CN1134426C - 制备取代的苯并二氢吡喃衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备通式VII的取代苯并二氢吡喃衍生物的方法，和该方法的新中间体，其中通式VII中的X、R2、R3、R7和R8的定义如说明书所述。

Description

制备取代的苯并二氢吡喃衍生物的方法
本发明涉及制备通式VII取代的苯并二氢吡喃衍生物的方法，和该方法的新中间体。其中X为-CN、-COOR3、-CHO、-CH2OR7或-CH(OR8)2，R2为C1-C23烷基、C2-C23链烯基、C6-C18芳基或C7-C18芳烷基，R3为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4氨基烷基，R4，R5，R6各自独立地为氢或C1-C4烷基，R7为氢或C1-C4烷基，R8为C1-C4烷基或两个基团为与两个氧原子连接形成环状缩醛的C2-C6亚烷基，且任选地含有支链或可以带有一个或两个羧基、环己基或苯基，
取代的苯并二氢吡喃衍生物VII是制备药物制剂和维生素(例如维生素E)所需要的已知中间体。以6-乙酰氧基苯并二氢吡喃-2-醛为起始原料，利用鏻盐进行维梯希反应，尤其可以制备α-维生素E(T.Netscher，Chimia 1996，50，563-567；H.Mayer，P.Schudel，R.Ruegg，O.Isler，Helv.Chim.Acta 1963，46，650)。另外，这些化合物本身，例如6-羟基苯并二氢吡喃-2-羧酸，对动物脂肪、植物油和乳液具有抗氧化作用(J.W.Scott et al.，美国油化学协会杂志1974，51，200-203)。
通过相应的对苯二酚和烯丙基醇进行缩合反应制备取代的苯并二氢吡喃衍生物的方法已经公开(US2411969，WO9821197 A2)。
此外，在DE2364141 A1中描述了同样的制备途径，通过对苯二酚和不饱和酮或缩醛在酸存在下进行反应。
迄今记载的所有方法，普遍以芳香体系作为合成子(synthon)，然后通过亲电子的芳香取代而构建吡喃部分。
这些反应有其缺点，由于芳香体系的富电子性，倾向于多烷基取代，所以难以制备在芳香体系中未取代的苯并二氢吡喃。
另外，若要不同烷基连接到在芳香体系上，上述的制备方法就会产生区域选择的问题，即不可能在苯并二氢吡喃结构中的芳香部分得到满意的取代方式。
本发明的目的是提供一种制备苯并二氢吡喃衍生物的方法，这种方法就取代基而言更具可塑性，经济实用，和使用容易操作的中间体和试剂。
我们发现，开头提到的通式VII苯并二氢吡喃衍生物通过多个步骤来制备得到，从而实现这一目的，其中包括，在第一步，用通式I的取代的丙烯醛
Figure C9912296200111
其中R1为C1-C4烷基、C6-C18芳基、C7-C18芳烷基、C1-C4酰基、卤代的C1-C4酰基或其它易酸解的羟基保护基，和通式II的丙烯腈、丙烯酸酯、丙烯醛、丙烯缩醛、烯丙醇或烯丙基醚进行反应得到通式III的3，4-二氢-2H-吡喃
Figure C9912296200113
在第二步，用酸和后者反应得到通式IV的5-氧代四氢吡喃
Figure C9912296200114
在第三步，后者与通式V的取代的乙烯基酮进行反应
Figure C9912296200115
得到通式VI的苯并吡喃-6-酮衍生物第四步，对后者进行脱氢得到通式VII取代的苯并二氢吡喃衍生物。
该方法的起始产物为通式I的取代丙烯醛和通式II的丙烯腈、丙烯酸酯、丙烯醛、丙烯缩醛、烯丙醇或烯丙基醚。
根据本发明方法的第一步中，通式I的取代丙烯醛为杂-狄尔斯-阿德耳反应的二烯组分。
在取代丙烯醛中R1取代基可为C1-C4烷基、C6-C18芳基、C7-C18芳烷基、任选卤代的C1-C4酰基或其它易酸解的羟基保护基。C1-C4烷基是指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，其中优选甲基。C6-C18芳基的实例为苯基、萘基或任选被一到三个C1-C4烷基取代的苯基。C7-C18芳烷基是指如苯甲基或苯乙基的基团。
C1-C4酰基或卤代C1-C4酰基即被一个到三个相同或不同的卤原子例如氯、溴、碘或氟取代的C1-C4酰基，实例为乙酰基、单氯代、二氯代或三氯代乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基或丁酰基。
R1还可以为其它易酸解的烯醇羟基保护基。原则上可以使用任何易于酸分解的保护基，优选的易酸解保护基是文献(T.W.Greene，有机合成中的保护基，JohnWiley & Sons New York，1981，14-71页；P.J.Kocienski，保护基，Georg ThiemeVerlag Stuttgart，1994，21-94页)中公开的易酸解羟基保护基。特别优选的易酸解保护基为酯例如：苯基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、卤代苯氧基乙酸酯、卤代烷基苯氧基乙酸酯、甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、3-苯基丙酸酯、异丁酸酯、新戊酸酯、金刚烷羧酸酯(adamantoate)、巴豆酸酯或苯甲酸酯；或脂肪醚和芳香醚例如：甲基、苄基、邻硝基苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基醚，三苯甲基、对甲氧基苯基(二苯基)甲基、4，4′，4″-三(苯甲酰氧基)三苯甲基、二对甲氧基苯基)苯甲基、叔丁基、9-苯基-9-占吨基、烯丙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基。
优选通式I的取代丙烯醛为α-甲氧基丙烯醛、α-苄氧基丙烯醛或乙酰氧基丙烯醛。
在本发明方法的第一步通式II中，取代的丙烯腈(X＝CN)、丙烯醛(X＝-CHO)丙烯酯(X＝-COOR3)、丙烯缩醛(X＝-CH(OR8)2)、烯丙基醚(X＝-CH2OR7)、或烯丙醇(X＝-CH2OR7；R7＝H)为杂狄尔斯-阿德耳反应的烯组分。
