KR102630524B1 - 모듈식 연속 흐름 장치 - Google Patents

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페터 하. 제베어거
바르톨로모이스 피베어
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막스-플랑크-게젤샤프트 츄어 푀르더룽 데어 비쎈샤프텐 에.파우.
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Abstract

본 발명은 연속 흐름 조건 하에서의 자동화된 화학적 다단계 합성을 위한 모듈식 연속 흐름 장치에 관련된다. 이 장치는 복수의 서로 다른 유형의 연속 흐름 모듈 및 이 연속 흐름 모듈을 서로에 병렬식으로 또는 방사식으로 접속시키기 위한 밸브 조립체를 포함한다. 이러한 구성은 최종 생성물을 획득하기 위한 주요 합성 반응 시퀀스에서 필요한 적어도 하나의 중간 생성물을 사전 합성하고 중간에 저장하거나 동시에 합성함으로써 화학적 반응 시퀀스를 수행하는 것을 가능하게 한다.

Description

모듈식 연속 흐름 장치
본 발명은 연속 흐름 조건 하에서의 자동화된 화학적 다단계 합성을 위한 모듈식 연속 흐름 장치에 관련된다. 이 장치는 복수의 서로 다른 유형의 연속 흐름 모듈 및 이 연속 흐름 모듈을 서로에 병렬식으로 또는 방사식으로 접속시키기 위한 밸브 조립체를 포함한다. 이러한 구성은 최종 생성물을 획득하기 위한 주요 합성 반응 시퀀스에서 필요한 적어도 하나의 중간 생성물을 사전 합성하고 중간에 저장하거나 동시에 합성함으로써 화학적 반응 시퀀스를 수행하는 것을 가능하게 한다.
이용가능한 화학적 변형의 증가와 새로운 표적 화합물 및 부류에 대한 결과적인 접근으로 인해, 새로운 바람직한 속성을 가진 새로운 표적 구조에 대한 요구 또한 증가하고 있다. 자동화된 화학 시스템은 화합물의 신속한 동시 생산을 가능하게 한다. 이들은 숙련된 실험실 작업자에 대한 비용 및 독성 물질에 노출될 최소한의 위험을 가지고 무인 운영으로 작동될 수 있다.
자동화된 화학 시스템은 종래기술에서 잘 알려져 있지만, 대부분 특정한 유형의 반응 또는 반응 순서로 제한된다. 예를 들어 펩타이드 또는 올리고뉴클레오타이드를 위한 고효율 자동화 고체상 합성기는 제한된 조건 하에서 활성화/커플링/탈보호와 같은 제한된 단계의 특정 순서로 반복적으로 반응하게 되는 고체 지지체 결합 기판을 사용한다.
또한 이들 합성기는 선형 합성만을 수행할 수 있으며, 여기서 원하는 표적 화합물은 단일 출발 물질로부터 단계적으로 제조된다. 선형 합성보다 효율적인 것은 수렴형 합성으로, 개별 전구체 또는 중간체가 합성된 다음 새로운 중간체 또는 최종 표적 화합물을 형성하도록 결합된다. 그러나 수렴형 합성(convergent synthesis)은 다단계 합성 중에 중간체를 저장하고 반응을 동시에 실행할 것이 요구된다. 대조적으로, 다수의 표적 화합물은 발산형 합성에 의해 공통의 진화된 중간체로부터 화합물의 라이브러리를 구축하는데 이용될 수 있는 유사한 코어 구조를 공유한다.
선형, 수렴형 및 발산형 합성을 수행할 수 있는 단일 합성기를 제공하는 것이 바람직할 것이다.
Burke 외 다수(Science 2015, 347, 1221-1226)는 다양한 아릴 또는 알킬 할라이드를 보호된 붕산과 다양한 소분자에 순차적으로 결합시킬 수 있는 "합성 기계"를 교시한다. 합성기는 반응 단계의 단지 하나의 반복 세트, 즉 다단계 합성을 위해 수회 반복될 수 있는 탈보호, 커플링 및 정제로 제한된다.
Ghislieri 외 다수(Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 678-682) 및 Nobuta/Xiao 외 다수(Chem. Commun., 2015, 51, 15133-15136)는 흐름 반응기 모듈을 연속 흐름 조건에서 발산형 또는 수렴형 다단계 합성을 위해 교환 가능한 방식으로 결합하는 화학 조립 시스템(CAS)을 개시한다. 출발 물질을 변경하고, 다른 시약을 선택하고, 흐름 반응기 모듈의 순서를 변경하여 다양한 소분자를 얻을 수 있다. 각각의 반응은 별도의 반응기 모듈을 거친다. 따라서 반응기 모듈은 다단계 합성에서 반복적으로 사용될 수 없다. 이 시스템은 실용성의 이유 및 증가하는 분산 문제로 인해 소수의 반응기 모듈로 제한된다. 이 시스템은 이러한 변형에 대해 동일한 조건을 필요로 하는 시약으로 추가로 제한된다.
Schwalbe 외 다수는 유럽 특허 EP 1 174 184 B1에서 반응 모듈로서 적층 플레이트 반응기를 포함하는 자동화된 화학 처리 시스템을 개시한다. 반응은 연속 흐름 조건 하에서 수행될 수 있다. 반응 모듈의 배치는 선형이며 고정된다. 다단계 합성에서 모든 반응 단계는 개별 반응 모듈을 필요로 한다. 다른 다단계 합성이 수행될 때 시스템의 재조립이 필요하다. 개시된 적층 플레이트 반응기는 특정 반응 조건, 주로 상승하는 온도에 한정된다.
상업적인 자동화 흐름 반응기 시스템은 이미 이용가능하다. 이들은 예로서 Vapourtec Ltd. 또는 Syrris Ltd.에서 구입할 수 있다. 그러나 이들 시스템은 시약 공급과 관련하여 매우 제한적이다. 가능한 반응의 수와 수행될 수 있는 단계의 수를 제한하는 최대 6가지 서로 다른 시약만이 전달될 수 있다. 세개 이상의 연속 단계를 수행하려면 다수의 시스템을 사용해야만 한다.
미국 특허 출원 US 2003/156959 A1은 평행 배열의 반-연속 또는 연속 반응기를 개시하고, 각 반응기는 시약 공급원 용기로부터 시약을 제공하는 하나의 공급 분배 밸브와 유체 접속한다. 시약은 시약 공급원 용기로부터 시약을 각 반응기에 선택적으로 제공하는 공급 분배 밸브로 펌핑된다. 반응기는 소용량의 반응 용기이며 반응기 블록과 일체형이다. 반응 혼합물은 방출 라인에 의해 각각의 반응기로부터 폐기물 저장소, 분석용 샘플링 시스템 또는 다른 반응 시스템으로 제거된다. 이 시스템은 반응 생성물을 공급 분배 밸브로 재공급할 수 없으므로 다단계 합성을 수행할 수 없다.
독일 특허 D02 DE 10 2007 028116 B3은 연속 흐름 조건 하의 유사한 반응 채널에서 적어도 2개의 출발 물질을 혼합하기 위한 미세유체 시스템을 개시하며, 반응 채널은 평행 배열이다. 밸브 조립체는 4개의 주사기 펌프에 접속되고 출발 물질의 유속이 일정하게 유지되는 방식으로 분배 라인을 통해 각 출발 물질과 각 반응 또는 혼합 채널 사이의 유체 접속을 허용한다. 각각의 밸브는 주사기 펌프를 충전하고, 충전된 주사기 펌프에 사전정의된 압력을 가하며, 출발 물질을 분배 라인을 통해 반응 또는 혼합 채널에 분배하기 위한 3가지 위치를 갖는다. 이 시스템은 또한 스트림이 반응 채널 또는 혼합 채널을 통과하면 밸브 조립체로의 재공급이 불가능하기 때문에 다단계 합성을 수행할 수 없다.
Seeberger 외 다수(WO2013030247A1)는 디하이드로아르테미신산으로부터 항-말라리아 약물 아르테미시닌을 연속적으로 제조하기 위한 방법 및 연속 흐름 반응기를 교시한다. 디하이드로아르테미신산을 아르테미시닌으로 전환하는 3가지 반응은 단일의 연속 흐름 반응기에서 수행된다: 일중항산소와 디하이드로아르테미신산의 광산화, 산-중개 분열 및 아테미시닌으로의 삼중항산소로의 산화. 연속 흐름 반응기는 쉽게 스케일-업할 수 있으며, 효율적인 조사를 보장하고 정밀한 반응 제어를 가능하게 하는 큰 표면-대-용량 비율을 제공한다.
Kopetzki 외 다수(WO2015007693A1)는 디하이드로아르테미시닌 및 아르테미시닌 유도체의 합성을 위한 방법 및 연속 흐름 반응기를 개시한다. 아르테미시닌을 디하이드로아르테미시닌으로 환원시키는 것은 하이드라이드 환원제와 적어도 하나의 활성화제의 특별한 조합을 함유하는 컬럼 반응기를 필요로 한다. 아르테미터(artemether), 아르티터(arteether), 아르테수네이트(artesunate), 아르테리니산(artelinic acid) 및 몇몇 다른 아르테미시닌 유도체에 대한 디하이드로아르테미시닌(dihydroartemisinin)의 추가 반응이 단일 연속 흐름 반응기에서 이루어진다.
따라서, 종래기술은 정제 공정뿐 아니라 다양한 서로 다른 화학 반응을 수행하는 선형 다단계 반응을 위한 연속 흐름 반응기를 개시한다.
그러나 수렴형 합성을 수행할 수 있거나 서로 다른 반응들을 동시에 수행할 수 있는 더 발전된 연속 흐름 반응기는 아직까지 종래기술에서 알려져있지 않다.
따라서, 자동화된 다단계 합성을 위한 그리고 특히 연속 흐름 장치를 다음 반응 시퀀스에 적응시키도록 연속 흐름 장치를 재배치 또는 재구성하지 않고 동일한 연속 흐름 장치에 의해 다양한 소분자들의 자동화된 수렴형 다단계 합성을 위한 단일 다용도 연속 흐름 장치를 제공하는 것이 바람직할 것이다.
본 발명의 목적은 독립 청구항들의 교시에 의해 해결된다. 본 발명의 다른 바람직한 특징, 양태 및 세부사항은 본 출원의 종속 청구항, 설명, 도면 및 예시로부터 명백하다.
본 발명은 다단계 합성을 위한 모듈식 연속 흐름 장치에 관한 것으로,
a) 복수의 연속 흐름 모듈;
b) 시약 공급 시스템;
c) 밸브 조립체;
d) 유속 및/또는 압력 제어 수단을 포함하고;
각각의 연속 흐름 모듈은 적어도 하나의 유입구 및 적어도 하나의 배출구에 의해 밸브 조립체에 접속되며;
시약 공급 시스템은 밸브 조립체에 접속된다.
연속 흐름 모듈은 화합물의 산화, 화합물의 환원, 보호기 도입, 화합물의 탈보호, 에스테르화, 에테르화, 비누화, 고리화, C-C 결합 형성 등을 위한 반응기와 같은 다양한 화학 반응을 수행하기 위한 반응기이다. 연속 흐름 모듈은 또한 중간 생성물 저장을 위한 반응기일 수도 있다. 본 명세서에서 사용되는 "중간 생성물 저장"이라는 용어는 본 발명의 모듈식 연속 흐름 장치에 의해 합성된 중간 생성물의 중간 저장을 말하며, 이러한 중간 생성물은 최종 생성물을 합성하기 위해 전체 반응 절차의 어딘가에서 사용될 것이다.
본 발명에 따르면, 연속 흐름 모듈은 서로에 직접 접속되지 않으며 그에 따라 모듈 1에서 반응이 시작하고, 그 다음 반응 혼합물이 정화를 위해 모듈 2로 운반되고, 그 다음 제 2 단계를 위해 모듈 3으로, 제 3 단계를 위해 모듈 5로 운반되는 등의 정의된 반응 시퀀스에 대한 것과 같은 모듈들의 정의된 시퀀스가 획득되지 않는다. 본 발명의 모듈식 연속 흐름 장치는 연속 흐름 모듈들 중 임의의 모듈을 먼저 사용하고, 임의의 다른 하나를 두 번째로, 임의의 또 다른 하나를 세 번째로 사용하여 그에 따라 모듈 5가 먼저 사용될 수 있고 그 다음 모듈 4, 그 다음 모듈 1, 모듈 3 및 마지막으로 모듈 2가 사용되도록 하는 큰 장점을 제공한다. 연속 흐름 모듈들의 임의의 시퀀스가 본 발명에 따라 사용될 수 있으며 또한 연속 흐름 모듈은 밸브 조립체에 대한 각각의 연속 흐름 모듈의 본 발명에 따른 접속으로 인해 후속하여 2회 또는 수회 사용될 수 있다. 각각의 연속 흐름 모듈이 밸브 조립체에 접속되기 때문에 특정한 연속 흐름 모듈에서 수행되어야만 하는 각 반응 단계 또는 각 워크업 단계 또는 각 정제 단계, 또는 각각의 검출 단계 이후에 반응 혼합물이 밸브 조립체를 통해 흘러야 함이 것이 보장되며, 그에 따라 반응 혼합물이 밸브 조립체를 통해 임의의 다른 연속 흐름 모듈로 운반될 수 있다. 따라서 밸브 조립체에 의해 연속 흐름 모듈들이 임의의 순서로 사용될 수 있다. 유일한 제한은 반응 혼합물이 자신이 직접 나오는 연속 흐름 모듈로 운반될 수 없다는 것이다. 그러나 이는 동일한 연속 흐름 모듈에서 두 가지 반응 단계를 수행할 수 없음을 의미하지는 않는다. 물론 하나의 연속 흐름 모듈에서 하나의 반응 단계를 수행한 다음 추가의 반응 단계를 위한 워크업 또는 정제 단계 없이 수행할 수 있다. 추가 제한은 두 반응이 동시에 수행되어야 하는 경우, 각 반응이 하나의 연속 흐름 모듈에서 수행되어야 한다는 것이다. 하나의 단일 연속 흐름 모듈에서 두 가지 서로 다른 반응을 수행하는 것은 물론 불가능하다. 그러나 모듈식 연속 흐름 장치는 당연히 하나의 반응이 광반응기 1에서 수행될 수 있고 다른 반응이 광반응기 2에서 수행될 수 있도록 광반응을 위한 연속 흐름 모듈과 같이 두 개의 유사한 연속 흐름 모듈을 더 포함할 수 있다.
