基乙酸三乙酯和异戊醇合成标题化合物N-Fmoc-保护的普瑞巴林。除了阀组件和试剂供应系统之外，用于该多步合成的模块化连续流动设备还包括用于加热的连续流动模块、用于冷却的连续流动模块、用于中间产物储存的模块、，由能够进行多次萃取的液液萃取设备组成的后处理模块、用于气/液反应的连续流动模块和包括填充床反应器的连续流动模块。此外，每个连续流动模块输出配备了静态在线混合器，以减少分散问题。
制备膦酰基乙酸三乙酯(224mg,1mmol)在1mL甲苯/MeOH(4:1v/v)中的溶液、KOtBu(112mg,1mmol)在1mL甲苯/MeOH中的溶液和异戊醇(88mg,1mmol)在1mL甲苯中的溶液，并将其加入到试剂供应系统的其相应试剂容器中。试剂供应系统还包括次氯酸钠(93mg，1.25mmol)和溴化钾(12mg，0.1mmol)在4mL水中的溶液。甲苯冲洗流过该设备。将膦酰基乙酸三乙酯和KOtBu的溶液从试剂供应系统转移到阀组件，并且合并。阀组件被设置为将反应混合物引导至用于中间产物储存的模块，在用于中间产物储存的模块中钾三乙基膦酰基乙酸酯(potassium triethyl phosphonoacetate)停留30分钟。同时，将用于冷却的连续流动模块设定为0℃，并将含有异戊醇和NaOCl的溶液经由定位的阀组件转移、混合并引导至用于冷却的连续流动模块。反应混合物在0℃下停留25分钟，然后经由阀组件进入后处理模块，在后处理模块中将粗的异戊醛溶液用饱和NaHCO3水溶液洗涤。在相分离后，将异戊醛溶液引导回阀组件，在那里将其与来自用于中间产物储存的连续流动模块的所储存的钾膦酰基乙酸三乙酯溶液混合。然后使合并的反应混合物再次经过用于中间产物储存的连续流动模块10分钟，然后在后处理模块中用1m HCl溶液洗涤。从试剂供应系统递送硝基甲烷(92mg,1.5mmol)和四丁基氟化铵(261mg,1mmol)在1mL THF中的溶液，并将其与2-己烯酸乙酯合并在一起。将用于加热的连续流动模块加热至50℃，并将合并的反应混合物引导至用于加热的连续流动模块，使其在用于加热的连续流动模块中停留60分钟。然后，将粗反应混合物通过阀组件传送到后处理模块，在后处理模块中用1M HCl溶液洗涤。相分离后，将混合物与氢氧化锂(36mg，1.5mmol)在1mL水中的溶液合并，并再次引导至仍然设定为50℃的用于加热的连续流动模块。合并的试剂在那里停留60分钟，然后在后处理模块中用1M HCl溶液洗涤。将水相用甲苯萃取。将甲苯萃取物与洗涤过的试剂流合并，然后经由阀组件进入由套管式反应器组成的用于气-液反应的连续流动模块。将套管式反应器用氢气饱和。在使混合物穿过套管式反应器时，硝基羧酸料流被氢气饱和。然后将经氢气饱和的硝基羧酸溶液引导至具有配备有Pd/C柱的填充床反应器的连续流动模块。然后，在阀组件中，将普瑞巴林溶液与由试剂供应系统提供的Fmoc-Cl(259mg,1mmol)和N-甲基吗啡啉(101mg,1mmol)在2mL THF中的溶液混合。随后，反应混合物穿过用于中间产物储存的模块20分钟，然后在后处理模块中用饱和NaHCO3水溶液洗涤。最后，在背压调整器后面的设备的流出口处收集N-Fmoc保护的普瑞巴林(29)。
实施例4：使用本发明的模块化连续流动设备的青蒿素衍生物(30)的汇聚式合成(图8)
制备二氢青蒿酸(236mg,1mmol)、TFA(57mg,0.5mmol)和二氰基蒽(1.2mg,0.005mmol)在2mL甲苯中的溶液，并将其加入到试剂供应系统的相应试剂容器中。此外，制备苯基丙酸(150mg,1mmol)在1mL THF中的溶液、EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺,155mg,1mmol)在1mL THF中的溶液和N-羟基琥珀酰亚胺(115mg,1mmol)在1mL THF中的溶液，并将其储存在试剂供应系统的其相应的试剂容器中。将这些溶液(苯基丙酸、EDC和NHS)试剂供应系统中连续取出并混合在一起。将该反应混合物穿过用于中间产物储存的模块30分钟。同时，将由套管式反应器组成的用于气-液反应的连续流动模块用氧气饱和，并且将阀组件设定为将从试剂供应系统注射的二氢青蒿酸溶液引导至套管式反应器。将二氢青蒿酸溶液用氧气饱和，然后使其经由阀组件进入用于光反应的连续流动模块，用于光反应的连续流动模块由围绕LED模块和电冷却器的FEP管道组成。将反应器冷却至-20℃，然后递送经氧气饱和的二氢青蒿酸溶液并照射3分钟。然后，将反应混合物引导至用于中间产物储存的模块，使其在用于中间产物储存的模块中在室温下停留8分钟。