R2基可以为C1-C23烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基或4，8，12-三甲基十三碳烷基，特别是甲基；C2-C23烷烯基，例如乙烯基(vinyl)、丙烯基(烯丙基)、4-甲基-3-戊烯基、4，8-二甲基-3，7-壬二烯基或4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳三烯基；如上述R1的C6-C18芳基，特别为苯基；或如上述R1的C7-C18芳烷基，特别为苄基。
优选通式II的R2取代的丙烯腈(X＝-CN)为2-甲基丙烯腈、2(4，8，12-三甲基十三碳烷基)-丙烯腈、2-(4-甲基-3-戊烯基)丙烯腈、2-(4，8-二甲基-3，7-壬二烯基)丙烯腈或2-(4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基)丙烯腈。
优选通式II的R2取代的丙烯醛(X＝-CHO)为2-甲基丙烯醛(甲基丙烯醛)、2-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)-丙烯醛、2-(4-甲基3-戊烯基)丙烯醛、2-(4，8-二甲基-3，7-壬二烯基)丙烯醛或2-(4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基)丙烯醛。
R2取代的丙烯酯(X＝-COOR3)是指取代的丙烯酸(R3＝氢)或丙烯酸酯(R3＝C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4氨基烷基)。
R3中的C1-C4烷基代表上述的R1中的C1-C4烷基，特别为甲基或乙基。
C1-C4卤代烷基为C1-C4烷基被一个到三个相同或不同的卤原子取代，例如氟、氯、溴或碘，C1-C4卤代烷基的实例为2-氯乙基、1，2-二氯乙基或2，2，2-三氯乙基和相应的溴代乙基。
C1-C4羟烷基为被一到三个羟基取代的C1-C4烷基。C1-C4羟烷基的实例为2-羟乙基或1，2-二羟乙基。
C1-C4氨基烷基为被一到三个氨基取代的C1-C4烷基。氨基为NH2，单(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C4)烷基氨基，C1-C4氨基烷基的实例为氨基乙基、2-甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基或乙基甲基氨基乙基。
优选通式II的取代丙烯酸酯为2-甲基丙烯酸(甲基丙烯酸)，甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸2-羟基乙基酯、甲基丙烯酸2-氯代乙基酯、甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙基酯，2-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)丙烯酸、2-(4-甲基-3-戊烯基)-丙烯酸、2-(4，8-二甲基-3，7-壬二烯基)丙烯酸、2-(4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基)丙烯酸，2-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)丙烯酸甲酯、2-(4-甲基-3-戊烯基)-丙烯酸甲酯、2-(4，8-二甲基-3，7-壬二烯基)丙烯酸甲酯、2-(4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基)丙烯酸甲酯，2-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)丙烯酸乙酯、2-(4-甲基-3-戊烯基)-丙烯酸乙酯、2-(4，8-二甲基-3，7-壬二烯基)丙烯酸乙酯，2-(4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基)丙烯酸乙酯，2-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)丙烯酸2-羟基乙酯、2-(4-甲基-3-戊烯基)-丙烯酸2-羟基乙酯、2-(4，8-二甲基-3，7-壬二烯基)丙烯酸2-羟基乙酯，2-(4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基)丙烯酸2-羟基乙酯，2-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)丙烯酸2-氯代乙酯、2-(4-甲基-3-戊烯基)-丙烯酸2-氯代乙酯、2-(4，8-二甲基-3，7-壬二烯基)丙烯酸2-氯代乙酯，或2-(4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基)丙烯酸2-氯代乙酯，2-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)丙烯酸2-二甲基氨基乙酯、2-(4-甲基-3-戊烯基)-丙烯酸2-二甲基氨基乙酯、2-(4，8-二甲基-3，7-壬二烯基)丙烯酸2-二甲基氨基乙酯，或2-(4，8，12-三甲基3，7，11-十三碳烷三烯基)丙烯酸2-二甲基氨基乙酯。
在R2取代的烯丙基醚(X＝-CH2OR7)或烯丙基醇(X＝-CH2OR7，R7＝H)中，R7为氢或如上述R1描述的C1-C4烷基，特别是甲基或乙基。
优选通式II的取代烯丙基醚为2-甲基-3-甲氧基丙烯、2-甲基-3-乙氧基丙烯、2-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)-3-甲氧基丙烯、2-(4-甲基-3-戊烯基)-3-甲氧基丙烯、2-(4，8-二甲基-3，7-壬二烯基)-3-甲氧基丙烯、2-(4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基)-3-甲氧基丙烯、2-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)-3-乙氧基丙烯、2-(4-甲基-3-戊烯基)-3-乙氧基丙烯、2-(4，8-二甲基-3，7-壬二烯基)-3-乙氧基丙烯或2-(4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基)-3-乙氧基丙烯。
