CN1134441C

CN1134441C - 一种昔多芬的制备方法

Info

Publication number: CN1134441C
Application number: CNB991093453A
Authority: CN
Inventors: Y・埃范诺; 杨丹洲; ㄒ了; 王鹤尧; 蛄; 石红武; 裉; 逡辽Ｌ; 厥
Original assignee: SANXIONG HI-TECH DEVELOPMENT CO LTD BEIJING
Current assignee: Liu Yuan
Priority date: 1999-06-28
Filing date: 1999-06-28
Publication date: 2004-01-14
Anticipated expiration: 2019-06-28
Also published as: CN1279238A

Abstract

本发明公开了一种新的昔多芬的制备方法，该方法通过使用二氟苯甲酰氯与1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺反应制成5-(2-氟苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，再与哌嗪基团连接后用乙氧基将氟取代制成昔多芬。

Description

一种昔多芬的制备方法

本发明涉及一种阳痿治疗药物昔多芬的制备方法。

昔多芬为美国辉瑞公司1990年发明的一种治疗阳痿的药物，1998年在世界范围内上市。

中国专利91104162公开了昔多芬的一种制备方法，该方法通过哌嗪基团和5-苯基-吡唑并嘧啶主体进行磺酰化反应实现两个基团的连接，其中5-苯基-吡唑并嘧啶主体中的5-苯基的2位上是由烷氧基取代的。

中国专利94192386公开了昔多芬的治疗阳痿的应用。

中国专利97113261公开了通过对昔多芬结构中嘧啶酮部分的环合反应，该环合反应是在哌嗪基团与苯磺酰基连接后进行的。

本发明的研究者研究出了与上述合成方法不同的一种合成方法，该方法与中国专利91104162公开了的昔多芬的制备方法相似，不同的是，在5-苯基-吡唑并嘧啶主体中的5-苯基的2位上本发明采用了氟取代的产品和哌嗪基团连接，然后再用乙氧基将氟取代而制得昔多芬。本发明的制备方法提高了收率，简化了工艺，降低了成本，适合在中国生产昔多芬产品。

本发明是通过以下路线实现的：

以下实施例对本发明作进一步说明：

实施例：

1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰-2-氟苯甲酰亚胺的制备冰浴冷却下，将溶有16.0g(0.1mol)2-氟苯甲酰氯的二氯甲烷溶液100ml，滴加到100ml含有8.4g(0.04mol)1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺、0.08g DMAP、14.0ml(0.1ml)三乙胺的二氯甲烷/DMF混合中。加料完毕，室温下搅拌反应12小时，TLC检测原料转化完全，将其倾入到500ml蒸馏水中，产生大量固体，滤集固体，洗涤。滤液用二氯甲烷萃取两次，合并滤液，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发溶剂，得淡黄色固体，重8.6g，产率65％，mp.89～90℃。元素分析(C₁₅H₁₅FN₄0₄)计算值(％)：C53.89、H4.49、N16.77、F5.69。实测值(％)：C54.02、H4.51、N16.77、F5.84。质谱(m/z)：335.1141(分子离子峰)。核磁共振氢谱：δ1.02(t，J＝7.36，3H，正丙基-CH3)，δ1.71～1.81(m，2H，正丙基中的第一个CH2)，δ2.93(t，J＝7.48，2H，正丙基中的第二个CH2)，δ3.91(s，3H，NCH3)，δ7.21～7.24(m，1H，苯环H)，δ7.30～7.35(m，1H，苯环H)，δ7.62～7.65(m，1H，苯甲酰基对位H)，δ7.98～8.02(m，1H，苯甲酰基邻位H)，δ9.73～9.76(brs，1H，CONHCO)。红外吸收光谱：1730cm^-1(s，-CONHCO-)，1694cm^-1(s，-CONHCO-)。5-(2-氟苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮

