CN113440303A - SARS-CoV-2胃肠炎症动物模型的构建方法 - Google Patents

SARS-CoV-2胃肠炎症动物模型的构建方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113440303A
CN113440303A CN202110841958.3A CN202110841958A CN113440303A CN 113440303 A CN113440303 A CN 113440303A CN 202110841958 A CN202110841958 A CN 202110841958A CN 113440303 A CN113440303 A CN 113440303A
Authority
CN
China
Prior art keywords
sars
cov
animal model
constructing
mouse
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202110841958.3A
Other languages
English (en)
Inventor
何欢欢
曾发敏
何建忠
李颖雯
邓昭华
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fifth Affiliated Hospital of Sun Yat Sen University
Original Assignee
Fifth Affiliated Hospital of Sun Yat Sen University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fifth Affiliated Hospital of Sun Yat Sen University filed Critical Fifth Affiliated Hospital of Sun Yat Sen University
Publication of CN113440303A publication Critical patent/CN113440303A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61D—VETERINARY INSTRUMENTS, IMPLEMENTS, TOOLS, OR METHODS
    • A61D7/00—Devices or methods for introducing solid, liquid, or gaseous remedies or other materials into or onto the bodies of animals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明属于动物模型构建技术领域，公开了SARS‑CoV‑2引起的胃肠炎症动物模型的构建方法，是在模拟病毒感染之前，先对胃肠道上皮进行酸灌肠处理，添加的乙酸能够造成一个轻微的损伤，在进行酸灌肠处理后，再腹腔注射SARS‑CoV‑2Spike Protein更有利于模拟小鼠病毒性胃肠道症状的重现；经过这种方式获得的动物模型与现有技术报道的有关COVID‑19患者的临床症状一致，因此本发明方法构建的动物模型可以复制临床COVID‑19患者的胃肠道表现。

Description

SARS-CoV-2胃肠炎症动物模型的构建方法
技术领域
本发明涉及动物模型构建技术领域，更具体地，涉及SARS-CoV-2胃肠炎症动物模型的 构建方法。
背景技术
COVID-19由SARS-CoV-2引起严重急性呼吸系统疾病，自爆发以来已经引起全世界范 围内的大流行。典型的呼吸道症状已被确认为SARS-CoV-2感染的共同特征，气道被确认为 靶器官。然而，自从我们课题组提供第一个胃肠道的证据，且随着SARS-CoV-2感染研究深 入，有胃肠道症状的病例的临床报告不断升级，这些症状通常表现为腹泻、厌食、恶心和呕 吐。此外，无法解释的是，一些感染SARS-CoV-2的患者在发病时甚至在病程中仅表现出消 化系统症状，说明胃肠道对SARS-CoV-2的高度易感性。病理上，腹部CT显示肠壁增厚。值得注意的是，在ICU患者中能观察到小肠壁增厚。然而，COVID-19患者胃肠道易感部位 的系统特征以及胃肠道症状发生的机制尚不清楚，部分原因是缺乏专为SARS-CoV-2胃肠道感染设计的动物模型。
世界各国对于抗新型冠状病毒肺炎的疫苗、抗体、药物研究迅速推展开来，动物模型在 上述研究中具有重要作用，甚至可能成为限制这些研究进展的主要因素，现有技术急需 SARS-CoV-2胃肠道感染的动物模型的构建。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术存在的上述缺陷，提供SARS-CoV-2胃肠炎 症动物模型的构建方法。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