优选通式II的取代的烯丙醇为2-甲基-2-丙烯-1-醇(2-甲基烯丙醇、甲基烯丙醇)、2-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)-2-丙烯-1-醇、2-(4-甲基-3-戊烯基)-2-丙烯-1-醇、2-(4，8-二甲基-3，7-壬二烯基)-2-丙烯-1-醇、或2-(4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基)-2-丙烯-1-醇。
在R2取代的丙烯缩醛(X＝-CH(OR8)2中，R8为如上述R1描述的C1-C4烷基，特别是甲基，或两个R8为和两个氧原子形成环状缩醛的C2-C6亚烷基，它任选地含有支链或可以带有两个羧基、环己基或苯基。优选的C2-C6亚烷基为亚乙基、亚丙基、亚丁基或新亚戊基。优选的带有两个羧基、环己基或苯基的C2-C6亚烷基为在1位和/或2位被所述取代基取代的亚乙基。对称取代C2连接基优选以下所列，其中用线条表示的连接部位表明立体化学性。
Figure C9912296200151
Figure C9912296200152
通式II的取代的丙烯缩醛优选为相应的2-甲基-3，3-二甲氧基丙烯、2-甲基-3，3-二乙氧基丙烯、2-甲基-3，3-二丙氧基丙烯、2-甲基-3，3-二丁氧基丙烯、2-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)-3，3-二甲氧基丙烯、2-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)-3，3-二乙氧基丙烯、2-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)-3，3-二丙氧基丙烯、2-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)-3，3-二丁氧基丙烯、2-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)-3，3-二甲氧基丙烯、2-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)-3，3-二乙氧基丙烯、2-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)-3，3-二丙氧基丙烯、2-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)-3，3-二丁氧基丙烯、2-(4-甲基-3-戊烯基)-3，3-二甲氧基丙烯、2-(4-甲基-3戊烯基)-3，3-二乙氧基丙烯、2-(4-甲基-3-戊烯基)-3，3-二丙氧基丙烯、2-(4-甲基-3-戊烯基)-3，3-二丁氧基丙烯、2-(4，8-二甲基-3，7-壬二烯基)-3，3-二甲氧基丙烯、2-(4，8-二甲基-3，7-壬二烯基)-3，3-二乙氧基丙烯、2-(4，8-二甲基-3，7-壬二烯基)-3，3-二丙氧基丙烯、2-(4，8-二甲基-3，7-壬二烯基)-3，3-二丁氧基丙烯、2-(4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基)-3，3-二甲氧基丙烯、2-(4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基)-3，3-二乙氧基丙烯、2-(4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基)-3，3-二丙氧基丙烯、2-(4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基)-3，3-二丁氧基丙烯、2-(1-甲基乙烯基)-4，5-二甲基[1，3]二噁烷、2-(1-(4，8，12-三甲十三碳烷基)乙烯基〕-4，5-二甲基[1，3]二噁烷、2-(1-(4-甲基-3-戊烯基)乙烯基)-4，5-二甲基[1，3]二噁烷、2-(1-(4，8-二甲基-3，7-壬二烯基)乙烯基)-4，5-二甲基[1，3]二噁烷、2-(1-(4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基)乙烯基)-4，5-二甲基[1，3]二噁烷、2-(1-甲基乙烯基)-4，5-二环己基-[1，3]二氧戊环、2-(1-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)乙烯基〕-4，5-二环己基[1，3]二氧戊环、2-(1-(4-甲基-3-戊烯基)乙烯基)-4，5-二环己基[1，3]二氧戊环、2-(1-(4，8-二甲基-3，7-壬二烯基)乙烯基)-4，5-二环己基[1，3]二氧戊环、2-(1-(4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基)乙烯基)-4，5-二环己基[1，3]二氧戊环、2-(1-甲基乙烯基)-[4R，5R]-4，5-二环己基-[1，3]二氧戊环、2-(1-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)乙烯基〕-[4R，5R]-4，5-二环己基[1，3]二氧戊环、2-(1-(4-甲基-3-戊烯基)乙烯基)-[4R，5R]-4，5-二环己基[1，3]二氧戊环、2-(1-(4，8-二甲基-3，7-壬二烯基)乙烯基)-[4R，5R]-4，5-二环己基[1，3]二氧戊环、2-(1-(4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基)乙烯基)-[4R，5R]-4，5-二环己基[1，3]二氧戊环、2-(1-甲基乙烯基)-[4S，5S]-4，5-二环己基-[1，3]二氧戊环、2-(1-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)乙烯基〕-[4S，5S]-4，5-二环己基[1，3]二氧戊环、2-