CN103764660B - 用于合成青蒿素的方法和装置 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及使用单线态氧在连续流动反应器中由二氢青蒿酸生产具有式(6)的青蒿素的方法和用于生产青蒿素的连续流动反应器。

Description

用于合成青蒿素的方法和装置
本发明涉及在连续流动反应器中使用单线态氧转化二氢青蒿酸作为关键步骤用于生产青蒿素的方法，其中青蒿素已经长期用作抗疟药；本发明还涉及用于生产青蒿素的连续流动反应器。
由原生动物寄生虫恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)导致的疟疾仍然是全球主要的健康问题，其每年使得几乎一百万人死亡。青蒿素是目前针对多药抗性疟原虫属(Plasmodium)种类的最有效的治疗手段且青蒿素联合疗法(ACTs)目前是一线药物(WorldMalaria Report 2010，WHO Geneva，2010)。青蒿素属于倍半萜类，且具有不常见的三噁烷环结构和过氧化物桥。对这种倍半萜内过氧化物分子的利用依赖于从植物青蒿(Artemisiaannua)(青蒿)的叶和花中提取和分离，这种植物已经在许多国家栽培用于该目的(White，N.J.Science，2008，320，330-334)。青蒿素的天然合成从焦磷酸异戊烯酯(IPP)及其异构体焦磷酸二甲基烯丙酯开始到二氢青蒿酸并且包括作为中间产物的紫穗槐-4，11-二烯(amorpha-4，11-diene)(Brown，G.D.Molecules，2010，15，7603-7698)。青蒿素的总体合成过于繁琐，以至于无法被视为能够提供高成本敏感性的市场销售。复杂性远低的分子前体青蒿酸可以从同一植物中提取，并且可以在改造的酿酒酵母菌(Saccharomycescerevisiae)中产生(Ro，D.-K.等人，Nature，2006，440，940-943)。因此，青蒿酸是合成药物物质的良好的起点。此外，已经证实青蒿酸转化成青蒿素对化学家而言是一个难以克服的挑战，因为需要一种高收率和大小可变的低成本方法来构建这种高度复杂的分子。
WO2009/088404A1公开了以二氢青蒿酸(DHAA)为原料合成青蒿素，
该方法在第一步骤中将其转化成下式的二氢青蒿酸酯：
其中R是烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、烷芳基或芳烷基。二氢青蒿酸酯然后与过氧化试剂反应，得到下式的二氢青蒿酸酯过氧化物：
其然后通过与氧反应被转化成青蒿素。这种4步合成时间非常长且尤其是对大规模合成而言需要优化，以缩短这种合成途经，降低劳动力成本，纯化尝试和增加收率。
因此，需要提供更有效的青蒿素合成方法。
青蒿酸和二氢青蒿酸这两种双环分子没有众多影响青蒿素生物活性的复杂性，而青蒿素是一种具有一批密集官能团的倍半萜内过氧化物。通过改造的酵母利用大量青蒿酸(Ro，D.K.等人Nature，2006，440，940-943)使得青蒿酸(1)成为化学半合成青蒿素的富有吸引力的原料。青蒿酸转化成青蒿素包括几个具有挑战性的步骤，它们已经在上下文的几种合成尝试中得到了检验：(a)Roth，R.J.；Roth，N.A.美国专利US4,992,5611991b)Reiling，K.K.；Renninger，N.S.；McPhee，D.J.；Fisher，K.J.；Ockey，D.A.国际专利WO2006/128126A12006.c)Roth，R.J.；Acton，N.J.Chem.Edu.1991，68，612-613.d)Roth，R.J.；Acton，N.AJ.Nat.Prod.1989，52，1183-1185.e)Constantino，M.G.；Beltrame Jr.M.；daSilva，G.V.J.Syn.Comm.1996，26，321-329.)。目前对这一难题的解决方案在于技术上对于规模扩大而言过于复杂，同时还有满足严格的成本目标。光化学转化具有光相对低廉且试剂温和的优点，但通常不应用于药物合成，因为它们难以扩大规模。可以穿透溶液的光的距离因其吸收和移动至较大反应容器而受限显著地降低了转化率和收率。
分子氧在这方面因其可利用性、低成本和可忽略不计的环境影响而成为富有吸引力的试剂。单线态氧(1O2)通过三线态氧(3O2)的染料敏感性光致激发形成且有利于杂原子氧化、烯反应以及[4+2]和[2+2]环加成(a)Schweitzer，C.；Schmidt，R.Chem.Rev.，2003，103，1685-1758.b)Hoffmann，N.Chem.Rev.2008，108，1052-1103.)。因此，1O2已经用于合成天然产物和香料。1O2在常规批量系统中的广泛应用因对生产试剂的专用设备的要求和与扩大规模的光化学反应相关的技术挑战以及氧气质量转移的低比例而受到阻止。
近年来已经形成了在二氢青蒿酸转化中使用单线态氧(1O2)的第一种方法。在J.Org.Chem.1992，57，3610中，描述了通过在光氧化中使用单线态氧和亚甲蓝且随后在分批方法中使用三氟乙酸将二氢青蒿酸转化成青蒿素。相同的反应和反应条件描述在US4992561中。这些方法存在低收率和最终得到青蒿素的极长转化时间的缺陷。
此外，可以使用分批方法例如在大规模生产时使用二酰亚胺将青蒿酸还原成二氢青蒿酸(WO2011/030223A2)。将二氢青蒿酸转化成青蒿素的3-步反应顺序包括用单线态氧进行光化学诱导的氧化、以酸为介体的Hock裂解(a)Lange，J.-P.；Breed，A.J.M.Catal.Comm.2002，3，25-28.b)Olah，G.A.；Parker，D.G.；Yoneda，N.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1978，17，909-931)和使用三线态氧氧化(Chen，B.-C.；Zhou，P.；Davis，F.A.；Ciganek，E.Organic Reactions2004，64，1-356)，这在合成方面提出了挑战，它们尚未得到解决，且由此那些反应仍然采用分批方法进行且仍然存在与之相关的所有缺陷。
相反，连续流动反应器能够便利地扩大规模进行，因为无需改变反应器大小，提供了大的确保有效照射的表面积与体积比并且能够精确地控制反应时间以便将不需要的因二次光化学反应导致的副反应减少到最低限度。此外，连续流动反应器改善了安全性，因为反应中间体被猝灭或在产生后即刻被转化。已经利用光化学流动反应器生成和使用1O2。尽管在短停留时间内得到完全转化，但是该方法仍然存在极低的收率的缺陷，使得该系统不适用于工业化规模。或者，通过使用超临界二氧化碳作为溶剂处理这种低O2(g)质量转移问题，不过，这需要高度专业化的反应装置。
有效的氧化依赖于1O2的溶液浓度，由此其与3O2的溶液浓度成正比。因此，氧化的收率取决于3O2(g)质量转移入溶液的比例(d[3O2(sol)]/dt)。基于Fick定律(等式{1})，根据液膜转移系数(KL)、溶液(a)的比表面积和溶液内的氧短缺量([3O2(sol)]sat-[3O2(sol)])确定质量转移速率。
d[3O2(sol)]/dt＝KLa([3O2(sol)]sat-[3O2(sol)]) {1}
当以高流速进行双相气-液反应时，连续流动反应器中的比表面积(至多25300m2/m3)因流动模式效应而可以明显超过常规的分批反应器中达到的比表面积(至多2000m2/m3)。迄今为止，有机合成化学家尚未充分利用双相反应流动模式中的变化形式。
由于预计使用连续流动化学方法作为扩大规模的光化学转化的方式，所以本发明的发明人检验了将青蒿酸(1)或二氢青蒿酸(2)转化成青蒿素(6)，密切关注生成一种简便、大小可变和低廉方法的必要性。
本发明的目的在于提供青蒿素的更有效的合成方法。
本发明的目的根据独立权利要求的教导得以解决。本发明的另外的优点、方面和详细内容从本申请的从属权利要求、说明书、附图和实施例中显而易见。
发现可以在一种连续流动方法中通过使用单线态氧由二氢青蒿酸(2)制备青蒿素。简单的连续流动系统使得涉及单线态氧(1O2)的反应可以实际应用于青蒿素的大规模合成。有效的质量转移和足够的照射能够在一种以二氢青蒿酸(2)为原料合成青蒿素(6)的连续流动方法中直接产生和使用1O2作为试剂。二氢青蒿酸购自Honsea Sunshine BiotechCo.，Ltd.或可以用修饰的酵母生产(Zhang，Y.等人J.Bi0l.Chem.2008，31，21501-21508)。
描述
因此，本发明涉及由二氢青蒿酸(2)生产青蒿素(6)的方法，其包括下列步骤或由下列步骤组成：
A)提供下式表示的二氢青蒿酸(2)
B)在连续流动反应器中进行如下反应：
i)使用单线态氧对二氢青蒿酸(2)进行光氧化；
ii)随后进行以酸为介体的裂解；和
iii)随后使用三线态氧进行氧化；
目的在于得到下式的青蒿素(6)：
就该方法而言，优选此时全部3个步骤i)、ii)和iii)均以连续方式进行。
就此而言，期望化学合成二氢青蒿酸(2)，可以通过还原青蒿酸(1)制备二氢青蒿酸(2)。因此，可以通过将下式的青蒿酸(1)还原成二氢青蒿酸(2)得到二氢青蒿酸(2)：
因此，本发明还涉及由青蒿酸(1)生产青蒿素(6)的方法，其包括下列步骤：
A)提供下式表示的青蒿酸(1)
B)将青蒿酸(1)还原成下式的二氢青蒿酸(2)：
C)在连续流动反应器中进行如下反应：
i)使用单线态氧对二氢青蒿酸(2)进行光氧化；
ii)随后进行以酸为介体的裂解；和
iii)随后使用三线态氧进行氧化；
目的在于得到下式的青蒿素(6)：
就上述举出的方法而言，优选此时全部3个步骤i)、ii)和iii)均以连续方式进行。
本发明的连续流动反应器是这样的反应器，其中至少用于将二氢青蒿酸(2)转化成青蒿素(6)的不同反应的二氢青蒿酸(2)的光氧化可以以连续方式进行。本文所用的术语“连续”是指，例如向反应器中提供了流动的包含二氢青蒿酸(2)的溶液或混合物，其可以连续地被转化，同时以从入口到出口的方向流过反应器系统，使得反应产物在反应器的出口处连续地衍生，不会将反应混合物分成部分。可以将术语“连续”或“连续地”定义为包含二氢青蒿酸(2)的溶液或混合物通过光化学反应器的运动，同时受到光源的光照射或同时暴露于光源的光。这种运动仅应以一个方向进行，即从光化学反应器的入口到出口，或换句话说，从包含原料(例如包含二氢青蒿酸(2)和任选地还包含光敏剂的溶液)的贮器或混合装置到酸性溶液的进料器或到反应器15。该运动还可以在光氧化的部分时间过程中暂停(运动速度为零)。因此，在光氧化时间过程中，必须存在以上述方向运动持续一定的时间。
因此，本文所用的术语“连续”是指包含二氢青蒿酸(2)的溶液或混合物不停地流过光化学反应器。当然，流过光化学反应器在理论上是不停的，而实际上在一定时间后，例如光源必须被替代、氧罐是空的或光化学反应器的任意部件必须被修复或替换或二氢青蒿酸(2)原料贮器是空的时将停止。然而，为了定义术语“连续”，可以推定流过光化学反应器的包含二氢青蒿酸(2)、氧和光敏剂的溶液或混合物理论上不停的流动，其中这种溶液或混合物暴露于由光源生成的光。然而，这种流动无需稳态或连续的流速(以体积/时间测定)。流速可以是恒定的，可以是随时间递增和递减的，可以遵循波状曲线，可以连续增加和减小(如锯齿形曲线)，某时可以为零或可以与二氢青蒿酸(2)转化率结合，由此增加流速，条件是转化率高于预定的极限值，或降低流速，条件是转化率低于预定的极限值，或还可以任意地调整。因此，本文所用的术语“连续”是指光氧化无需分批进行。因此，本文所用的术语“连续”是指不确定体积的包含二氢青蒿酸(2)的溶液或混合物在一定时间内暴露于光源的光，正如分批方法所进行的。本文所用的术语“连续”是指在确定或预定的时间内，包含二氢青蒿酸(2)的溶液或混合物的体积不是恒定的。这是因为包含二氢青蒿酸(2)的溶液或混合物作为原料进入光化学反应器，由此增加暴露于光源的光的体积，同时最优选相同体积的受到照射的包含二氢青蒿酸(2)的光氧化产物的溶液或混合物在所述时间内保留在光化学反应器内。包含二氢青蒿酸(2)的溶液或混合物的体积只可以是恒定的，条件是流速在如分批方法中的光反应全部时间过程中为零。此外，并不推定包含二氢青蒿酸(2)的溶液或混合物的体积受到驱动，使得照射暴露于后包含产物的混合物在入口离开反应器。即包含二氢青蒿酸(2)的溶液或混合物不应以从出口到入口的反向方式离开。本文所用的术语“连续”显然不同于这样一种方法，其中包含二氢青蒿酸(2)的溶液或混合物以出口的方向从入口进入反应器，然后停止并且受到照射，此后在入口的反向被吸出反应器，以便在入口端收集包含产物的混合物，这恰好如同在分批方法中所进行的。可能发生如下情况，包含二氢青蒿酸(2)的溶液或混合物因试验原因被反向驱动，而只是为了连续流动的总体方向向出口驱动，即如果即刻以反向驱动，则必须遵循长期的出口方向流动。此外，术语连续还可以包括包含二氢青蒿酸(2)的溶液或混合物即刻被驱动一次或几次，乃至反向波动，只要在随后的期限中，较大体积以向出口的方向被驱动。即包含二氢青蒿酸(2)的溶液或混合物可以即刻被反向驱动，只要在入口端无产物离开反应器且反应器中全部体积的总体方向是从入口到出口。
因此，本文所述的连续流动可以以稳态或波动的流速发生。就波动流动而言，反应混合物还可以在中间或定期地停止，由此流速可以降至零。然而，如果一旦停止，则连续流动必须连续地从反应器的入口到出口的方向进行。本文所用的“连续”还指期望的产物可以以稳态被提供，无需开始新的实验或批量来增加反应发生后期望成为的量。反应装置和反应器设计能够在不扩大反应器尺寸的情况下在提供原料时，稳态增加量的产物。本文所用的“连续”还指如果需要恒定地提供和转化原料，则连续地产生转化的化合物。
在本发明的连续流动反应器中，至少使用单线态氧对二氢青蒿酸(2)进行光氧化以连续方式进行，而以酸为介体的裂解和随后使用三线态氧进行氧化还可以以半分批方式进行或在分批反应器中进行。因此，至少光化学反应器中的光氧化连续地进行，即以如上述所定义的连续方式进行，而以酸为介体的裂解[步骤ii)]和使用三线态氧进行氧化[步骤iii)]不必一定以连续方式进行。然而，另外优选步骤ii)即以酸为介体的裂解且更优选以酸为介体的裂解和步骤iii)即使用三线态氧进行氧化也可以以连续方式进行。步骤ii)和步骤iii)的连续方式不同于步骤i)的连续方式。这意味着不同流速常用于步骤i)、ii)和iii)。步骤ii)通常可以使用最高流速处理，而步骤i)通常具有全部3个步骤中的最低流速。
因此，本发明的连续流动反应器包括至少一种光化学反应器，其中使用单线态氧转化二氢青蒿酸(2)连续地进行，即以连续方式进行。
本发明的连续流动反应器包括光化学反应器，其如下对光化学反应器所述的每种改变也适用于连续流动反应器。
由二氢青蒿酸生产青蒿素的光化学反应器包括如下部件或由如下部件组成：
-光源11；
-用于混合氧与二氢青蒿酸溶液的混合装置；
-至少部分被光源照射且在其一端上用于具有二氢青蒿酸和氧混合物的入口和在相对端上具有用于反应产物的出口的反应器隔室。
由二氢青蒿酸生产青蒿素的光化学反应器的可选实施方案包括如下部件或由如下部件组成：
-光源11；
-用于混合氧与二氢青蒿酸的混合装置；
-暴露于用于照射二氢青蒿酸溶液和氧的混合物的光源的反应器隔室，此时该混合物通过反应器隔室。
用于由二氢青蒿酸生产青蒿素的光化学反应器的另一个可选实施方案包括如下部件或由如下部件组成：
-光源11；
-用于混合氧与二氢青蒿酸溶液的混合装置；
-用于进行光氧化且至少部分被光源照射且具有至少一个用于二氢青蒿酸溶液和氧的入口和至少一个用于光氧化后该溶液的出口的反应器隔室。
用于由二氢青蒿酸生产青蒿素的光化学反应器的另一个可选实施方案包括如下部件或由如下部件组成：
-光源11；
-用于混合氧与二氢青蒿酸溶液的混合装置；
-用于由光源照射二氢青蒿酸溶液和氧的反应器隔室，此时该溶液流过反应器隔室。
用于由二氢青蒿酸生产青蒿素的光化学反应器的另一个可选实施方案包括如下部件或由如下部件组成：
-光源11；
-用于混合氧与二氢青蒿酸溶液的混合装置；
-至少部分被光源照射且在其一端上具有至少一个用于二氢青蒿酸溶液和氧的混合物的入口和相对端上用于反应产物的出口的反应器隔室。
本发明的连续流动反应器包括上述举出的光化学反应器之一。即使未明确地举出，但是二氢青蒿酸溶液及二氢青蒿酸溶液和氧的混合物优选包含或含有光敏剂。
光化学反应器或连续流动反应器优选还包含能够提供高于大气压的氧的氧源。氧源优选是具有压力计3的氧罐4。氧源还可以用于生成压力，使得步骤i)的光氧化或全部3个步骤i)-iii)可以在压力下进行。压力且尤其是氧分压增加了步骤i)的光氧化产物收率，且由此最终导致青蒿素的收率提高。因此，优选在压力且尤其是在氧分压下进行步骤i)的光氧化。更优选在压力且尤其是在氧分压下进行全部3个步骤i)-iii)。因此，还优选给连续流动反应器和/或光化学反应器提供高于大气压的用于提供单线态氧的氧。
优选反应器隔室是管道7。
作为混合装置还优选T-形混合器阀门。
光化学反应器还优选包括
-具有反光内壁的不透光的箱体，该箱体还具有一个开口，通过所述开口管道7进入箱体，该箱体还具有另一个开口，通过所述另一个开口管道7离开箱体；和
-在箱体内部排列的管道7的多个环路，其中管道7在其一端上具有用于二氢青蒿酸和氧的混合物进入箱体前的入口和相对端上离开箱体后的用于反应产物的出口。
优选光化学反应器或连续流动反应器还包括冷却液和冷凝器。
尤其优选的是光化学反应器或连续流动反应器还包括反压调节器14。
本发明的由二氢青蒿酸生产青蒿素的连续流动反应器包括如下部件或由如下部件组成：
-光源11；
-用于混合氧与二氢青蒿酸溶液的混合装置；
-暴露于光源用于进行光氧化的反应器隔室；
-酸性溶液的进料器。