모듈식 연속 흐름 장치를 통해 처리되는 반응 혼합물은 액체인 것이 가장 바람직하지만 기체일 수도 있다. 액체 또는 기체 반응 혼합물에 첨가되는 시약은 가장 바람직하게는 시약 또는 산소와 같은 기체 시약의 용액이지만, 분말 형태의 고체 시약 또는 순수한 액체 또는 점성 시약일 수도 있다.
따라서 이들 연속 흐름 모듈의 접속이 필수적이며, 모듈식 연속 흐름 장치의 연속 흐름 모듈들 중 임의의 하나가 첫 번째, 두 번째, 마지막 또는 임의의 다른 위치의 모듈로서 사용될 수 있도록 연속 흐름 모듈들이 서로 앞뒤로 나란한 직렬로 배열되지 않고 병렬 또는 방사상으로 배열되기 때문에, 두 개의 서로 다른 연속 흐름 모듈에서 두 반응 단계를 동시에 수행하는 것을 가능하게 한다.
이는 본 발명의 모듈식 연속 흐름 장치를 유연하고 장치의 재배치없이 그리고 연속적인 흐름 모듈의 재배열없이 다양한 화학 반응 절차 및 반응 시퀀스에 적응할 수 있게 한다. 따라서, 본 발명의 모듈식 연속 흐름 장치는 WO2013030247A1에 개시된 바와 같이 아르테미시닌의 합성을 위한 장치와 같이 하나의 특정 반응 절차를 수행하도록 설계된 장치가 아니며, 임의의 순서로 다양한 서로 다른 반응 시퀀스 및 화학 반응을 수행하도록 설계되었다.
따라서, 본 명세서에 개시된 모듈식 연속 흐름 장치는 특정 반응 절차에 한정되지 않으며 특정 반응 조건에 한정되지 않고 하나의 특정 최종 생성물의 합성에 한정되지 않는다.
본 발명은 다단계 합성을 위한 모듈식 연속 흐름 장치에 관한 것으로,
a) 복수의 연속 흐름 모듈;
b) 시약 공급 시스템;
c) 밸브 조립체;
d) 유속 및/또는 압력 제어 수단을 포함하고;
연속 흐름 모듈은 서로에 대한 직접 접속을 갖지 않고 밸브 조립체를 통해서만 서로에 접속되며;
연속 흐름 모듈은 또한 밸브 조립체를 통해서 시약 공급 시스템에 접속된다.
직렬 또는 방사형인 연속 흐름 모듈의 이러한 유연한 배치는 각각의 연속 흐름 모듈을 밸브 조립체를 통해 다른 연속 흐름 모듈에 접속시킴으로써 얻어지며, 각각의 연속 흐름 모듈은 적어도 하나의 유입구 및 적어도 하나의 배출구에 의해 밸브 조립체에 접속된다(도 2a 참조). 이러한 접속은 하나의 연속 흐름 모듈에서 정제 단계일 수 있는 하나의 화학적 단계를 수행한 후에 이 연속 흐름 모듈을 떠나는 반응 용액이 모듈식 연속 흐름 장치에 존재하는 다른 연속 흐름 모듈 중 임의의 하나에 공급될 수 있음을 보장한다.
어떠한 최신의 연속 흐름 장치도 매우 다양한 화학 반응 시퀀스를 수행함에있어서 이러한 유연성을 제공할 수 없고 또한 중간 생성물의 합성이 요구되고 그 후에 정의된 반응 단계 동안 추가 반응 시퀀스에서 사용되는 수렴형 반응 시퀀스를 수행할 기회를 제공하지 않는다.
도 1은 수 개의 시약 용기(8), 시약 선택기(9), 세척 용액 용기(10), 회수 수단(11) 및 배출구를 포함하는 종래기술의 시약 공급 시스템(2)의 개략도이다.
도 2a는 3개의 연속 흐름 모듈(1), 시약 공급 시스템(2), 밸브 조립체(3), 최종 생성물 수집기(31), 중간 생성물 저장을 위한 연속 흐름 모듈(5), 검출기 모듈(6), 워크업 모듈(7) 및 시스템 제어기(8)를 포함하는 모듈식 연속 흐름 장치의 실시예의 개략도이고, 도 2b는 3개의 연속 흐름 모듈(1a, 1b, 1c), 시약 공급 시스템(2), 밸브 조립체(3), 최종 생성물 수집기(31) 및 밸브 조립체와 최종 생성물 조립체(31) 사이에 설치된 유속 및/또는 압력 제어를 위한 수단(4), 중간 생성물 저장을 위한 연속 흐름 모듈(5), 검출기 모듈(6), 워크업 모듈(7) 및 시스템 제어기(8)를 포함하는 모듈식 연속 흐름 장치의 실시예의 개략도이다.
도 3은 시약 공급 시스템(2)으로부터 밸브 조립체(3)로 시약 및/또는 용매를 적재하기 위한 2개의 실시예를 도시한다. 도 3a에서, 시약 공급 시스템은 주입 루프(13)를 통해 밸브 조립체에 접속된다. 용매 용기(12)로부터의 용매와 폐기물 용기(16)로의 폐기물을 위한 포트는 오염을 방지하기 위해 각각의 시약 주입 후에 라인을 플러싱하는 것을 보장한다. 도 3b는 2개의 시약 공급원이 충전소(15)를 통해 밸브 조립체에 접속되는 설정을 도시한다. 충전소에는 동일한 시약 공급 시스템 또는 서로 다른 시약 공급 시스템으로부터 적재될 수 있는 두 개의 샘플 루프(14)가 장착된다. 시약은 밸브 조립체(3)에 이들을 제시하기 전에 샘플에 보관될 수 있다. 용매 용기(12) 및 폐기물 용기(16)에 대한 추가 포트는 오염을 방지하기 위해 각 시약 적재 후에 라인 및 충전소의 세척을 보장한다.
도 4는 수렴형 다단계 합성의 기법을 도시한다. 합성은 합성 주요 경로(19)와 이 예에서 두 개의 합성 부 경로(18a, 18b)로 분할될 수 있다. 합성 주요 경로(19)는 이것이 최종 생성물(25) 및 반응 단계의 가장 긴 반응 단계 시퀀스를 포함하는 방식으로 선택된다. 합성 부 경로(18a, 18b)는 최종 생성물(25)로 이어지지 않는다. 대신에 합성 부 경로(18a, 18b)는 항상 부 경로 생성물(23a, 23b)로 이어진다.
도 5는 본 발명에 따른 모듈식 연속 흐름 장치의 대표적인 예시의 다이어그램을 도시한다.
도 5의 범례는 다음과 같이 판독한다:
----통신 버스
━━━ 유체 접속
양방향 역류 방지 밸브
시약/용매 용기
온도조절장치
도 6은 연속 흐름 조건 하에서 4단계로 2,6-디플루오로톨루엔 및 메틸 프로 피오레이트로부터 출발하는 루페나미드(28)의 수렴형 다단계 합성을 도시한다.
도 7은 연속 흐름 조건 하에서 7단계로 트리에틸 포스포노아세테이트 및 이소펜탄올로부터의 N-Fmoc-보호 프레가발린(29)의 수렴형 다단계 합성을 도시한다.
도 8은 4단계로 디하이드로아르테미신산 및 페닐프로피온산으로부터 출발하는 아르테미시닌 유도체(30)의 수렴형 합성을 도시한다.
본 발명은 연속 흐름 조건 하에 다단계 합성을 수행하기 위한 장치에 관한 것이다.
본 발명은 합성을 위한 모듈식 연속 흐름 장치에 관한 것으로,
a) 복수의 연속 흐름 모듈;
b) 시약 공급 시스템;
c) 밸브 조립체;
d) 유속 및/또는 압력 제어 수단을 포함하고;
각각의 연속 흐름 모듈은 적어도 하나의 유입구 및 적어도 하나의 배출구에 의해 밸브 조립체에 접속되며; 시약 공급 시스템은 밸브 조립체에 접속되어 각각의 연속 흐름 모듈에 접속된다.
대안적으로, 본 발명은 다단계 합성을 위한 모듈식 연속 흐름 장치에 관한 것으로,
a) 복수의 연속 흐름 모듈;
b) 시약 공급 시스템;
c) 밸브 조립체;
d) 유속 및/또는 압력 제어 수단을 포함하고;
연속 흐름 모듈은 서로에 대한 직접 접속을 갖지 않고 밸브 조립체를 통해서만 서로에 접속되며; 연속 흐름 모듈은 시약 공급 시스템에 직접 접속되지 않고 밸브 조립체를 통해서만 시약 공급 시스템에 접속된다.
각각의 연속 흐름 모듈이 적어도 하나의 유입구 및 적어도 하나의 배출구를 통해 밸브 조립체에 접속된다는 것은 본 발명의 모듈식 연속 흐름 장치에 필수적이다. 연속 흐름 모듈은 서로 직접 접속되지 않는다. 밸브 위치에 따라 밸브 조립체를 통한 연속 흐름 모듈 간의 임의의 접속이 확립될 수 있으며, 이것에 의해 예를 들어 직렬 또는 병렬 접속이 가능해진다.
본 발명의 일 실시예에서, 본 명세서에서는 병렬 배열로도 지칭되는 병렬 접속은 모든 연속 흐름 모듈이 밸브 조립체를 통해 서로에 대해 모든 연속 흐름 모듈을 간접적으로 접속함으로써 획득되며 그에 따라 모든 연속 흐름 모듈이 임의 순서로 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 다단계 합성을 위한 모듈식 연속 흐름 장치에 관한 것으로,
a) 평행 배열인 복수의 연속 흐름 모듈;
b) 시약 공급 시스템;
c) 밸브 조립체;
d) 유속 및/또는 압력 제어 수단을 포함하고;
각각의 연속 흐름 모듈은 적어도 하나의 유입구 및 적어도 하나의 배출구에 의해 밸브 조립체에 접속되고 시약 공급 시스템은 밸브 조립체에 접속된다.
또는 다시 말하면 본 발명은 다단계 합성을 위한 모듈식 연속 흐름 장치에 관한 것으로,
a) 복수의 연속 흐름 모듈;
b) 시약 공급 시스템;
c) 밸브 조립체;
d) 유속 및/또는 압력 제어 수단을 포함하고;
각각의 연속 흐름 모듈은 적어도 하나의 유입구 및 적어도 하나의 배출구에 의해 밸브 조립체에 접속되고 시약 공급 시스템은 밸브 조립체에 접속되며 연속 흐름 모듈은 평행 배열이다.
연속 흐름 모듈
연속 흐름 모듈은 다양한 화학 반응을 수행하기 위한 흐름 반응기이다. "연속 흐름 모듈"이라는 용어는 또한 정화를 위한 흐름 반응기 및 중간 생성물 저장을 위한 흐름 반응기를 포함한다. "복수의 연속 흐름 모듈"이라는 용어는 3개보다 많은, 바람직하게는 4, 5, 6, 7 또는 8개의 연속 흐름 모듈 또는 8개보다 많은 연속 흐름 모듈이 존재함을 나타낼 수 있다. 그러나 모든 연속 흐름 모듈은 흐름 반응기이고 바람직하게는 배치(batch) 반응기는 없다. 따라서, 모든 반응은 연속적인 방식으로 수행된다. 또한, 가장 바람직하게는 모든 반응은 흐름 조건 하에 수행되며, 이는 반응 혼합물이 각각의 연속 흐름 모듈을 통해 흐르고 완전한 반응 혼합물이 각각의 연속 흐름 모듈로 또는 적어도 반응이 일어나는 연속 흐름 모듈의 부분으로 전달될 때까지 반응이 연속으로 수행됨을 의미한다.
연속 흐름 모듈은 예를 들어 반응 용기, 컬럼 또는 단지 화학 반응이 수행되는 튜브이며 여기서는 상이한 목적을 위한 흐름 반응기로 언급된다.
연속 흐름 모듈은 예를 들어 가열을 위한 적어도 하나의 흐름 반응기, 냉각을 위한 적어도 하나의 흐름 반응기, 광화학 반응을 위한 적어도 하나의 흐름 반응기, 마이크로파 조사를 위한 적어도 하나의 흐름 반응기, 전자화학 반응을 위한 적어도 하나의 흐름 반응기, 튜브-인-튜브 반응기(tube-in-tube reactor)인 적어도 하나의 흐름 반응기 및 충전층 반응기인 적어도 하나의 흐름 반응기를 포함하거나 또는 이들로 이루어진다. 각각의 연속 흐름 모듈은 밸브 조립 시스템과 유체 접속하는 적어도 하나의 입력 및 적어도 하나의 출력을 더 포함한다.
