CN1134422A - 大规模生产哌嗪衍生物及类似物的改进方法 - Google Patents

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Abstract

一种改进的、适于大规模制备抗偏心痛药4-(5-甲氧基-4-嘧啶基)-1-[3-[5-[[(甲基氨基)磺酰基]甲基]-1H-吲哚-3-基]丙基]哌嗪(BMS180048)及其相近类似物的新的会聚方法。这种改进的方法使操作、纯化的效率、以及产率得以提高，这种方法包括新的杂环化反应，使吲哚环部分与丙基哌嗪基-嘧啶主干仅在一个步骤中便可杂环化。

Description

大规模生产哌嗪衍生物及类似物的改进方法
本发明包括一种改进的、更经济的合成哌嗪衍生物即BMS180048及类似物的方法。重要的是，本方法可适于大规模生产。BMS180048的化学成分是4-(5-甲氧基-4-嘧啶基)-1-〔3-〔5-〔〔(甲氨基)磺酰基〕甲基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕哌嗪。Smith等已在U.S.5,300,506中公开了BMS180048及相关化合物的合成，发表于1994年4月5日。BMS180048及其类似物是抗偏头痛药。目前，BMS180048这种物质正在临床实验阶段，以确定其用于治疗患者血管性头痛的安全性和有效性。
随着临床实验的进展，对这种药品的需要显著增加，根据对其商业化的预测，预计将来需要相当大量的BMS180048。已证实用现有技术方法制备BMS180048及其类似物不能满足适于对该药物如此大量需求的大规模生产。路线A表明了用于合成BMS180048及相近类似物的现有技术的方法。
在路线A中，R可为氢、低级烷基或三氟甲基，Rt可为氢、低级烷基或苯基-低级烷基。R2与R3独立地选自氢和甲基，R4为低级烷基。符号n表示零或整数1。和2。对于BMS180048，R为甲基：R1、R2和R3为氢；R4为甲基，n为1。化合物Y-X表示将羟基基团转化为离去基团的试剂，例如可为HBr、Cl-SO2Me等。其它符号为有为有机合成中的标准符号，并在之后定义。
Smith等人公开了这种现有技术方法，并公开了其原料的合成方法，例如参见U.S.5,300,506的实施例5中碘苯胺中间体(IV)的制备。分析路线A可以发现，最后一步包括吲哚基烷基组分(XV)与嘧啶基哌嗪组分(VI)的偶联反应。中间体(XV)是更为重要的组分。嘧啶基哌嗪的合成是直接的(例如参见U.S.5,300,506中实施例21-24)，并且可以成比例放大。在另一方面，化合物(XV)的合成需要从中间体(IV)经几步完成。(XV)与(VI)的偶联反应中有一个问题，如果选择非常稳定的离核试剂(离去基团，V)如碘化物，则另一分子(XV)与嘧啶环在1-氮位置上相连，生成四价嘧啶盐杂质，其产率约为10％或更多。选择不太稳定的离核试剂如甲磺酰盐，则会使偶联效率降低，在整个过程中伴随还原反应。
熟悉工艺过程开发的人员可以进一步理解，许多工艺、流程、和(或)反应并不适于大规模生产，如在中试装置或生产性设备中进行。成比例放大会引起的条件方面的问题的例子包括：危险性或毒性试剂和(或)溶剂的使用；大量放热的反应；高压或高度真空的过程，例如需要特定高压反应或高度真空蒸馏的过程；色谱分离和(或)纯化。以及按比例放大过程中出现的产率降低等问题。近来对于大规模生产的更多的考虑在于对化学工艺中排放的某些废气以及排出的废物的限制。包括这些方面的工艺需要更高的生产成本。
制备BMS180048的现有技术方法不适于成比例放大的原因有很多，包括上面所列出的以及实际反应中所特有的其它工艺问题。例如：现有技术的方法中的主要中间体如(XVI)和(XV)不是结晶性物质，因此纯化与操作程序复杂；脱保护后分离的产物纯度低，终产物中沾染着残余的钯。但是最大的缺点是，将现有技术方法适用于大规模制备BMS180048后实际生产成本太大。因此，本发明的主要目的是提供一种合成方法，其成本考虑使其用在大规模生产非常经济。
本发明涉及一种适于大规模生产4-(5-甲氧基-嘧啶基)-1-[3-[5-[[(甲氨基)磺酰基]甲基]-1H-吲哚-3-基]丙基]哌嗪(BMS180048)的改进的合成方法，这种化合物具有抗偏头痛的性质。这种改进方法的优点是化学中间体、试剂、产物的纯化、时间和人工费用都很经济。另外，这种改进的方法能以更经济的成本成功地成比例放大，大量提供所需产物。