在本文所定义的光化学反应器之前或之后将酸性溶液进料器并入本发明的连续流动反应器。即，在本发明的一个实施方案中，在光化学反应器之后并入酸性溶液进料器，如果存在则在反应器15之前并入。在这种实施方案中，酸性溶液进料器包括单独的反应器部件。在本发明的另一个实施方案中，酸性溶液进料器在光化学反应器之前并入。在这种实施方案中，酸性溶液进料器可以是对于另外的原料例如二氢青蒿酸、溶剂和氧的进料器的单独的反应器部件。在另一个实施方案中，可以将酸性溶液进料器并入二氢青蒿酸、光敏剂和溶剂的进料器。即本发明的连续流动反应器包括一个同时提供二氢青蒿酸、溶剂和用于以酸为介体的裂解的酸的反应器部件。在这种实施方案中，用一种溶液提供二氢青蒿酸、光敏剂、溶剂和酸。
因此，可以在直接光氧化入二氢青蒿酸溶液前加入用于二氢青蒿酸的光氧化产物的酸为介体的裂解的酸，并且在加入氧之前或之后加入光敏剂。就此而言，在光氧化过程中已经存在用于以酸为介体的裂解的酸，且以酸为介体的裂解开始在光化学反应器中发生或分别地在反应器隔室中进行。在另一个实施方案中，在光氧化后加入用于以酸为介体的裂解的酸，即在光化学反应器或反应器隔室之后或相应地下游光化学反应器或反应器隔室，且优选在反应器15(如果存在)之前；或将用于以酸为介体的裂解的酸加入反应器15(如果存在)，以便进行在反应器15(如果存在)内以酸为介体的裂解。因此，可以存在一种进料器，其使得酸性溶液可以在光化学反应器之后或反应器隔室之后和反应器15(如果存在)前进入反应器15(如果存在)或进入反应溶液，或在加入氧前进入二氢青蒿酸溶液，或在加入氧后和在该溶液进入光化学反应器或反应器隔室前进入二氢青蒿酸溶液，或在光化学反应器或反应器隔室内进入反应溶液。
因此，本发明的由二氢青蒿酸生产青蒿素的连续流动反应器的一个实施方案包括如下部件或由如下部件组成：
-二氢青蒿酸、光敏剂和溶剂的进料器；
-氧源；
-光源11；
-用于混合氧与二氢青蒿酸溶液的混合装置；
-暴露于光源用于进行光氧化的反应器隔室；
-酸性溶液进料器。
这种连续流动反应器优选还包括进行三线态氧氧化和任选地收集产物的反应器15。最优选上述连续流动反应器还包括反压调节器14，以便进行至少在压力下进行的光氧化反应[步骤i)]。二氢青蒿酸、光敏剂和溶剂的进料器可以由3种不同的供应部件组成，其中在每一个供应部件中，提供成分之一，即一种供应部件用于提供二氢青蒿酸，一种供应部件用于提供光敏剂，一种供应部件用于提供溶剂。另外可能的情况是，二氢青蒿酸、光敏剂和溶剂进料器仅由一种用于提供二氢青蒿酸、光敏剂和溶剂溶液的供应部件组成。此外，可能的情况是，二氢青蒿酸、光敏剂和溶剂的进料器合并了2种成分的两个供应部件并且具有一个单独的供应部件，即，例如一方面用于提供二氢青蒿酸溶液形式的二氢青蒿酸和溶剂且另一方面提供光敏剂的供应部件。另外可能的情况是，二氢青蒿酸在溶剂中的溶液代表了一种供应材料，而光敏剂在同一种或另一种溶剂中的溶液代表了第二种供应材料。酸性溶液进料器优选位于反应器隔室下游，使得优选在光氧化后加入酸。反应器隔室是光化学反应器的组成部分或连续流动反应器的组成部分，通过它们包含二氢青蒿酸(2)的溶液或混合物流动，同时被光源的光照射。
在原料进料器下游由二氢青蒿酸生产青蒿素的连续流动反应器包括如下部件或由如下部件组成：
-光源11；
-用于混合氧与二氢青蒿酸溶液的混合装置；
-至少部分被光源照射且在其一端上具有用于二氢青蒿酸和氧混合物的入口且在相对端上具有用于反应产物的出口的反应器隔室；和
-酸性溶液进料器。
这种连续流动反应器优选还包括用于进行三线态氧氧化和任选地用于收集产物的反应器15。最优选上述连续流动反应器还包括反压调节器14，以便进行至少在压力下进行的光氧化反应[步骤i)]。
在原料进料器下游由二氢青蒿酸生产青蒿素的连续流动反应器的可选实施方案包括如下部件或由如下部件组成：
-光源11；
-用于混合氧与二氢青蒿酸溶液的混合装置；
-暴露于用于照射二氢青蒿酸和氧混合物的光源的反应器隔室，此时该混合物通过反应器隔室；和
-酸性溶液进料器。
这种连续流动反应器优选还包括用于进行三线态氧氧化和任选地用于收集产物的反应器15。最优选上述连续流动反应器还包括反压调节器14，以便进行至少在压力下进行的光氧化反应[步骤i)]。
在原料进料器下游由二氢青蒿酸生产青蒿素的连续流动反应器的另一个可选实施方案包括如下部件或由如下部件组成：
-光源11；
-用于混合氧与二氢青蒿酸溶液的混合装置；
-反应器隔室，其用于进行光氧化且至少部分被光源照射且具有至少一个用于二氢青蒿酸溶液和氧的入口和至少一个用于光氧化后该溶液的出口；和
-酸性溶液进料器。
这种连续流动反应器优选还包括用于进行三线态氧氧化和任选地收集产物的反应器15。最优选上述连续流动反应器还包括反压调节器14，以便进行至少在压力下进行的光氧化反应[步骤i)]。
在原料进料器下游由二氢青蒿酸生产青蒿素的连续流动反应器的另一个可选实施方案包括如下部件或由如下部件组成：
-光源11；
-用于混合氧与二氢青蒿酸溶液的混合装置；
-用于由光源照射二氢青蒿酸溶液和氧的反应器隔室，此时该溶液流过反应器隔室；和
-酸性溶液进料器。
这种连续流动反应器优选还包括用于进行三线态氧氧化和任选地收集产物的反应器15。最优选上述连续流动反应器还包括反压调节器14，以便进行至少在压力下进行的光氧化反应[步骤i)]。
在原料进料器下游由二氢青蒿酸生产青蒿素的连续流动反应器的另一个可选实施方案包括如下部件或由如下部件组成：
-光源11；
-用于混合氧与二氢青蒿酸溶液的混合装置；
-反应器隔室，其至少部分被光源照射且在其一端上具有用于二氢青蒿酸和氧混合物的入口和在相对端上具有用于反应产物的出口；和
-酸性溶液进料器。
这种连续流动反应器优选还包括用于进行三线态氧氧化和任选地收集产物的反应器15。最优选上述连续流动反应器还包括反压调节器14，以便进行至少在压力下进行的光氧化反应[步骤i)]。
本发明的连续流动反应器的所有上述实施方案还可以包括另外的反应器16或两个另外的反应器16和17，并且还可以包含用于收集包含青蒿素的溶液的收集瓶18。
在一个优选的实施方案中，本发明的由二氢青蒿酸生产青蒿素的连续流动反应器包括如下部件或由如下部件组成：
-光源11；
-用于混合氧与二氢青蒿酸溶液的混合装置；
-暴露于光源用于进行光氧化的反应器隔室；
-酸性溶液进料器；
-至少一个用于生产青蒿素或完成青蒿素合成的反应器15；和
-任选的用于从至少一个反应器15中收集包含青蒿素的溶液的收集瓶18。
适合的光源在下文中详细描述。混合装置优选为T-形混合器阀门。二氢青蒿酸溶液优选包含至少一种光敏剂，其在下文中详细描述。该混合装置优选位于反应器隔室上游，即反应器隔室入口前。酸性溶液进料器位于反应器隔室下游，即反应器隔室出口后。反应器15也位于反应器隔室下游，即反应器隔室出口后。反应器15连接反应器隔室并且可以排列在酸性溶液进料器下游或酸性溶液进料器进入所述反应器15。收集瓶18连接反应器15，或如果存在连接反应器16，则所述反应器16然后连接反应器15，或如果存在第三反应器17，则收集瓶18随后连接反应器17，所述反应器17连接反应器16，所述反应器16连接反应器15。最优选上述连续流动反应器还包括反压调节器14，以便进行至少在压力下进行的光氧化反应[步骤i)]。这种反压调节器14可以位于反应器隔室的末端或出口处或光化学反应器的出口处或酸性溶液进料器前或反应器15后，或如果存在则位于反应器16后，或如果存在则位于反应器17后，或如果存在则位于收集瓶18后。此外，一个或多个另外的调压器14a/14b/14c可以位于上述举出的反压调节器14前的位置上。
本文所用的术语“之前”是指反应流程的上游，而术语“之后”是指反应流程的下游。当然，反应流程是从原料的进料开始到青蒿素作为终产物结束。
本文所定义的“反压调节器14”是连续流动反应器中下游的最后的调压器。
因此，上述举出的连续流动反应器还可以包括：
-第一下游反应器15下游的第二反应器16；或
-第一下游反应器15下游的第二反应器16和第二反应器16下游的第三反应器17。
最优选地，连续流动反应器还包括反应器15下游的或反应器16下游的或反应器17下游的且最优选反应器15、16(如果存在)和17(如果存在)的最后的反应器下游的反压调节器14。因此，优选反压调节器14位于最后的反应器之后，使得所有的反应步骤i)-iii)可以在压力下进行。因此，就此而言，整个连续流动反应器在压力下操作，且优选在氧分压下操作。除反压调节器14之外或代替反压调节器14，另外的调压器14a(在另一个调压器14a的情况中；在第二14a和14b的情况中，在第三14a、14b和14c的情况中等)可以存在于连续流动反应器内，其优选位于反应器隔室之后(即下游)或光化学反应器之后(即下游)和/或酸性溶液进料器之后(即下游)和/或反应器15之后(即下游)和/或反应器16(如果存在)之后(即下游)和/或反应器17(如果存在)之后(即下游)和/或收集瓶18(如果存在)之后(即下游)。
通过优选在连续流动反应器的不同反应器之间引入另外的调压器14a/14b/14c，其中在每一个不同的反应中，发生二氢青蒿酸转化成青蒿素，能够在特定的可调整的压力、优选氧分压下进行每一不同的反应。本领域技术人员显而易见，连续流动中的起始压力可能在整个反应器中是最高的，其随反应器的长度或反应步骤i)、ii)和iii)的不同而降低。因此，如果存在，则可以通过调节其他调压器14a/14b/14c，这种压力降低可以稳定地发生或一致性地发生。14a/14b/14c是指14a或14a和14b或14a和14b和14c，即存在一个另外的调压器或存在两个或三个另外的调压器。除反压调节器14外另外的调压器14a/14b/14c位于最后的调压器下游。就此而言，氧罐4用作氧源，这种氧罐4当然具有用于压力调节的压力计3。然而，这种压力计3并不计为调压器14a/14b/14c。然而，还可以如此设计本发明的连续流动反应器：通过相应的调压器设置，与光化学反应器入口处的起始压力相比，在中间隔室内或在反应器末端可以存在较高压力。为了具有可自由调整的压力，优选氧分压，可以将一种以上高压气体源例如氧、氧混合物例如空气或其他气体例如氮气或不含氧的气体混合物掺入本发明的连续流动反应器。
在本发明的一个优选的实施方案中，将连续流动反应器设计成可精确调节的不同压力、优选氧分压(例如纯氧分压和空气分压)可以适用于用单线态氧对二氢青蒿酸进行光氧化，用于以酸为介体的Hock裂解和用于使用三线态氧进行氧化，甚至在全部三种反应均以连续方式进行的情况中。
此外，在优选的情况中，由二氢青蒿酸生产青蒿素的整个过程均以连续方式在增压下进行，所述的增压从入口气体开始到例如第一反应器15或第二反应器16或第三反应器17或乃至收集瓶18的末端上的反压调节器14结束，该压力可以在反应器的长度内稳定地降低，尤其是在反应器的主要管道7的情况中。
因此，在本发明的连续流动反应器的尤其优选的实施方案中，连续流动反应器包括反压调节器14。这些实施方案还可以包括另外的调压器14a/14b/14c。可以存在1、2、3、4、5或5个以上另外的调压器。就存在另外的调压器而言，它们位于与反压调节器14不同的位置上。因此，可能、但不优选2个调压器位于同一位置上。就存在2个调压器的情况而言，即调压器14和14a，14a优选位于光化学反应器或反应器隔室之后，酸性溶液进料器和反压调节器14之前，所述反压调节器14位于其中进行三线态氧氧化的反应器之后，且如果存在，位于收集瓶18之前。或者，就存在2个调压器即14和14a以及第一反应器15的情况而言，特别优选调压器14a位于第一反应器15之前，所述第一反应器15位于反压调节器14之前，如果存在，反压调节器14位于收集瓶18之前。就存在3个调压器的情况而言，即14、14a和14b，调压器14a优选位于光化学反应器或反应器隔室之后，酸性溶液进料器、调压器14b之前，所述调压器14b位于反应器15之后，其中进行三线态氧氧化的反应器和反压调节器14之前，且反压调节器14位于其中进行三线态氧氧化的反应器之后，且如果存在，位于收集瓶18之前。或者，就存在3个调压器即14、14a和14b以及第一反应器15和第二反应器16的情况而言，特别优选调压器14a位于第一反应器15之前，其位于调压器14b之后，其位于第二反应器16之前，其位于反压调节器14之前，如果存在，反压调节器14位于收集瓶18之前。
就存在4个调压器的情况而言，即14、14a、14b和14c，调压器14a优选位于光化学反应器或反应器隔室之后和酸性溶液进料器之前，调压器14b位于反应器15之后和反应器16之前，调压器14c位于反应器16之后和反应器17之前，且反压调节器14位于反应器17之前，且如果存在，位于收集瓶18之前。因此，尤其优选1个调压器位于光化学反应器或反应器隔室之后和酸性溶液进料器之前，另一个调压器位于其中进行三线态氧氧化的反应器之前，第三调压器位于其中进行三线态氧氧化的反应器之后，使得至少使用单线态氧的光氧化和使用三线态氧的氧化都可以在压力下进行。在这种实施方案中，使用单线态氧氧化的压力由氧源生成，优选带有压力计3的氧罐4，且使用三线态氧氧化的压力由另一个氧源生成，该氧源可以也可以是带有压力计的氧罐或恰好可以将空气在压力下导入反应器。或者，在存在4个调压器即14、14a、14b和14c以及第一反应器15和第二反应器16和第三反应器17的情况中，特别优选调压器14a位于第一反应器15之前，所述第一反应器15位于调压器14b之前，所述调压器14b位于第二反应器16之前，所述第二反应器16位于调压器14c之前，所述调压器14c位于第三反应器17之前，所述第三反应器17位于反压调节器14之前，如果存在，反压调节器14位于收集瓶18之前。
在另一个尤其优选的实施方案中，在整个连续流动反应器内的压力或用于反应步骤i)、ii)和iii)的压力由氧源生成。这不一定导致全部3个反应步骤的压力相同，因为压力随连续流动反应器的成分的不同而降低。然而，在这种尤其优选的实施方案中，最高压力用于光氧化反应，而在进行酸裂解时压力降低且也可能在进行三线态氧氧化时降低。然而，这些压力降低可能小，且可以为10hPa-10000hPa，优选100hPa-6000hPa，更优选500hPa-5000hPa，仍然更优选1000hPa-4000hPa。
随管道7长度的压力降低取决于不同参数，且可以通过如下公式在层流方案中计算：其中μ是溶剂的动态粘度，L是管道长度，q是体积流速，r是管道内径。
考虑到管的粗糙度，实际压力降低更高。然而，根据反应器长度和反应器部件之间的连接的密度的不同，能够充分地确保反应器内在整个长度上压力增加，甚至在这样的实施方案中，其中连续地并且在从氧或气体进料器到达最终的反压调节器14压力增加的情况下二氢青蒿酸完全转化成青蒿素。
因此，在具有如实施例12中给出的反应器设置的连续流动反应器的一个实施方案中，该连续流动反应器包括设定至8巴的反压调节器14，其连接反应器的出口，反应器内的压力在泵送单元之后和进入光化学反应器之前建立约为10-12巴。在这种实施方案中，整个反应器系统的压力降低约为2-4巴。
然而，通过在泵送单元与反压调节器之间引入调压器14a，能够改变反应器内压力降低的分布并且将相应的压力调整至可进行不同的反应。
在本发明的一个优选的实施方案中，步骤i)的光氧化在压力下进行。在本发明的一个极为优选的实施方案中，反应步骤i)、ii)和iii)均在压力下进行。因此，使用单线态氧进行的光氧化、以酸为介体的裂解和使用三线态氧进行的氧化优选在高于8000hPa的压力下进行，仍然更优选高于10000hPa，仍然更优选和12000hPa。使用单线态氧进行的光氧化反应[步骤i)]优选在如下压力下进行：5000hPa-50000hPa，优选7000hPa-40000hPa，更优选8000hPa-30000hPa，仍然更优选9000hPa-25000hPa，仍然更优选10000hPa-20000hPa，仍然更优选11000hPa-19000hPa，仍然更优选12000hPa-18000hPa，仍然更优选13000hPa-17000hPa，最优选14000hPa-16000hPa。以酸为介体的裂解优选在如下压力下进行：1000hPa-15000hPa，更优选2000hPa-14000hPa，更优选3000hPa-13000hPa，更优选4000hPa-12000hPa，更优选5000hPa-11000hPa，更优选6000hPa-10000hPa，仍然更优选7000hPa-9000hPa。
使用三线态氧进行氧化优选在如下压力下进行：1000hPa-15000hPa，更优选2000hPa-14000hPa，更优选3000hPa-13000hPa，更优选4000hPa-12000hPa，仍然更优选5000hPa-11000hPa，更优选6000hPa-10000hPa，最优选7000hPa-9000hPa。
使用压力将氧进料入系统用于生成单线态氧，所述压力的起始压力优选在8000hPa-15000hPa，更优选9000hPa-14000hPa，最优选10000hPa-13000hPa。
3个步骤i)、ii)和iii)中的压力降低优选在1000hPa-10000hPa，更优选1500hPa-6000hPa，仍然更优选2000hPa-4000hPa。
因此，本发明的连续流动反应器优选包括如下部件或由如下部件组成：
-光源11；
-用于混合氧与二氢青蒿酸溶液的混合装置；
-暴露于光源用于进行光氧化的反应器隔室；
-调压器14a；
-至少一个反应器15；和
-反压调节器14。
该实施方案的连续流动反应器还可以包括用于收集包含青蒿素的溶液的收集瓶18或用于连续分离青蒿素(6)的装置。
在本发明的一个优选的实施方案中，用于连续分离青蒿素(6)的装置可以是模拟移动床色谱柱或用于连续结晶的反应器部件。
此外，本发明的连续流动反应器优选包括如下部件或由如下部件组成：
-光源11；
-用于混合氧与二氢青蒿酸溶液的混合装置；
-暴露于光源用于进行光氧化的反应器隔室；
-调压器14a，
-一个反应器15；
-调压器14b，
-第二反应器16；
-调压器14c；
-第三反应器17；和
-反压调节器14。
该实施方案的连续流动反应器还可以包括用于收集包含青蒿素的溶液的收集瓶18或用于连续分离青蒿素(6)的装置。