(1-(4-甲基-3-戊烯基)乙烯基)-[4S，5S]-4，5-二环己基[1，3]二氧戊环、2-(1-(4，8-二甲基-3，7-壬二烯基)乙烯基)-[4S，5S]-4，5-二环己基[1，3]二氧戊环、2-(1-(4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基)乙烯基)-[4S，5S]-4，5-二环己基[1，3]二氧戊环、2-(1-甲基乙烯基)-4，5-二苯基-[1，3]二氧戊环、2-(1-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)乙烯基〕-4，5-二苯基[1，3]二氧戊环、2-(1-(4-甲基-3-戊烯基)乙烯基)-4，5-二苯基[1，3]二氧戊环、2-(1-(4，8-二甲基-3，7-壬二烯基)乙烯基)-4，5-二苯基[1，3]二氧戊环、2-(1-(4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基)乙烯基)-4，5-二苯基[1，3]二氧戊环、2-(1-甲基乙烯基)-[4R，5R]-4，5-二苯基-[1，3]二氧戊环、2-(1-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)乙烯基-[4R，5R]-4，5-二苯基[1，3]二氧戊环、2-(1-(4-甲基-3-戊烯基)乙烯基)-[4R，5R]-4，5-二苯基[1，3]二氧戊环、2-(1-(4，8-二甲基-3，7-壬二烯基)乙烯基)-[4R，5R]-4，5-二苯基[1，3]二氧戊环、2-(1-(4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基)乙烯基)-[4R，5R]-4，5-二苯基[1，3]二氧戊环、2-(1-甲基乙烯基)-[4S，5S]-4，5-二苯基-[1，3]二氧戊环、2-(1-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)乙烯基-[4S，5S]-4，5-二苯基-1，3]二氧戊环、2-(1-(4-甲基-3-戊烯基)乙烯基)-[4S，5S]-4，5-二苯基[1，3]二氧戊环、2-(1-(4，8-二甲基-3，7-壬二烯基)乙烯基)-[4S，5S]-4，5-二苯基[1，3]二氧戊环、2-(1-(4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基)乙烯基)-[4S，5S]-4，5-二苯基[1，3]二氧戊环、2-(1-甲基乙烯基)-[1，3]二氧戊环-4，5-二羧酸、2-(1-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)乙烯基)-[1，3]二氧戊环-4，5-二羧酸、2-(1-(4-甲基-3-戊烯基)乙烯基)-[1，3]二氧戊环-4，5-二羧酸、2-(1-(4，8-二甲基-3，7-壬二烯基)乙烯基)-[1，3]二氧戊环-4，5-二羧酸、2-(1-(4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基)乙烯基)-[1，3]二氧戊环-，5-二羧酸2-(1-甲基乙烯基)-[1，3]二氧戊环-[4R，5R]-4，5-二羧酸、2-(1-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)乙烯基)-[1，3]二氧戊环-[4R，5R]-4，5-二羧酸、2-(1-(4-甲基-3-戊烯基)乙烯基)-[1，3]二氧戊环-[4R，5R]-4，5-二羧酸、2-(1-(4，8-二甲基-3，7-壬二烯基)乙烯基)-[1，3]二氧戊环-[4R，5R]-4，5-二羧酸、2-(1-(4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基)乙烯基)-[1，3]二氧戊环-[4R，5R]-4，5-二羧酸2-(1-甲基乙烯基)-[1，3]二氧戊环-[4S，5S]-4，5-二羧酸、2-(1-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)乙烯基〕-[1，3]二氧戊环-[4S，5S]-4，5-二羧酸、2-(1-(4-甲基-3-戊烯基)乙烯基)-[1，3]二氧戊环-[4S，5S]-4，5-二羧酸、2-(1-(4，8-二甲基-3，7-壬二烯基)乙烯基)-[1，3]二氧戊环-[4S，5S]-4，5-二羧酸、或2-(1-(4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基)乙烯基)-[1，3]二氧戊环-[4S，5S]-4，5-二羧酸。
通式III的取代3，4-二氢-2H-吡喃
Figure C9912296200181
其中R1为C1-C4烷基、C6-C18芳基、C7-C18芳烷基、C1-C4酰基、卤代的C1-C4酰基或其它易酸解的羟基保护基，X为-CN、-COOR3、-CHO、-CH2OR7或-CH(OR8)2，R2为C1-C23烷基、C2-C23烷烯基、C6-C18芳基或C7-C18芳烷基，R3为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4氨基烷基，R7为氢或C1-C4烷基，R8为C1-C4烷基或者两个取代基是与两个氧原子连接形成环状缩醛的C2-C6亚烷基，该亚烷基任选为支链的或可以带有一个或两个羧基、环己基或苯基。
通式IV的取代的5-氧代四氢吡喃
Figure C9912296200182
其中X为-CN、-COOR3、-CHO、-CH2OR7或-CH(OR8)2，R2为C1-C23烷基、C2-C23烷烯基、C6-C18芳基或C7-C18芳烷基，R3为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代完基、C1-C4羟基烷基或C1-C4氨基烷基，R7为氢或C1-C4烷基，R8为C1-C4烷基或者两个取代基是与两个氧原子连接形成环状缩醛的C2-C6亚烷基，该亚烷基任选为支链的或可以带有一个或两个羧基、环己基或苯基。
通式VI的取代苯并吡喃-6-酮衍生物
Figure C9912296200191