首先，与现有技术中很长的线性合成相反，改进的方法是会聚(convegent)合成。改进方法不是以逐步的线性方式合成产物分子的，而是分别合成分子的左半部分和右半部分，然后在关键步骤中使二者相连。在化学工艺中，从原料开始的一系列反应的每一步都可被看作是“增值”处理，因此，在反应过程中增加了每一种新中间体的价值，即每一种中间体都比其前体化合物更有价值。在先有技术的方法中，嘧啶基哌嗪组分与吲哚基烷基组分相联，仅产生约60％的偶联产物，而损失了约40％的宝贵的吲哚基烷基中间体(XV)。在本发明的会聚合成的方法中，每种中间体只需较少的步骤便可得到，增加了中间体的产率，从而提高了工艺效率。
能有效地按比例放大的本发明改进方法简述于路线B中。在路线B中，R为氢、低级烷基和三氟甲基，R1为氢、低级烷基和苯基-低级烷基。R2和R3独立地选自氢和甲基；R4和R5独立地选自低级烷基。符号n表示零或整数1和2。对于BMS180048的合成，R为甲基；R1、R2和R3为氢；R4为甲基以及n为1。
路线B的方法主要包括具有式(V)的化合物戊炔基哌嗪三烷基甲硅烷基衍生物与具有式(VII)的烷氧基-卤-嘧啶衍生物(由化合物(IX)就地生成)偶联生成化合物(III)。化合物(VIII)中的符号“LG”指有机离去集团，优选甲基磺酰基(甲磺酰基)，例如，它可用甲基磺酰氯处理4-戊炔-1-醇衍生物而得到。
然后将化合物III与具有式(IV)的碘苯胺中间体缩合，经用钯催化的杂环化反应生成2-(R5)3-硅-吲哚化合物(II)。在改进的方法中，成本低，用毒性较低的锂盐代替了现有技术中的四-正丁基胺盐。类似地，原来的溶剂DMF被醇代替，在大规模的工艺中获得了明显改进。用无机酸，优选HCL处理(II)，得到产物式(I)。用盐酸盐从热水中重结晶完成处理修改，结果得到不沾染钯的高度纯化的碱性产物。
路线B所示的改进的瞬时法的其它优点是工艺中的主要中间体是结晶，与原方法相比，形成吲哚环的杂环化反应的产率至少提高了10％，并且没有局部异构体的污染。改进法的主要优点是其会聚性质改进法不是以逐步的线性方式合成产物分子的，而是分别合成分子的左半部分和右半部分，然后联接起来，由于仅需少数步骤便可生成任一种所需中间体，所以就生成化学产物来说效率提高了。现有技术方法中产率较低的步骤之一是嘧啶基哌嗪与羟丙基吲哚的联接。如果得到60％的产率，便意味着损失了40％贵重的化合物的吲哚部分。现在，这种偶联反应发生在戊炔基哌嗪三烷基甲硅烷基衍生物(V)与非常普通的嘧啶基中间体(VII)之间。嘧啶(VII)可用工艺简单的高产率反应来合成。通过在瞬时法中用戊炔基哌嗪(V)中间体代替现有技术方法中的嘧啶基哌嗪，可以用非常廉价的哌嗪试剂代替昂贵的N一保护的哌嗪作为原料。这种反应过程还通过将嘧啶部分缓加，直到这一步骤才加入，从而减少了难处理的双副产物，改进了原来的方法。
原来，不确定这种改进的合成法是否能在哌嗪环存在下发生钯催化的杂环化反应。与苯胺相竞争，哌嗪可作为钯催化剂的配合体，从而通过位阻或电子机制使其钝化。显然，不能事先预见在这种条件下的杂环化成功与否。与现有技术关于这种杂环化的报道(参见LaRock，J.A.C.S.1991，113，6689-6690)相比，这是显而易见的，现有技术中不仅没有含哌嗪的底物，而且除了所需的苯胺以外不含其它任何形式的胺。
改进后的瞬时合成的成功很大程度依赖于改进杂环化工艺，在强碱及亲核哌嗪环的存在下生成吲哚部分。尽管新改进的方法与现有技术的方法(其中的反应物不含任何能与所预计的苯胺成环反应相竞争的胺部分)相比，其中含有能潜在地干扰哌嗪环的反应，但是，新方法获得了高产率的杂环化产物，得到了意外高的效率。并且，通过用易纯化的结晶性中间体代替现有技术方法中的油状化合物，进一步提高了新改进方法的效率。
在新改进的方法中还克服了现有技术方法中其它效率低的因素。在新、老工艺中均使用了碘苯胺中间体(IV)。用于BMS180048合成中的化合物(IV)中间体是通过路线C所示的方法得到的。
如路线A所示，在现有方法中，4-氨基-3-碘-N-甲苯-磺酰胺(IV)与经适当保护的炔醇化合物(XVIII)反应，并同时杂环化，生成羟丙基吲哚磺酰胺化合物(XVI)。然后将这种有用的中间体活化，并与嘧啶基哌嗪组分(VI)偶联生成最终产物，从(XVI)仅得到约60％的产率。相反，在新方法中将吲哚环与产物分子中的其它结构框架直接会聚合成，产物分子在最后的步骤中生成，并用极为便宜的中间体，如化合物(V)和(III)代替了化合物(XVI)和(XV)，得到了较高的产率。
合成BMS180048的改进法是通过将(IV)与三烷基甲硅烷基-N-戊炔基哌嗪基嘧啶中间体(III)偶联而进行的，中间体(III)是通过路线D所示的方法得到的。用于改进法的中间体中R5优选为乙基或丙基，最优选乙基。R5＝乙基的化合物是有用的新中间体，其优点是它们能产生基本不含有其它非目的局部异构体(其中丙基哌嗪基嘧啶基侧链与吲哚-2-位相联，三烷基甲硅烷基与吲哚-3-位成键)的杂环化产物。