在本发明的一个优选的实施方案中，用于连续分离青蒿素(6)的装置可以是模拟移动床色谱柱或用于连续结晶的反应器部件。
此外，本发明的连续流动反应器优选包括如下部件或由如下部件组成：
-光源11；
-用于混合氧与二氢青蒿酸溶液的混合装置；
-暴露于光源用于进行光氧化的反应器隔室；
-调压器14a，
-酸性溶液进料器；
-一个反应器15；
-调压器14b；
-第二反应器16；
-调压器14c；
-第三反应器17；和
-反压调节器14。
该实施方案的连续流动反应器还可以包括用于收集包含青蒿素的溶液的收集瓶18或用于连续分离青蒿素(6)的装置。
在本发明的一个优选的实施方案中，用于连续分离青蒿素(6)的装置可以是模拟移动床色谱柱或用于连续结晶的反应器部件。
此外，本发明的连续流动反应器优选包括如下部件或由如下部件组成：
-光源11；
-用于混合氧与二氢青蒿酸溶液的混合装置，
-暴露于光源用于进行光氧化的反应器隔室；
-调压器14a；
-酸性溶液进料器；
-一个反应器15；
-调压器14b；
-第二反应器16；
-反压调节器14。
该实施方案的连续流动反应器还可以包括用于收集包含青蒿素的溶液的收集瓶18或用于连续分离青蒿素(6)的装置。
在本发明的一个优选的实施方案中，用于连续分离青蒿素(6)的装置可以是模拟移动床色谱柱或用于连续结晶的反应器部件。
此外，本发明的连续流动反应器优选包括如下部件或由如下部件组成：
-光源11；
-用于混合氧与二氢青蒿酸溶液的混合装置；
-暴露于光源用于进行光氧化的反应器隔室；
-调压器14a；
-酸性溶液进料器；
-一个反应器15；
-反压调节器14。
该实施方案的连续流动反应器还可以包括用于收集包含青蒿素的溶液的收集瓶18或用于连续分离青蒿素(6)的装置。
在本发明的一个优选的实施方案中，用于连续分离青蒿素(6)的装置可以是模拟移动床色谱柱或用于连续结晶的反应器部件。
此外，本发明的连续流动反应器优选包括如下部件或由如下部件组成：
-光源11；
-用于混合氧与二氢青蒿酸溶液的混合装置；
-暴露于光源用于进行光氧化的反应器隔室；
-酸性溶液进料器；
-至少一个反应器15；和
-反压调节器14。
该实施方案的连续流动反应器包括一个反应器15，且还可以包括用于收集包含青蒿素的溶液的收集瓶18或用于连续分离青蒿素(6)的装置和任选的另一个反应器16或任选的另外两个反应器16和17。此外，该实施方案还可以包括另外的调压器14a/14b/14c。
此外，本发明的连续流动反应器优选包括如下部件或由如下部件组成：
-光源11；
-用于混合氧与二氢青蒿酸溶液的混合装置；
-暴露于光源用于进行光氧化的反应器隔室；
-酸性溶液进料器；
-至少一个反应器15；
-反压调节器14；和
-用于连续分离青蒿素(6)的装置。
在本发明的一个优选的实施方案中，用于连续分离青蒿素(6)的装置可以是模拟移动床色谱柱或用于连续结晶的反应器部件。该实施方案包括一个反应器15，且还可以包括用于收集包含青蒿素的溶液的收集瓶18或用于连续分离青蒿素(6)的装置和任选的另一个反应器16或任选的另外两个反应器16和17。此外，该实施方案还可以包括另外的调压器14a/14b/14c。
在本发明的另一个优选的实施方案中，连续流动反应器包括如下部件或由如下部件组成：
-光源11；
-用于混合氧与二氢青蒿酸溶液的混合装置；
-暴露于光源用于照射二氢青蒿酸和氧混合物的反应器隔室，此时该混合物通过反应器隔室；
-至少一个反应器15；和
-反压调节器14。
该实施方案的连续流动反应器还可以包括用于收集包含青蒿素的溶液的收集瓶18或用于连续分离青蒿素(6)的装置。该实施方案包括一个反应器15，且还可以包括用于收集包含青蒿素的溶液的收集瓶18或用于连续分离青蒿素(6)的装置和任选的另一个反应器16或任选的另外两个反应器16和17。此外，该实施方案还可以包括另外的调压器14a/14b/14c。在本发明的这一优选的实施方案中，用于连续分离青蒿素(6)的装置可以是模拟移动床色谱柱或用于连续结晶的反应器部件。
在本发明的另一个优选的实施方案中，连续流动反应器包括如下部件或由如下部件组成：
-光源11；
-用于混合氧与二氢青蒿酸溶液的混合装置；
-反应器隔室，其用于进行光氧化并且至少部分被光源照射且具有至少一个用于二氢青蒿酸溶液和氧的入口和至少一个用于光氧化后该溶液的出口；
-至少一个反应器15；和
-反压调节器14。
该实施方案的连续流动反应器还可以包括用于收集包含青蒿素的溶液的收集瓶18或用于连续分离青蒿素(6)的装置。该实施方案包括一个反应器15，且还可以包括用于收集包含青蒿素的溶液的收集瓶18或用于连续分离青蒿素(6)的装置和任选的另一个反应器16或任选的另外两个反应器16和17。此外，该实施方案还可以包括另外的调压器14a/14b/14c。在本发明的这一优选的实施方案中，用于连续分离青蒿素(6)的装置可以是模拟移动床色谱柱或用于连续结晶的反应器部件。
甚至在本发明的另一个优选的实施方案中，连续流动反应器包括如下部件或由如下部件组成：
-光源11；
-用于混合氧与二氢青蒿酸溶液的混合装置；
-用于由光源照射二氢青蒿酸溶液和氧的反应器隔室，此时该溶液流过反应器隔室；
-至少一个反应器15；和
-反压调节器14。
该实施方案的连续流动反应器还可以包括用于收集包含青蒿素的溶液的收集瓶18或用于连续分离青蒿素(6)的装置。该实施方案包括一个反应器15，且还可以包括用于收集包含青蒿素的溶液的收集瓶18或用于连续分离青蒿素(6)的装置和任选的另一个反应器16或任选的另外两个反应器16和17。此外，该实施方案还可以包括另外的调压器14a/14b/14c。在本发明的这一优选的实施方案中，用于连续分离青蒿素(6)的装置可以是模拟移动床色谱柱或用于连续结晶的反应器部件。
仍然在本发明的另一个优选的实施方案中，连续流动反应器包括如下部件或由如下部件组成：
-光源11；
-用于混合氧与二氢青蒿酸溶液的混合装置；
-反应器隔室，其至少部分被光源照射且在其一端上具有用于二氢青蒿酸和氧混合物的入口和相对端上用于反应产物的出口；
-至少一个反应器15；和
-反压调节器14。
该实施方案的连续流动反应器还可以包括用于收集包含青蒿素的溶液的收集瓶18或用于连续分离青蒿素(6)的装置。该实施方案包括一个反应器15，且还可以包括用于收集包含青蒿素的溶液的收集瓶18或用于连续分离青蒿素(6)的装置和任选的另一个反应器16或任选的另外两个反应器16和17。此外，该实施方案还可以包括另外的调压器14a/14b/14c。在本发明的这一优选的实施方案中，用于连续分离青蒿素(6)的装置可以是模拟移动床色谱柱或用于连续结晶的反应器部件。
此外，连续流动反应器优选还包括能够提供高于大气压的氧的氧源。这种氧源优选是带有压力计3的氧罐4。
在一个优选的实施方案中，反应器隔室中连续流动反应器的重要部件是管道7。这种管道7优选被多个环路缠绕或周围缠绕透明支持物，其不会阻碍光通过，使得环路的所有部分或管道7的所有部分暴露于光源的光或周围被光源包围。
在另一个优选的实施方案中，管道7由多个透明的板组成，例如彼此相互排列的玻璃板，在它们之间二氢青蒿酸溶液或混合物流动，同时暴露于光源的光。
在另一个优选的实例中，管道7是圆筒或双壁圆筒形式，其周围排列有光源且二氢青蒿酸溶液或混合物流过该圆筒或在双壁圆筒壁内流过，同时暴露于光源的光。一个或多个冷却圆筒可以存在于光源周围和/或圆筒或双壁圆筒周围或内部。
反应器隔室是连续流动反应器的这种组成部分或多个具体的光化学反应器，其中进行光氧化。因此，反应器隔室是指连续流动反应器的一个或多个组成部分，其暴露于光源的光且二氢青蒿酸的溶液或与氧的混合物一起流过它，且其中生成单线态氧。因此，反应器隔室可以是管道7或优选包括管道7，其暴露于光源的光且二氢青蒿酸的混合物或溶液与氧流一起通过它，且其中生成单线态氧。以这样的方式设计反应器隔室：使管道7以最佳可能的方式暴露于光源的光。优选反应器隔室具有不透明的外壁或不透明的外罩，其中定位有光源。反应器隔室的内壁优选是反光的，使得光源生成的光尽可能多地用于光氧化。
一般而言，本文所用的反应器部件是指从一些原料进料器开始到产物出口的连续流动反应器的部分，其中发生二氢青蒿酸(2)转化成青蒿素(6)的一些作用或操作，且包含所有涉及这些作用或操作的反应器部件。因此，反应器隔室是反应器部件的具体形式。如果将连续流动反应器视为单独或混合物形式的原料通过的长顺序的不同反应器部件，则几乎可以完全采用该部分，即一些部件可以以图形的方式从顺序中切割掉并且根据其对反应所起的作用定义。
例如，本发明的连续流动反应器的反应器部件是用于如下作用的反应器部件：
-提供原料；
-混合原料；
-照射二氢青蒿酸的溶液、致敏剂、溶剂和氧；
-与酸混合；
-酸用于进行Hock裂解的反应；
-用三线态氧氧化形成青蒿素。
根据本发明，反应器部件可以包括物理反应器部件，其具有一种以上功能，能够进行将二氢青蒿酸(2)转化成青蒿素(6)的不同反应。一个反应器部件只可以包括本发明的连续流动反应器的这些部件，其中进行Hock裂解。然而，另一个反应器部件可以包括所有的部件，其中进行光源照射后发生原料流动的转化。
用于进行光氧化反应的连续流动反应器的反应器部件是反应器隔室，其具有所有的反应器部件，它们被光源照射且在其一端上具有用于二氢青蒿酸和氧混合物的入口和相对端上用于反应产物的出口。另外可能的情况是，如本文所定义的具有所有不同可能的规格的光化学反应器可以是本发明的连续流动反应器的反应器隔室。
因此，术语“反应器隔室”是指被光源照射的反应器部件。在反应器隔室内，与单线态氧的光氧化反应在光源照射下进行。因此，溶剂、二氢青蒿酸、光敏剂和氧的混合物流过反应器隔室，其中进行与单线态氧的光氧化反应[步骤i)]。该混合物流过暴露于光源的光的反应器隔室具有管、线圈、圆筒、双壁圆筒、多壁圆筒、管道、输送管、导管、螺旋管、螺旋形、螺旋线圈、锯齿形线圈、板形、流化床、多层流化床、贮库、容器、罐、水槽等形式。反应器隔室具有这样的形式，使得所照射的流过反应器隔室的混合物在流过反应器隔室时几乎始终暴露于光源的光。
根据本发明的连续流动反应器，反应器隔室可以采用任意适合的形状，优选上述指定的那些，其中溶剂、二氢青蒿酸、光敏剂和氧的混合物可以得到充分照，优选具有高表面积。例如，就多壁圆筒而言，不同的圆筒可以在该组件的中部至少一个光源周围排列，所述组件优选由玻璃制成，更优选抗压玻璃，使得光易于对通过圆筒的溶液的强度没有显著损耗的情况下得到照射，所述通过圆筒的溶液可以进一步在增加压力、优选氧分压下处理。特别地，在双壁或多壁圆筒中，二氢青蒿酸的溶液或混合物流过光源一次以上并且经历增加的停留时间。此外，在壁之间或一个圆筒一侧和/或周围或内部可以并入冷却圆筒。此外，可以在圆筒的周边上并入第二光源。这种组件还可以适合于螺旋管、螺旋形、螺旋线圈或锯齿形线圈形式，其中这些线圈形反应器排列在光源周围或接近光源。此外，那些线圈优选由玻璃或任意其他适合的透明材料制成。此外，反应器隔室可以由平面板、流化床或多层流化床组成或包括它们，例如多层玻璃形式或任意适合的彼此垂直组装的透明聚合物，在其上或其中在层之间，溶剂、二氢青蒿酸、光敏剂和氧的混合物可以流动并且可以被照射。就多层流化床而言，两个连续的层彼此在交替端上间断式连接，使得各层在横断面上形成蛇形组件。在这种组件中，溶剂、二氢青蒿酸、光敏剂和氧的混合物可以从下和/或从上得到充分照射，同时流动通过折叠样玻璃层组件的间隙。在这种组件中，可以将一个或多个冷却系统并入隔室的底部、上部和/或侧面上。
反应器隔室还可以是导管、输送管、贮库、罐、水槽或容器形式，通过它溶剂、二氢青蒿酸、光敏剂和氧的混合物从入口流动至出口，且其中光源浸入溶液，使得溶剂、二氢青蒿酸、光敏剂和氧的混合物沿着光源流动；所述光源优选包括冷却圆筒。
因此，反应器隔室的功能在于尽可能多和尽可能长时间地使流过该反应器隔室的混合物暴露于光源以照射二氢青蒿酸、光敏剂和氧的混合物。
根据本发明，还存在为连续流动反应器的一些实施方案专门设计的反应器隔室。例如，为了使组件充分浸入，存在一种反应器隔室，
-其用于照射二氢青蒿酸和氧的混合物，具有浸入孔和滤膜；或
-其用于进行光氧化，具有二氢青蒿酸和氧混合物到达浸入孔的入口和脱离浸入孔的出口；
-其包括管道7，其周围围绕有浸入孔并且暴露于光源用于进行光氧。
就箱体组件而言，可以存在反应器隔室
-为围绕有透明板的管道7形式，其中反应器隔室暴露于光源以进行光氧化；
-为围绕有透明板的管道7形式，所述透明板至少部分被光源照射且在其一端上具有用于二氢青蒿酸和氧的混合物的入口和相对端上用于反应产物的出口。
就冷却箱体组件而言，可以存在反应器隔室
-为围绕有透明板的管道7形式，所述透明板在其一端上具有用于二氢青蒿酸和氧的混合物的入口和相对端上用于反应产物的出口，其中具有缠绕的管道的透明板被浸入冷却液；
-为围绕有透明板的管道7形式，所述透明板至少部分被光源照射。
就圆筒组件而言，可以存在反应器隔室
-为透明圆筒的形式，其位于光源周围，在其一端上用于具有二氢青蒿酸和氧的混合物的入口和用于反应产物的出口；
-为多壁圆筒形式，同时暴露于光源的光，其中二氢青蒿酸和氧的混合物在壁之间流动，且其中所述壁由透明材料制成，且其中二氢青蒿酸和氧的混合物在多壁圆筒的壁之间的每个间隙中暴露于光源的光。
因此，例如，本发明的一个方面涉及连续流动反应器，其包括如下部件或由如下部件组成：
-光源11；
-用于混合氧与二氢青蒿酸溶液的混合装置；
-反应器隔室，其为管道7的形式或彼此排列的透明板形式或圆筒或双壁圆筒形式，其中反应器隔室暴露于光源以进行光氧化；
-酸性溶液进料器；
-至少一个反应器15；
-反压调节器14；和
-用于收集包含青蒿素的溶液的收集瓶18。
还优选反应器部件，其包括在箱体中的管道7形式的反应器隔室，所述箱体为具有反光壁的不透过光的，并且具有一个开口，通过它管道7进入箱体，还具有另一个开口，通过它管道7离开箱体，且管道7的多个环路排列在箱体内部，其中管道7在其一端上具有用于二氢青蒿酸和氧的混合物进入箱体前的入口和相对端上用于反应产物离开箱体的出口。
此外，优选连续流动反应器还包括冷却液和/或冷凝器。冷却液和/或冷凝器应在光氧化过程中冷却二氢青蒿酸的溶液或混合物。
本发明的另一个优选的实施方案涉及由二氢青蒿酸(2)生产青蒿素(6)的方法，包括下列步骤或由下列步骤组成：
A)提供下式表示的二氢青蒿酸(2)
B)进行如下反应：
i)在光化学反应器中以连续方式使用单线态氧对二氢青蒿酸(2)进行光氧化；
ii)随后进行以酸为介体的裂解；和
iii)随后使用三线态氧进行氧化；
以得到下式的青蒿素(6)：
在期望化学合成二氢青蒿酸(2)的情况中，可以通过还原青蒿酸(1)制备二氢青蒿酸(2)。因此，可以通过将下式的青蒿酸(1)还原成二氢青蒿酸(2)得到二氢青蒿酸(2)：
因此，本发明还涉及由青蒿酸(1)生产青蒿素(6)的方法，包括下列步骤：
A)提供下式表示的青蒿酸(1)
B)将青蒿酸(1)还原成下式的二氢青蒿酸(2)
C)进行如下反应：
i)在光化学反应器中以连续方式使用单线态氧对二氢青蒿酸(2)进行光氧化；
ii)随后进行以酸为介体的裂解；和
iii)随后使用三线态氧进行氧化
以得到下式的青蒿素(6)：
在该实施方案中，光氧化在光化学反应器中连续地进行，所述光化学反应器是连续流动反应器的部件。以酸为介体的裂解[步骤ii)]和使用三线态氧进行氧化[步骤iii)]可以在分批方法中进行或以半连续方式进行或还优选以连续方式进行。
此外，优选将提供单线态氧的氧以高于大气压提供给连续流动反应器。因此，优选光氧化在压力且尤其是在氧分压下进行。更优选使用单线态氧进行氧化和另外使用三线态氧进行氧化在压力且尤其是在氧分压下进行。最优选所有3个步骤i)-iii)在压力且尤其是在氧分压下进行，同时压力对于每个步骤而言是不同的或可以在一个步骤过程中下降。
在本发明的所有方法中，优选连续流动反应器包括由氟化或全氟化烯属聚合物制成的管或管道，其中进行二氢青蒿酸的光氧化。还优选管道周围缠绕有包含光源的光化学反应器。
二氢青蒿酸(2)的光氧化一般产生还如实施例1中所述的中间产物(3)、(4)和(5)。主要的中间产物是氢过氧化物(3)，其可以通过本发明的方法得到，至少为75％收率，优选至少为80％收率且更优选至少为84％收率。为了进行随后的反应，例如进一步制备青蒿素(6)，还优选以连续方式制备青蒿素(6)，无需纯化得到的氢过氧化物(3)或如实施例1中所示除去中间产物(4)和(5)。
下式的氢过氧化物(3)
下式的氢过氧化物(4)和
下式的氢过氧化物(5)它们根据本发明从二氢青蒿酸(2)与单线态氧的反应作为光氧化产物形成。
另外如上所述，由青蒿酸(1)制备二氢青蒿酸(2)。也称作青蒿酸且具有化学名2-[(1R,4R,4aS,8aR)-4,7-二甲基-1，2，3,4,4a,5,6,8a-八氢萘-1-基]丙-2-烯酸的原料青蒿酸(1)可以以合成方式、通过重组方法得到或可以分离自植物青蒿。由于存在植物青蒿中的青蒿酸和二氢青蒿酸，所以期望将青蒿酸(1)和二氢青蒿酸(2)转化成氢过氧化物(3)和随后转化成青蒿素(6)的有效方法。因此，原料青蒿酸(1)或二氢青蒿酸(2)可以用作本文公开的全部反应器实施方案中的植物提取物。此外，已经公布了从青蒿中取出青蒿酸和二氢青蒿酸的提取方案(Wallaart，T.E.等人，J.Nat.Prod.1999，62，430-433)，从而利用了酸性化合物的用碱水提取和酸化后再萃取入有机相中的提取方法。
采用的方法可以用于这种从青蒿提取物中取出青蒿素后剩余的母液。因此，在取出青蒿素后的青蒿提取物也易于用作本文公开的所有反应器实施方案中的原料。其中，本发明的方法提供了完善地使用工业化规模的废料的可能性。
此外，为了克服现有技术中以分批样方式进行的光化学反应的缺陷，本发明的发明人设计了连续流动装置，其与所述的分批方法相反，能够通过简单地扩展运行时间而不是改变成较大反应容器来生产大量期望的物质。本发明的连续流动方法从可以大量分离或易于在酵母中产生的复杂性低得多的分子中提供了高度复杂的天然产物。该方法的效率、简单性和收率提供了利用非常需要的抗疟疾的药物的方法。