가열을 위한 반응기는 바람직하게는 PTFE 튜브 반응기 및 종래의 기체 크로마토그래피 시스템에서 사용될 수 있는 오븐인 가열 시스템으로 이루어지며, 이는 주변 온도와 250℃ 사이의 온도를 허용한다. 대안적으로, 반응기는 주변 온도와 350℃ 사이의 온도에 대한 스테인리스 스틸 반응기일 수 있다. 상승된 온도를 요구하는 모든 균질 반응이 가열을 위한 반응기에서 수행될 수 있다. 냉각을 위한 반응기는 바람직하게는 -40℃로 냉각될 수 있는 외부 냉각 유닛에 의해 제어되는 냉각 배치에 매달린 PTFE 튜브 반응기를 포함한다. 이와 다르게, PTFE 튜브 반응기는 드라이 아이스 열 교환기에 의해 -70℃까지 냉각된다. 냉각을 위한 반응기는 시약을 흐름 반응기에서 직접 혼합하기 위한 예비 냉각 루프를 갖는 추가의 입력을 추가로 포함할 수 있다. 냉각을 필요로 하는 모든 균질 반응은 냉각을 위해 반응기에서 수행될 수 있다. 광화학 반응을 위한 반응기는 PTFE 튜브 반응기 또는 중압 Hg 램프 또는 LED 주위에 감겨진 FEP 튜브 반응기로 구성된다. 광화학 반응기는 가열 또는 냉각될 수 있다. 모든 균질의 광화학 반응은 광화학 반응을 위한 반응기에서 수행될 수 있다. 마이크로파 조사를 위한 흐름 반응기는 PTFE 튜브 반응기와 전자레인지로 구성된다. 마이크로파 조사를 필요로 하는 모든 균질 반응은 마이크로파 조사를 위해 반응기에서 수행될 수 있다. 튜브-인-튜브 반응기에서 균질 기체/액체 반응이 수행될 수 있다. 튜브-인-튜브 반응기는 시약 흐름이 통과하는 기체 투과성 내부 튜브를 둘러싸는 튜브로 구성된다. 기체의 압력을 제어함으로써, 반응기 다음의 기체/액체 분리기를 필요로 하지 않고 용액을 포화시킬 수 있다. 튜브-인-튜브 반응기는 가변 온도 욕조에 배치될 수 있다. 충전층 반응기에서 시약이 고체 지지체 상에 있거나 불용성 촉매 상에 있는 이질적 변형이 수행될 수 있다. 충전층 반응기는 또한 시약을 용액으로 침출하는데 사용될 수 있다. 충전층 반응기는 스위치 밸브를 통해 시약의 흐름에 접속된 컬럼 배열로 구성된다. 컬럼이 소모되면 쉽게 교체될 수 있다. 필요한 경우 컬럼이 과 램프에 의해 추가로 가열 또는 조사될 수 있다. 본 발명에 따른 바람직한 실시예에서, 반응기는 15mm까지 수용할 수 있다.
아래의 반응은 바람직하게 그러나 한정적이지는 않게, 본 발명에 따른 모듈식 연속 흐름 장치에 포함될 수 있는 연속 흐름 모듈에 의해 수행될 수 있다: 산화, 2상 산화, 에폭시화, 올레핀화, 아미노 분해, 수소화, 환원, 마이클 첨가반응, 가수분해, 보호기 도입, 보호기 분열, 일중항산소 반응, 에테르 반응, 클릭 반응, 산-매개 분열, 에스테르화, 비누화, 광산화, 친핵성 치환, 라디칼 치환, 카르복실산의 활성화, 크뇌베아나겔(Knoevenagel), 호너 왓스워쓰 에몬스 반응(Horner-Wadsworth-Emmons and Wittig reaction).
본 발명에 따른 모듈식 연속 흐름 장치는 4 내지 15개의 연속 흐름 모듈, 바람직하게는 5 내지 12개의 연속 흐름 모듈, 보다 바람직하게는 6 내지 10개의 연속 흐름 모듈을 포함한다. 대안적으로, 모듈식 연속 흐름 장치는 적어도 4개, 바람직하게는 적어도 5개, 보다 바람직하게는 적어도 6개, 더욱 바람직하게는 적어도 7개, 더욱 바람직하게는 적어도 8개, 더욱 더 바람직하게는 적어도 9개, 가장 바람직하게는 적어도 10개의 연속 흐름 모듈을 포함한다.
전술된 바와 같이, 모든 연속 흐름 모듈은 평행하게 배열되고 유입구 및 유출구를 통해 밸브 조립체에 접속된다. 모듈식 연속 흐름 장치는 추가적으로 그 평행 접속을 반드시 가질 필요는 없는 추가 모듈을 포함할 수 있다. 이러한 모듈은 최종 생성물을 모으고 아마도 저장하기 위한 최종 생성물 수집기, 모듈식 연속 흐름 장치 내의 임의의 위치에 배치될 수 있는 검출기 모듈 또는 바람직하게는 연속 흐름 모듈의 배출구와 밸브 조립체 사이에 위치된 워크업 모듈이다.
중간 생성물 저장을 위한 흐름 반응기
바람직한 실시예에서, 모듈식 연속 흐름 장치의 하나의 연속 흐름 모듈은 중간 생성물 저장을 위한 반응기이다. 이 반응기는 반응 순서의 다음 단계에서 연속적으로 반응하지 않는 중간 생성물을 반응 생성물이 반응 순서에서 사용될 때까지 바람직하게는 연속 흐름 조건 하에서 중간 생성물 저장을 위해 반응기에 저장할 수 있게 한다. 이 중간 생성물은 합성 주요 경로에서 사용될 것이고 출발 물질이 아니며 동시에 합성되어야 하는 중간 생성물인 중간 생성물을 구별하기 위해 "부 경로 생성물"로도 지칭되는 한편 동시에 주요 경로 중간 생성물이 합성되어 주요 반응 순서의 한 단계에서 부 경로 생성물과 반응할 것이다.
결과적으로 "주요 경로 중간 생성물"이라는 용어는 부 경로 생성물과 반응할 합성 주요 경로의 중간 생성물을 지칭한다.
"합성 주요 경로"는 출발 물질로부터 최종 생성물까지의 반응 순서이다.
"합성 부 경로"는 최종 경로가 아닌 부 경로 생성물이 합성되는 반응 순서를 의미한다.
반응 순서 중에 획득된 다른 모든 화합물은 이들이 부 경로 생성물이 아니고 주요 경로 중간 생성물이 아니며 물론 최종 생성물이 아닌 경우 "중간 생성물"이라 지칭된다.
이 중간 생성물 저장을 위한 흐름 반응기는 부 경로 생성물이 합성 부 경로에 의해 사전에 준비될 수 있으며 합성 주요 경로가 주요 경로 중간 생성물이 부 경로 생성물과 반응해야만 하는 단계에 도달할 때까지 중간 생성물 저장을 위한 흐름 반응기 내에 저장될 수 있다는 큰 이점을 제공한다. 부 경로 생성물의 합성은 연속 흐름 조건 하에서 수행될 것이다. 중간 생성물 저장을 위한 흐름 반응기에서 부 경로 생성물의 저장은 바람직하게는 연속 흐름 조건 하에서 수행될 것이다. 합성 주요 경로를 통한 최종 생성물의 합성은 또한 연속 흐름 조건 하에서 수행될 것이다. 최종 생성물을 합성하는 이러한 방법은 연속 흐름 모듈이 부 경로 생성물의 합성 및 최종 생성물의 합성에서 두 번 사용될 수 있게 한다.
중간 생성물 저장을 위한 적어도 하나의 흐름 반응기는 추가로 큰 이점을 갖는다. 부 경로 생성물뿐만 아니라 주요 경로 중간 생성물을 포함하는 임의의 중간 생성물은 다음 연속 흐름 모듈에서 다음 반응 단계 동안 유속이 증가 또는 감소되어야하는 경우 중간 생성물 저장을 위해 상기 흐름 반응기에 일시적으로 저장될 수 있다. 이 경우, 용액의 처리량이 변경되어서는 안되고 유속이 감소되어야만 하며, 처리될 수 없는 용량의 일부가 일시적으로 중간 생성물 저장을 위한 흐름 반응기에 저장될 수 있다. 반면에, 처리된 용량이 동일하게 유지되고 유속이 다음 단계에서 증가한다면; 더 많은 용량의 반응 용액이 현 단계에 의해 전달되는 것보다 다음 단계를 통과할 것이다. 이 경우, 현 단계의 반응 용액의 용량이 다음 연속 흐름 모듈에 직접 공급되지 않을 것이다. 수득된 반응 용액의 용량은 다음 연속 흐름 모듈을 통해 더 높은 유속으로 처리될 수 있는 중간 생성물 저장을 위한 흐름 반응기에 충분한 용량의 반응 용액이 존재할 때까지 중간 생성물 저장을 위한 흐름 반응기 내에 먼저 축적될 것이다. 어떠한 최신 장치도 이러한 장점을 제공할 수 없다.
중간 생성물 저장을 위한 흐름 반응기를 포함하는 본 발명의 장치는 수렴 화학 반응 순서를 수행하는데 특히 유용하다. 도 4는 반응 단계(24a-24e) 그리고 반응 단계(24f-24h) 및 각각 단계(24i) 및 단계(24j)를 갖는 두 개의 합성 부 경로(18a, 18b)로 분할되는 수렴형 다단계 합성을 도시한다. 합성 주요 경로(24a, 24b)의 처음 두 반응 단계는 합성 부 경로(18b)와 동시에 수행되거나 합성 부 경로(18b)가 먼저 실행되고 부 경로 생성물(23b)은 중간 생성물 저장 모듈에 저장된다. 합성 주요 경로의 후속 반응 단계(24c)는 중간 생성물 저장을 위한 모듈로부터 제공된 주요 경로 중간체(22a) 및 보조 경로 생성물(23b)로 수행된다. 동시에 합성 주요 경로가 주요 경로 중간 생성물(22b)로 더 전달되는 동안 합성 부 경로(18a) 및 부 경로 생성물(23a)이 중간 저장을 위한 모듈에 저장된다. 최종 반응 단계(24e)에서, 중간 생성물 저장을 위한 흐름 반응기로부터 제공된 중간 생성물(22b) 및 보조 경로 생성물(23a)로부터 최종 생성물(25)이 형성된다. 도 4는 하나의 합성 주요 경로와 두 개의 합성 부 경로로 구성된 수렴형 다단계 합성을 도시한다. 일반적으로 수렴형 다단계 합성은 단 하나의 합성 부 경로 또는 두 개 이상의 합성 부 경로를 포함할 수 있다.
수렴형 합성을 위해 각각 다른 합성 경로에 의해 준비된 적어도 하나의 주요 경로 중간 생성물과 적어도 하나의 부 경로 생성물이 필요하다. 그러나, 반응이 순차적으로 진행될 때 주요 경로 중간 생성물이 합성될 때까지 보조 경로 생성물을 저장해야 한다. 부 경로 생성물이 반응성 물질, 공기 또는 습기에 민감하며 따라서 안정적이지 않을 때, 저장 시간을 짧게 유지하기 위해 반응을 동시에 실행할 필요가 있다. 이는 본 발명에 따른 장치가 단일 반응 단계를 동시에 실행하고 부 경로 생성물을 저장함으로써 수렴형 다단계 합성을 수행할 수 있음을 의미한다.
따라서 중간 생성물 저장을 위한 흐름 반응기를 포함하는 본 발명의 모듈식 연속 흐름 장치는 최신 장치에 비하여 적어도 하나의 반응 단계에 의한 적어도 하나의 중간 생성물의 합성을 필요로 하는 수렴형 화학 반응 시퀀스가 수행될 수 있고, 이러한 중간 생성물을 저장하거나 이러한 중간 생성물을 합성 주요 경로와 동시에 합성하며 이러한 합성된, 즉 사전 합성되어 저장된 또는 동시에 합성된 중간 생성물을 언제든 필요할 때 반응 시퀀스에 도입한다는 큰 장점을 가진다. 결과적으로 본 발명의 모듈식 연속 흐름 장치는, 예를 들어 합성 부 경로에 의한 부 경로 생성물의 3단계 합성 그리고 동시에 또는 후속하여 합성 주요 경로에 의한 주요 중간 생성물의 4단계 합성, 합성된 주요 중간 생성물을 저장된 또는 동시에 합성된 부 경로 생성물과 두 개의 추가 반응 단계에서 최종 생성물로 변환되는 추가 중간 생성물로 반응 및 이러한 완전한 반응 순서를 가능하게 하며, 즉 합성 주요 경로 및 합성 부 경로는 연속 흐름 방식으로 수행되며 서로 다른 반응 순서에 대해 사용되는 연속 흐름 모듈의 재구성 또는 재배열 없이 최종 생성물의 원하는 양이 합성된 후에 연속 흐름 모듈을 단지 다른 순서로 이용함으로써 사용될 수 있는 모듈식 연속 흐름 장치 내에서 수행된다.