通过使粗的青蒿素溶液再次穿过被设定为减压的用于气-液反应的连续流动模块，来除去过量的氧气。然后，将0.27mL乙醇加入到在阀组件中的青蒿素溶液中，然后将其引导至具有填充床反应器的连续流动模块。填充床反应器配备有填充了650mg硅藻土、650mg Li2CO3、650mg NaBH4和520mgLiCl的混合物的柱。使反应混合物以0.2mL/min的流速穿过柱，然后在后处理模块中用水洗涤。然后将洗涤过的二氢青蒿素溶液与储存的苯基丙酸活性酯溶液以及NEt3(0.1mL，0.73mmol)合并和混合，并使其进入用于中间产物储存的模块，使其在用于中间产物储存的模块中停留25分钟。然后在后处理模块中用1M HCl溶液洗涤粗的反应溶液，并在背压调整器后面在模块化连续流动设备的流出口处收集含有最终产物的有机相。

Claims (14)

1.一种用于多步合成的模块化连续流动设备，包括：
a)多个连续流动模块(1)；
b)试剂供应系统(2)；
c)阀组件(3)；
d)用于控制流速和/或压力的装置(4)；
其中每个连续流动模块(1)通过至少一个入口和至少一个出口与所述阀组件(3)连接；并且
其中所述试剂供应系统(2)与所述阀组件(3)连接。
2.根据权利要求1所述的模块化连续流动设备，其中所述连续流动模块(1)还包括至少一个用于中间产物储存的流动反应器(5)。
3.根据权利要求1所述的模块化连续流动设备，其中所述连续流动模块(1)包括至少一个用于加热的流动反应器、至少一个用于冷却的流动反应器、至少一个用于光化学反应的流动反应器、至少一个用于微波辐射的流动反应器、至少一个用于电化学反应的流动反应器、至少一个作为套管式反应器的流动反应器以及至少一个作为填充床反应器的流动反应器。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的模块化连续流动设备，其中所述连续流动模块(1)是并联布置的。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的模块化连续流动设备，其中所述连续流动模块(1)仅通过所述阀组件(3)彼此连接。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的模块化连续流动设备，其中所述试剂供应系统(2)通过一个或多个入口与所述阀组件(3)连接，并且通过一个或多个入口而能够与至少一个连续流动模块(1)连接。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的模块化连续流动设备，其中连续流动模块(1)中的任何一个连续流动模块都不与任何其他连续流动模块直接连接。
8.根据权利要求3所述的模块化连续流动设备，其中所述至少一个用于中间产物储存的流动反应器(5)将所述中间产物(21)在流动条件下储存在封闭回路中。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的模块化连续流动设备，其中所述用于控制流速和/或压力的装置(4)适于在每个连续流动模块(1)中使用不同的流速和/或不同的压力。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的模块化连续流动设备，还包括至少一个后处理模块(7)。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的模块化连续流动设备，其中所述阀组件(3)由至少一个配备有混合器和/或配备有分流器的多端口开关阀组成。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的模块化连续流动设备，其中所述试剂供应系统(2)经由进样环路(13)或经由装料站(15)与输入端口连接。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的模块化连续流动设备，还包括安装在每个连续流动模块(1)的输出处的混合器，用于降低分散效应。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的模块化连续流动设备，还包括至少一个用于监测反应进程的检测器(6)，其中所述至少一个检测器具有一个输入和一个输出，所述输入和输出通过两个不同的流体连接与阀组件(3)连接。
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