本发明的方法能够合成青蒿素，其中在通过连续流动反应器的少于5分钟的总停留时间内加工了12.5mmol二氢青蒿酸，得到优选至少为39％的纯度高于95％的青蒿素。
极佳地控制反应参数例如反应时间、温度和混合是流动化学的标志且由此由本发明的方法、光化学反应器和连续流动反应器提供。本发明的光化学转化显然得益于流程方案，因为光穿透深度在规模扩大的过程中也几乎保持相同，这归因于用作反应容器的管道的尺寸。
因此，现有技术的明显的缺陷通过本发明得以找到并且以如下方式解决：至少二氢青蒿酸(2)的光氧化、而且随后以二氢青蒿酸(2)为原料的步骤可以在连续流动系统中合并，其易于控制，易于扩大规模，优化产生良好的收率并且无需分离和纯化任何中间体。这种优点无法通过如下方式提供：二氢青蒿酸(2)与单线态氧的分批反应，且随后也如本文所述通过连续转化得到青蒿素(6)。
在本发明的一个实施方案中，光化学反应器包含组件，其中二氢青蒿酸(2)的溶液和氧通过周围围绕滤膜的管道、光源和光化学反应器的浸入孔，同时该溶液被光源照射。可以以3种不同方式处理来自管道的流出物，即分批方法或单独的连续流动方法或持续的连续流动方法。在下文中，这种光化学连续流动反应器装置称作“浸入孔组件”。
在本发明的另一个优选的实施方案中，光化学反应器包括组件，其中二氢青蒿酸(2)的溶液和氧流过管道，其中进行二氢青蒿酸(2)的光氧化，且该组件周围围绕有透明体，其置于箱体内部，由此箱体还包括光源。这种箱体类似于“黑箱”且不能使光进入或离开箱体。因此，该箱体由避光或不透光材料制成且由此不能透过光。箱体的内表面上覆盖有光源或反射材料，例如反光镜或铝箔。在另一个优选的实施方案中，箱体由反射材料例如铝或不锈钢制成。在箱体上仅有2个小孔，通过它们进行二氢青蒿酸(2)与单线态氧的光化学反应的管道进入和离开箱体。在下文中，所述的光化学连续流动反应器的箱体设置称作“箱体组件”。在另一个优选的实施方案中，箱体组件还包括冷却系统，其中在避光的箱体进行光化学反应，并且可以冷却反应器。在下文中，这种光化学连续流动反应器的箱体设置称作“冷却的箱体组件”。
在本发明的另一个优选的实施方案中，反应混合物还可以流过宽透明板，由此将一定体积的液体转入薄膜，其通过透明板被光源照射。特别地，当照射在足够长度的形成的薄膜上进行时，停留时间显著缩短。透明板可以与第二板固定，从而保持第一与第二板之间的间隙以便液体流过。第二板由反射材料制成且可以进一步被冷却。在下文中，这种光化学连续流动反应器的设置称作“降膜组件”(“falling film assembly”)。
仍然是在另一个实施方案中，反应混合物还可以流过排列在光源周围的圆筒或双壁圆筒形式的管道7且二氢青蒿酸的溶液或混合物流过该圆筒或在双壁圆筒壁内，同时暴露于光源的光。一个或多个冷却圆筒可以存在于光源周围和/或圆筒或双壁圆筒周围或内部。在下文中，这种光化学连续流动反应器的设置称作“圆筒组件”。
一般教导
下列一般教导是优选的实施方案，其适用于本文公开的所有方法、光化学反应器和连续流动反应器，条件是这些教导并非关于具体实施方案制定。
用于所有本文所述的组装的反应器的适合的光源包括Hg灯、氖灯、电灯泡和发光二极管(LED)。
此外，浸入孔组件、箱体组件和冷却箱体组件的光化学反应器包括由氟化或全氟化烯属聚合物制成的管组成的设置，其中进行二氢青蒿酸(2)的光氧化。这种聚合物可以是FEP(氟化乙烯丙烯共聚物)。然而，另外的聚合物也可以用于管道，例如ETFE(乙烯四氟乙烯)、ECTFE(乙烯氯三氟乙烯)、PFA(全氟烷氧基烷)、PEI(聚醚酰亚胺)、PPSF(聚苯砜)、PC(聚碳酸酯)、PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯)、PE(聚乙烯)或PP(聚丙烯)。还可以使用属于透明的且耐溶剂和试剂的任意其他材料，例如二氧化硅管道。
就箱体组件和冷却的箱体组件而言，管道周围缠绕有透明体，其位于箱体内部，由此箱体内部还包括至少一个光源。
在本发明的一个优选的实施方案中，箱体组件和冷却的箱体组件的光源是发光二极管，乃至更优选是发光二极管组件。发光二极管具有优选的420nm和/或660nm的光发射波长。这种发光二极管的组件优选以平面模件形式排列。作为箱体组件和冷却的箱体组件的光源，可以仅存使用那些模件之一。然而，还能够增加模件数量或增加二极管数量且由此增加模件尺寸。对模件的数量没有特别的限制，因为这种数量高度依赖于反应器尺寸。在本发明的一个优选的实施方案中，模件数量在1-100，更优选1-50，最优选1。
在本发明的一个更优选的实施方案中，发光二极管设置为具有0.5x0.5cm2-20x20cm2乃至更优选至少2.5x2.5cm2的反射面的平面模件。
在本发明的另一个优选的实施方案中，排列的LED's设置为在具有25x120cm2-50x50cm2乃至更优选至少44x88cm2的反射面的平面模件内。二极管的发射角为90°-150°，优选120°。
照射停留时间取决于所照射的进料量和反应剂和光敏剂的浓度。在本发明所有反应器组件中进行光氧化的优选停留时间为5秒-5小时，优选30秒-30分钟，更优选1分钟-10分钟，最优选2分钟-5分钟。一种特别优选的照射在72w的电输出量下进行2分钟。
LEDs的应用是本发明特别优选的，因为优选以模件形式排列的LEDs不发射UV-射线，其可以导致不期望的副反应。此外，不一定需要专用的UV-光滤膜。
在包括光源和周围缠绕透明体的管道的箱体组件和冷却的箱体组件内，一个以上发光二极管的模件周围可以排列有缠绕的管道，其包含用于光氧化反应的二氢青蒿酸(2)和氧。在一个优选的实施方案中，箱体还可以是任意适合的防水和能够保持一定量液体的容器，例如储存器、槽、托盘、容器或碗，其优选在内壁上配有反光镜或在反射面。
在本发明的一个更优选的实施方案中，包括管道和光源的箱体或容器内壁可以由反光表面组成或具有该表面，和/或包括管道和光源的箱体可以包含反光镜，其具有反光表面，其中反光镜排列在管道和光源周围。
在本发明的一个优选的实施方案中，反光表面和/或反光镜导致箱体内的光源的光发生镜反射。反光表面和/或反光镜包含或含有属于以下的组件或材料：astro-foil、抛光的阳极化铝、聚酯薄膜、用金属处理的双向拉伸的聚对苯二甲酸乙酯、铝箔、罐盖、马口铁、丙烯酸反光镜、玻璃反光镜、金属反光镜、陶瓷反光镜、玻璃-陶瓷反光镜、Borofloat、派热克斯、赛尔维特、Sital、微晶玻璃制成的反光镜，其中将反光镜定义为涂敷了反光材料的适合的基材。该基材优选是玻璃、陶瓷或玻璃-陶瓷的，这归因于其透明度、易于制备、刚性、硬度和采取平滑光洁度的能力。将发射涂层典型地涂布于基材背面，使得涂层的反射侧面防腐蚀和一侧上玻璃造成的偶发的损害，并且使得另一侧面上的涂层自身和任选的涂料得到进一步保护。反射涂层由银、铝或其他反射金属制成。另一方面，基材由抛光的金属自身制成。就冷却的箱体组件而言，主体容器优选由铝或不锈钢制成。然而，另外的材料也是适合的，例如铬、钼、银、金、铅或其合金。
换句话说，反光表面和/或反光镜可以由反光材料制成，该材料具有至少＞70％或更优选＞90％的光反射率，其中反射光谱包含进行二氢青蒿酸(2)光氧化反应所需的波长。在本发明的一个优选的实施方案中，箱体组件中的反射光谱包含420nm和/或660nm的波长。
根据本发明，在反应器的所有实施方案中，应用光敏剂是必需的。可以使用所有能够促进单线态氧生成的光敏剂，例如富勒烯、几种过渡金属配合物和半导体，如二氧化钛和氧化锌。因此，优选向二氢青蒿酸溶液中加入至少一种光敏剂，其易于被光激发并且将其能量转移给溶解的氧。许多不同的已知光敏剂适合于这种应用；优选光敏剂具有至少一种如下特征：
-高消光系数，使得可以使用低浓度的光敏剂，从而使得该方法是更成本有效的；
-单线态氧产生的高量子收率，这意味着每一光子数量可以产生大量的单线态氧，从而使得该方法是更成本有效的；
-惰性，使得无不期望的例如与溶剂或添加的试剂的副反应发生；
-感光剂的高耐光性，导致收率随时间不下降；
-高目标-选择性，即激发的感光剂将其能量选择性地转移至三线态氧上，而不转移至其它添加的试剂上，从而防止形成副产物；
-在可见范围内的长波长处吸收，因为这些光子具有低能量，使得该方法是更能量有效的；
-对酸无敏感性，从而有利于最初添加的酸是诱导Hock裂解所必需的。
用于本发明方法的特别适合的光敏剂是，例如：四苯基卟啉、5，10,15,20-四(五氟苯基)卟啉、三(2，2'-联吡啶基)钌(II)、褐藻素a、脱镁叶绿甲酯酸a、2，3，7，8-二苯并芘-1，6-醌和金属-酞菁。
然而，其他光敏剂也适合于本发明的光氧化反应。这种光敏剂可以是四苯基卟啉锌或9，10-二氰基蒽。在一些实施方案中，优选的光敏剂是9，10-二氰基蒽。在本发明的一个优选的实施方案中，光敏剂的浓度为0.025mM-10mM，更优选0.05-9.0mM，最优选0.75-2.5mM。
就四苯基卟啉、9，10-二氰基蒽和四苯基卟啉锌而言，发现它们可以以良好到极佳的方式在甲苯中将DHAA(2)转化成氢过氧化物(3)，已经以极低的浓度实现了这一目的(图10B)。特别地，就四苯基卟啉而言，发现使用相对低浓度的TPP(0.05mol％)，可以实现二氢青蒿酸的转化率。浓度的进一步增加适度改善了收率。
在本发明的一个特别优选的实施方案中，在甲苯中，四苯基卟啉的浓度为0.75mM，9，10-二氰基蒽的浓度为2.5mM。
光敏剂可以溶于溶剂(均匀系统)，固定在固相支持物上或可以使用任意能够促进生成单线态氧的固体。
一般而言，将本文所述的光敏剂与包含二氢青蒿酸(2)和氧的反应材料混合，在一个优选的实施方案中，使该混合物通过连续流动反应器穿过透明管。
发光二极管或发光二极管组件的电输出量优选在60-100w，发光二极管或发光二极管组件的光输出量优选在5-50w。在另一个优选的实施方案中，高能LED模件的光输出量至多为400w，优选在200-350W，最优选280W。
在本发明的另一个实施方案中，Pyrex滤膜可以排列在光源与管道之间以吸收低于300nm的波长，防止管道降解，避免任何不期望的涉及短波长光的副反应，其中派热克斯滤膜具有0.5-10mm的优选厚度。
箱体组件的连续流动反应器包括由氟化或全氟化烯属聚合物制成的管，其具有0.0625-0.25英寸的优选外径和0.03-0.12英寸的优选内径。相应的管体积优选在3-30ml范围内。
与图1和4中所示的“浸入孔组件”类似，如上所述的“箱体组件”和如图8、9A和9B中所示的“冷却的箱体组件”使用二氢青蒿酸(2)溶液，其中优选的在适当溶剂中的浓度约为0.2-1.0mol/l，使得它通过简单的HPLC泵通过反应器，该泵具有1ml/min-20ml/min范围的优选流速。优选用T-型混合器将氧气加入到该溶液中，然后通过反应器。
根据本发明，二氢青蒿酸(2)的连续转化需要在反应混合物中存在氧气以进行光氧化反应。此外，用于生产青蒿素(6)的Hock裂解在反应混合物中也需要氧。优选以高浓度溶解这种氧气，更优选在反应介质中饱和溶液的形式。本发明的方法包括通过提供一种装置在反应混合物中提供高氧水平，所述装置能够使得氧流量稳态地进入反应混合物，以生成高氧浓度，优选在反应器例如管道系统内的压力增加时。可以根据本发明，由氧罐提供稳态流量，所述氧罐连接混合装置，其中使包含光敏剂和二氢青蒿酸(2)的反应介质接触氧。在一个优选的实施方案中，氧罐上还安装有压力计、流量控制和单向阀。根据本发明，还可以由包含氧的气体混合物提供氧，只要其他气体混合物成分不会明显地干扰反应或反应剂。适合的含氧的气体混合物是空气或合成气体。此外，氧与惰性气体例如氮气或稀有气体的简单混合物可以适合于本发明。优选在增压下向反应混合物中提供氧或含氧的混合物。升压增加了氧气在溶剂中的溶解度且由此有利于缩短停留时间。适合的氧流压力可以为大气压-50巴，优选5巴-20，更优选7.5巴-15巴，最优选10巴-12巴。
稳态氧流量是本发明特别优选的，因为连续方法需要连续提供反应剂。本发明适合的流速为1-15ml/min，优选3-10ml/min，最优选5-7.5ml/min。
此外，为了进一步使得反应混合物内的高氧水平，可以在本发明的反应器中组装反压调节器。这种反压调节器能够将系统即管道或任意其他反应器部件内的压力保持在升压水平上，优选为1.5巴-15巴，更优选2.2巴-10巴，最优选5巴-8巴。
还作为本发明的组成部分，在反应混合物外部的氧耗尽时，压力梯度可以在反应器的长度内发生。在本发明的另一个实施方案中，将几个气体入口并入反应器设计，从而能够在反应混合物中配置可调节的压力梯度。
另外如上所述，管道7长度内的压力降低取决于不同参数且可以通过如下公式在层流方案中计算：其中μ是溶剂的动态粘度，L是管道长度，q是体积流速，r是管道内径。
考虑到管的粗糙度，实际压力降低更高。由于典型反应器设置(如实施例12中所示)和8巴的反压调节器连接反应器出口，所以测定泵送单元之后和进入光化学反应器之前系统压力约为10-12巴。整个反应器系统的压力降低约为2-4巴。优选可以将氧罐的调节器压力设定在15巴，从而能够进一步使用气流控制器调节流速。由于连续流动反应器的光化学反应器中10-12巴的高氧压力，得到比大气压高的氧溶解度。光化学反应器之后＞8巴的压力也有益于三线态氧化发生。
此外，可以通过在全氟化溶剂例如六氟苯或具有氟化部分的溶剂例如三氟甲苯或双(三氟甲基)苯中进行反应进一步增加系统中氧的利用度，所述溶剂的特征在于较高的氧溶解度。这些添加剂还可以与非氟化溶剂一起使用。
由于规模达r-4，所以压力降低因管直径倍增而降低了16倍。由于甲苯的动态粘度为0.590cP，所以可以计算如下压力降低：
一方面，通过并入混合装置和使用能够承受高压的反应器设计有利于稳态氧流量和反应混合物中相关的高氧水平；其中可以调整反应器设计以确保整个系统中至少一种反应成分上的压力，优选一种以上反应成分，直到反应混合物离开进行进一步的反应步骤。
在本发明的一个甚至更优选的实施方案中，箱体组件内的二氢青蒿酸(2)浓度为0.5mol/l，其中反应器的外在运行流速可以产生相应的青蒿素(6)的生产转化率-、选择性-和收率-值，如表1中所示：
表1
与现有技术相反，本发明提供了二氢青蒿酸(2)的连续的光氧化，从而能够稳定能地加工，进一步在不必扩大规模和分批反应器设计不可能做到的情况下有利于较大的转化率。此外，本发明提供了一种方法，其中通过使用由混合气态氧、优选在压力下提供的混合物连续地将二氢青蒿酸(2)转化成二氢青蒿酸溶液，以用于光氧化反应，对于具有潜在高度可燃气体的加压溶液其需要特定的反应器设计。
此外，在本发明的另一个实施方案中，在二氢青蒿酸(2)转化成青蒿素(6)的过程中的反应顺序不包括分开/或分离步骤。此外，根据反应器设计的不同，能够根据本发明以半连续方式生产青蒿素。例如，在半连续反应器设计中，将反应溶液和氧递送入照射反应器隔室并且在一定照射期限后，例如通过从反应器中泵送出溶液或通过递送新试剂取出。这种半连续反应方法可以定期地进行。优选使用单线态氧转化二氢青蒿酸(2)的步骤和随后上述举出的反应步骤的反应产物与氧在三氟乙酸的存在下的反应以连续方式进行。
就浸入孔组件、箱体组件和冷却的箱体组件以及降膜组件和圆筒组件而言，光化学反应器的反应器隔室的流出物中包含的氢过氧化物(3)必须进行氢过氧化物键的以酸为介体的裂解，然后优选使用氧(更具体地使用三线态氧)进行氧化，以得到青蒿素(6)。
因此，如上所述，在本发明的光化学反应器中用连续流动法生产氢过氧化物(3)，而接下来的反应可以通过持续进行所述连续流动法进行，以新的连续流动法开始或切换至分批法。
就切换至分批法而言，不必纯化氢过氧化物(3)或除去中间产物(4)和(5)。在分批反应器如烧瓶中简单地收集得到的氢过氧化物(3)，充氧或含氧气体例如空气，用酸例如TFA处理，以得到青蒿素(6)。合并通过光化学反应器的连续流动与随后的分批法的这种方法描述在实施例2中。
开始新的连续流动法的第二种可能性包括收集脱离包含氢过氧化物(3)和中间产物(4)和(5)的连续流动反应器的光化学反应器的反应溶液。无需纯化步骤或除去中间产物(4)和(5)，以进行接下来的反应。可以浓缩或稀释收集的反应溶液，使其与氧或含氧气体例如空气和酸例如TFA一起进入连续流动反应器的第二部件，以生产青蒿素(6)，同时使该溶液通过第二连续流动反应器。这种合并了通过光化学反应器的连续流动与随后通过第二连续流动反应器的连续流动的方法描述在实施例3中。优选这种方法，在这种情况中，可以通过连续流动反应器的第二部件加工比通过光化学反应器更多的材料，以便能够收集两个或多个光化学反应器的反应溶液，然后通过连续流动反应器的一个单一的第二部件加工。
最优选的方法在于持续进行为最优选的连续流动法，条件是光化学反应器和随后的连续流动反应器具有类似的容量。在该方法中，脱离光化学反应器的反应溶液定向于和/或进料入随后的连续流动反应器部件，不对所述反应溶液进行首次收集。在一个实施方案中，优选向脱离光化学反应器的反应溶液中加入酸，并且还使氧或含氧气体例如空气进料入反应溶液，使得进料入随后的连续流动反应器部件的反应溶液中的氢过氧化物(3)被酸裂解并且被三线态氧氧化成终产物青蒿素(6)。这种使用一种单一连续流动法的由二氢青蒿酸(2)生产青蒿素(6)的最优选的方法描述在实施例4中。
在自制的连续流动反应器中研究二氢青蒿酸(2)的光氧化，如图1和4中所示，该反应器包括由氟化乙烯丙烯(FEP)管道组成的光化学反应器，所述氟化乙烯丙烯(FEP)管道周围缠绕包含冷却至25℃的450w中压汞灯的Schenk光化学反应器。这种反应装置是指浸入孔组件。一般而言，优选具有10ml-30ml体积的光化学反应器。通过HPLC泵加入二氢青蒿酸(2)在有机溶剂中的溶液，通过连接贮气筒的质量流量控制器递送氧。使用乙烯四氟乙烯(ETFE)T-形混合器混合(2)的溶液和氧气。四苯基卟啉(TPP)用作光敏剂，这归因于其高量子收率和对光漂白的高度稳定性。或者，玫瑰红(R.B.)和亚甲蓝(M.B.)也可以用作光敏剂。可以使用任意其它能够促进单线态氧生成的光敏剂，例如：5，10，15,20-四(五氟苯基)卟啉、三(2，2'-联吡啶基)钌(II)、褐藻素a、脱镁叶绿甲酯酸a、2，3，7，8-二苯并芘-1，6-醌和金属-酞菁。