在醋酸钯、三苯基膦、卤化锂(如氯化锂)、以及碳酸钠醇溶液(优选乙醇)的存在下直接加热(IV)与(III)的偶联产物来进行杂环化。用无机酸(优选HCl)处理该反应产物(II)，从吲哚-2-位上除去三烷基甲硅烷基基团，生成BMS180048(I)。这种脱保护反应原来是用HF在乙腈环境中完成的，不适于大规模生产。
总之，改进的新方法用更有效的会聚合成法生成了BMS180048及相近类似物，解决了杂质干扰和/或产率低等问题，并且采用了结晶性中间体，与原来合成方法中的油状中间体化合物相比易于处理、分离和纯化。
改进法达到了上述目的，提供了一种能经济地用于适合大规模生产BMSl80048的实际的合成方法。该方法主要有4个步骤，适合于大规模的化学工艺设备。已发现改进的方法能够
.消除了四价嘧啶盐杂质的形成，并且不损失高产率；
.省去了反应中间体所需的真空蒸馏和色谱纯化步骤；
.简化了反应中间体的分离和纯化；并且
.用低成本以提高的产率和纯度生成了最终产物。
下面用上述方法优选实施方案的实施例更详尽地介绍本发明的改进法。但不应把这些实施例认作是对本发明范围的任何限制。A.原料的制备
实施例1
4-氨基-3-碘-N-甲苯甲烷磺酰胺(IV)1)4-硝基苄基磺酰钠材料：4-硝基苄基溴    ：1000g(4.63摩尔)亚硫酸钠           642g(5.09摩尔)甲醇               3955mlH2O               5000ml步骤：
给22L的三颈烧瓶装配上倒挂搅拌器、冷凝器、氮气入口、温度传感器和加热套，向其中加入苄基溴、亚硫酸钠、甲醇和水。在氮气下加热反应浆液使之回流；并在回流温度下搅拌二小时。经过这段时间后，溶液呈橙色。停止加热，放置过夜使反应液缓慢冷却至环境温度。可用TLC(硅胶；二氯甲烷；Rf s.m.＝0.95；Rf产物＝0.0。)监测反应。
冷却反应浆液至0℃，并在此温度下搅拌2.5小时得到粘稠浆液。过滤收集产物，然后在滤器上用4L冷(0℃)异丙醇洗涤。将分离的淡黄色产物在真空中于55℃干燥约48小时至恒重，得到912g(82.4％)磺酰盐目的产物，并且“按原样”用于下面的反应中。2)4-硝基-N-甲苯甲烷磺酰胺材料：磺酰钠盐(得自1)  555g(2.32摩尔)PC15             580g(2.79摩尔)40％甲胺水溶液   400ml(5.15摩尔)甲苯             700ml步骤：
将钠盐(555.0克)加入与迪安-斯达克榻分水器相连的12升三颈烧瓶中。加入7升甲苯。将混合物加热至回流。收集甲苯/水共沸混合物(1000ml)。共得到55ml水。停止加热，将混合物冷却至室温。然后在15分钟内将580克PC15分批加入混合物中，加入过程中未观察到放热反应。缓慢(2.5小时)加热混合物至回流。然后在回流温度下将混合物加热2小时。回流之后1.5小时后不再释放酸性气体。将黄褐色浑浊溶液冷却至室温。然后向反应混合物中共加入12升二氯甲烷。用4升水洗涤有机溶液，再用4升l∶1盐水/饱和碳酸氢钠溶液洗涤。在无水硫酸镁上干燥粘稠的有机层。过滤溶液，并用另外的二氯甲烷洗涤硫酸镁滤饼。
用0.5小时向有机溶液中共加入400ml 40％甲胺水溶液。反应放出的热量使温度从19℃升至34℃。将反应物在环境温度放置过夜。在真空下浓缩溶液，除去二氯甲烷。将所得浆液冷却至0℃并过滤。用水(2×500ml)洗涤滤饼，并于50℃在真空中干燥至恒重，得到374.5g(79％)硝基苯磺酰胺中间体。3)4-氨基-N-甲苯甲基磺酰胺材料：“硝基磺酰胺”(得自2)   439g(1.91摩尔)5％Pd/C*                140g2NHCl                   993mlH2O                    4360mlEtOH                    2180ml*Degussa“亲水的”SP1-871步骤：