其中X为-CN、-COOR3、-CHO、-CH2OR7或-CH(OR8)2，R2为C1-C23烷基、C2-C23烷烯基、C6-C18芳基或C7-C18芳烷基，R3为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4氨基烷基，R4、R5、R6各自独立地为氢或C1-C4烷基，R7为氢或C1-C4烷基，R8为C1-C4烷基或者两个取代基是与两个氧原子连接形成环状缩醛的C2-C6亚烷基，该亚烷基任选为支链的或可以带有一个或两个羧基、环己基或苯基。
根据本发明方法的第一步、在4+2环加成(杂狄尔斯-阿德耳反应)中，通式I的二烯和通式II的烯进行反应。
缺电子烯组分例如丙烯酸酯、丙烯醛、烯丙醇或巴豆酸酯和丙烯醛或在1或2位上烷基化的丙烯醛进行杂环狄尔斯-阿德耳反应为已知的。
已经知道，在(杂)狄尔斯-阿德耳反应条件(200℃，2小时)下，等摩尔的甲基乙烯酮和甲基丙烯酸甲酯能转变为混和的狄尔斯-阿德耳产物(2-(甲氧羰基)-，6-二甲基-3，4-二氢-2H-吡喃)和甲基乙烯酮的二聚物，其比例为1∶1(B.P.Mundy，R.D.Otzenberger，A.R.DeBernadis，有机化学杂志，36，1971，2390页)。最近的研究证实了这样的结果(J.G.Jun，D.W.Lee，四面体通讯，1997，38，第8207页最后一行到第8208页第二段)。另外，B.P.Mundy等在上面的公开出版物中描述了甲基乙烯酮和位置2烷基化的丙烯醛(甲基丙烯醛)反应，不能得到所需要的杂狄尔斯-阿德耳产物，然而甲基乙烯酮和丙烯醛可以转化为狄尔斯-阿德耳产物。1-甲基丙烯醛和2-甲基-烯丙醇反应经杂狄尔斯-阿德耳反应得到双环的天然物质frontalin(B.P.Mundy，K.B.Lipkowitz，G.W.Dirks杂环化合物，1977，6，第64页方程式11)。Gore等指出，2-甲基-1-戊烯基-3-酮和巴豆酸甲酯进行反应，不能得到所需要的区域异构的杂狄尔斯-阿德耳产物，然而，2-甲基-1-戊烯基-3-酮和甲基丙烯酸甲酯反应可以得到所需要的区域异构的杂狄尔斯-阿德耳产物(W.E.Gore，G.T.Pearce，R.M.Silverstein，有机化学1976，41，603-604)。此外，Smith等进一步描述了烷基化丙烯醛与烷基取代的烷基乙烯基醚和丙烯酸酯的杂狄尔斯-阿德耳反应(US2514,168；C.W.Smith，D.G.Norton，S.A.Ballard，美国化学会志1951，5267-5272页)。
已经知道，具有供电子性质的取代基引入1-甲基烯丙醛的2位后，大大降低了1-甲基丙烯醛作为二烯组分在狄尔斯-阿德耳反应中的活性(D.L.Boger，S.M.Weinreb，有机合成中的杂狄尔斯-阿德耳方法，Academic Press，Inc，1987，185f页)。已知的只有一个实例，即3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯-2-酮(3-丁烯-2-酮的位置3相应于1-甲基丙烯醛的位置2)的狄尔斯-阿德耳的二聚反应，其中在位置2具有甲硅烷氧基的甲基丙烯醛成功地进行狄尔斯-阿德耳二聚反应(S.Murai；I.Ryu，Y.Kadono，H.Katayama，K.Kondo，N.Sonoda，Chem Lett.1977，1219f.)。在位置2有供电子基团的丙烯醛和亲二烯体进行的混和狄尔斯-阿德耳反应只有几个例子(D.L.Boger，S.M.Wemreb，Loc.cit.)。丙烯醛还可以在位置2具有苯硫基并和富电子的烯组分例如乙基乙烯醚进行专一反应(K.Takaki，M.Yamada，K.Negoro，有机化学1982，47，5246-5250)。Funk等描述了一个镱催化的混和的杂狄尔斯-阿德耳反应，在2位有苯甲酰氧基的丙烯醛和富电子的烯组分乙基乙烯醚进行反应(有机化学1996，61，2599，反应(e))。
根据本发明通式I氧代官能作用的二烯组分和缺电子的烯组分II反应，得到以前未知的通式III的3，4-二氢-2H-吡喃。
Figure C9912296200201
该反应可以在已知的杂环狄尔斯-阿德耳反应条件下进行(D.L.Boger，S.M.Weinreb，loc.cit)。
两个组分的反应在单纯加热，优选在自压下进行，一般温度是从100℃到250℃，或加入路易斯酸例如四氯化锡、三氟化硼、四氯化钛、二卤化烷基铝、卤化二烷基铝、卤化镁和镧系卤化物和镧系三氟甲磺酸盐。反应可以在有机溶剂存在下反应，例如脂族的，芳香的，任选被卤代的烃或醚，或可以不使用溶剂。优选的有机溶剂为二甲苯、甲苯、庚烷、THF、二烷、二氯甲烷或氯仿。
反应一般进行6到24小时。得到的3，4-二氢-2H-吡喃可以用已知的方法，例如用热分离法如蒸馏从反应溶液中分离出来。
在优选的通式III的取代3，4-二氢-2H-吡喃中，取代基R1，R2和X具有下面的含义：R1：CH3或COCH3，R2：CH3、4，8，12-三甲基-十三碳烷基或4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基X：CN、COOH、COOCH3、COO-CH2-CH2-OH、COO-CH2-CH2-Cl、COO-CH2-CH2-N(CH3)2、CHO、CH2OH、CH2OCH3或CH(OCH3)2或下面的X1-X7中的任意一个：
Figure C9912296200211
优选的通式的III 3，4-二氢-2H-吡喃中取代基组合的实例如下：
Figure C9912296200251
根据本发明总方法的下一步，通式III的3，4-二氢-2H-吡喃和酸进行反应，这样用酸催化脱去R1基并释放出醇，接着醇互变异构成为通式IV的5-氧代四氢吡喃。
Figure C9912296200252
通式III的取代的3，4-二氢-2H-吡喃和酸按已知方法反应(J.March，高等有机化学，4th edition，1992，J.Wiley & sons，373f页)。根据本发明，酸为布朗斯台德酸和它门的水溶液，可以提及的例子为无机酸如盐酸、硫酸、高氯酸和任选卤代即被Cl-、Br-、I-、F-取代的羧酸例如甲酸、乙酸、丙酸、氯代乙酸、三氟乙酸。