就浸入孔组件、箱体组件和冷却的箱体组件而言，FEP或氟化乙烯丙烯是指六氟丙烯和四氟乙烯的共聚物。其他适合的氟化聚合物是来自DuPont的以商品名FEP销售的PTFE(聚四氟乙烯)和氟化乙烯丙烯共聚物。
就浸入孔组件和箱体组件而言，本发明的方法优选在25℃温度下进行。一般而言，优选的温度范围为-50-60℃，更优选20-40℃。一般而言，本发明的系统可以是充分热固性的，由此导致可靠和可再现的操作。此外，可以将本发明的方法冷却至任意期望的温度，仅限于物理屏障，例如溶剂的冷冻或一种反应剂从反应混合物中沉淀。然而，还可以将本发明的方法加热直至溶剂开始沸腾和使反应器受到损害的温度为止。
在一些实施方案中，例如冷却的箱体组件、圆筒组件或降膜组件实施方案，优选光氧化反应的温度为室温--30℃，更优选10℃--25℃，甚至更优选0℃--20℃，甚至更优选-10℃--20℃，最优选-15℃--18℃。在一个优选的实施方案中，用于光氧化反应的温度为-20℃。
发现可以在少量副产物方面改善反应的选择性，此时光化学反应在低温下进行，例如如上述所定义的低于0℃。在一个优选的实施方案中，光氧化反应在-18℃进行。发现原料DHAA的转化在-20℃-80℃温度接近完成。还发现与副产物(4)和(5)相比，较低温度有利地影响不同过氧化物向优选的氢过氧化物(3)的比例移动。
特别地，反应温度具有显著的影响，且在低温下，例如-18℃，副产物的量可以降至5％。在该温度下，对期望的过氧化物得到82％的最大选择性。因此，值得冷却用于光氧化步骤的反应器，从而得到较高收率的青蒿素(6)和较少的副产物，使得随后的纯化具有简化的有益性。
此外，发现例如由冷却的箱体组件引入的有效冷却系统在光氧化反应过程中进一步提供增加诱导的辐射能量水平的可能性，因为可能发生辐射热能量转移至冷却液。因此，可以应用在降低温度和高能辐射下运行光氧化的连续流动反应，以便有效地将DHAA(2)转化成优选的氢过氧化物(3)。此外，通过增加对光氧化反应的能量输出，生产能力可以增加为能量输出增加的大约倍数。因此，如果增加能量输出5倍，则产能可以优选增加5倍。
由于氧气可以导致严重的火灾，因此，需要不易燃的、典型地为卤代溶剂。在大规模时，认为非二氯甲烷的卤代溶剂毒性过大，以至于二氯甲烷成为优选的大规模生产青蒿素(6)的溶剂。而且已经发现其他溶剂特别适合于生产青蒿素(6)。在那些其他适合的溶剂中，除二氯甲烷外，还有氟化和全氟化C4-C6烃溶剂、氟化和全氟化芳香溶剂例如1，3-双(三氟甲基)苯、六氟苯和三氟甲苯、芳香溶剂例如苯、甲苯、均三甲苯和二甲苯类以及环烃溶剂例如环丁烷、环戊烷、环己烷和环庚烷。发现氟化溶剂显示高的氧溶解度和单线态氧的长寿命，这有益于第一光氧化步骤。为了进行酸催化的反应，氟化芳香化合物良好进行涉及青蒿素收率的反应并且防止副产物出现。用于本发明合成青蒿素的另外优选的是1，3-双(三氟甲基)苯、六氟苯和三氟甲苯、甲苯和环己烷，最优选甲苯。在优选的条件下，每分钟产生1.50mmol中间体(3)，此时，向10ml-60ml反应器且优选20mL反应器进料2.5mL/min二氢青蒿酸(2)在二氯甲烷中的溶液和5mL/min的流速的氧。对该步骤的91％转化率和75％收率而言，这种方法更好或至少与对这种转化曾经描述的任意方法一样好。
需要过氧化物的质子化(3)以诱导环状结构裂解和重排。从化合物(3)的内过氧化物氧原子质子化产生的中间体产物发生不期望的反应，在现有技术中，这些不期望的反应因羧酸转化成酯或混合酸酐而受到抑制。这种转化需要额外的步骤且羧酸的应用明显地减少了6-元内酯产物形成。本文公开的本发明方法无需将羧酸基团保护为酯或混合酸酐。
为了有效地进行本发明的方法，在不同溶剂中测试不同布朗斯台德酸和路易斯酸，以便找到在单线态氧反应后将得到的过氧化物转化成中间体的最有效的途径，所述中间体与三线态氧反应得到青蒿素(6)。由于这种筛选，可以以均匀方式或固定化形式将酸用作酸性离子交换树脂。测试如下布朗斯台德酸和路易斯酸：樟脑磺酸、三氟甲磺酸铜(II)、对-甲苯磺酸、三氟乙酸amberlite IR120离子交换树脂、乙酸、硫酸和浓盐酸。可以使用其他具有类似pKa的适合的布朗斯台德酸和路易斯酸。对酸没有具体要求。迄今为止，三氟乙酸(TFA)作为诱导Hock裂解的酸为最佳，但具有类似pKa的其他酸也是切实可行的。此外，添加少量水到TFA溶液中不会恶化转化率和/或选择性。因此，本发明的方法优选三氟乙酸用于以酸为介体的裂解。
另外，不仅可以将用于Hock裂解的不同类酸固定在隔室材料表面上，而且产生高接触面积的不同类光敏剂显著地促进本发明反应器内的不同反应。
必需指出，需要添加布朗斯台德酸和路易斯酸以进行Hock裂解。这种添加可以在开始时或恰好在与单线态氧反应完成后直接进行。优选在光氧化反应后添加酸，就此而言，使用酸敏感性光敏剂，使得优选将酸加入到离开光化学反应器的反应溶液中。例如，在0℃用0.5当量TFA处理获自光化学反应器的粗的叔烯丙型氢过氧化物(3)，同时使氧(纯氧或空气)鼓泡，在通过色谱法纯化后得到青蒿素(6)，收率为50％。
在将反应混合物的操作减少至最少和移动至完全连续方法的尝试中，使用酸进行Hock裂解步骤并且添加氧在一种连续流动装置中进行。例如，在42mL反应器中、在例如2.5mL/min在二氯甲烷中的粗叔烯丙型氢过氧化物(3)的流速、5.0mL/min的氧流速和0.5mL/min的TFA的二氯甲烷溶液的流速下得到了最佳结果。优选将反应器的第一部分(32mL)维持在室温下，优选将最后的部分(10mL)在60℃加热以驱动反应完成。随后发生的三线态氧氧化产生期望的青蒿素(6)和5元内酯副产物，比例为5.3：1.0，这有利于(6)。在通过色谱法纯化后在这种依次连续流动多步骤反应中由二氢青蒿酸(2)得到46％的(6)。
此外，发现酸催化的反应级联的光氧化反应后反应混合物的温度对氢过氧化物(3)转化成期望的产物青蒿素(6)具有显著影响。发现如果反应期限不适当地延长，则温度从0℃降至-15℃仅得到了高收率的期望的产物青蒿素(6)。然而，令人意外地发现，高收率的青蒿素(6)优选可以在10℃-50℃温度下得到，更优选15℃-30℃，最优选在25℃(图10A)。还发现在优选的温度范围内升温导致副产物形成更为显著，而青蒿素收率降低。
此外，发现具有较低偶极矩的溶剂产生更好的选择性，使得酸且尤其是TFA溶于甲苯、苯、环己烷、二甲苯或二噁烷。
在酸裂解得到青蒿素(6)后得到的中间体化合物的最终合成转化需要使用三线态氧氧化，随后是产生两个环的反应级联，包括青蒿素(6)的过氧化物结构。根据本发明的一个实施方案，使用酸的作用进行的Hock裂解步骤和添加氧在一种如图2中所示的连续流动装置中进行。
与分批方法相比，本文所述的连续方法和反应器设计能够使用较小尺寸的不同反应器部件和隔室。然而，仍然能够使用本发明的反应器设计进行规模扩大，例如通过延长管道/反应部件长度。适当的几何学形状可以适用于具有小厚度或尺寸的管道或其他部件。这种尺寸的调整也可以适用于降膜组件，例如不同的板和这些板之间的间隙，从而使得具有不同厚度的液膜在中心流动。
对其中进行反应的本发明的连续流动反应器的部件应用小尺寸和/或直径的可能性优于分批反应器设计。即能够调整具有高比表面积的设计。例如，这有益于氧从气相中快速质量转运入溶液。可以得到有效的照射，因为光的强度随距光源距离的增加而降低。因此，一般用于分批反应器设计的大容器难以照射。另一方面，具有薄直径的结构易于被高强度照射且反应明显加速。
此外，作为反应器设计的组成部分，可以使用不同的反应器部分和部件，它们基于机械原理起作用。例如，可以将混合块、压力表、流量表、混合装置和反压阀设计成以传统方式起作用，无需电功率。然而，还可以将不同的反应器部分和部件例如混合块、压力表、流量表、混合装置和反压阀以及光源、冷却系统和泵设计成以电方式运行，并且如果需要，可以以远离计算单元的方式控制。
这些不同的反应器部分和部件均附加到本发明的连续流动反应器上。优选这种连续流动反应器至少包括用于由二氢青蒿酸生产青蒿素的光化学反应器，其包括：
-光源；
-用于混合氧与二氢青蒿酸溶液的混合装置；
-反应器隔室，其至少部分被光源且在其一端上具有用于二氢青蒿酸和氧的混合物的入口和在相对端上的用于反应产物的出口。
本发明的连续流动反应器还可以包括能够提供高于大气压的氧的氧源。在本发明的一个优选的实施方案中，这种氧源是带有压力计、流量控制计和/或单向阀的氧罐。在本发明的光化学反应器中，反应器隔室可以是管道。此外，在本发明的光化学反应器中，混合装置是T-形混合器阀门。
在本发明的一个优选的实施方案中，光化学反应器可以包括：
-箱体，其不能透过光，具有反光内壁，并且具有一个开口，通过所述开口管道进入箱体，还具有另一个开口，通过所述另一个开口管道离开箱体；和
-排列在箱体内部的多个管道环路，其中管道在其一端上具有用于二氢青蒿酸和氧混合物进入箱体前的入口和相对端上用于反应产物离开箱体后的出口，且本发明的连续流动反应器可以任选地还包括：
-冷却液和冷凝器；和
-反压调节器，除此之外，还有上述举出的光化学反应器。
然而，另外可能的情况是，本发明的光化学反应器仅包括：
-光源；
-用于混合氧与二氢青蒿酸溶液的混合装置；
-反应器隔室，其至少部分被光源照射，且在其一端上具有用于二氢青蒿酸和氧的混合物的入口和在相对端上的用于反应产物的出口。
在这种情况中，另外可能的情况是，本发明的连续流动反应器还可以包括能够提供高于大气压的氧的氧源。在本发明的一个优选的实施方案中，这种氧源是带有压力计、流量控制计和/或单向阀的氧罐。本发明的连续流动反应器还可以包括：
-箱体，其不能透过光，具有反光内壁，并且具有一个开口，通过所述开口管道进入箱体，还具有另一个开口，通过所述另一个开口管道离开箱体；和
-排列在箱体内部的多个管道环路，其中管道在其一端上具有用于二氢青蒿酸和氧混合物进入箱体前的入口和相对端上用于反应产物离开箱体后的出口，且可以任选地还包括：
-冷却液和冷凝器；
-酸性溶液进料器；
-用于生产青蒿素或完成青蒿素合成的至少一个反应器，其连接光化学反应器的下游；
-用于从至少一个反应器中收集包含青蒿素的溶液的收集瓶；
-第一反应器下游的第二反应器；或
-第一反应器下游的第二反应器；和
-第二反应器下游的第三反应器；
-第一反应器或第二反应器或第三反应器下游的反压调节器；
-用于包含至少二氢青蒿酸、溶剂和光敏剂、任选地还包含酸的光化学反应器进料的泵；
-第一泵与第一混合器之间的单向阀；
-氧罐与第一混合器之间排列的用于控制氧流速的质量流量控制器；
-质量流量控制器与第一混合器之间的单向阀；
-连接光化学反应器管道出口和酸进料器的第二混合器；和
-用于将酸性溶液泵送至第二混合器的第二泵。
浸入孔组件
就浸入孔组件而言，本发明涉及由二氢青蒿酸(2)生产青蒿素(6)的光化学反应器，其包括如下部件或由如下部件组成：
-光源11；
-周围有光源11的浸入孔9；
-周围有光源11的滤膜8；和
-周围紧密缠绕滤膜8的管道7的多个环路，管道7在其一端上具有用于二氢青蒿酸和氧的混合物的入口和在相对端上的用于反应产物的出口。
在优选圆筒样形状的光源11周围有浸入孔9，在优选圆筒样形状的光源11周围还有滤膜8，而滤膜8可以在浸入孔9内部或浸入孔9可以在滤膜8内部。如果滤膜8在周围有光源11的浸入孔9内部，则管道直接围绕浸入孔9且还间接围绕滤膜8和光源11。如果浸入孔9在周围有光源11的滤膜8内部，则管道直接围绕滤膜8且还间接围绕浸入孔9和光源11。然而，优选光源11直接被浸入孔9包围，且浸入孔9再被滤膜8包围，且滤膜8再被管道7包围。
本文所用的紧密缠绕的是指管道缠绕滤膜，按照这种方式，它保持与下面的滤膜紧密结合且不易于向下滑动或在无察觉的情况下或因给装置施加流动压力和/或温度移动。另一方面，对该管道缠绕不紧密使得管道材料过度拉伸且易于被光化学应力或应用损坏。本发明中使用的光化学反应器与任意常用光化学反应器例如Scheck光化学反应器之间的主要差别在于通常周围有浸入孔的反应器容器被周围缠绕滤膜和浸入孔的管道替代。
就浸入孔组件和箱体组件而言，将Pyrex滤膜优选作为滤膜。优选它具有4.85cm内径和0.28cm壁厚度。滤膜的直径与浸入孔的直径相关。滤膜还可以位于浸入孔内部，恰好在灯的周围。就此而言，滤膜的直径较小，而厚度相同。
就光反应器管道而言，将FEP(氟化乙烯聚合物)优选为材料。优选的FEP管道来自IDEX Health&Science，FEP1520，天然颜色，外径(OD)1/16in，内径(ID)0.030in。另一种优选的管道可以具有(OD)1/8in的外径。一般而言，内径(ID)可以为0.003in-0.120in。具有0.003in、0.004in、0.008in、0.010in、0.020in、0.030in、0.062in、0.125in、0.156in、0.250in、0.5mm、1mm、2mm和3mm内径的FEP管道易于商购。一般而言，外径(OD)可以为1/32in-4mm。具有1/32in、1/16in、1/8in、3/16in、1/4in、5/16in、1mm、2mm、3mm和4mm外径的FEP管道易于商购。或者，可以使用氟化或全氟化烯属聚合物或氟化乙烯丙烯。对于管道根据其在UV-vis光范围内的高透射率和稳定性、其柔韧性及其高化学耐受性优选FEP。可以使用具有这些特性的任意聚合物替代FEP。
就浸入孔组件而言，浸入孔优选由石英制成。由于使用派热克斯滤膜，所以还可以使用由派热克斯(硼硅酸盐)制成的浸入孔。
就浸入孔组件而言，光化学反应器还可以包括用于冷却浸入孔9的恒温器10。因此，这种光化学反应器包括如下部件或由如下部件组成：
-光源11；
-周围有光源11的浸入孔9；
-用于冷却浸入孔9的恒温器10；
-光源11周围的滤膜8；和
-周围紧密缠绕滤膜8的管道7的多个环路，管道7在其一端上具有用于二氢青蒿酸和氧的混合物的入口和在相对端上的用于反应产物的出口。
就浸入孔组件而言，光源优选为Hg灯，更优选中压Hg灯(例如Ace Glass，UV450浸入灯，5in电弧，径向导联，7825-34)。然而，水银灯的应用并非强制性的，也可以使用LEDs、荧光灯或卤素灯。
就浸入孔组件而言，优选应用450w Hg灯。一般而言，功率范围可以为100w-1200w。具有100w、200w、450w、500w和1200w的功率的灯易于商购。
就浸入孔组件而言，光源要求适合的电源12。就这种Ace Glass灯Ace Glass而言，优选7830电源。然而，可以使用提供这种功率的任意电源。
就浸入孔组件而言，本发明的光化学反应器还可以任选地包括用于冷却浸入孔的恒温器。
恒温器例如是Huber，Unistat360。可以使用能够将灯在期望的温度下冷却的任意冷却系统。例如，另一种光化学反应器使用JulaboFL601。此外，一种冷却系统可以用于一种以上光化学反应器。
就浸入孔组件而言，本发明还涉及如图1和2中所示由二氢青蒿酸(2)生产青蒿素(6)的连续流动反应器，其包括如下部件或由如下部件组成：
-上述光化学反应器；
-连接光化学反应器的管道7入口的第一混合器6a；
-用于二氢青蒿酸溶液的进料器F1；
-用于将二氢青蒿酸溶液泵送至第一混合器6a的第一泵1a；
-第一泵1a与第一混合器6a之间的单向阀5a；
-带有压力计3的氧罐4；
-氧罐4与第一混合器6a之间排列的用于控制氧流速的质量流量控制器2；
-质量流量控制器2与第一混合器6a之间的单向阀5b；
-用于酸性溶液的进料器F2；
-连接光化学反应器的管道7出口和酸性溶液的进料器F2的第二混合器6b；
-用于将酸性溶液泵送至第二混合器6b的第二泵1b；
-用于生产青蒿素或完成青蒿素合成的连接第二混合器6b下游的至少一个反应器15；和
-用于从至少一个反应器15中收集包含青蒿素的溶液的收集瓶18。
就浸入孔组件和箱体组件而言，本领域技术人员显而易见，例如，本发明的连续流动反应器还可以包括用于连接所述部件的管道和用于固定连续流动反应器单一部件的固定器或加固器。然而，这些部件并非本发明必需的，且由此在本专利的权利要求中未明确地举出。
在一个可选的实施方案中，酸性溶液从其进料器F2中流出，但并非到达第二混合器6b，而是到达第一混合器6a，且第二泵1b并非排列在酸性溶液进料器F2与第二混合器6b之间，而是在酸性溶液进料器F2与第一混合器6a之间。
就浸入孔组件和箱体组件而言，优选泵是HPLC泵。更优选是这样的型号，例如Vapourtec R2C+单元。可以使用用于连续流动系统的任意HPLC泵，例如Syrris泵。就一些实施方案而言，要求耐酸性泵以便泵送酸溶液，例如TFA溶液。
质量流量控制器优选为Influx，SVIB5-AI05。它能够控制流速在5-90cm3/min。可以使用能够控制这种流速范围的任意质量流量控制器。
氧罐例如可以是Air Liquide，O2(99.995％纯)。然而，氧的纯度不重要。此外，空气替代99.9％纯的氧也可以起作用。
单向阀优选为IDEX Health and Science的线上单向阀CV-3010。优选使用单向阀，但并非必需的。可以使用任意的单向阀。使用单向阀是为了防止溶剂进入质量流量控制器。
就两种混合器而言，优选ETFE T-形混合器。特别优选IDEX Health and Science，P-632。优选ETFE T-形混合器，因为材料在宽温度范围内具有高耐蚀性和强度。可以使用其他具有类似特性的聚合物。还可以将T-形混合器改变成具有其他形状的混合器，例如Y-形混合器。
作为光反应器单独部分的本发明装置的管道优选为FEP。选择这种管道是因其在UV-vis光范围内的高透射率和稳定性、其柔韧性及其高耐化学腐蚀性。可以使用任意具有这些特性的聚合物替代FEP。
为了进行裂解和三线态氧氧化，优选至少一种PTFE反应器。优选使用两个反应器(15，16)，它们优选具有用于加工不同的中间产物的温度。对于第一反应器15，优选它具有10mL-60mL且更优选16-32mL体积，Omnifit，外径(OD)为1/16in，内径(ID)0.8mm)。优选将这种第一应器15保持在室温下。