SARS-CoV-2引起的胃肠炎症动物模型的构建方法，包括以下步骤：
S1、小鼠禁食16～24h后进行麻醉；
S2、从小鼠肛门注入乙酸，倒立小鼠，并对小鼠进行灌洗；
S3、一段时间后小鼠腹腔注射SARS-CoV-2 Spike Protein；
S4、数小时后即成功得到由SARS-CoV-2引起的胃肠炎症动物模型。
现有技术有一些关于新型冠状病毒SARS-CoV-2的肺部感染动物模型，本发明在发现 SARS-CoV-2 Spike蛋白可能引起胃肠道水肿和炎症的前提下，旨在构建SARS-CoV-2引起的 胃肠道炎症的动物模型，本发明研究发现，仅仅是用SARS-CoV-2 Spike Protein刺激只会引起 胃肠道的轻度炎症，无法与人类所表现出的胃肠道炎症一致，为了模拟人类的感染途径，本 发明在用腹腔注射SARS-CoV-2 Spike Protein之前，先对胃肠道上皮进行酸灌肠处理，添加的 乙酸能够造成一个轻微的损伤，在进行酸灌肠处理后，再用SARS-CoV-2Spike Protein刺激则 更有利于SARS-CoV-2 Spike Protein的结合；经过这种方式获得的动物模型与现有技术报道的 有关COVID-19患者的临床症状一致，因此本发明方法构建的动物模型可以复制临床 COVID-19患者的胃肠道表现。
前期对乙酸的浓度进行了考察，当选用5％的乙酸时，会造成严重的炎症和胃肠道损伤， 不符合COVID-19患者的胃肠道表现，优选地，上述动物模型的构建方法中，步骤S2乙酸的 浓度为1～2％，体积为500μL～1000μL。
另外，前期还对酸刺激所作用的时间进行了考察，发现在乙酸刺激并完成灌洗后16～24h 时注射SARS-CoV-2 Spike Protein，就可以达到临床COVID-19患者的胃肠道损伤表现，因此， 优选地，上述动物模型的构建方法中，步骤S3是在灌洗后16～24h对小鼠进行腹腔注射。
优选地，上述动物模型的构建方法中，步骤S3所述SARS-CoV-2 Spike Protein的用量为 5.5nM/kg小鼠体重。
同样，还对腹腔注射SARS-CoV-2 Spike Protein的作用时间进行了优化，发现6h后即可 以达到临床COVID-19患者的胃肠道损伤表现，且24h与6h的临床COVID-19患者的胃肠道 损伤表现差异不明显。因此，优选地，上述动物模型的构建方法中，其特征在于，步骤S4 所述数小时是指6～24h。
作为一种具体的实施方式，上述动物模型的构建方法中，步骤S2所述注入乙酸的具体操 作为：吸入异氟烷，5～10分钟后，将500μL～1000μL乙酸从肛门处注入。
作为一种具体的实施方式，步骤S2所述灌洗的具体操作为：小鼠倒立后，用PBS进行 灌洗，洗掉注入的乙酸。
由于COVID-19病毒属于冠状病毒。冠状病毒是一种具有包膜的正链RNA病毒，属于冠 状病毒亚科，其下分为4个属，包括α、β、γ和δ冠状病毒，而SARS-CoV病毒、MERS病 毒和SARS-CoV-2病毒同属β冠状病毒。在以往发生的重大传染性疾病中，30％的中东呼吸 综合征(MERS)患者和10.6％的SARS患者有腹泻症状，MERS更被证实存在于胃肠液中。 可见消化道感染并引起胃肠道症状在冠状病毒中有普遍的代表意义。因此，可以预想的到， 本发明上述动物模型的构建方法也适用于其他冠状病毒(例如MERS病毒)引起的胃肠道动 物模型的构建。
本发明还提供上述动物模型构建方法制备得到的动物模型，该动物模型能够复制临床 COVID-19患者的胃肠道表现，可作为COVID-19引发的胃肠道炎症的治疗的工具。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供了SARS-CoV-2引起的胃肠炎症动物模型的构建方法，是在腹腔注射SARS-CoV-2 Spike Protein之前，先对胃肠道上皮进行酸灌肠处理，添加的乙酸能够造成一个 轻微的损伤，在进行酸灌肠处理后，再用SARS-CoV-2 Spike Protein刺激则更有利于SARS-CoV-2 Spike Protein的结合；经过这种方式获得的动物模型与现有技术报道的有关COVID-19患者的临床症状一致，因此本发明方法构建的动物模型可以复制临床COVID-19患者的胃肠道表现。
附图说明
图1为胃肠道炎症动物模型探索结果；其中，图1a为重组SARS-CoV-2 Spike蛋白的结 构示意图；重组SARS-CoV-2 Spike蛋白由受体结合区(RBD，Arg319-Phe541)和C端Fc 区组成；图1b为胃肠道不同部位的HE切片染色图；ig代表灌胃给药，ip代表腹腔注射给药；