중간 생성물 저장을 위한 흐름 반응기는 바람직하게는 적어도 15 밀리리터를 수용할 수 있는 PTFE 튜브 반응기이다. 중간 생성물 저장을 위한 흐름 반응기의 입력 및 출력은 2개의 상이한 유체 접속부를 통해 밸브 조립체에 접속된다. 중간 생성물 저장을 위한 흐름 반응기는 수렴형 다단계 합성 내에서 부 경로 생성물(23)을 저장하기 위해 사용될 수 있다. 이 부 경로 생성물은 나중에 주요 경로 중간 생성물(22) 및 선택적으로 다른 시약과 함께 추가의 변형을 겪게 된다. 부 경로 생성물이 아닌 중간 생성물을 저장하는 동안, 특히 하나의 연속 흐름 모듈이 상이한 유속 또는 온도와 같은 상이한 조건 하에서 연속적으로 사용될 때, 연속 흐름 모듈의 반응 조건을 조정하는 데 시간이 주어진다. 또한, 다른 반응을 동시에 수행하기 위한 시간이 주어지며 또한 만약 존재한다면 충전층 반응기의 만료된 칼럼을 교환하거나 또는 시약 흐름을 정지시키지 않고 오작동하는 연속 흐름 모듈을 교체함으로써 장치를 유지시키도록 시간이 주어진다. 또한, PTFE 튜브 반응기인 경우, 상온에서 반응을 수행하기 위해 중간 생성물 저장을 위한 흐름 반응기(5)이 또한 사용될 수 있다. 모듈식 연속 흐름 장치는 연속 흐름 조건 하에서 작동되며 연속 흐름 모듈의 한정된 길이로 인해 저장 시간이 제한될 수 있다. 그러나 이것은 무한 루프가 설치될 때 우회될 수 있다. 무한 루프는 예를 들어 2개의 PTFE 튜브 반응기가 멀티 포트 스위치 밸브를 통해 서로 선형으로 접속될 때 실현될 수 있다. 스위치 밸브는 두 위치 사이에서 일정한 간격으로 연속적으로 전환되므로 시약의 흐름이 흐름 방향을 변경하지 않고 두 개의 PTFE 튜브 반응기 사이를 지나가고 용매가 무한 루프에 연속적으로 유입 및 유출된다. 연속적인 스위칭이 멈추면 시약의 흐름이 무한 루프에서 빠져나온다.
따라서, 본 발명의 일 실시예에서 모듈식 연속 흐름 장치는:
a) 복수의 연속 흐름 모듈 및 중간 생성물 저장을 위한 적어도 하나의 흐름 반응기;
b) 시약 공급 시스템;
c) 밸브 조립체;
d) 유속 및/또는 압력 제어 수단을 포함하고;
각 연속 흐름 모듈은 적어도 하나의 유입구 및 적어도 하나의 유출구에 의해 밸브 조립체에 접속되고 시약 공급 시스템은 밸브 조립체에 접속되며 연속 흐름 모듈은 평행한 배열이다.
본 발명의 다른 실시예에서 모듈식 연속 흐름 장치는 수렴형 합성을 위한 장치이며, 이 장치는:
a) 화학 반응을 수행하기 위한 복수의 연속 흐름 모듈 및 중간 생성물 저장을 위한 적어도 하나의 흐름 반응기;
b) 시약을 공급하기 위한 시약 공급 시스템;
c) 연속 흐름 모듈들을 서로 접속하기 위한 밸브 조립체;
d) 유속 및/또는 압력 제어 수단을 포함하고;
각 연속 흐름 모듈은 적어도 하나의 유입구 및 적어도 하나의 유출구에 의해 밸브 조립체에 접속되고 시약 공급 시스템은 밸브 조립체에 접속되며 연속 흐름 모듈은 평행한 배열이다.
워크업 모듈
본 발명에 따른 다른 실시예에서, 수렴형 합성을 위한 모듈식 연속 흐름 장치는 적어도 하나의 워크업 모듈(workup module)(7)을 더 포함한다. 워크업 모듈은 바람직하게는 적어도 하나의 액체-액체 추출 장치로 구성된다. 워크업 모듈 입력 및 워크업 모듈 출력은 두 개의 상이한 유체 접속부를 통해 밸브 조립체에 접속되는 것이 바람직하다. 액체-액체 추출 장치는 두 상을 분리하기 전에 시약의 흐름과 혼합되는 수성 상을 위한 추가의 입력 및 분리기 칩을 포함한다. 분리기 칩은 하나의 입력과 두 개의 출력으로 구성된다. 분리기 칩 내에서 두 상은 소수성 PTFE 막을 가로지른다. 유기 상은 멤브레인을 통과하여 워크업 모듈의 출력으로 보내진다. 수성 상은 막을 통과하지 않고 추가의 용기에서 수집되거나 폐기되도록 처분될 수 있다. 본 발명에 따르면, 시약의 흐름은 각 반응 단계 후에 또는 반응 순서의 끝에서 워크업 모듈을 통과할 수 있다. 워크업 모듈은 또한 정제를 증가시키기 위해 시약의 흐름에 의해 연속적으로 여러번 통과될 수 있다. 물론 주어진 시간에 하나의 시약 흐름만이 워크업 모듈을 통과할 수 있다.
본 발명에 따른 모듈식 연속 흐름 장치는 바람직하게는 가열을 위한 두 개의 흐름 반응기, 추가로 두 개의 연속 흐름 모듈 및 워크업 모듈 및 검출기 모듈을 포함한다. 가열을 위한 하나의 흐름 반응기 및 냉각을 위한 하나의 흐름 반응기, 추가로 두 개의 연속 흐름 모듈 및 워크업 모듈 및 검출기를 포함하는 모듈식 연속 흐름 장치가 보다 바람직하다. 가열을 위한 하나의 흐름 반응기, 광반응을 위한 하나의 흐름 반응기, 하나의 추가의 연속 흐름 모듈 및 중간 생성물 저장을 위한 흐름 반응기 및 워크업 모듈과 검출기 모듈을 포함하는 모듈식 연속 흐름 장치가 더욱 바람직하다. 가열을 위한 하나의 흐름 반응기 및 냉각을 위한 하나의 흐름 반응기, 광반응을 위한 하나의 흐름 반응기 및 중간 생성물 저장을 위한 하나의 흐름 반응기, 튜브-인-튜브 반응기인 하나의 흐름 반응기 및 충전층 반응기인 하나의 흐름 반응기 및 마이크로웨이브 조사를 위한 하나의 흐름 반응기, 그리고 워크업 모듈과 검출기 모듈과 정제를 위한 흐름 반응기를 포함하는 모듈식 연속 흐름 장치가 특히 바람직하다.
정제를 위한 흐름 반응기는 바람직하게는 여러 개의 역-위상(RP-18) 크로마토 그래피 컬럼, 멀티 포트 밸브 스위치, 여러 개의 준비 펌프 및 UV-검출기로 이루어진 SMB(Simulated-Moving-Bed-chromatography) 유닛을 포함하지만 이것으로 한정되지는 않는다. SMB-크로마토그래피 유닛은 컬럼의 선형 배열 및 용리액의 흐름 방향에 반대되는 컬럼의 연속 전환으로 인해 조질 반응 생성물을 연속적인 정제를 가능하게 한다. 따라서 조질 반응 생성물의 정제 및 사용된 컬럼의 재생이 동시에 달성된다.
정화를 위한 흐름 반응기는 연속 흐름 모듈이고 중간 생성물 저장을 위한 흐름 반응기 또한 연속 흐름 모듈이기 때문에 둘 모두 밸브 조립체를 통해서 다른 연속 흐름 모듈로의 본 발명의 병렬 접속을 가지며 또한 다른 모든 연속 흐름 모듈에 평행하게 배치된다.
따라서 본 발명의 일 실시예에서, 다단계 합성을 위한 모듈식 연속 흐름 장치는:
a) 복수의 연속 흐름 모듈,
b) 시약 공급 시스템;
c) 밸브 조립체;
d) 유속 및/또는 압력 제어 수단; 및
e) 워크업 모듈을 포함하며;
각 연속 흐름 모듈 및 워크업 모듈은 적어도 하나의 입구 및 적어도 하나의 출구에 의해 밸브 조립체에 접속되고 시약 공급 시스템은 밸브 조립체에 접속된다.
병렬식 배열
시약 공급 시스템과 밸브 조립체 사이의 접속 이외에, 본 발명에 따르면 각각의 연속 흐름 모듈과 밸브 조립체 사이에 적어도 두 개의 개별적인 유체 접속이 존재한다. 따라서, 연속 흐름 모듈은 병렬 배열로 되어있다.
바람직하게는, 복수의 연속 흐름 모듈의 각각의 연속 흐름 모듈은 밸브 조립체에 접속된다. 보다 바람직하게는 복수의 연속 흐름 모듈의 각각의 연속 흐름 모듈은 하나의 유입구 및 하나의 유출구에 의해 밸브 조립체에 접속된다.
각 연속 흐름 모듈은 밸브 조립체에 개별적으로 접속되어 시약의 흐름이 밸브 조립체의 각 연속 흐름 모듈에 대한 하나의 출력 포트로부터 각 연속 흐름 모듈의 입력 포트로 향하게 되고 시약의 흐름이 각 연속 흐름 모듈의 출력 포트로부터 밸브 조립체의 각 연속 흐름 모듈에 대한 입력 포트로 향하게 된다. 따라서 연속 흐름 모듈은 밸브 조립체를 통해 간접적으로 서로 접속된다. 이는 상세하게 (a) 시약 공급 시스템으로부터의 시약의 흐름을 밸브 조립체를 통해 하나의 연속 흐름 모듈로 향하게 하고, (b) 시약의 흐름을 하나의 연속 흐름 모듈로부터 밸브 조립체를 통해 다른 연속 흐름 모듈로 향하게 하고, (c) 시약의 흐름을 연속 흐름 모듈로부터 밸브 조립체를 통해 동일한 연속 흐름 모듈로 향하게 하고, (d) 시약의 흐름을 연속 흐름 모듈로부터 밸브 조립체를 통해 중간 생성물 저장을 위한 흐름 반응기로 향하게 하고, (e) 시약의 흐름을 중간 생성물 저장을 위한 흐름 반응기로부터 밸브 조립체를 통해 다른 연속 흐름 모듈로 향하게 하며, (f) 시약의 흐름을 하나의 연속 흐름 모듈로부터 밸브 조립체를 통해 최종 생성물 수집기(31)로 향하게 하는 것을 가능하게 한다. 따라서, 다단계 합성은 하나의 시약의 흐름을 연속적으로 서로 다른 연속 흐름 모듈 또는 동일한 연속 흐름 모듈로 반복적으로 향하게 함으로써 또는 둘 이상의 시약의 흐름을 그러한 방식으로 둘 이상의 상이한 연속 흐름 모듈에 향하게 함으로써 수행되고, 하나보다 많지 않은 시약의 흐름이 주어진 시간에 특정한 연속 흐름 모듈로 향하게 된다. 다시 말하면 밸브 조립체는 임의의 입력 포트로부터 임의의 출력 포트로 향하는 흐름을 지시하도록 위치될 수 있다. 그러나 주어진 시간에 오직 하나의 흐름만이 특정한 출력 포트로 향할 수 있다.
평행하게 배치된 연속 흐름 모듈과 조합된 밸브 조립체는 임의의 다단계 합성을 수행하기 위한 매우 유연한 설정을 제공한다. 서로 다른 연속 흐름 모듈의 다양성으로 인해 연속 흐름 조건 하에서 거의 모든 조건을 반응에 적용할 수 있다. 연속 흐름 모듈을 반복적으로 사용하면 연속 흐름 모듈의 수를 늘리지 않고 더 긴 합성을 실행할 수 있다. 그러나 이것은 또한 용매의 유속을 제어함으로써 달성될 수 있다. 최신 기술과 달리, 모듈식 연속 흐름 장치는 다단계 시퀀스의 후속 단계에서 유속 및 그에 따른 체류 시간을 조절할 수 있는 기능을 가진다.
최신 기술과 달리, 하나의 고정된 설정으로 여러 개의 다단계의 합성을 수행하는 것이 가능하다. 장치를 재조립할 필요가 없으며 연속 흐름 모듈을 확장 또는 제거가 필요하지 않다. 이것이 4개 이상의 반응 단계로 구성된 다단계 합성에 유익한 반면, 보다 짧은 반응 순서가 다른 시스템과 함께 효율적으로 수행될 수 있다.
밸브 조립체
본 발명에 따른 모듈식 연속 흐름 장치에 포함되는 밸브 조립체는 다중 입력 포트, 다중 출력 포트, 입력 포트와 출력 포트를 접속하는 다중 포트 스위치 밸브 및 접합으로 구성되는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 밸브 조립체는 혼합기가 구비된 적어도 하나의 멀티 포트 스위치 밸브 및/또는 분할기가 구비된 적어도 하나의 멀티 포트 스위치 밸브로 이루어진다. 모든 입력 포트는 스위치 밸브를 배치하여 모든 출력 포트에 접속할 수 있다. 두 개의 다른 입력 포트 사이의 접속은 불가능하며 두 개의 서로 다른 출력 포트 간의 접속도 불가능하다. 입력 포트는 유체가 밸브 조립체로 들어가는 포트이고 출력 포트는 유체가 밸브 조립체를 떠나는 포트이다. 하나의 입력 포트에서 동시에 하나의 출력 포트로 하나의 접속만 설정할 수 있다. 서로 다른 입력 포트와 서로 다른 출력 포트 간의 하나 이상의 접속을 동시에 설정할 수 있다. 바람직하게는 둘 이상의 다른 입력 포트와 하나의 출력 포트 사이의 접속은 불가능하다. 또한 바람직하게는 하나의 입력 포트와 2개 이상의 출력 포트 사이의 접속은 불가능하다. 밸브 조립체는 시약 공급 시스템 및 연속 흐름 모듈과 유체 접속한다. 시약 흐름의 움직임은 한 방향을 가지므로, 이 특정 방향은 반대가 되어서는 안된다. 따라서, 시약 공급 시스템으로부터의 시약의 흐름은 항상 밸브 조립체 쪽으로 향하고, 따라서 시약 공급 시스템은 입력 포트를 통해 밸브 조립체에 접속된다. 각각의 연속 흐름 모듈은 흐름이 밸브 조립체를 떠나 연속 흐름 모듈에 진입하는 출력 포트를 통해 밸브 조립체에 접속되고, 각각의 연속 흐름 모듈은 연속 흐름 모듈로부터의 흐름이 밸브 조립체로 들어가는 출구 포트를 통해 밸브 조립체에 접속된다. 이로써 연속 흐름 모듈은 밸브 조립체를 통해 간접적으로 서로 접속된다. 또한 각 연속 흐름 모듈은 밸브 조립체를 통해 자체에 접속되어 있어 하나의 연속 흐름 모듈을 반복적으로 통과할 수 있다. 상기에서 지적한 바와 같이, 시약의 하나의 흐름만이 연속 흐름 모듈의 평행 배열로 인해 주어진 시간에 연속 흐름 모듈을 통과할 수 있다. 그러나, 시약의 다수의 흐름은 다수의 연속 흐름 모듈을 동시에 통과하여 동시에 반응을 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 밸브 조립체는 바람직하게는 서로 다른 흐름들을 결합 및 혼합하기 위한 접합부를 더 포함한다. 접합부는 바람직하게는 2개의 출력 포트 및 밸브 조립체의 하나의 입력 포트에 접속된 3-방향 접합이다. 밸브 조립체의 3-방향 접합부와 입력 포트 사이에는 결합된 흐름의 동질성을 확보하기 위해 설치된 정적 인라인 혼합기가 존재할 수 있다. 3-방향 접합은 서로 다른 연속 흐름 모듈로부터 오는 2개의 흐름을 함께 결합할 수 있게 하고 연속 흐름 모듈로부터 오는 하나의 흐름과 시약 공급 시스템으로부터 오는 흐름을 결합할 수 있게 하며 시약 공급 시스템으로부터 오는 2개의 흐름을 함께 결합할 수 있게 한다. 결합된 흐름을 다시 접합점으로 보냄으로써 더 많은 흐름이 함께 순차적으로 결합될 수 있다.