较低浓度的酸水溶液例如0.01-12M足以将醇醚转变为醇。可以提及的实例为2M的盐酸。
反应在上述提到的有机溶剂中进行，优选为二氯甲烷。
反应持续的时间和反应温度依赖于R1基而变化。反应一般在室温下进行2到12小时。
在优选的通式IV的取代5-氧代四氢吡喃中，R2和X基含义如下：R2：CH3、4，8，12-三甲基十三碳烷基或4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基和X：CN、COOH、COOCH3、COO-CH2-CH2-OH、COO-CH2-CH2-Cl、COO-CH2-CH2-N(CH3)2、CHO、CH2OH、CH2OCH3或CH(OCH3)2或上面提到通式III取代3，4-二氢-2H-吡喃的X1-X7中的任意一个。
优选的通式的IV的取代的5-氧代四氢吡喃中，基团组合的实例如下：
Figure C9912296200261
根据本发明总方法的下一步，通式IV的5-氧代四氢吡喃和通式V的取代的乙烯酮进行罗比森成环反应(J.Mach，高等有机化学，4th edition，1992，J.Wiley &sons 943-944页)。
Figure C9912296200281
R4、R5和R6基各自独立为氢或如R1所述的C1-C4烷基，特别为甲基，优选通式V的乙烯酮为4-甲基-4-己烯-3-酮(R4＝R5＝R6＝甲基)，4-己烯-3-酮(R4＝氢；R5＝R6＝甲基)3-甲基-4-戊烯-2-酮(R4＝R5＝甲基，R6＝氢)和3-戊烯-2-酮(R4＝R6＝氢，R5＝甲基)。罗比森成环反应可以按已知方法实施(M.E.Jung，四面体1976、32、3-31；T.Sato等，四面体通讯，1990，31，1581-1584和它所引用的公开出版物、和F.Eicher，K.Wanner，Arch.der pharmazie 1984，317，958-962)。
在优选的具体实例中、反应以已知的烯胺方法进行(G.Storck等，美国化学会志1963，85，207)。这样必须首先使通式IV取代的5-氧代四氢吡喃和通式VIII仲胺进行反应，
         HN(R9)2                  VIII得到相应的通式IX的烯胺
Figure C9912296200282
两个R9基为相同或不同的如上述R1中提到的C1-C4烷基，优选甲基或乙基，或者为苯基、或者两个R9为C2-C6亚烷基，例如亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚新戊基或亚己基，或者其中的一个或两个亚甲基被氧原子替代的C2-C6亚烷基，例如-CH2-O-CH2-或-CH2-CH2-O-CH2-CH2-的桥基，这样形成环胺。
优选的通式VIII的仲胺为二甲基胺、二乙基胺、吡咯烷或吗啉，其中吡咯烷或吗啉为特别优选的。
这需要在上述的合成化合物III所用的的有机溶剂中，使通式IV的取代的5-氧代四氢吡喃首先与通式VIII的仲胺进行反应，用水合干燥剂例如硫酸镁、硫酸钠或四氯化钛制备得到式IV的烯胺。在另外一个具体的实例中，使用例如苯、甲苯、戊烷或CH2Cl2作为夹带剂进行共沸蒸馏除去生成的水。反应温度不是很严格，使用干燥剂的温度一般为室温。反应一般持续12到24小时。
从式IV生成的式IX的烯胺然后和通式V的取代的乙烯基酮按已知方法进行迈克尔加成反应(Nelson等有机化学1969，34，1225)。
Figure C9912296200291
得到相应的通式X的酮烯胺
然后通过加入酸，例如无机酸如盐酸或硫酸，或它们的水溶液将式X的酮烯胺转变成为相应的式XI的二酮化合物通过已知的方法(M.E.Jung，四面体，1976，32，3；R.E.Ganley合成1976，777)加入碱将作为中间体的式XI二酮转变为通式VI的取代的苯并吡喃-6-酮衍生物，加入的碱例如为二异丙基乙基胺、二乙基酰胺锂或C1-C4醇钠例如甲醇钠或乙醇钠。
在通式VI优选的取代苯并吡喃-6-酮衍生物中，R2、R4、R5、R6基的含义如下：R2：CH3、4，8，12-三甲基十三碳烷基或4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳三烯基，R4、R5、和R6各自独立为氢或甲基和X：CN、COOH、COOCH3、COO-CH2-CH2-OH、COO-CH2-CH2-Cl、COO-CH2-CH2-N(CH3)2、CHO、CH2OH、CH2OCH3或CH(OCH3)2或上面提到的通式III取代3，4-二氢-2H-吡喃的X1-X7中的任意一个。
优选的通式VI苯并吡喃-6-酮衍生物的基团组合的实例如下：
Figure C9912296200321
Figure C9912296200341
Figure C9912296200361
根据本发明，在方法的最后一步中，通过加入脱氢试剂例如Pd(C)、MnO2、S、Se或DDQ(二氯二氰基醌；4，5-二氯-3，6-二氧代-1，4-环己基二烯-1，2-二腈)，用已知的方法(R.P.Fu，R.G.Harvey，Chem.Rev.1978，78，317)，将通式VI的苯并吡喃-6-酮衍生物进行脱氢，得到通式VII取代的苯并二氢吡喃。
本发明的方法为制备通式VII苯并二氢吡喃衍生物的新方法，而且本方法利用了廉价的起始物质。另外本方法解决了现有技术方法中对富电子芳香系统进行亲电取代存在的区域选择问题，并在苯并二氢吡喃结构中的芳香基部分建立具有可塑性的取代方式。除了这些，本方法使用了新的、易处理的中间体，它还是新药物试剂、调味品、香料，以及维生素和食品添加剂的有用中间体。
下面的实施例用于说明本发明。实施例1制备2-甲基-2-甲氧基羰基-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡喃(IIIa)1a)不加入路易斯酸制备
0.2摩尔的α-甲氧基丙烯醛溶于100毫升的二甲苯中，然后加入0.2摩尔甲基丙烯酸甲酯。在自压下，180℃条件下，将混合物搅拌12小时。真空蒸馏混合物，分离出0.08摩尔(理论产量的40％)的产品2-甲基-2-甲氧基羰基-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡喃，无色油状物。MS(EI)：186(M+，48％)，155(33％)，127(62％)13C-NMR：174.5，140.5，122.9，76.1，55.0，52.4，29.8，25.1，19.91b)加入路易斯酸制备