将12升的三颈圆底烧瓶装配上倒挂搅拌器、气体分散管，在其中将“硝基磺酰胺”(439g)悬浮在H2O(4360ml)与EtOH(2180ml)的溶液中。加入993ml 2NHCl，向溶液中鼓入氮气5-10分钟。在氮气条件下向混合液中加入5％Pd/C(140g)，再次鼓入氮气5分钟。在热水浴中将混合物加热至35-40℃，并在此温度下鼓入氢气10至16小时，至反应完全。用TCL监测反应过程：硅胶；E-tOAc：已烷7∶3；“硝基磺酰胺”Rf＝0.73，“氨基磺酰胺”Rf＝0.53；UV检测。TLC分析表明反应完全后，再鼓入氮气10-15分钟，然后再经硅藻土垫层过滤。真空浓缩反应混合物以除去乙醇部分，用50％NaOH溶液碱化反应混合物水溶液，使pH值从2.9升至pH10.5。在碱化过程中开始从水溶液中沉淀出产物。将混合物冷却至0-5℃，并在该温度下放置1小时。过滤所得固体，并用冷(5℃)水(2*1L)充分洗涤固体。在45℃于真空中干燥固体约48小时至恒重，得到约340g目的产物(88％)。该物质用于下列反应步骤中时不必进一步纯化。4)4-氨基-3-碘-N-甲苯甲基磺酰胺材料：4-氨基-N-甲基-苯甲      290g基磺酰胺(得自3)碳酸氢钠              243.6g水                     2.25L碘                    736.6g步骤：
将碳酸氢钠、水和氨基磺酰胺加入12L三颈圆底烧瓶中并在氮气氛中于室温搅拌。向反应混合物中加入1当量碘，浆液的颜色从淡黄色转变成棕红色。反应1小时后向烧瓶中加入第二当量的碘。用HPLC监测反应完全，通常反应达到90％完全。
用4.35L酸乙酯和1.45L饱和硫代硫酸钠溶液稀释深棕色反应混合物。分离有机层并用2×1.5L饱和硫代硫酸钠和3L酸乙酯洗涤。用3L酸乙酯提取水层。合并有机层，用2L饱和硫代硫酸钠洗涤，在300g硫酸镁和50g活性碳(Darco G-60)上干燥。将深红色溶液浓缩成浆液，向浆液中加入15L饱和硫代硫酸钠溶液，再搅拌1小时。过滤浆液并用水(1L)洗涤。将棕色粘稠物质烘箱干燥过夜，得到产率为85％重量的化合物(IV)中间体。
实施例2
1-(5-三甲基甲硅烷基-1-戊-4-炔基)哌嗪(V)1)l-羟基-5-三甲基甲硅烷基戊-4-炔材料：4-戊炔-1-醇         20.0g(0.238摩尔)溴化乙基镁          500ml的1MTHF溶液(0.5摩
                尔)三甲基甲硅烷基氯    55.2g(0.508摩尔)步骤：
将4-戊炔-1-醇和400ml无水THF在2L三颈烧瓶中于氮气氛下搅拌。加入溴化乙基镁溶液并同时将反应温度维持在25至35℃的范围内。将所得溶液在环境温度下搅拌4-5小时后，向反应液中加入三甲基甲硅烷基氯，并同时在氮气氛下将反应温度维持在0-10℃。加完后，将反应液在环境温度下再搅拌1-2小时使反应完全。
将反应混合物冷却至0-5℃，加入100至200ml 1N HCl酸化(pH降至2以下)。于0-10℃再搅拌l-2小时后，用EtOAc(约400ml)提取反应混合物，分离EtOAc层，用190-210ml5％NaHCO3溶液洗涤，再用去离子水(约200ml)洗涤。将EtOAc溶液浓缩至体积约为400ml，并将这种TMS-戊炔醇的EtOAc溶液用于下面的步骤中。2)1-甲基磺酰基-5-三甲基甲硅烷基戊-4-炔材料：TMS-戊炔醇(得自1)    约400ml乙酸乙酯溶液三乙胺               30.4g(0.30摩尔)甲基磺酰氯           30.0g(0.26摩尔)步骤：
通过加料漏斗向经搅拌的含有TMS-戊炔醇的三乙胺与EtOAc混合液中加入甲基磺酰氯。在加入甲基磺酰氯的过程中将搅拌后的反应混合物在惰性气氛下保持在0-10℃，之后再维持1-2小时。
向经搅拌的反应液中加入2.5％NaHCO3溶液(约140ml)使反应淬火。分离有机相并用水洗涤(约140ml去离子水)，然后过滤。蒸馏EtOAc使滤液浓缩至约为400ml，这种甲磺酰基中间体的EtOAc溶液可不经进一步纯化而用于下面的步骤中。用GC测定已知体积的EtOAc溶液内中间体的浓度。3)1-(5-三甲基甲硅烷基-1-戊-4-炔基)哌嗪(V)材料：TMS-戊炔基甲磺酰酯    25g(约250ml EtOAc)(得自2)               溶液；0.1摩尔)哌嗪                  92.2g(10摩尔)步骤：
在氮气氛下蒸馏除去EtOAc溶剂，并用乙腈代替。用10-45分钟的时间将该溶液加入到温度维持在70至80℃的哌嗪乙腈热溶液中。回流(约90-93℃)搅拌所得悬浮液，然后冷却至约45℃。向反应混合物中加入叔-丁基甲基醚(400ml)，然后加入去离子水(200ml)，同时使温度保持在35-40℃。
分离有机层，分别用200mL水洗涤两次以除去过量的哌嗪。用1.5N HOAc(250ml)提取有机层，然后分别用70ml l.5N HOAc洗涤两次。合并乙酸溶液，用25％碳酸钠在去离子水中的溶液调节pH至＞9.0。在这种碱化反应混合物的上层形成了有机相，分离有机相。用叔-丁基甲基醚(300mL)提取水相，将提取液与初始有机相合并。用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机部分，得到含有约93％重量的醚与7％的化合物(V)的叔-丁基甲基醚溶液。这种7％的溶液可在避光条件下于环境温度中18天内保持稳定。