본 발명에 따른 밸브 조립체는 하나의 흐름을 두 개의 흐름으로 분할하기 위한 흐름 분할기를 더 포함하는 것이 바람직하다. 흐름 분할기는 특정 흐름 비율로 고정되거나 특정 범위의 흐름 비율 내에서 조정될 수 있다. 흐름 분할기는 밸브 조립체의 출력 포트에 접속된 하나의 입구 포트를 가지며 흐름 분할기는 밸브 조립체의 두 개의 다른 입력 포트에 접속된 두 개의 출구 포트를 갖는다. 흐름 분할기는 연속 흐름 모듈 또는 시약 공급 시스템에서 나오는 시약 흐름을 동일한 조성의 시약의 두 흐름으로 나누는 것을 허용한다. 동일한 조성의 분리된 흐름은 2개의 다른 연속 흐름 모듈, 즉 2개의 반응기, 하나의 반응기 및 하나의 검출기 모듈로 향하게될 수 있다.
하나의 연속 흐름 모듈이 중간 생성물 저장을 위한 반응기인 본 발명의 일 실시예에서, 밸브 조립체는 2개 이상의 연속 흐름 모듈의 동시 사용을 가능하게 하도록 적응되며 그에 따라 연속 흐름 모듈의 하나 또는 일부에서 합성 주요 경로의 중간 생성물과 합성 흐름의 중간 생성물의 연속 흐름 모듈의 다른 부분 또는 다른 부분의 중간 생성물이 합성될 수 있다.
시약 공급 시스템
모듈식 연속 흐름 장치의 시약 공급 시스템은 하나 이상의 시약 공급 하위 시스템으로 구성될 수 있다. 각각의 시약 공급 시스템 또는 시약 공급 하위 시스템은 각각의 시약 및/또는 용매를 저장하기 위한 여러 시약 용기, 시약 용기에 접근하기 위한 멀티 포트 스위치 밸브인 시약 선택기(9) 및 시약 또는 용매의 회수(11)를 위한 수단으로 이루어질 수 있다. 회수(11)의 수단은 주사기 또는 주사기 펌프 인 것이 바람직하다. 시약 용기(17)는 필요에 따라 가압되고 냉각될 수 있다. 이 시스템은 액체 시약에만 국한되지 않는다. 고체 또는 기체 상태의 청정한 시약은 먼저 용해될 때 용액으로 사용될 수 있다. 각각의 시약 용기는 시약 선택기(9)에 대한 별도의 유체 접속부에 있고, 시약 선택기는 하나 이상의 회수 수단에 유체 접속되어 시약 선택기가 모든 시약을 하나 이상의 회수 수단으로 향하게 할 수 있다. 또한 세척 용액을 담고있는 용기(10)는 시약 선택기에 유체 접속된다. 시약 또는 용매는 시약 용기로부터 위치된 시약 선택기를 통해 회수 수단으로 운반된다. 이어서 다음의 시약 또는 용매를 회수하기 전에 오염을 피하기 위해 세척 용액을 함유 한 용기로부터의 세척 용액으로 라인을 플러싱한다. 오염된 용매 및 사용된 세척 용액은 폐기물 용기(16)에 수집된다. 바람직한 실시예에서 시약은 주입 루프(13)를 통해 밸브 조립체로 이송된다. 도 3a는 이 접속을 도시한다. 시약은 용매를 포함하는 용기로부터 용매를 통해 펌핑된다. 여러 시약 또는 용매를 동시에 장치 밸브 조립체에 공급할 수 있도록 여러 주입 루프가 작동 중일 수 있다. 이것은 또한 시약 농도의 조절을 가능하게 한다. 시약은 각각의 시약 용기에 농축 용액으로 저장할 수 있다. 그런 다음 일정량의 농축 용액을 주입 루프로 옮길 수 있으며 별도의 주입 루프에는 희석 용매가 들어 있다. 이와 같이, 밸브 조립체에 들어가기 전에 두 가지가 혼합되면, 저장된 시약 용액의 농도와 다른 원하는 시약 농도의 용액이 밸브 조립체로 전달된다.
바람직하게는, 시약 공급 시스템은 하나 이상의 유입구에 의해 밸브 조립체에 접속되고 하나 이상의 유입구에 의해 적어도 하나의 연속 흐름 모듈에 접속될 수 있다. 출발 물질, 중간 생성물, 부 경로 생성물을 갖는 주요 경로 중간 생성물을 전환시키기 위해 특정 시약을 필요로 하는 이러한 연속 흐름 모듈이 시약 공급 시스템으로의 직접 접속 또는 밸브 조립체를 포함하지 않는 접속을 가져야만 함이 명백하다.
모듈식 연속 흐름 장치는 또한 충전소를 포함할 수 있다(도 3b). 충전소는 다수의 샘플 루프(14)에 유체 접속된다. 시약은 시약 공급 시스템(2)으로부터 밸브 조립체로의 이송 전에 샘플 루프에 적재된다. 다른 시약은 다른 샘플 루프에 저장된다. 용매 용기(12)는 연속 흐름을 위한 용매를 제공하는 충전소(15)에 접속된다.
따라서, 바람직하게는 시약 공급 시스템은 주입 루프 또는 충전소를 통해 밸브 조립체의 입력 포트에 접속된다.
연속식 및 수렴형
본 발명에 따른 모듈식 연속 흐름 장치는 연속 흐름 조건 하에서 다단계 합성을 수행할 수 있는 장치이다. 중간 생성물 저장을 위한 흐름 반응기를 포함하는 본 발명의 모듈식 연속 흐름 장치는 연속 흐름 조건 하에서 수렴형 합성을 수행하기에 적합한 장치이다. 따라서, 모듈식 연속 흐름 장치는 연속 흐름 조건 하에서 수렴형 다단계 합성을 수행할 수 있는 기회를 제공하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 바람직한 실시예에서 모듈식 연속 흐름 장치는 중간 생성물 저장을 위한 하나, 둘 또는 그 이상의 흐름 반응기를 포함한다.
일반적으로 사전결정된 양의 최종 생성물을 준비되어야 한다. 이것은 출발 물질의 특정 용량의 용액으로 시작하는 것을 요구한다. 이 용량의 출발 물질은 모듈식 연속 흐름 장치를 통해 연속적으로 처리된다. 사전에 중간 생성물 저장을 위해 하나 이상의 흐름 반응기(들)에 저장되는 하나 이상의 부 경로 생성물(들)을 합성할 것이 요구될 수 있다.
따라서, "연속"이라는 용어는 연속 방식으로 모듈식 연속 흐름 장치를 통해 이 용량을 처리함으로써 사전결정된 양의 최종 생성물을 얻는데 필요한 출발 물질 용액의 용량로 시작하는 사전결정된 양의 최종 생성물의 합성을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "연속 흐름 조건"은 스트림 또는 흐름을 의미하며, 소위 "시약의 흐름" 또는 "시약 흐름"은 모듈식 연속 흐름 장치를 일정하게 통과하며 원하는 최종 생성물이 최종 생성물 수집기 내의 모듈식 연속 흐름 장치의 배출구에서 획득된다. 시약의 흐름은 출발 물질, 중간 생성물, 주요 경로 중간 생성물, 부 경로 생성물, 최종 생성물, 시약 또는 용매를 포함할 수 있다. "연속 흐름 조건"이란 용어는 반응 또는 반응 순서가 회분식으로 수행되지 않는다는 것을 의미한다. 흐름이 모듈식 연속 흐름 장치를 통과하는 동안, 반응물, 시약 또는 용매를 함유하는 다른 흐름이 제 1 흐름에 합류할 수 있다. 또한 하나의 흐름은 모듈식 연속 흐름 장치에서 두 개의 흐름으로 분할될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 "연속"은 흐름이 항상 움직이는 것을 의미한다. 유속은 반응 시간에 걸쳐 일정할 수도 있고, 변화될 수도 있고, 연속적으로 증가 및 감소되거나 짧은 시간 동안 정지할 수도 있다. 흐름의 이동은 출발 물질에서 최종 생성물로 바뀌어서는 안되는 방향을 가지고 있다. 합성은 기본적으로 두 가지 방식으로 연속 흐름 조건에서 수행할 수 있다: 한편으로 출발 물질이 장치에 지속적으로 들어가고 최종 생성물은 반응 혼합물을 여러 부분으로 나누지 않고 장치의 출구에서 영구적으로 수집된다. 다른 한편으로, 반응물은 흐름의 정의된 세그먼트에 있다. 세그먼트는 유한 용량을 가지며 용매에 의해 둘러싸인다. 세그먼트는 모듈식 연속 흐름 장치를 통해 용매에 의해 밀린다. 세그먼트의 희석을 최소화하기 위해, 용매는 비혼화성이어야하거나 과불소화된 탄화수소와 같은 추가의 비혼화성 용매가 각 세그먼트의 경계에 첨가되어야 한다. 비혼화성 용매의 사용은 또한 다단계 합성에서 특히 발생하는 분산 효과를 감소시킨다. 희석뿐만 아니라 분산을 최소화하는 또 다른 가능성은 반응물이 용해될 수 있는 캐리어 유체로서 용매를 사용하고 각 연속 흐름 모듈의 전후에 배치된 인라인 혼합기를 사용하여 분산 및 희석을 최소화할 수 있다는 것이다. 또한 연속 흐름을 세분화하면 시스템 구성 요소가 이들 시약에 영구적으로 노출되지 않기 때문에 염화수소 및 황산과 같은 거친 시약을 사용할 수 있다. 후자의 방법의 처리량은 다수의 세그먼트를 혼합하여 직렬 또는 병렬 방식으로 주입할 수 있는 세그먼트화로 인해 더 높다.
연속 흐름 화학은 일반적으로 심각한 안전 문제없이 고온, 압력 및 마이크로웨이브 조사와 같은 극한 반응 조건의 사용을 가능하게 한다. 온도와 같은 반응 매개 변수는 반응 시간에 대해 효율적으로 제어되고 조정될 수 있으므로 더 높은 수율과 선택성이 달성된다. 연속 흐름 반응의 자동화는 훨씬 간단하며 무인 운전 및 실험 계획을 가능하게 한다. 다단계 반응을 연속적으로 수행할 수 있으며, 이는 불안정하고 공기에 민감하거나 독성인 중간체에 유리한다. 또한 크로마토그래피, 결정화, 또는 액체-액체 추출과 같은 중요한 정제 기술은 연속 흐름 조건 하에서 공정과 결합될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "발산형 합성"또는 "다양성 지향 합성"은 하나의 공통 주요 경로 중간 생성물로부터 합성된 적어도 두 개의 서로 다른 최종 생성물의 다단계 합성을 지칭한다. 전형적으로 최종 생성물은 공통 주요 경로 중간 생성물의 일부이거나 이미 동일하거나 유사한 코어 구조 또는 골격을 갖는다. 공통 주요 경로 중간 생성물은 전형적으로 다단계 합성의 후반 단계에서 형성되고 다원화는 공통 주요 경로 중간 생성물을 상이한 시약 및/또는 상이한 반응 조건과 반응시킴으로써 달성된다.
유체 접속
본 발명은 또한 다단계 합성을 위한 모듈식 연속 흐름 장치에 관한 것으로, 이 장치는
a) 복수의 연속 흐름 모듈;
b) 시약 공급 시스템;
c) 밸브 조립체;
d) 유속 및/또는 압력 제어 수단;
e) 시약 공급 시스템 및 복수의 연속 흐름 모듈의 밸브 조립체로의 유체 접속 수단을 포함하거나 또는 이들로 이루어지며,
복수의 연속 흐름 모듈의 각각의 연속 흐름 모듈은 적어도 하나의 유입구 및 적어도 하나의 배출구에 의해 밸브 조립체 조립체에 접속되고 시약 공급 시스템은 밸브 조립체에 접속된다.