图2a显示动物构建流程；图2b显示实验组(Spike-Fc)和对照组(Control-Fc)不同部 位的HE切片染色图；图2c和图2d显示胃肠道不同部位的免疫荧光染色图；
图3a显示ACE2在胃肠道不同部位的表达情况；图3b显示构建的动物模型不同组织的 HE切片染色图；
图4为对比例1的方法构建的动物模型胃肠道不同部位的HE切片染色图；
图5为对比例2的方法构建的动物模型胃肠道不同部位的HE切片染色图；
图6为对比例3的方法构建的动物模型胃肠道不同部位的HE切片染色图。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的 说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实 施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
下述实验例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等， 如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
试验中所有受试者均签署知情同意书，患者一般资料差异无统计学意义。
胃肠道炎症动物模型探索：
采用灌胃的方式递送含有受体结合域的重组Spike-Fc，包括以下步骤：
(1)将8～9周的C57BL/6J小鼠随机分为两组(实验组和对照组)；
(2)所有小鼠禁食16h～24h；
(3)禁食16h～24h后，每只小鼠用异氟烷进行麻醉；
(4)麻醉5min～10min后，从肛门处注入500μL的1％～2％乙酸，对照组注入等体积的PBS；
(5)将老鼠倒立1～2min，后用500～1000μL的PBS进行灌洗，灌洗两次，目的是洗掉注入的乙酸；
(6)将老鼠放回笼，补充食物；
(7)16h～24h后，灌胃给予S蛋白(SARS-CoV-2 Spike Protein)4.5nmol/kg～5.5nmol/kg)，对照组注射同型对照Mouse IgG1-Fc Protein；
(8)6h后，处死老鼠，取十二指肠、结肠、空回肠和直肠组织(胃部结果没有展示)，包埋脱水，切片后HE染色，观察损伤情况；
结果如图1所示，图1a为Spike-Fc和Control-Fc的片段结构位置示意图；图1b显示无 论是否进行酸刺激，均能够观察到肠道的炎症迹象(尤其是十二指肠)，但是损伤的严重程度 也可能受到组织到胃的定位距离的影响，即十二指肠表现出最严重的炎症反应，空回肠较轻， 结肠次之，直肠最轻。灌胃的方式，蛋白需经过胃肠道的消化作用，因此位置效应有可能不 能反应最真实的结果。
接下来，我们寻求通过腹膜内注射以无区别的方式递送Spike-Fc。
实施例1动物模型的构建
包括以下步骤：
(1)将8～9周的C57BL/6J小鼠随机分为两组(实验组和对照组)；
(2)所有小鼠禁食24h；
(3)禁食24h后，每只小鼠用异氟烷进行麻醉；
(4)麻醉5min～10min后，从肛门处注入500μL～1000μL的1％乙酸，对照组注入 等体积的PBS；
(5)将老鼠倒立1min，后用500～1000μL的PBS进行灌洗，灌洗两次，目的是洗掉注入的乙酸；
(6)将老鼠放回笼，补充食物；
(7)16h后，腹腔注射S蛋白(SARS-CoV-2 Spike Protein)5μg/只(或者5.5nmol/kg)， 对照组注射同型对照Mouse IgG1-Fc Protein；
(8)6h后，处死老鼠，取十二指肠、结肠、空回肠和直肠组织，包埋脱水，切片后HE染色；并进行免疫荧光染色实验，考察ACE2和SARS-CoV-2的共定位。
从图2b和表1中可以看出，Spike-Fc引起的炎症主要在十二指肠，空回肠、结肠或者直 肠未见明显变化，从图2c和图2d中可以看出：Spike-Fc和ACE2在十二指肠实现了共定位， 空回肠、结肠或者直肠未见明显变化。这些现象与现有技术报道的有关COVID-19患者的临 床症状一致。
表1
表1.SARS-CoV-2 Spike蛋白作用于小鼠肠道组织后组织炎症变化及间质水肿变化。
Figure BDA0003179226350000051
-：阴性；+：轻度炎症；++：中度炎症；+++：重度炎症
图3a为ACE2在不同部位的表达情况，从图3a可以看出：十二指肠的ACE2表达水平较高，需要说明的是，炎症表现仅仅在肠道中发现，ACE2也高度表达的其他器官，例如肺、睾丸和肾脏，分别代表呼吸系统、生殖系统、和排泄系统，均未显示损害(图3b)。
对比例1
模型构建方法包括以下步骤：
(1)将8～9周的C57BL/6J小鼠随机分为两组(实验组和对照组)；
(2)所有小鼠禁食24h；
(3)禁食24h后，每只小鼠用异氟烷进行麻醉；
(4)将老鼠放回笼，补充食物；