实施例3
1-(5-三乙基甲硅烷基-1-戊-4-炔基)哌嗪(V)1)1-羟基-5-三乙基甲硅烷基-4-炔材料：4-戊炔-1-醇              20g(0.2377摩尔)氯化乙基镁(2M，于THF     258ml(0.500摩尔)中)三乙基甲硅烷基氯         39.5g(0.262摩尔)步骤：
在氮气氛下将4-戊炔-1-醇和100ml无水四氢呋喃加入lL的三颈烧瓶中。将所得溶液于搅拌下冷却至0-5℃。加入氯化乙基镁溶液，并保持物料温度在0至40℃之间。将所得溶液在37℃至42℃搅拌5-6小时后，经加料漏斗加入三乙基甲硅烷基氯于50ml无水THF中的溶液，并保持温度在30至42℃之间。加料完毕后将反应液冷却至环境温度并搅拌2-3小时使反应完全。
将反应混合物冷却至0-5℃并用240至260ml 1N HCl酸化(溶液表现pH降至2以下)。将反应混合物于15至25℃再搅拌3.5小、时使反应完全，并分离水相。向粘稠的有机相产物中加入50ml(5w/V％)碳酸氢钠水溶液并分离水相(水相的pH应大于7.5)。减压浓缩有机相产物，用EtOAc代替FHF。当溶液KF达到0.2％或更低、物料体积达到300至400ml时停止蒸馏。该溶液直接用于下面的步骤中。2)1-甲基磺酰基-5-三乙基甲硅烷基戊-4-炔材料：TES-戊炔醇(得自1)    约300至400ml EtOAc溶液三乙胺               25.4g(0.251摩尔)甲基磺酰基氯         25.6g(0.223摩尔)步骤：
向含有TES-戊炔醇的经搅拌并冷却的三乙胺与乙酸乙酯溶液中加入甲基磺酰氯。在氮气氛下将反应混合物在0至10℃搅拌1-2小时完成反应。可用GC监测反应的完成，当TES-戊炔醇的相对面积小于甲磺酰化产物相对面积的一半时结束反应。
搅拌加入2.5％NaHCO3溶液(约130ml)使反应淬火，同时保持物料温度在0至10℃之间。分离有机相并用水(约130ml)洗涤。磨光过滤后，将分离的有机相浓缩至400ml KF0.1的溶液。这种甲磺酰基中间体的EtOAc溶液可不经进一步纯化而用于下面的步骤中。用GC检测中间体的浓度并用重量分析法测定EtOAc溶液的体积。3)1-(5-三乙基甲硅烷基戊-4-炔基)哌嗪材料：TES-戊炔基甲磺酰酯    54g(400ml EtOAc溶液，(得自2)               0.196摩尔)哌嗪                  174g(2.02摩尔)步骤：
在氮气氛下蒸馏除去EtOAc溶剂并用乙腈代替。用10至45钟的时间将这种溶液加到温度保持在70-80℃的哌嗪于195ml乙腈中的热溶液中。将反应混合物在该温度下搅拌直至GC分析判定反应已经结束(约5至10分钟)，然后冷却至45℃。加入叔-丁基甲基醚(1200ml)，然后加入去离子水(450ml)，同时保持混合物的温度在35至45℃。
分离有机相，并在30至40℃分别用450ml水洗涤两次，除去过量的哌嗪。然后用1.5N AcOH(约240ml)提取有机层，再分别用240ml1.5NAcOH洗涤两次。合并醋酸溶液，用33％碳酸钠于去离子水中的溶液调节pH至＞9.0。用叔-丁基甲基醚(650ml)提取所得混合物，然后用饱NaCl溶液洗涤有机层使叔-丁基醚溶液中含有约7％重量产物(V)和93％叔-丁基甲基醚。这种7％的溶液可在避光条件下于环境温度中18天内保持稳定。
实施例4
4-氯-5-甲氧基嘧啶(VII)材料：4-羟基-5-甲氧基嘧啶    11.2g(0.089摩尔)氧氯化磷(POCl3)       9.1ml(0.098摩尔)N-二异丙基乙胺(DIPEA)  17.1ml(0.098摩尔)步骤：
在氮气氛中于室温下向经搅拌的4-羟基-5-甲氧基嘧啶于甲苯(171ml)中的溶液内加入DIPEA和POCl3。在氮气氛中将反应混合物于60到70℃搅拌约1-2小时使反应完全。
在5至8℃加入90ml 1.55N NaOH使反应淬火并分离有机相。用饱和NaHCO3溶液(31ml)洗涤有机层并磨光过滤。用HPLC定量测定中间体的浓度。这种0.37M至0.43M的氯化甲氧基嘧啶溶液可不经进一步纯化而使用。
实施例5
1-(5-甲氧基-4-嘧啶基)-1-(4-哌嗪基)-5-三甲基甲硅烷基-4-戊烷(III)材料：1-(5-三甲基甲硅烷基-15.12g(约240ml MTBE1-戊-4-炔基)哌嗪(V)     溶液；0.067摩尔)(得自实施例2.3的      63mg/ml溶液)