此外，本发明的连续流动反应器还可以包括连接第一反应器15下游的第二反应器16。优选将这种第二反应器16保持在50℃-70℃的温度，更优选在约60℃。对于任选的第二反应器16，优选其为来自Vapourtec，R4单元的10mL反应器。可以使用任意能够将反应器加热至50℃-70℃温度的装置，且优选可以使用加热至60℃替代Vapourtec R4单元，例如，其他商购的具有加热板或加热盖的连续流动系统、油浴或水浴。
在本发明的另一个实施方案中，使用3个反应器(15，16，17)，它们优选具有用于加工中间产物的不同温度。对于第一反应器15，优选它具有5mL-20mL且更优选5mL-8mL体积，Omnifit，外径(OD)为1/16in，内径(ID)0.8mm。优选将这种第一应器15冷却至0℃。本发明的连续流动反应器还可以包括连接第一反应器下游的第二反应器16。对于任选的第二反应器16，优选其为10mL-60mL反应器，且更优选25mL-30mL反应器。优选在室温下使用这种第二反应器16。此外，本发明的连续流动反应器还可以包括连接第二反应器16下游的第三反应器17。优选将这种第三反应器17保持在50℃-70℃的温度，且更优选在约60℃。对于任选的第三反应器17，优选其为5mL-60mL反应器且更优选10mL反应器，例如来自Vapourtec，R4单元。可以使用任意能够在约60℃加热反应器的装置替代VapourtecR4单元，例如：其他商购的具有加热板或加热盖的连续流动系统、油浴或水浴。
此外，优选在反应混合物进入收集瓶18前，将反压调节器14并入浸入孔组件。还可以将这种反压调节器并入其他反应器组件，例如箱体组件或冷却的箱体组件。任选的反压调节器要求是耐酸的且优选是来自Vapourtec。最优选在2.2巴下操作它，但对于本发明的方法而言可以在0-8巴的优选范围内调整。可以使用任意耐酸的在该压力范围内操作的反压调节器替代由Vapourtec提供的反压调节器。
因此，本发明还涉及根据本文公开的方法生产或合成的青蒿素(6)。更优选本发明涉及根据本文公开的方法、使用本文公开的连续流动反应器生产或合成的青蒿素(6)。
本发明的连续流动反应器还可以任选地包括自动化二入口切换阀13a，其用于调节二氢青蒿酸(2)溶液的进料器F1的组成，从而能够从纯溶剂开始切换至包含溶解的二氢青蒿酸(2)的溶液。类似的切换阀13b可以配置在酸性溶液(例如TFA溶液)进料器F2中，以便通过将酸性溶液和相应的溶剂的总溶液(stem solution)分成部分调节该组成。可以使用任意的阀门，只要它们耐腐蚀和耐酸。
在图1中，描述了根据浸入孔组件的本发明光化学反应器的示意图。光化学反应器是本发明连续流动反应器的中心块。在光化学反应器的中心是光源；优选Hg灯。光源具有椭圆形状。其纵轴是垂直的。然而，光化学反应器还可以以水平方向使用，即其中起纵轴是水平的。灯配置在圆筒样形状的灯周围的浸入孔的中心。在一定距离上(例如浸入孔外径为4.83cm，且派热克斯滤膜内径为4.85cm，由此两者之间的距离应为0.01cm)，另一个圆筒样形状围绕浸入孔，其具有相同的中心点。这种结构为滤膜，优选为派热克斯滤膜。在这种滤膜周围，缠绕了螺旋样形式的管道的多个环路。因此，滤膜的外径决定了内径，条件是它们为环路。环路的数量可变。环路之间的距离优选等距，但并非强制性的。优选存在两层环路，第一层(最接近灯)例如由约135个环路构成，第二层例如有约115个环路，使得完整的管道由约250个环路构成。然而，管道优选由100-1000个环路以1、2或3层构成，优选由150-500个环路以1、2或3层构成，更优选由200-400个环路以1、2或3层构成，仍然更优选由220-300个环路以1、2或3层构成，最优选由230-270个环路以1、2或3层构成。此外，优选2或3层环路，且更优选2层环路。还优选在环路之间不存在距离。在管道的上端，存在与混合器的连接，其中混合了二氢青蒿酸和氧。在管道的下端，存在用于进一步加工的反应产物的出口。就该方法而言，需要添加酸性溶液，例如TFA溶液。这种与二氢青蒿酸和氧一起的添加在混合器中进行，或者，在产物已经离开光反应器时进行。
图2和4显示用于由二氢青蒿酸(2)作为原料合成青蒿素(6)的根据浸入孔组件的连续流动反应器设置。用于合成青蒿素(6)的连续流动反应器由2个泵1a和1b、连接固定在氧罐4上的压力计3的质量流量控制器2及泵1a与另一个单向阀5b之间的单向阀5a组成，所述的单向阀5a位于质量流量控制器2和混合器6a之间。连续流动反应器的中心块是光化学反应器，其带有：混合器6a和周围紧密缠绕滤膜8的管道7的多个环路，滤膜8周围有浸入孔9，其任选地被恒温器10冷却；光源11；用于光化学灯11的电源12；第二混合器6b；反应器15，优选第二反应器16，优选第三反应器17；和收集瓶18。流动反应器设置优选还包括自动化二入口阀13，其能够在进入泵时将纯溶剂快速切换成包含溶解的试剂的溶液；和任选的反压调节器14，安装它是为了增加系统的内压力。所有部件均连接管道。
在如图11中所示的一个优选的实施方案中，图2中所示的浸入孔组件还可以包括另外的位于光化学反应器与第二混合器6b之间的调压器14a。
优选FEP管道是因其在UV-vis光范围内的高透射率和稳定性、其柔韧性及其高耐化学腐蚀性。2mm厚度的派热克斯滤膜可有利地吸收低于300nm的波长，防止管道降解，避免涉及短波长光的不期望的副反应。基于在灯与滤膜之间的浸入孔内循环的冷却液的温度，在反应过程中管道内的温度据估计优选在25-30℃。由于安全原因，所以将灯置于铝箱体内部用于阻断UV照射。可以任选地安装2个风扇进行另外的冷却。
将二氢青蒿酸(2)和光敏剂在二氯甲烷中的溶液(2.5mL/min)与氧气流(7.5mL/min)混合，使其通过上述光反应器。在反应器中的停留时间约为2.0分钟。使用VapourtecR2C+泵，将TFA的甲苯溶液以0.5mL/min的流速加入到主要包含中间体(3)的光化学反应器的出口流量中，以诱导酸催化的Hock。PTFE反应器(具有2个部分：保持在室温下的16mL体积，在约60℃加热的10mL体积)导致约2.5min的停留时间，以便再次进行三线态氧反应和另外的缩合。总计4.5min停留时间后，得到主要包含期望的青蒿素(6)的产物流量。通过色谱法进行纯化。来自二氢青蒿酸(2)的多步骤反应中(6)的总收率为39％，产率为每天200g抗疟化合物。基于每年需要3亿剂量的青蒿素的粗略计算揭示出，即使对本文所述的方法不再进行改进，需要2050个光反应器满足需要。
箱体组件
本发明还涉及一种装置，其中进行本发明生产青蒿素的方法。就箱体组件(图5和图6)而言，本发明涉及连续流动反应器，其包括由二氢青蒿酸(2)生产青蒿素(6)的光化学反应器，该反应器包括如下部件或由如下部件组成：
-发光二极管模件(LED模件)23，其以光照25的正面方向照射透明体21；
-LED模件23，其中排列的LED's24与透明体21面对面；
-箱体20，优选不透光的；
-透明体21，缠绕有FEP管道22；
-周围紧密缠绕透明体21的管道22的多个环路，管道22在其一端上具有用于二氢青蒿酸和氧混合物的入口29和相对端上用于反应产物的出口26。
LED模件23之间的透明体21优选具有正方形平面形状。内箱体壁表面27优选具有反光特性，因为它可以由铝箔组成。
就箱体组件而言，在如图5和6中所示的自制连续流动反应器中研究二氢青蒿酸(2)的光氧化，这种自制连续流动反应器包括由氟化乙烯丙烯(FEP)管道组成的光化学反应器，所述氟化乙烯丙烯(FEP)管道周围缠绕有置于箱体内部的透明体(优选一组聚碳酸酯)，其中内箱体还包括光源，其中箱体组件的光源是发光二极管组件，其具有420nm或660nm发射波长。优选具有10mi-30mi体积的光化学反应器管道。通过HPLC泵加入二氢青蒿酸(2)在有机溶剂中的溶液并且通过连接贮气筒的质量流量控制器递送氧。使用乙烯四氟乙烯(ETFE)T-形混合器混合(2)的溶液和氧气。四苯基卟啉(TPP)用作光敏剂，这归因于其高量子收率和对光漂白的高稳定性。箱体内壁包括反光铝箔表面。
可以如表2中所示描述根据箱体组件的技术值：
表2
在图5中，描述了集中于根据箱体组件的光化学反应器的连续流动反应器示意。在箱体组件中，连续流动反应器的中心块是本发明缠绕被LED模件23光照的透明体21。箱体组件的光化学反应器包括由氟化或全氟化烯属聚合物22制成的管组成的设置，其中进行二氢青蒿酸的光氧化，且其周围缠绕有置于箱体20内部的透明体21，其中箱体还包括光源。光源是为LED模件23组成部分的排列的LED's24组件。发光二极管具有420nm和/或660nm发射波长。排列的LED's24的设置在平面模件内，该平面模件具有0.5x0.5cm2-20x20cm2乃至更优选至少2.5x2.5cm2内的发射表面。在包括光源和周围缠绕透明体的管道的箱体组件内，缠绕的管道周围可以排列一个以上发光二极管23模件，所述缠绕的管道包括用于光氧化反应的二氢青蒿酸(2)和氧。包括管道22和光源的箱体20的内壁具有反光面27，其中在本发明的另一个实施方案中，箱体20还可以包括具有反射面的反光镜，其中该反光镜排列在管道和光源周围。反光面和/或反光镜导致箱体20内排列的LED's24光发生镜面反射。此外，反光面和/或反光镜可以由反光材料制成，所述反光材料具有至少＞70％或更优选＞90％的反射率，其中反射光光谱包含进行二氢青蒿酸(2)光氧化反应所需的波长。在本发明的一个优选的实施方案中，箱体组件内的反射光谱包含420nm和/或660nm波长。
根据如图12中所示的一个优选的实施方案，如图5中所示的连续流动反应器还可以在光化学反应器的出口处包括另外的调压器14a。
缠绕的管道22环路数量可变。环路之间的距离优选等距，但并非强制性的。优选存在两层环路，第一层(最接近灯)例如由约135个环路构成，第二层例如有约115个环路，使得完整的管道由约250个环路构成。然而，管道优选由100-1000个环路以1、2或3层构成，优选由150-500个环路以1、2或3层构成，更优选由200-400个环路以1、2或3层构成，仍然更优选由220-300个环路以1、2或3层构成，最优选由230-270个环路以1、2或3层构成。此外，优选2或3层环路，且更优选2层环路。还优选在环路之间不存在距离。在管道的上端，存在与混合器28的连接，其中混合了二氢青蒿酸和氧。在管道的下端，存在用于进一步加工的反应产物出口26。就该方法而言，需要添加酸性溶液，例如TFA溶液。这种与二氢青蒿酸和氧一起的添加在混合器中进行，或者，在产物已经离开光反应器时进行。
-箱体20优选是不透光的，防止电磁辐射离开或进入箱体。在一个最优选的实施方案中，仅管进入和离开箱体所通过的开口是唯一的2个开口，通过它们光能够离开或进入箱体。箱体组件可以包括能够至少容纳光化学反应器的任意隔室，所述光化学反应器由如下部件组成或包括如下部件：透明体21和缠绕的管道22以及由LED模件23和排列的LEDs24组成或包括它们的光源。然而，箱体组件的箱体中还可以容纳另外的反应器部件。箱体优选包含管道入口(29)和出口(26)的连接点和/或连接器以及用于操作一个或多个LED-模件23和其他需要电的内部装置(例如发动机或整流器)的电缆或电缆支架的连接点和/或连接器。在本发明的另一个实施方案中，箱体组件还可以包括一系列几个缠绕管道22的透明体21的连接，其中这种缠绕体的组件周围可以优选存在一个以上LED模件23，由此LED-模件23的包围可以在缠绕体21周围圆筒或球形方向上执行功能。箱体20还可以包括电动机，其可以用于排列LED-模件23和用于将LED-光反射回管道22上的反光镜。在本发明的另一个实施方案中，箱体还可以在管道22内包括另外的阀门，用于在二氢青蒿酸(2)光氧化反应过程中进料或排出反应剂。在本发明的另一个实施方案中，箱体20还可以包括或具有开口，其可以通过不透光盖来封闭，其中该开口可以用于维持箱体的内部部件，它们可以包含一个或多个LED模件23、管道22、透明体21、内壁27的反光镜或反光面、用于排列的发动机或管道22内的阀门。在本发明的另一个实施方案中，透明体21可以由透明材料制成，它们属于如下材料：建筑玻璃、硼硅玻璃、方解石、塞璐玢、醋酸纤维素、赛尔维特、熔融石英、二氧化锗、冰岛晶石、磷酸二氢钾、硝化纤维素、polastarch材料、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚碳酸酯、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙酯、聚乳酸、聚乙烯醇缩丁醛、派热克斯、微晶玻璃、钠钙玻璃、透明陶瓷、耐热玻璃、微晶玻璃，且由此透明材料优选在二氢青蒿酸(2)光氧化反应所必需的波长区域内是透明的，甚至更优选420nm和/或660nm。在本发明的另一个优选的实施方案中，透明体21的透明材料在二氢青蒿酸(2)光氧化反应所必需的波长区域内具有至少＞70％且甚至更优选＞90％的透光度。
本发明的光化学反应器是由不透光或不透明材料制成的箱体，其中进行光化学反应。箱体具有一个小的开口，使得用于反应混合物的管可以插入箱体，该箱体还具有另一个小开口，通过它具有反应混合物的管在光化学反应后可以离开箱体。至少一个光源且优选LED光源或LED模件位于或置于或排列于箱体内部，以便对用单线态氧对二氢青蒿酸(2)进行光化学氧化提供光化学活化。管道7通过箱体内部在多个环路中运行，以确保包含原料的反应混合物具有足够的时间反应，使得尽可能多地得到二氢青蒿酸(2)完全转化。管道7周围优选缠绕透明体或任意透明的支持物，使得单一环路等同地暴露于光中。透明体或透明支持物是半透明的，即能传送光，使得管道以最有效的方式暴露于光中。
在本领域技术人员的一般知识范围内可以确定的是，当流过管道7和通过光化学反应器箱体内部时，为得到二氢青蒿酸(2)几乎完全的转化所需的流速、管道7内径和箱体内部的管道7长度和/或透明体周围的环路数量、光源类型、发射光波长和例如光源的电输出量。
尤其优选光化学反应器和连续流动反应器，其能够以连续方式完成青蒿素合成。如上所述，这与分批反应器设计相反，分批反应器仅能够分批进行反应，即分批完成青蒿素合成。
冷却的箱体组件
本发明的另一个优选的实施方案涉及一种系统，在本文中称作冷却的箱体组件。这种流动反应器设置包括用于进行光氧化反应的专用冷却箱体反应器30和另外的用于进行以酸为介体的Hock裂解和随后的氧化的反应器隔室34和35。冷却箱体组件的中心块是反应器系统，其与箱体组件的反射箱隔室相比还包括能够冷却反应器的冷却系统，所述反应器至少包括如上所述被管道22缠绕的透明体21。
在冷却的箱体组件中，将反应器浸入冷却液，优选使反应器整体浸入冷却液。冷却液能够使液体处于低温下，优选低于0℃，仍然更优选低于-10℃，甚至更优选低于-20℃，甚至更优选低于-50℃，最优选低于-100℃。
在一个优选的实施方案中，冷却液是水与有机溶剂的混合物。然而，冷却液还可以是氟化烃或水与无机盐例如氯化钠或氯化钾的溶液。在一个优选的实施方案中，冷却液是水与乙二醇按照2：3(v/v)比例的混合物。其他优选的比例为水与乙二醇在0.5：100-4：1。用于制备冷却液的其他优选的有机溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、DMSO和甘油。将冷却液充入冷却箱体组件的主体，其可以为任意适合的防水和能够保持一定量液体的容器，例如储存器、槽、托盘、容器或碗，其优选在内壁上配有反光镜或在反射面。对于冷却的箱体组件，主体容器优选由铝或不锈钢制成。然而，另外的材料也是适合的，例如铬、钼、银、金、铅或其合金。
另外浸入冷却液的是冷凝器33，其能够将液体从室温冷却至冷却液的冰点。根据冷却液的不同，可以实现温度降至-100℃。光氧化反应的优选的温度范围为室温--30℃，更优选10℃--25℃，甚至更优选0℃--20℃，甚至更优选-10℃--20℃，最优选-15℃--18℃。
另外如图8中所示的冷却的箱体组件还可以包括高能LED模件或具有相应能源32的模件31。然而，另外可能的情况是，冷却的箱体组件包括一个或多个用于箱体组件的LED模件23。将高能LED模件31包埋入主体容器30的一个壁，优选具有距离浸入冷却液的反应器确定距离的上部壁。LED模件31与反应器之间的距离优选为1cm-10cm，仍然更优选2cm-5cm，最优选3cm。高能LED模件31包括具有420nm和/或660nm的优选发光波长的发光二极管。31的排列的LED's的设置在具有25x120cm2-50x50cm2乃至更优选至少44x88cm2内的发射面的平面模件内。二极管发射角度在90°-150°，优选120°。高能LED模件31的光输出量至多为400w，优选200-350W，最优选280W。
在通过冷却的至少包括缠绕管道22的透明体21的反应器后，反应混合物离开主体容器30进入管道22a，其优选在直径上大于管道22。管道22a的直径优选为管道22直径的1.5-3倍，更优选为管道22直径的1.8-2.5倍，最优选为管道22直径的2倍。反应混合物流过反应器部件34中的管道22a，反应器部件34保持在降低的0℃-15℃温度，优选10℃。在一个优选的实施方案中，保持在降低的反应器部件34温度下的反应体积为10ml。在反应器部件34后是反应器部件35，其保持在20℃-30℃的温度，优选保持在室温。反应器部件35的反应体积优选为反应器部件34的反应体积的2-6倍，仍然更优选为反应器部件34的反应体积的3倍。
在反应器组件末端，配有反压调节器14，其能够增加反应系统中的压力，从而有益地影响氧的溶解度和由此反应混合物中氧的浓度。
根据如图13中所示的优选实施方案，如图8中所示的冷却的箱体组件的连续流动反应器还可以包括另外的在光化学反应器出口处的调压器14a和反应器部件34与反应器部件35之间第二另外的调压器。
因此，本发明的冷却的箱体组件优选包括如下部件，如中所示图8：