모듈식 연속 흐름 장치의 개별 구성요소 사이의 유체 접속은 바람직하게는 가요성 PTFE 튜브에 의해 확립된다. 튜브는 밸브에 접속되고, 유체 접속은 단단하고 고압이 가해질 수 있는 방식으로 적절한 피팅(fitting)에 의해 각 연속 흐름 모듈의 입력 및 출력에 접속된다. 피팅은 비 부식 재료로 제조된다. 이와 다르게, 유체 접속을 확립하기 위해 그리고 반응기 코일로서 스테인리스 스틸 모세관이 사용될 수 있으며, 이는 더 나은 열 교환과 더 높은 온도/압력에 도달할 수 있게 한다.
유속 및/또는 압력 제어를 위한 수단
본 발명에 따른 모듈식 연속 흐름 장치는 유속 및/또는 압력을 제어하기 위한 수단을 더 포함한다. 유속 및/또는 압력을 제어하기 위한 수단은 바람직하게는 압력 조절기 또는 배압 조절기이다. 압력 및/또는 배압을 조절함으로써 유속을 조절할 수 있다. 압력 조절기는 바람직하게 밸브 조립체 앞에 또는 각각의 연속 흐름 모듈의 출력부에 설치된다. 유속은 바람직하지 않게 높은 압력을 조절하거나 감소시켜 제어되며 이는 밸브를 조정함으로써 달성된다. 배압 조절기는 바람직하게는 유출부에 설치되어 흐름에 장애를 제공하고 그에 따라 (배면) 압력을 조절한다.
유속 및/또는 압력을 제어하기 위한 수단은 둘 모두를 수행하는 하나의 수단 일 수 있거나 또는 유속을 제어하기 위한 수단일 수 있거나 또는 압력을 제어하기 위한 수단일 수 있다. 그러나 증가된 유속은 보통 증가된 압력을 발생시킬 것이고 증가된 압력은 증가된 유속을 발생시킬 것이다.
유속 및/또는 압력을 제어하기 위한 수단은 바람직하게는 용매를 구동하는 펌프이고, 따라서 시약의 흐름이 사이의 분리된 세그먼트와 용매로 분할되기 때문에 모듈식 연속 흐름 장치를 통과한다. 펌프의 속도를 조작함으로써, 모듈식 연속 흐름 장치 내의 시약 흐름의 체류 시간이 제어된다. 이와 같이, 예를 들어 제 2의(또는 임의의 후기 단계) 변환에 대한 원하는 유속이 이전 단계에서의 유속보다 느린 경우, (펌프에 의해 구동되는) 용매의 유속이 감소될 수 있다.
하나의 연속 흐름 모듈이 중간 생성물 저장을 위한 반응기인 본 발명의 일 실시예에서, 그 반대도 가능하다. 연속 단계의 유속 사이에 큰 불일치가 필요한 경우, 시약의 흐름은 중간 생성물 저장을 위해 흐름 반응기를 통과하여 전체 시약 흐름이 이전 흐름 반응기를 동일한 유속으로 배출할 수 있게 한다. 유속은 중간 생성물 저장을 위한 흐름 반응기의 흐름에 대해 조정, 증가 또는 감소될 수 있으며, 일단 올바른 유속에서 다음 연속 흐름 모듈로 유입될 수 있다. 또한 유속은 스테이션의 상태를 변경하거나 충전층 반응기를 교체할 수 있는 시간을 허용하기 위해 상당히 떨어질 수 있다. 다단계 시퀀스에서 후기-단계 변환에서의 유속을 늦추는 (또는 높이는) 이 능력은 최신 기술과 비교하여 고유하다.
유속 및/또는 압력을 제어하기 위한 수단은 각각의 연속 흐름 모듈에서 상이한 유속 및/또는 상이한 압력을 사용하는 것이 바람직하다.
검출기
모듈식 연속 흐름 장치는 반응 진행을 모니터링하기 위한 적어도 하나의 검출기(6)를 더 포함할 수 있다. 검출기는 바람직하게는 시약의 흐름을 연속적으로 분석하는데 적합한 FTIR-분광계 또는 UV-분광계이다. 검출기는 두 개의 다른 유체 접속을 통해 밸브 조립체에 접속된 하나의 입력과 하나의 출력을 가지고 있다. 그러나 주어진 시간에 오직 하나의 시약 흐름만이 검출기를 통과할 수 있다. IR 또는 UV 흡수를 측정함으로써, 검출기는 각 반응 단계 이후 및 반응 순서의 끝에서 반응 진행을 모니터링할 수 있게 하고 개별 반응 단계의 최적화를 가능하게 한다.
시스템 제어기
모듈식 연속 흐름 장치는 화학 합성을 제어하고 모니터링하기 위한 적어도 하나의 시스템 제어기(8)를 더 포함할 수 있다. 시스템 제어기는 바람직하게는 장치의 모든 구성 요소, 즉 모든 멀티 포트 스위치 밸브, 밸브 조립체, 펌프 시스템, 회수 수단, 유속 제어 수단, 각각의 연속 흐름 모듈, 중간 생성물 저장을 위한 반응기, 워크업 모듈 및 검출기를 포함한다. 또한, 시스템 제어기는 컴퓨터에 접속되며 컴퓨터 프로그램에 의해 제어될 수 있다. 장치의 모든 구성요소는 시스템 제어기에 의해 제어된다. 반응은 컴퓨터 프로그램에 의해 자동으로 실행될 수 있다. 반응은 검출기와 함께 컴퓨터 프로그램에 의해 최적화될 수 있다.
혼합기
모듈식 연속 흐름 장치는 복수의 혼합기를 더 포함할 수 있다. 혼합기는 특히 다단계 합성에서 필요한 시약 흐름의 분산을 감소시킨다. 본 발명에 따라 사용되는 혼합기는 바람직하게는 정적 인라인 혼합기이고 PTFE, 유리, 스테인리스 스틸 또는 PVC로 구성된다. 시약의 흐름의 동질성은 정적 혼합기를 통한 시약의 교번의 흐름에 의해 보장된다. 정적 혼합기는 움직이는 부품으로 구성되지 않으므로 유지 보수가 거의 필요치 않다. 혼합기는 각 연속 흐름 모듈의 출력에서 유체 접속의 일부로서 설치될 수 있으며 필요하다면 연속 흐름 모듈의 일부가 될 수도 있다. 또한 시약을 연속 흐름 모듈로 전달하기 전에 시약을 혼합하도록 시약 공급 시스템과 밸브 조립체 사이에 혼합기가 배치될 수 있다.
따라서, 모듈식 연속 흐름 장치는 분산 효과를 감소시키기 위해 바람직하게는 각 연속 흐름 모듈의 출력에 설치되는 혼합기를 더 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 모듈식 연속 흐름 장치는 적어도 4개의 반응 단계, 바람직하게는 적어도 5개의 반응 단계, 보다 바람직하게는 적어도 6개의 반응 단계, 더욱 더 바람직하게는 적어도 7개의 반응 단계, 그리고 가장 바람직하게는 적어도 8 반응 단계로 이루어진 다단계 합성을 수행할 수 있는 장치이다. 다단계 합성에서 반응 단계의 최대 수는 장치에 의해 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 모듈식 연속 흐름 장치의 한 가지 중요한 양태는 서로 다른 연속 흐름 모듈에서의 반응 단계의 동시 수행이다. 연속 흐름 모듈에서 여러 반응이 순차적으로 수행될 수 있지만, 주어진 시간에 오직 하나의 반응만이 수행될 수 있다. 따라서, 동시 합성을 위해서는 서로 다른 연속 흐름 모듈이 필요하다. 다른 연속 흐름 모듈은 다른 유형이거나 동일한 유형일 수 있다(예를 들어 가열용 두 개의 반응기, 하나는 40℃로 설정되고 다른 하나는 80℃로 설정됨). 예를 들어 반드시 2단계 주요 경로와 단일 단계 부 경로로 구성된 3-단계 수렴형 합성이 수행되어 처음 두 반응 단계가 제 3 반응 단계로 이어지는 서로 다른 연속 흐름 모듈(예로서 광 반응기 및 가열 반응기)에서 동시에 실행된다. 각각의 반응(24a-c)에 대한 연속 흐름 모듈 I, II 및 III은 요구되는 반응 조건(예를 들어 가열, 조사 또는 냉각)을 제공하도록 설정된다. 주요 경로(20a)의 출발 물질은 시약 공급 시스템으로부터 직접 또는 충전소의 샘플 루프를 통해 밸브 조립체로 전달된다. 추가 시약이 출발 물질에 첨가되고 밸브 조립체에서 혼합된다. 밸브 조립체는 반응 혼합물을 연속 흐름 모듈(I)에 적재하도록 설정된다. 동시에, 부 경로(20b)를 위한 출발 물질 및 시약이 동일한 방식으로 시약 공급 시스템으로부터 제공되어 밸브 조립체에 적재된다. 밸브 조립체는 이제 연속 흐름 모듈(I)을 통과하는 흐름을 방해하지 않으면서 출발 물질(20b)을 함유하는 부 경로 반응 혼합물을 연속 흐름 모듈(II)로 보내도록 설정된다. 이 특정 순간에 두 반응 단계(24a) 및 단계(24b)는 모두 상이한 연속 흐름 모듈, 즉 I 및 II에서 수행된다. 부 생성물 및 주요 경로 중간 물질을 함유하는 두 반응 혼합물이 밸브 조립체에 다시 들어갈 때, 이들은 밸브 조립체 내의 제 3 반응 단계(24c)를 위한 시약 공급 시스템으로부터 전달된 시약과 함께 결합된다. 이어서 반응 혼합물이 밸브 조립체로부터 연속 흐름 모듈 III로 적재되고, 여기에서 제 3 반응 단계가 최종 생성물로 진행한다. 조질 최종 생성물(25)은 밸브 조립체로 다시 들어가서 워크업, 정화를 위한 추가 모듈에, 또는 분석을 위한 검출기에, 또는 장치의 출력에 제출될 수 있다.
중간 생성물 저장을 위한 흐름 반응기를 포함하는 본 발명의 모듈식 연속 흐름 장치의 또 다른 중요한 양태는 수렴형 다단계 합성 중에 부 경로 생성물을 저장할 수 있는 능력이다. 각 반응 단계가 순차적이면서 동시에 수행되지 않고 각각의 합성 부 경로가 합성 주요 경로보다 먼저 수행되는 수렴형 다단계 합성은 부 경로 생성물을 저장하고 이를 수렴형 합성을 위한 주요 경로 중간 생성물과 결합하는 것을 요구한다. 예를 들어, 수렴형 3-단계 합성이 순차적으로 수행되어 먼저 부 경로 생성물이 형성 및 저장된 다음 주요 경로 중간 생성물이 형성되어 저장된 부 경로 생성물과 결합되어 최종 생성물에 반응하게 된다. 상세하게, 출발 물질(20b) 및 합성 부 경로(18)를 위한 시약은 시약 공급 시스템으로부터 직접 또는 충전소의 샘플 루프를 통해 밸브 조립체로 전달된다. 연속 흐름 모듈 I, II 및 III는 반응(24a-c)에 필요한 반응 조건을 제공하도록 설정된다. 두 개의 반응이 동일한 연속 흐름 모듈에서 순차적으로 수행되는 경우, 첫 번째 반응이 완료된 후 두 번째 단계의 반응 조건이 설정된다. 밸브 조립체는 제 1 반응을 위한 반응 혼합물이 연속 흐름 모듈(I)에 적재되도록 배치된다. 반응이 완료되면, 부 경로 생성물(23)은 밸브 조립체로 되돌아가며 밸브 조립체는 부 경로 주요 경로 중간 생성물(22)이 형성될 때까지 이것이 존재하는 중간 저장을 위한 연속 흐름 모듈에 공급된다. 따라서, 주요 경로의 제 1 반응 단계(24a)를 위한 출발 물질(20a) 및 시약이 동일한 방법으로 시약 공급 시스템으로부터 전달되고, 밸브 조립체에서 결합되어 혼합된다. 밸브 조립체는 반응 혼합물을 연속 흐름 모듈 II로 향하게 하고 주요 경로 중간 생성물(22)이 형성된다. 주요 경로 중간 생성물 및 저장된 부 경로 생성물은 밸브 조립체로 다시 보내지며 여기에서 두 화합물이 제 3 반응 단계(24c)를 위한 시약과 함께 결합되고 제 3 연속 흐름 모듈 III에 적재된다. 반응이 완료된 후, 조질 최종 생성물(25)은 밸브 조립체로 다시 들어가서 워크업, 정화를 위한 추가 모듈로 또는 분석을 위한 검출기로, 또는 장치의 출구로 제출될 수 있다.