                  4-氯-5-甲氧基嘧啶(得自10.71g(约202ml的      实施例4的0.37摩尔溶液)甲苯溶液；0.074摩尔)  三乙胺10.3ml(0.074摩尔)步骤：
在氮气氛中将(V)的叔-丁基甲基醚溶液浓缩至体积为23mL，然后加入含有氯化甲氧基嘧啶与三乙胺的甲苯溶液。搅拌加热所得溶液至回流并直至GC判定反应已完全(约3-4小时)。将反应混合物冷却至室温，并用210mL去离子水和210mL 5％NaHCO3溶液依次洗涤。
然后将有机层分别用135mL 1NHCL提取两次，合并粘稠的有机相产物。用200mL甲苯提取合并的水相以除去溶于有机相的杂质。真空蒸馏除去水相中残留的甲苯，然后将溶液冷却到15至20℃，从滴液漏斗加入2N NaOH溶液调节溶液的pH至4.2。在该条件下加入晶种(约30mg)并继续加入2NNaOH溶液直至达到雾点(pH4.7至5.1)。停止加入NaOH溶液并将所得浆液搅拌约1小时。再向浆液中加入2N NaOH直至达到pH＝8±0.2。在15-20℃搅拌结晶性浆液0.5小时，同时将混合物保持在pH约为8。过滤分离产物，用冷去离子水(0至5℃)洗涤并在35至40℃真空干燥。得到89M％产率(20.7g)的中间体，用GC和HPLC测定为99＋面积％。
实施例6
1-(5-甲氧基-4-嘧啶基)-1-(4-哌嗪基)-5-三乙基甲硅烷基-4-戊炔(III)材料：1-(5-三乙基甲硅烷基戊    40g(约632mL MTBE-4-炔基)哌嗪(V)          溶液；0.15摩尔)实施例3.3)               4-氯-5-甲氧基嘧啶(得
                     自23.87g(约398mL甲苯       实施例4的0.37摩尔溶
                     液)溶液；0.165摩尔)         三乙胺23mL(16.7g；0.165摩尔    磷酸(85％的水溶液)18.2g(0.158摩尔)步骤：
在氮气氛下，将(V)的叔-丁基甲基醚溶液浓缩至体积为106mL，然后加入含有氯化甲氧基嘧啶和三乙胺的甲苯溶液。搅拌下加热所得溶液至回流，直至GC分析判定反应已经结束(约3-4小时)。将反应混合物冷却至室温，用400mL去离子水和400mL 5％NaHCO3溶液依次洗涤。
减压浓缩有机层至体积约为180mL，然后加入295mL乙腈。将溶液加热至35-40℃，并用约2小时向其中加入磷酸于100mL乙腈中的溶液。将所得浆液冷却至20-25℃并搅拌半小时，然后加热至30-35℃并搅拌半小时。将最终的浆液冷却至0-5℃，搅拌一个半小时后过滤，分离产物并用250mL乙腈洗涤。在40-5℃干燥产物，得到66.7g产物(III)，产率为94.1M％(HPLC分析为99.7面积％)。B.产品的制备
实施例7
4-氨基-3-碘-N-甲苯甲基磺酰胺(IV)
与1-(5-甲氧基-4-嘧啶基)-1-(4-哌嗪基)-5-三甲基甲硅烷基-4-戊炔(III：R5＝Me)的偶联。材料：化合物(IV)               21.9kg化合物(III)              24.1kg碳酸钠                   35.3kg碳酸钠                   35.3kg三苯基膦                 2.63kg氯化锂                   3.07kg醋酸钯                   0.75kg190标准乙醇              171.3kgHy-Fl0 (硅藻土助滤剂) 2.25kg三硫代氰尿酸    2.20kgTHF             102.4kg步骤：
给250加仑的反应器装配上倒挂搅拌器、冷凝器、氮气入口、温度传感器和加热套，向其中加入碳酸钠、三苯基膦、氯化锂、醋酸钯、化合物(IV)和化合物(III)、以及190标准乙醇。在氮气下加热反应浆液，并在回流温度下搅拌17小时。经过这段时间后，浆液呈深褐色。停止加热，将浆液冷却至环境温度。向反应器中加入Hy-Fl0 、三硫代氰尿酸和THF(48.6kg)。将所得浆液在氮气下加热至回流并在回流温度下搅拌1小时。停止加热，将浆液冷却至0℃并在该温度搅拌1小时。过滤，除去无机盐，然后用53.7kg冷(0℃)THF洗涤。滤液和洗涤液按原样用于脱保护反应中。
实施例8
3-[3-[4-(5-甲氧基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]丙基]-N-甲基-H-吲哚-5-甲基磺酰胺(I；BMS180048)的制备材料：TMS-吲哚衍生物(III)    (得自实施例7)水             44.2kgTHF            48.6kg浓盐酸         41.8kg190标准乙醇    111.4kg步骤：