-二氢青蒿酸(2)和三氟乙酸(TFA)和适合的溶剂的进料器F4，所述的原料可以在自动化二入口切换阀13a处混合，所述的切换阀13a用于调节进料器的组成；
-泵1a和压力传感器5c；
-连接调压器3的氧罐4和进一步连接单向阀5b的流量控制器2；
-T-形阀门28，其中混合二氢青蒿酸和氧的进料溶液；
-冷却的箱体主容器30，其中充有适合的冷却液，其中具有缠绕管道22的透明体21和冷凝器33；
-具有适合的能源32的高能LED模件31；
-具有直径大于反应器管道22的管道22a；
-反应器隔室34；
-反应器隔室35；
-反压调节器14；
-反应混合物出口。
冷却的箱体组件的具体实施方案如图9A和9B中所示。
本发明的另一个实施方案包括从最终通过连续流动反应器生产的粗产物混合物中连续分离青蒿素(6)。这种粗产物混合物可以通过常规技术分离，例如萃取或柱色谱法。然而，另外可能的情况是将分离步骤变成本发明的连续反应器设计执行。本文优选两种下面的方法：
-通过模拟移动床色谱法分离；
-通过连续结晶分离。
连续色谱法、特别是模拟移动床色谱法(SMB色谱法)包括排列的分别具有2个入口和出口连接的几个柱，它们以模拟与洗脱液流动性比固定相逆流的方式运动。这能够进行连续二元分离，其中可以将最小或最强的吸附成分提取为纯化合物。可以调整溶剂和固定相，以便在形成青蒿素时，在进行Hock裂解后从离开本发明反应器的粗混合物中纯化青蒿素。在一个优选的实施方案中，用于模拟移动床色谱的溶剂是二氯甲烷与己烷(50：50)的混合物。此外，该方法易于大小可变且可以用于大规模纯化，无需过度消耗溶剂。
在连续结晶方法中，在升温下制备粗产物在适合的溶剂中的饱和溶液。在流过管的同时冷却生成过饱和溶液，在种晶时青蒿素从其中结晶在管的表面上。可以连续地从混合物中取出这些晶体。因此，在进行Hock裂解后包含青蒿素的粗混合物离开本文所述的反应器部件之一且粗溶液接触升温，优选在减压除去溶剂。一旦出去足量的溶剂且制备了饱和或接近饱和的青蒿素溶液，则使该溶液进入反应器的另一个部件，其中将降温施加于该溶液。优选不仅降温，而且提供青蒿素晶种。在这些条件下，形成过饱和溶液，青蒿素结晶可以从其中沉淀，例如，可以通过从粗反应混合物中过滤分离该沉淀。
圆筒组件
本发明的另一个优选的实施方案涉及一种系统，在本文中称作圆筒组件。这种流动反应器设置包括专用的圆筒或双壁圆筒乃至多壁圆筒，其位于光源11周围，且其中二氢青蒿酸溶液或混合物流过该圆筒或在双壁或多壁圆筒内，同时暴露于光源的光中。特别地，通过使用双壁或多壁圆筒，二氢青蒿酸溶液或混合物流过光源一次以上并且经历增加的保留时间。此外，在一个圆筒的壁之间或在一侧上和/或周围或内部，可以连接冷却圆筒，使得可以将二氢青蒿酸的溶液或混合物在反应器的外侧调整至确定的优选温度，可以连接包括第二光源的圆筒，使得可以从圆筒组件的两侧照射二氢青蒿酸的溶液或混合物。此外，就没有第二光源并入圆筒组件的情况而言，将最外侧圆筒的外表面覆盖在内表面上，其面对一个具有如本文所定义的反射材料的光源。作为排列在组件中部至少一个光源周围的不同的圆筒优选由玻璃制成，仍然更优选抗压玻璃，使得光易于在没有明显强度损耗的情况下照射在溶液上，该溶液通过圆筒，可以进一步在增压、优选在氧分压下力口工。
圆筒组件的连续流动反应器的所有其他反应器部件可以相当于本文所述的浸入孔组件或箱体组件或冷却的箱体组件中的反应器部件。
附图描述
图1：根据“浸入孔组件”用于合成青蒿素的光化学反应器的示意图。
图2：根据“浸入孔组件用于合成青蒿素的连续流动反应器的系统简图。
图3：所生产的青蒿素的1H NMR。
图4：根据“浸入孔组件”用于合成青蒿素的流动反应器装置。
图5：连续流动反应器“箱体组件”设置的示意图。
图6：连续流动反应器“箱体组件”设置的部件。
图7：根据“箱体-组件”用于合成青蒿素的连续流动反应器的系统简图。
图8根据“冷却的箱体组件”用于合成青蒿素的连续流动反应器的系统简图。
图9：连续流动反应器“冷却的箱体组件”设置的部件。
图10(A)有关以酸为介体的裂解的温度依赖性的简图；和(B)有关对光敏剂浓度的转化率依赖性的简图。
图11还包括另外的调压器14a的图2的连续流动反应器的系统简图。
图12还包括另外的调压器14a的图5的连续流动反应器的系统简图。
图13还包括另外的调压器14a和14b的图8的连续流动反应器的系统简图。
实施例
方法：
在环境温度用Varian400-MR分光光度计(在400MHz)记录1HNMR光谱。残留的非氘代溶剂(δ7.26ppm，CHCl3)的质子信号用作1H光谱的内标参比。如下报道数据：以百万分率计的化学位移(δ，ppm)，多重性(s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qn＝五重峰，m＝多重峰，br＝宽峰)，以赫兹(Hz)和积分报道偶合常数。在环境温度用Varian400-MR分光光度计(在101MHz)记录13C光谱。以百万分率报道化学位移(δ，ppm)。氘代溶剂(δ77.16ppm，CDCl3)的碳信号用作13C光谱的内标参比。通过本发明方法制备的青蒿素典型光谱如图3中所示。
用Perkin-Elmer1600FTIR分光光度计将红外(IR)光谱记录为薄膜。使用Electrothermal IA9300熔点仪记录熔点且未校准。使用Schmidt&Haensch Unipol L1000在以g/100mL表示的浓度(c)下测定旋光度(OR)。使用Agilent6210ESI-TOF质谱仪在FreieBerlin，Mass Spectrometry Core Facility记录高分辨质谱(HRMS)。
使用预先涂覆0.25mm厚度的硅胶的Kieselgel60F254玻璃板进行分析型薄层色谱(TLC)。使用UV光并且通过用高锰酸钾(KMnO4)水溶液或碘和二氧化硅的混合物染色使TLC板显影。使用具有典型50-100：1重量比的硅胶与粗产物的Kieselgel60(230-400目)硅胶进行柱色谱。
实施例1：二氢青蒿酸(2)的氧化反应条件
制备二氢青蒿酸(0.95g，4.0mmol)和四苯基卟啉(6.1mg，10μmol)在二氯甲烷中的溶液(溶液总体积：5.0mL，容量瓶)。在开始本实验前30min开启灯。将反应器用纯二氯甲烷(2.5mL/min)和氧(5mL/min，11.5巴)冲洗5min。然后以2.5mL/min的流速注射试剂并且将氧流量重新调整至5mL/min(11.5巴)。在注射全部二氢青蒿酸溶液后，将反应器用纯二氯甲烷(2.5mL/min)冲洗以回收全部物质。减压浓缩粗物质，以除去二氯甲烷，得到中间产物(3)、(4)和(5)和TPP的混合物，为绿色固体(1.0856g)。将部分该混合物(200mg)溶于CDCl3，加入均三甲苯(103μL，0.741mmol，98％纯度)。1H NMR分析显示转化率为91％且期望产物的收率为75％。
实施例2：为得到青蒿素(6)的流动中的二氢青蒿酸(2)的氧化和分批中的叔烯丙型过氧化物(3)裂解的反应条件
制备二氢青蒿酸(4)(1.18g，5.0mmol)和四苯基卟啉(12mg，20μmol)在二氯甲烷中的溶液(溶液总体积：10.0mL，容量瓶)。在开始本实验前30min开启灯。将反应器用纯二氯甲烷(2.5mL/min)和氧(5mL/min，11.5巴)冲洗5min。然后以2.5mL/min的流速注射试剂并且将氧流量重新调整至5mL/min(11.5巴)。在注射全部(4)的溶液后，将反应器用纯二氯甲烷(2.5mL/min)冲洗以回收全部物质。在圆底烧瓶中收集反应混合物，冷却至0℃。在大气压下使氧进入该反应混合物鼓泡。鼓泡2min后，滴加TFA(0.19mL，2.5mmol，0.5当量)。将得到的混合物在0℃搅拌2h，同时维持氧鼓泡。然后用饱和NaHCO3水溶液使反应停止。将得到的双相混合物在室温搅拌至绿色消失。分离各相，用二氯甲烷萃取水相(3次)。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩。进行硅胶纯化(5％-20％EtOAc的环己烷溶液)，得到青蒿素(0.707g，50％)，为黄色固体。
实施例3：连续流动中的二氢青蒿酸(2)的氧化、随后在连续流动中裂解叔烯丙型过氧化物(3)以得到青蒿素(6)(依次方法)的反应条件
制备二氢青蒿酸(1.18g，5.0mmol)和四苯基卟啉(12mg，20μmol)在二氯甲烷中的溶液(溶液总体积：10mL，容量瓶)。在开始本实验前30min开启灯。将反应器用纯二氯甲烷(2.5mL/min)和氧(5mL/min，11.5巴)冲洗5min。然后以2.5mL/min的流速注射试剂并且将氧流量重新调整至5mL/min(11.5巴)。在注射全部(1)的溶液后，将反应器用纯二氯甲烷(2.5mL/min)冲洗以回收全部物质。减压浓缩粗物质，以除去二氯甲烷，得到(3)、(4)，(5)和TPP的混合物，为绿色固体。
将粗混合物溶于DCM(溶液总体积：10mL，容量瓶)。以2.5mL/min的流速注射粗混合物，与氧(5mL/min，11.5巴)合并，以0.5mL/min的流速借助于十字形混合器合并TFA溶液(1.9mL TFA在18.1mL DCM中)。使该反应混合物通过由在室温下的32mL环路和在60℃加热的10mL环路组成的PTFE反应器。在包含NaHCO3饱和水溶液的烧瓶中收集粗物质。将得到的双相混合物在室温搅拌至绿色消失。分离各相，用二氯甲烷将水相萃取3次。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩。用硅胶纯化(5％-20％EtOAc于环己烷中)，得到青蒿素(0.66g，46％)，为黄色固体。
实施例4：连续流动中的青蒿素(6)合成的反应条件
制备二氢青蒿酸(2.95g，12.5mmol)和四苯基卟啉(15mg，0.02mmol)在二氯甲烷(溶液总体积：25mL，容量瓶)中的溶液和三氟乙酸(1.9mL，25mmol)在二氯甲烷(18.1mL)中的溶液，使其进入它们各自的进料器。在本实验开始前30min开启Hg灯，在60℃加热光化学反应器的第二部分。将光化学反应器用纯二氯甲烷(2.5mL/min)、二氯甲烷(0.5mL/min)和氧(7.5mL/min，11.5巴)冲洗10min。然后通过其相应的进料器以2.5mL/min的流速注射试剂，将氧流量再调整至7.5mL/min(11.5巴)。在第一混合器中混合两种流量。它们从其中进入光化学反应器。在光化学反应器的出口将TFA溶液以0.5mL/min的流速注入第二混合器，将得到的混合物推入热反应器。在包含NaHCO3饱和水溶液的烧瓶中收集包含产生的青蒿素的粗物质。将得到的双相混合物在室温搅拌至绿色消失。分离各相，用二氯甲烷(3次)萃取水相。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩。用硅胶纯化(5％-20％EtOAc于环己烷中)，得到青蒿素(1.36g，39％)，为黄白色固体。通过在环己烷中重结晶进一步纯化，得到白色针状结晶。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.86(s，1H)，3.40(dq，J＝7.3，5.4Hz，1H)，2.47-2.39(m，1H)，2.08-1.98(m，2H)，1.91-1.86(m，1H)，1.81-1.74(m，2H)，1.51-1.34(m，3H)，1.45(s，3H)，1.21(d，J＝7.3Hz，3H)，1.11-1.04(m，2H)，1.00(d，J＝6.0Hz，3H)。得到的青蒿素(6)的1HNMR光谱如图3中所示。Mp＝153-154℃.+66.3°(c0.97，CHCl3).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ172.2，105.5，93.9，79.6，50.2，45.1，37.7，36.1，33.8，33.0，25.4，25.0，23.6，19.9，12.7.IR(film)V2960，2933，2860，1731，1112，991cm-1.HRMS计算值C15H22O5(M+)282.1467，测定值282.1463.MS(EI)m/z282(1)[M+]，250(5)，192(70)，150(40)，55(63)，43(100)。光谱数据与公布的数据一致(Yadav，J.S.；Satheesh，B.；Sabitha，G.TetrahedronLett.2003，44，387-389.)。
实施例5：根据实施例4合成青蒿素的流动反应器设置
合成青蒿素(6)的流动反应器设置由如下部件组成：用于二氢青蒿酸(2)溶液的进料器F1；用于调节二氢青蒿酸(2)溶液进料器组成的自动化二入口切换阀13a，从而能够快速地将纯溶剂切换成包含溶解的二氢青蒿酸的溶液；连接切换阀13a下游的第一HPLC泵1a(Vapourtec，R2C+单元)，其可以将具有2.5mL/min通过量的二氢青蒿酸(2)溶液泵送至第一ETFE T-形混合器6a(IDEX Health and Science，P-632)，用于混合二氢青蒿酸(2)溶液和氧；第一HPLC泵1a与混合器6a之间的第一单向阀5a(IDEX Health and Science,线上单向阀CV-3010)；第一质量流量控制器2(Infiux，SV1B5-AI05，能够控制氧流速5-90cm3/min)，其连接固定在氧罐4(Air Liquide，O299.995％纯)上的压力计3，由此生成7.5mL/min的稳态氧流量；质量流量控制器2与第一混合器6a之间的另一个单向阀5b(IDEX Health andScience，线上单向阀CV-3010)；FEP管道7(20mL，IDEX Health&Science，氟化乙烯聚合物1520，天然色，外径(OD)1/16in，内径(ID)0.030in)的多个环路，所述管道周围紧密缠绕了派热克斯滤膜8(内径4.5cm和壁厚度0.2cm)，其周围是被恒温器10(Huber，Unistat360)冷却的石英浸入孔9；中压Hg灯11(Ace Glass，UV450浸入灯，5in电弧，径向导联，7825-34)；用于光化学灯11的电源12(Ace Glass，7830)；第二ETFE T-形混合器6b(IDEX Health andScience，P-632)；第一PTFE反应器15(11mL，Omnifit，外径(OD)1/16in，内径(ID)0.8mm)；在室温的第二PTFE反应器16(5mL，Vapourtec)；第三加热的(60℃)PTFE反应器17(10mL，Vapourtec，R4单元)；和用于收集合成的青蒿酸的收集瓶18。通过自动化二入口切换阀13b调节用于TFA溶液的进料器F2，以调节用于TFA溶液的进料器组成，从而能够快速地将纯溶剂切换成TFA溶液。第二HPLC泵1b(Vapourtec，R2C+单元)将具有0.5mL/min通过量的TFA泵送入排列在光化学反应器管道7出口处的第二混合器6b。其中使TFA与光化学反应器方法的产物反应。配置2.2巴的反压调节器14(Vapourtec)，以增加该系统的内部压力。选择FEP管道是因其在UV-vis光范围内的高透射率和稳定性、其柔韧性及其高耐化学腐蚀性。2mm厚度的派热克斯滤膜是吸收低于300nm的波长所必需的，防止管道降解，避免涉及短波长光的不期望的副反应。基于在冷却套管与导管之间采用的温度测量值，在反应过程中导管内的温度据估计优选在25-30℃。由于安全原因，所以将灯置于铝箱体内部用于阻断UV照射。可以安装2个风扇进行另外的冷却。
实施例6：使用箱体组件在连续流动中合成氢过氧化物(3)
用于合成氢过氧化物(3)的流动反应器设置(图5和7)由如下部件组成：用于二氢青蒿酸(2)溶液的进料器F3；与实施例5类似的泵送单元(由如下部分组成：用于调节二氢青蒿酸(2)溶液进料器组成的自动化二入口切换阀13a，从而能够快速地将纯溶剂切换成包含溶解的二氢青蒿酸的溶液；连接切换阀13a下游的HPLC泵1a(Vapourtec，R2C+单元))，其将具有1.25mL/min通过量的二氢青蒿酸(2)溶液泵送至ETFE T-形混合器28(IDEX Healthand Science，P-632)，用于混合二氢青蒿酸(2)溶液和氧；连接固定在氧罐4(Air Liquide，O299.995％纯)上的压力计3的质量流量控制器2(Infiux，SVlB5-AI05，能够控制氧流速5-90cm3/min)，由此生成5mL/min的稳态氧流；质量流量控制器2与混合器28之间的单向阀5b(IDEX Health and Science，线上单向阀CV-3010)；包含混合器和管道入口29的光化学反应器，其由周围紧密缠绕了透明体21(聚碳酸酯板，大小9.0x14.0cm2)的FEP管道22(3.8mL，IDEX Health＆Science，氟化乙烯聚合物1520，天然色，外径(OD)1/16in，内径(ID)0.030in)的多个环路组成，所述透明体21被排列的合并在420nm(OSA Opto Lights，72w电功率，由风扇冷却，发射面积2.5x2.5cm2)或在660nm(OSA Opto Lights，46w电功率，由风扇冷却，发射面积2.5x2.5cm2)发射的LED模件23中的60高能LEDs24照射；用于给LED模件(OSAOpto Lights)提供恒定电流的电子装置；电源(Manson HCS-3202)；和管道出口26后配置的6.9巴的反压调节器(IDEX Health and Science)，以便增加该系统内的内部压力。因为LED模件不发射UV-射线，所述UV-射线可以导致不期望的副反应，所以另外的滤膜是不必要的。缠绕的FEP管道22由LED模件23直接照射，该模件配置在透明体21前3cm距离处。为了得到最大效率，在覆盖有反射材料27(铝箔)的箱体中照射管道。不再配置用于光化学反应器的冷却系统。当使用在420nm发射的LED模件时，进料F3是0.5mol/L浓度的二氢青蒿酸溶液和在二氯甲烷中1mmol/L浓度的光敏剂四苯基卟啉(2.95g二氢青蒿酸和15mg四苯基卟啉，总体积25mL，容量瓶)，而当使用在660nm发射的LED模件时，光敏剂是亚甲蓝而不是1mmol/L浓度的四苯基卟啉(2.95g二氢青蒿酸和8mg亚甲蓝，总体积25mL，容量瓶)。以1.25mL/min的流速导入进料，将氧流量调整至5mL/min，产生接近99％的完全转化率，收率为72％期望的氢过氧化物(3)与73％的选择性(在420nm发射的LED模件)。当增加流速时，得到较高的产率，不过，损失了高转化率，如表3中所示：