0.2摩尔的α-甲氧基丙烯醛溶于100毫升的二甲苯中，然后冷却，加入10毫摩尔的四氯化锡，然后加入0.2摩尔甲基丙烯酸甲酯。在自压下，120℃条件下，将混合物搅拌12小时。真空蒸馏混合物，分离出32％理论产量的产品2-甲基-2-甲氧基羰基-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡喃，浅黄色油状物。理化数据见1a。实施例2制备2-甲基-2-甲酰基-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡喃(IIIb)
Figure C9912296200381
0.2摩尔的α-甲氧基丙烯醛溶于100毫升的二甲苯中，然后加入0.2摩尔甲基丙烯醛，在自压下，180℃条件下，将混合物搅拌12小时。真空蒸馏混合物，分离出0.11摩尔(理论产量的55％)的产品2-甲基-2-甲酰基-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡喃，无色油状物。MS(CI)：156(M+，12％)，141(14％)，87(100％)实施例3制备2-甲基-2-羟甲基-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡喃(IIIc)
Figure C9912296200382
0.2摩尔的α-甲氧基丙烯醛溶于100毫升的二甲苯中，然后加入0.2摩尔甲基烯丙醇，在自压下，180℃条件下，将混合物搅拌12小时。真空蒸馏混合物，分离出0.15摩尔(理论产量的75％)的产品2-甲基-2-羟甲基-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡喃，无色油状物。MS(CI)：158(M+，4％)，141(9％)，127(33％)，87(100％)实施例4制备2-甲基-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡喃-2-甲酸2-羟乙基酯(IIId)
Figure C9912296200383
0.2摩尔的α-甲氧基丙烯醛溶于100毫升的二甲苯中，然后加入0.2摩尔甲基丙烯酸2-羟乙基酯。在自压下，180℃条件下，将混合物搅拌12小时。真空蒸馏混合物，分离出产品2-甲基-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡喃-2-甲酸2-羟乙基酯，无色油状物，产率为48％。MS(EI)：216(M+ 88％)，127(100％)，185(10％)，154(9％)实施例5制备2-甲基-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡喃-2-甲酸2-氯乙基酯(IIIe)
0.2摩尔的α-甲氧基丙烯醛溶于100毫升的二甲苯中，然后加入0.2摩尔甲基丙烯酸2-氯乙基酯。在自压下，180℃条件下，将混合物搅拌12小时。真空蒸馏混合物，分离出产品2-甲基-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡喃-2-甲酸2-氯乙基酯，无色油状物，产率为45％。MS(EI)：234(M+，12％)，199(27％)，113(100％)实施例6制备2-甲基-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡喃-2-甲酸2-二甲基氨基乙基酯(IIIf)
Figure C9912296200392
0.2摩尔的α-甲氧基丙烯醛溶于100毫升的二甲苯中，然后加入0.2摩尔甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙基酯。在自压下，180℃条件下，将混合物搅拌12小时。将混合物进行柱层析，分离出产品2-甲基-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡喃-2-甲酸2-二甲基氨基乙基酯，产率为52％。NMR：δ(13C) ppm：198.1；173.6，140.5，123.1，62.6，57.2，55.1，45.2，29.8，24.5，21.6实施例7通过水解2-甲基-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡喃-2-甲酸2-氯乙基酯(IIIe)制备2-甲基-5-氧代四氢吡喃-2-甲酸2-氯乙基酯(IVe)
Figure C9912296200401
将3.72g(20毫摩尔)的2-甲基-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡喃-2-甲酸2-氯乙基酯(IIIe)溶于20毫升的二氯甲烷中，在室温下，加入20毫升盐酸水溶液(2M)，搅拌混合物，直到用TCL检测不到前体为止(4小时)。分开两相，干燥有机相，去除溶剂，得到3.20g(74％)的2-甲基-5-氧代四氢吡喃-2-甲酸2-氯乙基酯(IVe)，黄色油状物。MS(EI)：220(M+，10％)，151(4％)，113(100％)

Claims (11)

1.制备通式VII的取代苯并二氢吡喃衍生物的方法：
Figure C9912296200021
其中X为-CN、-COOR3、-CHO、-CH2OR7或-CH(OR8)2，
R2为C1-C23烷基、C2-C23烷烯基、C6-C18芳基或C7-C18芳烷基，
R3为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4氨基烷基，
R4、R5、R6各自独立地为氢或C1-C4烷基，
R7为氢或C1-C4烷基，
R8为C1-C4烷基或两个取代基是与两个氧原子连接形成环状缩醛的C2-C6亚烷基，该亚烷基任选为支链的或可以带有一个或两个羧基、环己基或苯基，该方法包括，第一步，通式I取代的丙烯醛
Figure C9912296200022