将化合物(II)于乙醇-THF(得自实施例7)中的溶液、THF和水加入另一个200加仑反应器中。将反应液冷却至0℃，然后用浓盐酸处理。将反应浆液在环境温度下搅拌2小时。经过这段时间后可用HPLC监测反应。
将反应浆液冷却至0℃，在此温度下搅拌2小时，得到粘稠浆液。过滤收集产物并用冷乙醇洗涤，得到浅米色固体。将这种物质加入100加仑的反应器中，反应器装配有倒挂搅拌器、冷凝器、热电偶、以及加热套，同时加入水(204.2kg)和脱色炭(Darco；2.0kg)。将反应混合物加热到70至75℃，在该温度下搅拌1小时。经过这段时间后，将反应混合物冷却至65℃，过滤除去Darco。用28L热(60℃)水洗涤Darco滤饼。合并所得滤液与洗涤液，放置过夜缓慢冷却至环境温度。
将反应滤液冷却至0℃，在该温度下搅拌2小时得到粘稠浆液。过滤收集盐酸盐产物，在滤器上用21.0kg冷(0℃)水洗涤，得到白色固体，重量＝41.1kg(湿)。将该固体加入50加仑反应器中，反应器装配有倒挂搅拌器、pH传感器、热电偶、冷凝器、以及加热套。加入水(102.2kg)和乙醇(80.2kg)。将混合物加热至65-75℃。用10N氢氧化钠(9.1kg)调节所得溶液的pH至10.2。停止加热，将混合物放冷至室温。将反应浆液冷却至0℃，在此温度下搅拌1小时，得到粘稠浆液。过滤收集产物，然后用55.0kg冷(0℃)水洗涤。将产物在50℃真空干燥24小时至恒重，得到16.1kg(52.3M％)的(I)；BMS180048。
实施例9
化合物(IV)与三乙基甲硅烷基化合物(III)类似物的偶联
3-[3-[4-(5-甲氧基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]丙基]-N-甲基-2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吲哚-5-甲基磺酰胺(II：R5＝Et)材料：4-氨基-3-碘-N-甲苯        45.1g(0.138mM；得自甲基磺酰胺                实施例1)1-(5-甲氧基-4-嘧啶基)     60.0g(0.127mM；得自1-(4-哌嗪基)-5-三乙基     实施例6)甲硅烷基-4-戊炔(III)碳酸钠                    48.6g(0.459mM)三苯基膦                  6.60g(0.025mM)氯化锂                    7.10g(0.167mM)醋酸钯                    2.85g(0.013mM)乙腈                      890mL水                        250mL三硫代氰尿酸              6.0g(0.034mM)脱色炭                    12.0g步骤：
将2-L三颈圆底烧瓶装配上机械搅拌器、冷凝器、氮气入口、温度传感器以及加热套，向其中加入碳酸钠、三苯基膦、氯化锂、醋酸钯、(IV)和(III)、乙腈、以及水。在氮气下将反应浆液加热至回流，在回流温度下搅拌4至7小时，直至用HPLC判定反应已经完全。经过这段时间后，将浆液放冷至环境温度。向烧瓶中加入三硫代氰尿酸、脱色炭以及乙腈(500mL)。将所得三相混合物在环境温度下搅拌1小时，然后将浆液冷却到0至5℃并在该温度下搅拌1小时。过滤除去无机盐，用250mL乙腈洗涤。将滤液和洗涤液转移到分液漏斗中，从上层有机相分离出水相。含有TES-吲哚中间体(II)的有机相“按原样”用于下面的反应中。
实施例10
从化合物(II)的三乙基甲硅烷基类似物制备BMS180048材料：TES-吲哚衍生物(II)乙腈         90mLTHF          1450mL6N HCl       127mL氯化钠       25g(0.428mM)乙醇         110mL1M Na2CO3  90mL步骤：
将化合物(II)(实施例9)于乙腈中的溶液、以及乙腈加入3-L三颈圆底烧瓶中。将反应液冷却到-10至-15℃，然后用6NHCl缓慢(经30至90分钟)处理。将反应浆液在环境温度下搅拌2小时。经过这段时间后可用HPLC监测反应。