중간 생성물 저장을 위한 흐름 반응기를 포함하는 본 발명의 모듈식 연속 흐름 장치의 바람직한 실시예에서, 이 장치는 연속 흐름 조건 하에서 아르테미시닌 유도체(30)의 수렴형 합성에 적용된다. 세부사항은 예시 4에 주어졌으며 합성은 도 8에 도시되었다. 이 특정 실시예에서, 모듈식 연속 흐름 장치는 광반응을 위한 연속 흐름 모듈, 튜브-인-튜브 반응기를 갖는 연속 흐름 모듈, 충전층 반응기를 갖는 연속 흐름 모듈, 중간 생성물 저장을 위한 연속 흐름 모듈, 워크업 모듈, 검출기 모듈 및 배압 조절기를 포함한다. 합성은 4개의 반응 단계로 이루어지며, 여기서 합성 주요 경로는 디하이드로 아르테미신산으로부터 시작하여 3단계 길이이며 아르테미시닌을 통해 환원된 디하이드로아르테미시닌으로 진행한다. 디하이드로아르테미시닌은 페닐프로피온산과 N-히드록시숙신이미드의 에스테르화 반응의 부 경로 생성물과 후속적으로 반응하는 주요 경로 중간 생성물이다. 아르테미시닌 합성은 3개의 반응 단계, 즉 일중항 산소에 의한 광산화, 산-매개 분열 및 삼중항산소에 의한 산화를 포함하지만, 이들은 단일 단계로 지칭된다. 시약 공급 시스템에는 모든 반응 단계에 필요한 출발 물질 및 시약이 제공된다:
아르테미시닌 유도체의 수렴형 다단계 합성에 대한 본 발명의 모듈식 연속 흐름 장치의 예시적인 적용
아르테미시닌 형성을 위한 디하이드로아르테미신산, TFA 및 광 감광제 디시 아노안트라센의 용액뿐만 아니라 부 경로 생성물을 위한 페닐프로피온산, EDC 및 N-하이드록시석신이미드의 용액. 합성 주요 경로로 시작하여, 디하이드로아르테미신산 혼합물은 시약 공급 시스템에서 밸브 조립체로 전달된다. 밸브 조립체는 반응 혼합물을 산소로 포화된 튜브-인-튜브 반응기를 갖는 연속 흐름 모듈로 보내도록 설정된다. 디하이드로아르테미신산 용액은 산소로 포화된 후 밸브 조립체를 통해 광반응을 위한 연속 흐름 모듈로 전달된다. 광반응을 위한 반응기는 산소 포화 디하이드로아르테미신산 용액이 제출 및 조사되기 전에 냉각된다. 그 후에 반응 혼합물은 밸브 조립체를 통해 상온에서 존재하고 산-중개 분열 및 제 2 산화가 일어나는 중간 생성물 저장을 위한 모듈로 보내진다. 반응 완결 후, 조질 아르테미시닌 용액이 밸브 조립체로 되돌려 보내지고, 초과 산소를 제거하기 위해 용액을 탈기시키는 튜브-인-튜브 반응기로 연속 흐름 모듈을 통해 다시 보내진다. 다시 밸브 조립체에서, 아르테미시닌 용액은 시약 공급 시스템에서 제공되는 에탄올과 결합한 다음 아르테미시닌을 디하이드로아르테미시닌(dihydroartemisinin)으로 환원시키기위한 충전층 반응기를 갖는 연속 흐름 모듈로 보내진다. 동시에 합성 부 경로, 즉 페닐프로피온산, EDC 및 NHS을 위한 출발 물질 및 시약이 시약 공급 시스템으로부터 밸브 조립체로 전달된다. 시약을 혼합한 후, 밸브 조립체는 반응 혼합물이 반응이 완료될 때까지 그리고 중간 경로의 중간 생성물인 디하이드로아르테미시닌이 제조될 때까지 실온에서 존재하는 중간 생성물 저장을 위한 연속 흐름 모듈로 반응 혼합물을 전달하도록 설정된다. 디하이드로아르테미신의 형성이 완료되면, 조질 디하이드로아르테미신 용액은 밸브 조립체를 통해 이것이 세척되는 워크업 모듈로 전달된다. 세척된 디하이드로아르테미신 용액과 저장된 부 경로 생성물은 밸브 조립체로 다시 보내지고 시약 공급 시스템으로부터 제공된 아민 염기와 함께 결합된다. 주요 경로 중간 생성물 및 부 경로 생성물을 포함하는 이 반응 혼합물은 이어서 최종 생성물에 대한 반응이 완료될 때까지 실온에서 존재하는 중간 생성물 저장을 위한 연속 흐름 모듈을 통과한다. 조질 아르테미시닌 유도체 용액은 밸브 조립체를 통해 최종적으로 워시업 모듈로 보내져서 다시 세척된다. 아르테미신 유도체는 장치의 배출구에서 수집된다.
예시
아래의 예시는 본 발명의 바람직한 실시예를 설명하기 위해 포함된다. 아래의 예시에 개시된 기술은 본 발명의 실시에서 잘 기능하기 위해 출원인에 의해 발견된 기술을 나타내며, 따라서 그 실시를 위해 바람직한 모드를 구성하는 것으로 간주될 수 있다는 것은 당업자에게 자명하다. 그러나, 당업자는 본 개시내용에 비추어 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 개시된 특정 실시예에서 많은 변화가 이루어질 수 있으며 여전히 동일하거나 유사한 결과를 얻을 수 있음을 이해해야 한다.
본 발명의 다양한 양태의 다른 변형 및 대안적인 실시예는 이 설명을 고려하여 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 이 설명은 단지 예시적인 것으로서 해석되어야 하며, 본 발명을 수행하는 일반적인 방법을 당업자에게 교시하기 위한 것이다. 본 명세서에 도시되고 설명된 본 발명의 형태는 실시예의 예로서 취해진 것으로 이해된다. 요소들 및 물질들이 본 명세서에 도시되고 기술된 것들을 대체할 수 있고, 부품 및 공정들이 반대일 수 있으며, 당업자에게 명백한 바와 같이 본 발명에 대한 이러한 설명을 이용하여 본 발명의 일부 특징들이 독립적으로 이용될 수 있다. 아래의 청구범위에 기술된 바와 같은 본 발명의 사상 및 범위를 벗어남이 없이 본 명세서에 설명된 요소가 변경될 수 있다.
예시 1: 자동화된 수렴형 다단계 합성을 위한 대표적인 모듈식 연속 흐름 장치 설정(도 5)
본 명세서에 기술된 설정의 다이어그램이 도 5에 도시되었다. 본 발명의 모듈식 연속 흐름 장치는 시약 공급 시스템(2), 밸브 조립체(3), 펌프 형태의 유속 및 압력 제어 수단(27), 복수의 연속 흐름 모듈(1)(도 5에 하나의 모듈로서 도시됨), 중간 생성물 저장을 위한 흐름 반응기(5), 워크업 모듈(7), 검출기 모듈(6), 최종 생성물 수집기(31) 및 시스템 제어기(8)를 포함한다. 시약 공급 시스템은 시약 선택기(9)에 접속된 4개의 시약 용기(17a, 17b, 17c, 17d)를 구비한다. 액체 또는 용해된 시약은 주사기 펌프(11)로 회수되어 충전소(15)의 각 샘플 루프(14a, 14b)에 적재된다. 각각의 적재 후에, 라인은 오염을 피하기 위해 용매 용기(12)로부터의 용매로 플러싱된다. 압력은 펌프의 형태로 유속 및 압력(4)을 제어하기 위한 수단(27)에 의해 확립된다. 반응을 수행하기 위한 흐름 반응기는 밸브 조립체의 도움으로 선택되며, 흐름 반응기는 원하는 반응 조건, 즉 온도, 압력, 조사를 제공하도록 설정된다. 이어서 시약은 충전소(15)의 도움으로 제 1 반응 단계가 일어나는 흐름 반응기 내로 적재된다. 제 1 반응이 진행되는 동안, 제 2 반응 단계를 위한 시약이 시약 공급 시스템으로부터 밸브 조립체로 그리고 다른 흐름 반응기로 적재된다. 두 반응 혼합물은 이후에 이들이 추가 시약과 혼합되어 제 3 반응 단계를 위해 다른 흐름 반응기로 보내지는 밸브 조립체(3)로 되돌려 보내진다. 일단 반응이 완료되면, 혼합물은 다양한 다른 반응을 위해 추가 시약과 혼합되거나, 또는 액체-액체 추출 장치의 형태인 워크업 모듈(7)로, 또는 인라인 FlowIR 검출기 형태인 검출기 모듈(6)로 보내진다. 합성이 완료되면 최종 생성물은 최종 생성물 수집기(31)에 수집된다. 요구되는 수율을 갖는 원하는 화합물이 수득될 때까지, 전체 합성이 자동화된 방식으로 수행된다. 장치의 모든 구성요소는 시스템 제어기(8) 덕분에 실시간으로, 검출기 모듈(6) 및 시스템 제어기(8)에 접속된 컴퓨터(26)로부터의 전용 프로세스 제어 소프트웨어에 의해서 제어된다.
예시 2: 본 발명의 모듈식 연속 흐름 장치를 사용하는 루핀아미드(28)의 수렴형 합성(도 6)
1mL 에틸 아세테이트 중의 2,6-디플루오로톨루엔(128mg, 1mmol) 및 AIBN(아조비스이소부티로니트릴, 2mg)의 용액 및 1mL 에틸 아세테이트 중의 NBS(N-브로모 석신이미드, 178mg, 1mmol)의 용액이 제조되어 시약 공급 시스템의 각각의 시약 용기로 공급된다. 가열을 위한 연속 흐름 모듈은 60℃로 설정된다. 에틸 아세테이트는 장치를 통해 플러싱된다. 그 다음 시약은 시약 공급 시스템으로부터 밸브 조립체로 운반되어 혼합된다. 밸브 조립체는 가열을 위해 시약을 연속 흐름 모듈로 보내도록 설정된다. 혼합된 시약은 가열을 위해 연속 흐름 모듈로 들어간다. 밸브 조립체는 가열을 위한 연속 흐름 모듈로부터 세척을 위한 워크업 모듈로 조질(crude) 디플루오로벤질 브로마이드 용액을 보내도록 설정된다. 워크업 모듈에는 포화 수성 NaHCO3 용액이 공급된다. 액체-액체 추출 후, 디플루오로벤질 브로마이드 용액이 밸브 조립체로 다시 보내지고, 여기에서 이것은 시약 공급 시스템으로부터 전달된 아지드화나트륨의 제조된 DMSO 용액(85mg, 1.3mmol)의 2.6mL와 혼합된다. 그 다음 흐름이 중간 생성물 저장을 위한 모듈로 들어간다. 동시에 시약 공급 시스템에 저장된 메틸 프로피오레이트(126mg, 1.5mmol) 및 25 중량% 수성 암모니아 수용액이 혼합되어 사전에 0℃로 설정된 냉각용 연속 흐름 모듈을 거친다. 혼합물은 밸브 조립체로 되돌아가기 전에 냉각을 위해 연속 흐름 모듈에서 5분 동안 머무르며, 여기에서 저장된 중간체과 혼합된다. 결합된 시약 흐름은 그 다음 구리 선삭(copper turning)이 장착되며 110℃까지 가열되는 충전층 반응기를 사용하여 연속 흐름 모듈로 보내진다. 마지막 반응 단계 후, 흐름은 다시 밸브 조립체로 들어가고 그 다음 생성물 루핀아미드(28)가 수집되는 배압 조정기 뒤의 유출로 보내진다.
예시 3: 본 발명의 모듈식 연속 흐름 장치를 사용한 N-Fmoc-보호된 프레가 발린(29)의 다단계 합성(도 7)
표제 화합물 N-Fmoc-보호된 프레가발린은 트리에틸 포스포노아세테이트 및 이소펜탄올로부터 7개 단계로 합성된다. 이 다단계 합성을 위한 모듈식 연속 흐름 장치는 밸브 조립체 및 시약 공급 시스템 외에도, 가열을 위한 연속 흐름 모듈, 냉각을 위한 연속 흐름 모듈, 중간 생산물 저장을 위한 모듈, 다수의 추출이 가능한 액체-액체 추출 장치로 이루어진 워크업 모듈, 기체/액체 반응을 위한 연속 흐름 모듈 및 충전층 반응기를 포함하는 연속 흐름 모듈을 포함하는 연속적 흐름 모듈을 포함한다. 또한 각각의 연속 흐름 모듈 출력에는 분산 문제를 줄이기 위한 정적 인라인 혼합기가 장착되었다.
1mL 톨루엔/MeOH(4:1 v/v) 중의 트리에틸 포스포노아세테이트(224mg, 1mmol)의 용액, 1mL 톨루엔/MeOH 중의 KOtBu(112mg, 1mmol)의 용액 및 1mL 톨루엔 중의 이소펜탄올(88㎎, 1mmol)의 용액이 제조되고 시약 공급 시스템의 각각의 시약 용기에 공급된다. 시약 공급 시스템은 또한 4mL의 물의 차아염소산나트륨(93mg, 1.25mmol)과 브롬화칼륨(12mg, 0.1mmol)을 함유한다. 톨루엔은 장치를 통해 플러싱된다. 트리에틸 포스포노아세테이트 및 KOtBu의 용액은 시약 공급 시스템으로부터 밸브 조립체로 운반되어 결합된다. 밸브 조립체는 반응 혼합물을 칼륨 트리에틸포스포노아세테이트가 30분 동안 체류하는 중간 생성물 저장을 위한 모듈로 보내도록 설정된다. 그 동안 냉각을 위한 연속 흐름 모듈이 0℃로 설정되고 이소펜탄올과 NaOCl을 함유하는 용액이 위치된 밸브 조립체를 통해 운반되고, 혼합되며 냉각을 위한 연속 흐름 모듈로 보내진다. 반응 혼합물은 0℃에서 25분 동안 체류한 다음 밸브 조립체를 통해 조질 이소알데히드 용액이 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척되는 워크업 모듈로 전달된다. 상 분리 후에, 이소발레르알데히드 용액은 밸브 조립체로 되돌아가며, 여기에서 이것은 중간 생성물 저장을 위한 연속 흐름 모듈로부터 저장된 칼륨 트리에틸 포스포노아세테이트 용액과 혼합된다. 그 다음 결합된 반응 혼합물이 10분 내에 중간 생성물 저장을 위한 연속 흐름 모듈을 통해 다시 통과된 후에 워크업 모듈에서 1M HCl 용액으로 세척된다. 1mL THF 중의 니트로메탄(92mg, 1.5mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(261mg, 1mmol)의 용액이 시약 공급 시스템으로부터 전달되어 에틸 2-헥세노에이트와 함께 결합된다. 가열을 위한 연속 흐름 모듈은 50℃로 가열되고 결합된 반응 혼합물은 60분 동안 체류하는 가열을 위한 연속 흐름 모듈로 보내진다. 그 후에, 조질 반응 혼합물이 밸브 조립체를 통해 워크업 모듈로 통과되고, 여기에서 1M HCl 용액으로 세척된다. 상 분리 후에, 혼합물은 물 1mL 중 수산화리튬(36mg, 1.5mmol)의 용액과 결합되고, 여전히 50℃로 설정된 가열을 위한 연속 흐름 모듈로 다시 보내진다. 결합된 시약은 60분 동안 그곳에 존재한 후 워크업 모듈에서 1M HCl 용액으로 세척된다. 수성 상이 톨루엔으로 추출된다. 톨루엔 추출물은 세척된 시약 흐름과 결합된 다음 밸브 조립체를 통해 튜브-인-튜브-반응기로 이루어진 기체-액체 반응을 위한 연속 흐름 모듈로 통과된다. 튜브-인-튜브 반응기는 수소 기체로 포화된다. 튜브-인-튜브 반응기를 통해 혼합물이 통과함에 따라 니트로카르복실산 스트림은 수소로 포화된다. 그 다음 니트로카복실산의 수소 포화 용액이 Pd/C 컬럼 장착된 충전층 반응기를 갖는 연속 흐름 모듈로 보내진다. 이후에 프레가발린 용액이 밸브 조립체 내의 시약 공급 시스템으로부터 제공되는 2mL THF 중의 Fmoc-Cl(259mg, 1mmol) 및 N-메틸모르폴린(101mg, 1mmol)의 용액과 혼합된다. 이어서, 반응 혼합물은 워크업 모듈에서 포화 수성 NaHCO3로 세척하기에 앞서 20분 동안 중간 생성물 저장을 위한 모듈을 통과한다. 마지막으로, N-Fmoc 보호 프리가발린(29)이 배압 조정기 뒤의 장치의 유출구에서 수집된다.