的制备将6.6g(0.02mol)前一酰亚胺衍生物溶于10ml无水乙醇，升温到65℃，然后搅拌下分批加27g(0.12mol)SnCl₂.2H₂O固体，加料速度控制体系温度不超70℃温度下搅拌反应2～3小时，TLC检测原料转化完全。将冷却到室温，冰水冷却下滴加2mol.L^-1NaOH水溶液调节pH7～8，4×100ml二氯甲烷，无水硫酸镁干燥12小时，过滤，减压蒸除溶剂，得白色粉未，重4.6g，产率为81％。mp161-163℃。元素分析：理论值(％)：C62.94、H5.24、N19.58、F6.64。实测值：C62.82、H5.26、N19.52、F6.70。质谱(m/z)：287.1298(分子离子峰)。核磁共振氢谱：δ1.03(t，J＝7.36，3H，正丙基-CH3)，δ1.81～1.91(m，2H，正丙基中的第一个CH2)，δ2.93(t，J＝7.48，2H，正丙基中的第二个CH2)，δ4.27(s，3H，NCH3)，δ7.18～7.24(m，1H，苯环H)，δ7.32～7.36(m，1H，苯环H)，δ7.50～7.52(m，1H，苯甲酰基对位H)，δ8.28～8.33(m，1H，苯甲酰基邻位H)，δ9.76～9.79(s，1H，CONH)。红外吸收光谱：1693cm^-1(s，-CONH-)。5-[2-氟-5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯基]-甲基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-

二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮的制备室温下，将6.45g(0.024mol)上一步所得产物分批加入到18ml氯磺酸中，加料完毕，将体系温度升高到50-60℃。反应2小时，然后冷却到室温，加入6.5ml氯化亚砜，在室温下搅拌4小时，停止反应，将反应混物慢慢倾入260g碎冰中，分别用250ml和125ml二氯甲烷萃取，合并萃取，用125ml饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸发溶剂，得灰白色粉未，加入40ml二氯甲烷使之溶解，向其中滴加0.9g(8.89×10^-3mol)三乙胺和1.4g(0.014mol)N-甲基哌嗪。加料完毕，室温下继续搅拌反应2小时，TLC检测原料转化完全，用45ml饱和碳酸钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得白色固体7.87g，产率78％，mp172～173℃。元素分析：理论值(％)：C53.57、H5.58、N18.75、F4.24、S7.14。实测值：C53.29、H5.61、N18.60、F4.39、S7.20。质谱(m/z)：449.1754(分子离子峰)。核磁共振氢谱：δ1.02(t，J＝7.36，3H，正丙基-CH3)，δ1.81～1.91(m，2H，正丙基中的第一个CH2)，δ2.30(t，J＝7.48，2H，哌嗪氮甲基氢)，δ2.53(t，J＝4.80，4H，哌嗪环上氮甲基端CH2)，δ2.93(t，J＝7.44，2H，正丙基中的第二个CH2)，δ3.15(brs，4H，哌嗪环上磺酰基端CH2)，δ4.28(s，3H，吡唑环上氮甲基氢)，δ7.39(dd，J1＝8.64Hz，J2＝11.56Hz，1H，苯环H)，δ7.88～7.92(m，1H，苯环H)，δ8.68(dd，J1＝2.44Hz，J2＝6.14Hz，苯环H)。红外吸收光谱：1702cm-1(s，-CONH-)。5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯基]-甲基]-1-甲基-3-正丙基-

1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮的制备将4.5g(0.01mol)上一步反应产物溶于50ml N-甲基吡咯烷酮，加入6.8g(0.1mol)乙醇钠，于80至85℃反应6小时，TLC检测原料转化完全，将反应混合物冷却到室温，浸入600ml水中，用4×100ml二氯甲烷合并提取液，100ml饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发溶剂，得白色粉末状固体，重3.18g，熔点为187至188℃，产率67％。结构分析数据见附件2。

枸橼酸昔多芬的制备将上一步所得游离碱50g与枸橼酸20g混合，加入240ml水，加热振摇，然后加入240ml无水乙醇，加热近回流，活性炭脱色，滤液冷却至室温放置，将析出的固体抽滤，干燥得固体58g，mp.192～194℃，收率82.8％。

Claims

1.制备结构式(1)化合物的方法：

所述方法用如下反应式表示：

2.根据权利要求1的方法，其终产物用二氯甲烷重结晶。

3.结构如下式的化合物：

4.结构如下式的化合物：