将反应浆液冷却至0℃，然后在此温度下搅拌2小时得到粘稠浆液。过滤收集产物，然后用冷THF(250mL)洗涤。产物为浅米色至米黄色固体。将固体产物转移到1-L烧瓶中，烧瓶装配有机械搅拌器、热电偶、冷凝器、以及加热套，同时加入水(600mL)和脱色炭(6.0g)。将反应混合物加热到55至60℃，在此温度下搅拌1h。经过这段时间后，将反应混合物冷却到50至55℃，过滤除去Darco。用55mL热(50℃)水洗涤Darco滤饼。将氯化钠加入所得滤液和洗涤液中。经1小时，将所得溶液冷却至环境温度。将反应滤液冷却到0至5℃，经2小时得到粘稠浆液。过滤收集HCl盐，用110mL冷(0至5℃)乙醇洗涤滤饼，得到56.7g(湿)白色固体。将固体加入1-L烧瓶中，烧瓶装配有机械搅拌器、冷凝器、加热套、以及电热偶。加入水(190mL)和乙醇(280mL)。将混合物加热到65至70℃。缓慢加入1M碳酸钠溶液(90mL)调节反应液的pH到9.5至10.5。停止加热，将混合物冷却至室温。将反应浆液冷却到0至5℃，在此温度下搅拌1小时，得到粘稠浆液。过滤收集产物，用200ml冷(0℃)水洗涤。将产物在45至50℃真空干燥，得到39.8g(68.4M％)BMS-180048。
可以理解，有机合成的熟练技术人员可以修改上述反应，从而获得生产率得以改进的反应产物或者获得与BMS180048相近的结构类似物。
                  路线A
  BMS180048及类似物的现有技术合成法
                路线B
         BMS180048及类似物的改进合成法
                  路线C
Figure A9511875400321
                路线D
Figure A9511875400331

Claims (13)

1.一种制备切实有用的抗偏头痛药式(I)的改进方法其中
Figure A9511875400021
R为氢、低级烷基和三氟甲基；
R1为氢、低级烷基和低级烷基苯基；
R2和R3独立地选自氢和甲基；
R4为低级烷基；以及
n为零或整数1和2，该方法包括
a)化合物(III)，其中R5为甲基、乙基或丙基
Figure A9511875400022
与化合物(IV)
Figure A9511875400031
在钯催化的杂环化反应步骤中生成2-(R3)3Si-吲哚化合物(II)
Figure A9511875400032
b)用无机酸除去(II)中三烷基甲硅烷基基团并碱化而获得合成的产物(I)
2.权利要求1的方法，其中R与R4为甲基；R1、R2与R3为氢；n为1。
3.权利要求1的方法，其中化合物(III)的制备包括
a)化合物(VII)，其中LG为合成的有机离去基团
Figure A9511875400034
与哌嗪反应生成化合物(V)
Figure A9511875400041
b)化合物(V)与化合物(VII)的反应，生成化合物(III)
4.权利要求1或3的方法，其中R5为乙基。
5.权利要求1的方法，其中化合物(III)和(IV)的杂环化是由醋酸钯、三苯基膦、氯化锂以及碳酸钠在乙醇中完成的。
6.权利要求1的方法，其中用盐酸处理除去三烷基甲硅烷基部分，使式(II)的2-(R5)3Si-吲哚中间体转化为产物式(I)。
7.式(II)化合物
Figure A9511875400043
其中R为氢、低级烷基和三氟甲基；R1为氢、低级烷基或低级烷基-苯基；R2与R3独立地选自氢和甲基；R4为甲基；R5为甲基或乙基；以及n为零或整数1和2。
8.权利要求7的化合物，其中R与R4为甲基；R1、R2与R3为氢；R5为乙基以及n为1。
9.式(III)化合物
Figure A9511875400051
其中R2和R3独立地选自氢和甲基；R4为甲基以及R5为甲基或乙基。
10.权利要求9的化合物，其中R2和R3为氢。
11.权利要求9的化合物，其中R5为乙基。
12.制备BMS180048的改进方法
Figure A9511875400052
BMS180048其中包括
a)化合物(V)，其中R5为甲基或乙基
Figure A9511875400053
与化合物(VII)，其中R4为低级烷基，反应生成化合物(III)
Figure A9511875400062
b)化合物(III)与化合物(IV)
Figure A9511875400063
在钯催化的杂环化反应过程中生成化合物(II)
Figure A9511875400064
c)用无机酸使化合物(II)脱保护，生成BMS180048的酸式盐；以及
d)将盐从水中重结晶，然后再碱化，得到BMS180048。
13.权利要求12的方法，其中R5为乙基。
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