表3
为了得到青蒿素，可以将在管道出口26离开光化学反应器的产物流与在二氯甲烷中1.875mol/L浓度的三氟乙酸溶液(1.9mL三氟乙酸在18.1mL二氯甲烷中)混合，与实施例5中所述类似地在热反应器中反应，以0.25mL/min的流速注射三氟乙酸溶液。或者，可以以0.375mol/L的浓度将三氟乙酸加入到进料溶液F3中。
实施例7：使用冷却的箱体组件的对连续流动中的光氧化的温度依赖性
为了筛选温度依赖性，使用苯甲酸作为内标制备二氢青蒿酸(0.5M，DHAA)和四苯基卟啉(1mM，TPP)在DCM中的溶液。使用vapourtec系统将5mL该溶液(1.25mL/min)和氧(5mL/min)注入光化学反应器(3.8mL，内径0.03英寸，12w(光输出量)，在420nm发射的LED灯)。为了冷却光化学反应器，将其浸入冷却浴。温度在实验过程中保持恒定。另外，研究无冷却情况下的短反应时间，由此温度仅适度增加至30-40℃。在无冷却情况下延长照射后，光化学反应器变得极热(60-80℃)。反压调节器(5巴)用于该系统末端。根据NMR确定残留原料和过氧化物浓度并且计算转化率和选择性。
原料DHAA的转化率在所有情况中接近完全，其中转化率随温度降低而适度下降，正如下表4中所示。对于在无冷却下的长反应时间，转化率下降实际上可能与升温相关。期望的过氧化物始终是主要产物。然而，较低的温度有助于不同的过氧化物比例向优选的氢过氧化物(3)方向移动。
除3种光氧化产物外，还值得考虑的是其他副产物的量。在这方面，温度具有显著作用，且-18℃的低温可以将副产物的量减少至5％(表4)。在该温度下，对期望的过氧化物得到82％的最大选择性。因此，值得对光氧化步骤冷却反应器，以得到较高收率的青蒿素和较少的副产物，从而也简化了纯化。
表4
实施例8：溶剂对以酸为介体的裂解的作用
使用光氧化产物的储备溶液与作为酸的TFA筛选不同溶剂的作用。作为储备溶液，制备光氧化产物在DCM中的20w％溶液。将4.5mL不同溶剂充入小瓶，在添加0.5当量TFA后，在搅拌下使氧鼓泡通过(7.5mL/min)。2min后，加入0.5mL储备溶液，持续使O2鼓泡20分钟。根据NMR评估青蒿素的收率(涉及期望的过氧化物的起始量)和主要副产物的浓度。所有情况中，观察到氢过氧化物完全转化。在极性无质子溶剂中，仅得到低收率的青蒿素。此时形成大量副产物，主要是5-元内酯(7)，还有醛(9)。降低极性是有利的，因为副产物的量显著减少。
表5
*)发生相分离
还评价了氟化溶剂，且它们特征在于高氧溶解度和长寿命单线态氧，这有益于第一光氧化步骤。对于酸催化的反应，氟化芳香族化合物在有关青蒿素收率和防止副产物方面良好地完成。原料和产物均溶于这些溶剂。然而，全氟辛烷不适合，因为甚至在加热时，得到不均匀混合物。当在流动中操作时，从可燃性溶剂和氧的组合中产生的危险明显减少，因为在配置有效通风口时，仅少量的氧存在于微型反应器中。
实施例9：温度对以酸为介体的裂解的作用
为了测试酸催化的反应级联的温度依赖性，将4mL甲苯与TFA一起充入小瓶，搅拌，同时使O2鼓泡通过(7.5mL/min)。2min后，加入1mL包含氢过氧化物(3，4，5)的光氧化储备溶液，搅拌并持续通过O2鼓泡20分钟或如所示的更长的时间。根据NMR评估青蒿素和副产物浓度，不使用碱猝灭。终止反应后，由此将未反应的过氧化物在没有氧的存在下主要转化成醛副产物。以DHAA为原料的完全反应的总收率如图10A中所示。
对25℃的反应温度得到最高收率的青蒿素。增加温度导致更明显的副产物形成，而青蒿素收率降低。在低温下，也观察到收率降低。延长反应时间可以改善青蒿素收率并且减少醛形成(表6)。
表6
实施例10：光敏剂对使用冷却的箱体组件的连续流动中的光氧化的作用
为了评价最佳光敏剂浓度，制备二氢青蒿酸在干甲苯中的0.5M溶液，加入苯甲酸作为内标。使用Vapourtec系统将该溶液(2mL/min)和氧(5mL/min，在10巴，2当量)注入光反应器(4层的7mL管道，周围有聚碳酸酯板，内径0.03英寸，12w LED灯420nm)。将光反应器浸入乙醇-水浴，用浸入冷凝器(Huber，TC100E-F-NR)冷却至-20℃。将光反应器配置在LED模件前3cm距离处。干甲苯的应用是适合的，因为具有工业纯度的甲苯包含过多的水，其在管道内部结晶，导致部分阻塞和强烈压力波动。可以通过使用干甲苯或将乙腈(约0.5％v/v)加入到工业纯度的甲苯中防止这一情况。在该系统的末端应用反压调节器(8巴)，导致系统压力适度地在10-11巴范围内波动。
将该系统用纯溶剂冲洗，然后注射5mL具有不同量光敏剂的储备溶液。收集离开光化学反应器的溶液，根据NMR分析。评价不同浓度的3种感光剂四苯基卟啉(TPP，单线态氧，量子收率ΦΔ＝0.63，在苯中)、四苯基卟啉锌(ZnTPP，ΦΔ＝0.83，在苯中)和9，10-二氰基蒽(DCA，ΦΔ＝1.56，在苯中)。所有这些染料均在420nm吸收蓝色。二氰基蒽的量子收率＞1，因为激发的染料可以将其能量从激发单线态和三线态转移给氧。
二氢青蒿酸相对于感光剂浓度的转化率如图10B中所示，且具体值在表7中。甚至使用相对低浓度的TPP(0.05mol％)，也实现二氢青蒿酸的高转化率。浓度再增加适度地改善了收率。由于低温，所以期望的氢过氧化物的选择性为85％。
就ZnTPP而言，可以预计较高的效率，因为该复合物的量子收率明显较高。然而，感光剂完成得较差。可能的解释在于强烈的光漂白，正如通过光化学反应器后颜色改变所示的。除性能降低外，期望的氢过氧化物的选择性平均也降至82％。
对于低浓度的DCA，将这种感光剂与TPP在转化率方面比较。
表7
实施例11：使用冷却的箱体组件在连续流动中合成青蒿素(6)
用于合成青蒿素的流动反应器设置由如下部件组成：用于二氢青蒿酸溶液的进料器；与实施例6类似的泵送单元(由如下部分组成：用于调节二氢青蒿酸溶液进料器组成的自动化二入口切换阀，从而能够快速地将纯溶剂切换成包含溶解的二氢青蒿酸的溶液；连接切换阀下游的HPLC泵(Vapourtec，R2C+单元))，其将具有1.25mL/min通过量的二氢青蒿酸溶液泵送至ETFE T-形混合器(IDEX Health and Science，P-632)，其用于混合二氢青蒿酸溶液和氧；连接固定在氧罐(Air Liquide，O299.995％纯)上的压力计的质量流量控制器(Influx，SV1B5-AI05，能够控制氧流速5-90cm3/min)，由此生成5mL/min的稳态氧流；质量流量控制器与混合器之间的单向阀(IDEX Health and Science，线上单向阀CV-3010)；包含混合器和管道入口的光化学反应器，其由周围紧密缠绕了透明体(聚碳酸酯板，大小9.0x14.0cm2)的FEP管道(7mL，IDEX Health&Science，氟化乙烯聚合物1520，天然色，外径(OD)1/16in，内径(ID)0.030in)的多个环路组成，所述透明体被排列的组合在420nm(OSAOpto Lights，72w电功率，由风扇冷却，发射面积2.5x2.5cm2)发射的LED模件的60高能LEDs照射；用于给LED模件(OSA Opto Lights)提供恒定电流的电子装置；和电源(Manson HCS-3202)。缠绕的FEP管道由LED模件直接照射，该模件配置在透明体前3cm距离处。为了得到最大效率，在由不锈钢制成的托盘中照射管道以便将通过的光反射在光化学反应器上，将其浸入这种托盘，填充借助于浸入冷凝器(Huber，TC100E-F-NR)冷却至-20℃的乙醇-水浴。离开光化学反应器后，用第二T-形混合器并且借助于HPLC泵(Vapourtec，R2C+部件)以0.25mL/min的流速导入三氟乙酸溶液。后面的反应器为15ml(内径0.03英寸，FEP管道)，保持在15℃，后面是30mL(内径0.06英寸，FEP管道)，保持在室温。在管道出口后配置8巴的反压调节器(Vapourtec)，以增加该系统的内部压力。
进料为0.5mol/L浓度的二氢青蒿酸溶液和在甲苯中1mmol/L浓度的光敏剂四苯基卟啉(2.95g二氢青蒿酸和15mg四苯基卟啉，总体积25mL，容量瓶)。以1.25mL/min的流速导入进料并且将氧流量调整至5mL/min。注入光化学反应器的输出流中的三氟乙酸溶液包含1.93mL三氟乙酸，其中用甲苯填充至20mi(1.25M，容量瓶)。输出流显示转化率为89％，得到62％的期望的青蒿素具有70％的选择性(粗产物的NMR)。
收集溶液，用饱和NaHCO3萃取2次，以使酸猝灭，然后用水洗涤。用无水Na2SO4干燥有机相，减压浓缩。然后加入己烷，蒸发以除去大部分剩余的甲苯。再加入部分己烷，即刻加热该溶液，冷却。过滤淤浆，用己烷洗涤，真空干燥，得到青蒿素，为黄白色固体(1.713g，50％分离的收率)。
实施例12：使用冷却的箱体组件在连续流动中合成青蒿素(6)
用于合成青蒿素的流动反应器设置由如下部件组成：用于二氢青蒿酸、三氟乙酸和光敏剂二氰基蒽的混合物的进料器；与实施例6类似的泵送单元(由如下部分组成：用于调节二氢青蒿酸溶液进料器组成的自动化二入口切换阀，从而能够快速地将纯溶剂切换成包含溶解的二氢青蒿酸的溶液；连接切换阀下游的HPLC泵(Vapourtec，R2C+部件))，其将具有1.25mL/min通过量的二氢青蒿酸溶液泵送至ETFE T-形混合器(IDEX Health andScience，P-632)，其用于混合进料溶液和氧；连接固定在氧罐(Air Liquide，O299.995％纯)上的压力计的质量流量控制器(Influx，SV1B5-AI05，能够控制氧流速5-90cm3/min)，由此生成5mL/min的稳态氧流；质量流量控制器与混合器之间的单向阀(IDEX Health andScience，线上单向阀CV-3010)；包含混合器和管道入口的光化学反应器，其由周围紧密缠绕透明体(聚碳酸酯板，大小9.0x14.0em2)的FEP管道(7mL，IDEX Health&Science，氟化乙烯聚合物1520，天然色，外径(OD)1/16in，内径(ID)0.030in)的多个环路组成，所述透明体被排列的组合在420nm(OSA Opto Lights，72w电功率，由风扇冷却，发射面积2.5x2.5cm2)发射的LED模件的60高能LEDs照射；用于给LED模件(OSA Opto Lights)提供恒定电流的电子装置；和电源(Manson HCS-3202)。缠绕的FEP管道由LED模件直接照射，该模件配置在透明体前3cm距离处。为了得到最大效率，在由不锈钢制成的托盘中照射管道以便将通过的光反射在光化学反应器上，将其浸入这种托盘，填充借助于浸入冷凝器(Huber，TC100E-F-NR)冷却至-20℃的乙二醇-水浴(3：2v/v)。离开光化学反应器后，使该溶液通过具有由浸入水浴保持在10℃的10mi体积的反应器(内径0.03英寸，FEP管道)，然后通过保持在室温的30mL体积的反应器(内径0.06英寸，FEP管道)。在管道出口后配置8巴的反压调节器(Vapourtec)，以增加该系统的内部压力。
进料为0.5mol/L浓度的二氢青蒿酸溶液、0.25mol/L浓度的三氟乙酸和在甲苯中2.5mmol/L浓度的光敏剂二氰基蒽(29.5g二氢青蒿酸、7.13g三氟乙酸和143mg二氰基蒽，总体积250mL，容量瓶)。以1.25mL/min的流速导入进料并且将氧流量调整至5mL/min。
收集离开反应器的溶液，用饱和NaHCO3萃取2次，以使酸猝灭，然后用水和盐水洗涤。用无水Na2SO4干燥有机相，减压浓缩，然后加入乙腈，蒸发以除去大部分甲苯，真空干燥过夜，得到30.509g粗产物，根据NMR分析，其包含22.945g青蒿素。因此，得到65％收率，转化率为97％。
将粗产物溶于60mL乙腈，加入活性炭，即刻回流该溶液。冷却后，用PTFE注射式滤器(0.45μm)过滤出碳，除去溶剂，得到29.735g接近白色的固体，因为通过该方法除去了大部分二氰基蒽。
使固体从150mL环己烷：乙醇(9：1v/v)中重结晶，得到黄白色针状结晶。过滤它们，用100mL环己烷各洗涤3次，高度真空干燥(16.515g，根据NMR分析为纯青蒿素，47％的分离收率，重结晶收率为72％)。
使干燥的母液(13.288g)从50mL环己烷中重结晶。得到淡黄色结晶，用环己烷洗涤，高度真空干燥(3.597g，由具有96％纯度的青蒿素(3.446g)组成，分离的收率10％，包括第一次重结晶的57％的总合并的分离收率(87％回收率))。
合并两批青蒿素，使其从150mL环己烷：乙醇(9：1v/v)中重结晶，得到纯白针状结晶，过滤。用环己烷洗涤(16.079g纯青蒿素，基于最初的二氢青蒿酸的分离的收率为46％)。
实施例13：使用冷却的箱体组件在连续流动中由青蒿植物提取物合成青蒿素(6)
已经公布了从青蒿中取出青蒿酸和二氢青蒿酸的提取方案(Wallaart，T.E.等人，J.Nat.Prod.1999，62，430-433)，从而利用了用碱水提取酸性化合物并且在酸化后再萃取入有机相。将修改的方法应用于从青蒿提取物中取出青蒿素后剩余的母液。将20g母液(根据HPLC分析包含8.2％二氢青蒿酸)与100mL乙醚混合，用50mL5％K2CO3水溶液萃取2次。用浓HCI将碱性萃取物酸化至pH1，用50mL乙醚萃取2次。用水将乙醚萃取物洗涤1次，用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，高度真空干燥粗产物。黄色油状物保持缓慢地结晶(3.653g)。使用均三甲苯作为内标的这种碱性萃取物的NMR显示二氢青蒿酸(41.8％)和青蒿酸(7.4％)。从20g粗萃取物中回收1.53g二氢青蒿酸(基于起始母液为7.7％，94％回收率)。将照此不经进一步纯化使用这种富集的萃取物。向该萃取物中加入二氰基蒽(14mg，0.063mmol)和三氟乙酸(710mg，6.23mmol)，给该溶液中充甲苯至25mL(容量瓶)。将该混合物用作进料溶液，如实施例8中所述导入完全连续的方法。
收集产物溶液，用饱和NaHCO3萃取1次，以使酸猝灭，用5％K2CO3萃取1次，以萃取酸性杂质，然后用水和盐水洗涤。用无水Na2SO4干燥有机相，减压浓缩，得到黄色固体，高度真空干燥过夜(2.164g)，包含1.042g青蒿素(基于起始的1.53g二氢青蒿酸，粗产物收率为57％)。使该固体从环己烷：乙醇(9：1v/v)中重结晶。得到黄白色结晶，过滤，用环己烷洗涤。高度真空干燥该固体(761mg，42％分离的收率，通过NMR证实为纯青蒿素，通过重结晶的收率为73％)。

Claims (15)

1.由二氢青蒿酸生产青蒿素的方法，包括下列步骤：
A)提供下式表示的二氢青蒿酸
B)在连续流动反应器中进行如下反应
i)使用单线态氧对二氢青蒿酸进行光氧化；
ii)然后进行酸介导的裂解；和
iii)随后用三线态氧进行氧化，以得到下式的青蒿素：
其中，步骤i)的光氧化和步骤iii)的氧化在由氧或含氧的混合物产生的压力下进行。
2.权利要求1的方法，其中全部三个步骤i)、ii)和iii)均以连续方式进行。
3.权利要求1的方法，其中步骤i)的光氧化在1.5巴-15巴的压力下进行。
4.权利要求1的方法，其中全部三个步骤i)-iii)均在压力下进行。
5.权利要求1的方法，其中提供二氢青蒿酸的步骤A)包括提供下式的青蒿酸并将下式的青蒿酸还原成二氢青蒿酸：
6.权利要求1的方法，其中所述连续流动反应器包括由氟化或全氟化烯属聚合物制成的管，其中对二氢青蒿酸进行光氧化。
7.权利要求1的方法，其中三氟乙酸用于酸介导的裂解。
8.由二氢青蒿酸生产青蒿素的光化学反应器，包括
-光源(11)；
-氧源；
-用于混合氧与二氢青蒿酸溶液的混合装置；
-暴露于光源用于照射二氢青蒿酸的溶液和氧的混合物的反应器隔室，此时该混合物通过反应器隔室；
-反压调节器(14)。
9.权利要求8的光化学反应器，其中反应器隔室是管道(7)。
10.权利要求8的光化学反应器，其中所述混合装置为T-形混合器阀门。
11.权利要求8-10任一项的光化学反应器，还包括
-箱体，其不能透过光，具有反光内壁，并且具有一个开口，通过所述开口管道(7)进入箱体，并且还具有另一个开口，通过所述另一个开口管道(7)离开箱体；和
-排列在箱体内部的管道(7)的多个环路，其中管道(7)在其一端上具有用于二氢青蒿酸和氧混合物在进入箱体前的入口和在相对端上用于反应产物离开箱体后的出口。
12.权利要求8-10任一项的光化学反应器，还包括
-冷却液和冷凝器。
13.用于由二氢青蒿酸生产青蒿素的连续流动反应器，包括
-光源(11)；
-氧源；
-用于混合氧与二氢青蒿酸溶液的混合装置；
-暴露于光源用于照射二氢青蒿酸和氧的混合物的反应器隔室，此时该混合物通过反应器隔室；
-反压调节器(14)；和
-酸性溶液进料器。
14.权利要求13的连续流动反应器，还包括
-用于生产青蒿素或完成青蒿素合成的至少一个反应器(15)；
-用于从至少一个反应器(15)中收集包含青蒿素的溶液的收集瓶(18)。
15.权利要求13或14的连续流动反应器，还包括
-第一反应器(15)下游的第二反应器(16)；或
-第一反应器(15)下游的第二反应器(16)和第二反应器(16)下游的第三反应器。
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