其中R1为C1-C4烷基、C6-C18芳基、C7-C18芳烷基、C1-C4酰基、卤代的C1-C4酰基或其它易酸解的羟基保护基，和通式II的丙烯腈、丙烯酸酯、丙烯醛、丙烯缩醛、烯丙醇或烯丙基醚进行反应得到相应的通式III的3，4-二氢-2H-吡喃：
Figure C9912296200031
在第二步，用酸和后者反应得到通式IV的5-氧代四氢吡喃在第三步，后者与通式V的取代的乙烯基酮进行反应得到通式VI的苯并吡喃-6-酮衍生物
Figure C9912296200034
第四步，对后者进行脱氢得到通式VII取代的苯并二氢吡喃衍生物。
2.通式III的取代3，4-二氢-2H-吡喃
Figure C9912296200035
其中R1为C1-C4烷基、C6-C18芳基、C7-C18芳烷基、C1-C4酰基、卤代的C1-C4酰基或其它易酸解的羟基保护基，
X为-CN、-COOR3、-CHO、-CH2OR7或-CH(OR8)2，
R2为C1-C23烷基、C2-C23烷烯基、C6-C18芳基或C7-C18芳烷基，
R3为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4氨基烷基，
R7为氢或C1-C4烷基，
R8为C1-C4烷基或两个取代基是与两个氧原子连接形成环状缩醛的C2-C6亚烷基，该亚烷基任选为支链的或可以带有一个或两个羧基、环己基或苯基。
3.权利要求2的通式III取代的3，4-二氢-2H-吡喃，其中的取代基具有下面的含义：
R1：CH3或COCH3
R2：CH3、4，8，12-三甲基十三碳烷基或4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基和
X：CN、COOH、COOCH3、COO-CH2-CH2-OH、COO-CH2-CH2-Cl、COO-CH2-CH2-N(CH3)2、CHO、CH2OH、CH2OCH3或CH(OCH3)2或下面的X1-X7中的任意一个：
Figure C9912296200041
4.制备权利要求2通式III的取代3，4-二氢-2H-吡喃的方法，该方法包括通式I的取代丙烯醛
Figure C9912296200051
和通式II的丙烯腈、丙烯酸酯、丙烯醛、丙烯缩醛、烯丙醇或烯丙基醚进行反应
Figure C9912296200052
5.通式IV的取代的5-氧代四氢吡喃：
Figure C9912296200053
其中X为-CN、-COOR3、-CHO、-CH2OR7或-CH(OR8)2，
R2为C1-C23烷基、C2-C23烷烯基、C6-C18芳基或C7-C18芳烷基，
R3为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4氨基烷基，
R7为氢或C1-C4烷基，
R8为C1-C4烷基或两个取代基是与两个氧原子连接形成环状缩醛的C2-C6亚烷基，该亚烷基任选为支链的或可以带有一个或两个羧基、环己基或苯基。
6.权利要求5的通式IV的5-氧代四氢吡喃，其中取代基具有下面的含义：R2：CH3、4，8，12-三甲基十三碳烷基或4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基和X：CN、COOH、COOCH3、COO-CH2-CH2-OH、COO-CH2-CH2-Cl、COO-CH2-CH2-N(CH3)2、CHO、CH2OH、CH2OCH3或CH(OCH3)2或下面的X1-X7中的任意一个：
Figure C9912296200054
7.制备权利要求6通式IV的取代的5-氧代四氢吡喃的方法，其中包括通式I取代的丙烯醛其中R1为C1-C4烷基、C6-C18芳基、C7-C18芳烷基、C1-C4酰基、卤代的C1-C4酰基或其它易酸解的羟基保护基，和通式II的丙烯腈、丙烯酸酯、丙烯醛、丙烯缩醛、烯丙醇或烯丙基醚进行反应
Figure C9912296200063
得到相应的通式III的3，4-二氢-2H-吡喃和在第二步，用酸将后者转化为通式IV的5-氧代四氢吡喃。
8.通式VI的取代苯并吡喃-6-酮衍生物：
Figure C9912296200071
其中X为-CN、-COOR3、-CHO、-CH2OR7或-CH(OR8)2，
R2为C1-C23烷基、C2-C23烷烯基、C6-C18芳基或C7-C18芳烷基，
R3为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4氨基烷基，
R4、R5、R6各自独立地为氢或C1-C4烷基，
R7为氢或C1-C4烷基，
R8为C1-C4烷基或两个取代基是与两个氧原子连接形成环状缩醛的C2-C6亚烷基，该亚烷基任选为支链的或可以带有一个或两个羧基、环己基或苯基。
9.权利要求8的通式VI的取代的苯并吡喃-6-酮衍生物，其中的取代基具有以下含义：R2：CH3、4，8，12-三甲基十三碳烷基或4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基，R4、R5和R6各自独立为氢或甲基和X：CN、COOH、COOCH3、COO-CH2-CH2-OH、COO-CH2-CH2-Cl、COO-CH2-CH2-N(CH3)2、CHO、CH2OH、CH2OCH3或CH(OCH3)2或下面的X1-X7中的任意一个：
10.制备权利要求8通式VI的取代苯并吡喃-6-酮衍生物的方法，该方法包括通式IV的取代5-氧代四氢吡喃
Figure C9912296200082
和通式V的取代乙烯酮进行反应
11.权利要求10的制备方法，其中通式IV的取代5-氧代四氢吡喃
Figure C9912296200084
和通式VIII的仲胺进行反应
           HN(R9)2              VIII其中R9为C1-C4烷基或苯基，或者两个R9基团为形成环胺的C2-C6亚烷基或C2-C6烷氧基亚烷基桥，得到相应的通式IX的烯胺
Figure C9912296200091
通式IX的烯胺和通式V的取代乙烯基酮反应得到相应通式X的酮烯胺通过加入酸、将式X的酮烯胺转变成为相应的通式XI的二酮化合物，加入碱、将通式XI二酮转变为通式VI的取代苯并吡喃-6-酮衍生物。
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