예시 4: 본 발명의 모듈식 연속 흐름 장치를 사용한 아르테미시닌 유도체(30)의 수렴형 합성(도 8)
2mL 톨루엔 중의 디하이드로아르테미신산(236mg, 1mmol), TFA(57mg, 0.5mmol) 및 디시아노안트라센(1.2mg, 0.005mmol)의 용액이 제조되어 시약 공급 시스템의 각 시약 용기에 공급된다. 또한, 1mL THF 중의 페닐프로피온산(150mg, 1mmol), 1mL THF 중의 EDC(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 155mg, 1mmol) 및 1mL THF 중의 N-히드록시석신이미드(115mg, 1mmol)의 용액이 제조되어 시약 공급 시스템의 각각의 시약 용기에 저장된다. 이들 용액(페닐프로피온산, EDC 및 NHS)은 시약 공급 시스템으로부터 연속적으로 회수되어 함께 혼합된다. 이 반응 혼합물은 30분 동안 중간 생성물 저장을 위한 모듈을 통과된다. 한편, 튜브-인-튜브 반응기로 이루어진 기체-액체 반응을 위한 연속 흐름 모듈은 산소로 포화되며 밸브 조립체는 시약 공급 시스템으로부터 튜브-인-튜브 반응기로 주입되는 디하이드로아르테미신산 용액을 보내도록 설정된다. 디하이드로아르테미신산 용액은 산소로 포화된 다음 밸브 조립체를 통해 LED 모듈과 전기 냉각기를 둘러싸는 FEP 튜빙으로 구성된 광반응을 위한 연속 흐름 모듈로 전달된다. 반응기는 산소 포화 디하이드로아르테미신산 용액이 제공되고 3분 동안 조사되기 전에-20℃로 냉각된다. 그 후에 반응 혼합물은 상온에서 8분 동안 체류하는 중간 생성물 저장을 위한 모듈로 보내진다. 초과 산소는 감압으로 설정된 기체-액체 반응을 위한 연속 흐름 모듈을 통해 다시 조질 아르테미시닌 용액을 통과함으로써 제거된다. 그 다음 0.27mL의 에탄올이 충전층 반응기를 갖는 연속 흐름 모듈로 향하기 전에 밸브 조립체 내의 아르테미시닌 용액에 첨가된다. 충전층 반응기는 650mg의 셀라이트, 650mg의 Li2CO3, 650mg의 NaBH4 및 520mg의 LiCl의 혼합물로 충전된 컬럼을 구비한다. 반응 혼합물은 0.2mL/분의 유속으로 컬럼을 통과한 후에 워크업 모듈에서 물로 세척된다. 그 다음 세척된 디하이드로아르테미신 용액이 결합되며 NEt3(0.1mL, 0.73mmol)뿐만 아니라 저장된 페닐프로피온산 활성 에스테르 용액과 혼합되고 25분 동안 체류하는 중간 생성물 저장을 위한 모듈로 통과된다. 그후에 조질 반응 용액이 1M HCl 용액으로 워크업 모듈에서 세척되며 최종 생성물을 함유하는 유기상이 배압 조절기 뒤의 모듈식 연속 흐름 장치의 유출구에서 수집된다.
1: 연속 흐름 모듈
2: 시약 공급 시스템
3: 밸브 조립체
4: 유속 및/또는 압력 제어 수단
5: 중간 생성물 저장을 위한 흐름 반응기
6: 검출기 모듈
7: 워크업 모듈
8: 시스템 제어기
9: 시약 선택기
10: 세척액 용기
11: 회수 수단
12: 용매 용기
13: 주입 루프
14: 샘플 루프
15: 충전소
16: 폐기물 용기
17: 시약 용기
18: 합성 부 경로
19: 합성 주요 경로
20: 출발 물질
21: 중간 생성물
22: 주요 경로 중간 생성물
23: 부 경로 생성물
24: 반응 단계
25: 최종 생성물
26: 컴퓨터
27: 펌프
28: 루페나미드
29: N-Fmoc-보호된 프레가발린
30: 아르테미시닌 유도체
31: 최종 생성물 수집기

Claims (14)

  1. 다단계 합성을 위한 모듈식 연속 흐름 장치로서,
    a) 복수의 연속 흐름 모듈(1);
    b) 시약 공급 시스템(2);
    c) 밸브 조립체(3);
    d) 유속 및/또는 압력 제어 수단(4)을 포함하고;
    각각의 연속 흐름 모듈(1)은 적어도 하나의 유입구 및 적어도 하나의 배출구에 의해 밸브 조립체(3)에 접속되며;
    시약 공급 시스템(2)은 밸브 조립체(3)에 접속되고;
    상기 밸브 조립체(3)는 혼합기가 장착된 및/또는 분할기가 장착된 적어도 하나의 멀티 포트 스위치 밸브로 구성되는, 모듈식 연속 흐름 장치.
  2. 제 1 항에 있어서,
    연속 흐름 모듈(1)은 중간 생성물 저장을 위한 적어도 하나의 흐름 반응기(5)를 더 포함하는, 모듈식 연속 흐름 장치.
  3. 제 1 항에 있어서,
    연속 흐름 모듈(1)은 가열을 위한 적어도 하나의 흐름 반응기, 냉각을 위한 적어도 하나의 흐름 반응기, 광화학 반응을 위한 적어도 하나의 흐름 반응기, 마이크로파 조사를 위한 적어도 하나의 흐름 반응기, 전자화학 반응을 위한 적어도 하나의 흐름 반응기, 튜브-인-튜브 반응기(tube-in-tube reactor)인 적어도 하나의 흐름 반응기 및 충전층 반응기(packed-bed reactor)인 적어도 하나의 흐름 반응기를 포함하는, 모듈식 연속 흐름 장치.
  4. 제 3 항에 있어서,
    중간 생성물 저장을 위한 적어도 하나의 흐름 반응기(5)는 폐쇄 회로 내의 흐름 조건 하에서 중간 생성물(21)을 저장하는, 모듈식 연속 흐름 장치.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    연속 흐름 모듈(1)은 병렬 배열인, 모듈식 연속 흐름 장치.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    연속 흐름 모듈(1)은 오직 밸브 조립체(3)를 통해서만 서로에 접속되는, 모듈식 연속 흐름 장치.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    시약 공급 시스템(2)이 하나 이상의 유입구에 의해 밸브 조립체(3)로 접속되고 하나 이상의 유입구에 의해 적어도 하나의 연속 흐름 모듈(1)로 접속 가능한, 모듈식 연속 흐름 장치.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    연속 흐름 모듈(1) 중 임의의 모듈이 임의의 다른 연속 흐름 모듈에 직접 접속되지 않는, 모듈식 연속 흐름 장치.
  9. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    유속 및/또는 압력 제어 수단(4)은 각각의 연속 흐름 모듈(1)에서 서로 다른 유속 및/또는 서로 다른 압력을 사용하도록 적응되는, 모듈식 연속 흐름 장치.
  10. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 워크업 모듈(workup module)(7)을 더 포함하는, 모듈식 연속 흐름 장치.
  11. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    시약 공급 시스템(2)은 주입 루프(13)를 통해서 또는 충전소(15)를 통해서 밸브 조립체(3)의 입력 포트로 접속되는, 모듈식 연속 흐름 장치.
  12. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    분산 효과를 감소시키기 위해 각각의 연속 흐름 모듈(1)의 출력에 설치되는 혼합기를 더 포함하는, 모듈식 연속 흐름 장치.
  13. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    반응 과정을 모니터링하기 위한 적어도 하나의 검출기(6)를 더 포함하고, 상기 적어도 하나의 검출기는 두 개의 서로 다른 유체 접속에 걸쳐 밸브 조립체(3)에 접속되는 하나의 입력 및 하나의 출력을 갖는, 모듈식 연속 흐름 장치.
  14. 삭제
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201902743D0 (en) * 2019-02-28 2019-04-17 Ge Healthcare Bio Sciences Ab Improvements in and relating to optimizing the operation of a chromatography system
KR102143528B1 (ko) * 2019-06-25 2020-08-11 충남대학교산학협력단 고온 반응을 위한 연속식 미세유체 반응기 및 이를 이용한 인돌 유도체의 제조 방법
WO2021089632A1 (en) * 2019-11-04 2021-05-14 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Microwave-assisted method for synthesis of oligo- and polysaccharides on solid phase
EP3815778A1 (en) * 2019-11-04 2021-05-05 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Device for rapid automated synthesis of oligo- and polysaccharides
CN111298737B (zh) * 2020-03-12 2021-08-17 大连理工大学 一种多功能连续流动合成装置
WO2021227546A1 (zh) * 2020-05-12 2021-11-18 睿科集团(厦门)股份有限公司 一种多功能样品萃取流路及方法
WO2022269041A1 (en) 2021-06-24 2022-12-29 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Continuous flow process for production of cationic lipids
EP4183770A1 (en) 2021-11-22 2023-05-24 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Continuous flow process for production of cationic lipids

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020048536A1 (en) * 1999-03-03 2002-04-25 Bergh H. Sam Parallel flow process optimization reactors
US20030156989A1 (en) 2000-06-03 2003-08-21 Adam Safir Parallel semicontinuous or continuous reactors
US20100183482A1 (en) 2007-06-19 2010-07-22 Siemens Ag Microfluidics System for Mixing at Least Two Starting Materials

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5346999A (en) * 1985-01-18 1994-09-13 Applied Biosystems, Inc. Method of nucleic acid extraction
EP0215533B1 (en) * 1985-01-18 1993-12-15 Applied Biosystems, Inc. A method of extracting nucleic acids from cells
IE64511B1 (en) * 1988-03-11 1995-08-09 Takeda Chemical Industries Ltd Automated synthesizing apparatus
BR9407947A (pt) * 1993-11-02 1996-11-26 Affymax Tech Nv Processo para sintetizar moléculas diversas em uma pluralidade de substratos e uma coleçao molecular etiquetade para realizaçao reaçoes de copulaçao em contas em paralelo para triar uma coleçao molecular etiquetada para detectar a presença de um ou mais diferentes etiquetas e para determinar a sequência de síntese aparelho para reaçoes de copulaçao paralelas em suportes sólidos bloco de alinhamento ótico para uso com um detector ótico sistemas de distribuiçao para distribuir reagentes dispositiv
US6913934B2 (en) * 1998-08-13 2005-07-05 Symyx Technologies, Inc. Apparatus and methods for parallel processing of multiple reaction mixtures
US7435392B2 (en) * 2000-02-03 2008-10-14 Acclavis, Llc Scalable continuous production system
DE10034095C2 (de) 2000-07-13 2002-12-05 Gerhard Jesse Dosierpumpe
US7413714B1 (en) 2000-07-16 2008-08-19 Ymc Co. Ltd. Sequential reaction system
US6901334B2 (en) * 2001-12-17 2005-05-31 Rohm And Haas Company Methods and systems for high throughput analysis
JP2006231160A (ja) * 2005-02-23 2006-09-07 Chemgenesis Inc 反応容器並列型自動合成装置
WO2008082457A1 (en) * 2006-12-27 2008-07-10 Exxonmobil Research And Engineering Company Catalyst treatment apparatus and process
AU2008274915B2 (en) * 2007-07-06 2010-11-11 Penduline 2 Trading (Proprietary) Limited A system for and a method of heating water
US20120076692A1 (en) * 2010-09-23 2012-03-29 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Modular Component Synthesis Unit
WO2013030247A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Method and device for the synthesis of artemisinin
EP2826779A1 (en) 2013-07-15 2015-01-21 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Method and apparatus for the synthesis of dihydroartemisinin and artemisinin derivatives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020048536A1 (en) * 1999-03-03 2002-04-25 Bergh H. Sam Parallel flow process optimization reactors
US20030156989A1 (en) 2000-06-03 2003-08-21 Adam Safir Parallel semicontinuous or continuous reactors
US20100183482A1 (en) 2007-06-19 2010-07-22 Siemens Ag Microfluidics System for Mixing at Least Two Starting Materials

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