(5)16h后，腹腔注射S蛋白(SARS-CoV-2 Spike Protein)5μg/只(或者5.5nmol/kg)， 对照组注射同型对照Mouse IgG1-Fc Protein；
(6)6h后，处死老鼠，取胃、结肠、空肠、回肠和直肠组织，包埋脱水，切片后HE染色。
结果如图4，从图4中可以看出，小鼠的十二指肠，空肠和回肠、结肠或者直肠均未见 明显变化。
对比例2
本对比例的动物模型构建方法，包括以下步骤：
(1)将8～9周的C57BL/6J小鼠随机分为两组(实验组和对照组)；
(2)所有小鼠禁食24h；
(3)禁食24h后，每只小鼠吸入异氟烷进行麻醉；
(4)麻醉5min～10min后，从肛门处注入500μL～1000μL的1％乙酸，对照组注入等体积的PBS；
(5)将老鼠倒立1min，后用500μL～1000μL的PBS进行灌洗，灌洗两次，目的是洗 掉注入的乙酸；
(6)将老鼠放回笼，补充食物；
(7)24h后，腹腔注射S蛋白(SARS-CoV-2 Spike Protein)5μg/只(或者5.5nmol/kg)， 对照组注射同型对照Mouse IgG1-Fc Protein；
(8)6h后，处死老鼠，取取十二指肠、结肠、空回肠和直肠组织，包埋脱水，切片后HE染色；并进行免疫荧光染色实验，考察ACE2和SARS-CoV-2的共定位。
实验结果如图5所示：6h的水肿、炎症和炎性细胞浸润比24h的严重程度更严重，特别 是十二指肠的水肿表现更为明显。
对比例3
本对比例的动物模型构建方法，包括以下步骤：
(1)将8～9周的C57BL/6J小鼠随机分为两组(实验组和对照组)；
(2)所有小鼠禁食24h；
(3)禁食24h后，每只小鼠用异氟烷进行麻醉；
(4)麻醉5min～10min后，从肛门处注入500μL～1000μL的5％乙酸，对照组注入等体积的PBS；
(5)将老鼠倒立1min，后用1μL的PBS进行灌洗，灌洗两次，目的是洗掉注入的乙酸；
(6)将老鼠放回笼，补充食物；
(7)16h后，腹腔注射S蛋白(SARS-CoV-2 Spike Protein)5μg/只(或者5.5nmol/kg)， 对照组注射同型对照Mouse IgG1-Fc Protein；
(8)6h后，处死老鼠，取取十二指肠、结肠、空回肠和直肠组织，包埋脱水，切片后HE染色；并进行免疫荧光染色实验，考察ACE2和SARS-CoV-2的共定位。
上述动物模型构建过程中，实验组和对照组的区别在于：实验组在腹腔注射S蛋白之前， 注入了500μL的5％乙酸进行酸刺激，对照组在腹腔注射S蛋白之前，注入了与乙酸等体积 的PBS。
实验结果如图6所示：对照组空肠、回肠和结肠粘膜下间质未见疏松水肿，未见明显炎 症反应；实验组空肠、回肠和结肠粘膜下间质疏松水肿，血管扩张，可见红细胞渗出未见急 性炎症反应(中性粒细胞、浆细胞浸润，其中结肠最为严重，见腺管坏死，间质水肿，大量 血管扩张，红细胞渗出，可见5％乙酸刺激会造成严重的炎症和胃肠道损伤，不符合COVID-19 患者的胃肠道表现。
本领域技术人员应该理解的是，本发明的使用不受限于上述特定应用。就本文描述或描 绘的特定元素和/或特征而言，本发明也不局限于其优选实施方案。应当理解的是，本发明不 限于所公开的实施方案例或各个实施方案，且在不脱离由以下权利要求所阐述和限定的本发 明的范围的情况下能够进行许多重新布置、修改和替换。

Claims (7)

1.SARS-CoV-2引起的胃肠炎症动物模型的构建方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、小鼠禁食16～24h后进行麻醉；
S2、从小鼠肛门注入乙酸，倒立小鼠，并对小鼠进行灌洗；
S3、一段时间后小鼠腹腔注射SARS-CoV-2Spike Protein；
S4、数小时后即成功得到由SARS-CoV-2引起的胃肠炎症动物模型。
2.根据权利要求1所述的SARS-CoV-2引起的胃肠炎症动物模型的构建方法，其特征在于，步骤S2乙酸的浓度为1～2％v/v，体积为500μL～1000μL。
3.根据权利要求1所述的SARS-CoV-2引起的胃肠炎症动物模型的构建方法，其特征在于，步骤S3是在灌洗后16～24h对小鼠进行腹腔注射。
4.根据权利要求1所述的SARS-CoV-2引起的胃肠炎症动物模型的构建方法，其特征在于，步骤S3所述SARS-CoV-2Spike Protein的用量为5.5nM/kg小鼠体重。
5.根据权利要求1所述的SARS-CoV-2引起的胃肠炎症动物模型的构建方法，其特征在于，步骤S4所述数小时是指6～24h。
6.根据权利要求2所述的SARS-CoV-2引起的胃肠炎症动物模型的构建方法，其特征在于，步骤S2所述注入乙酸的具体操作为：吸入异氟烷，5～10分钟后，将乙酸从肛门处注入。
7.根据权利要求6所述的SARS-CoV-2引起的胃肠炎症动物模型的构建方法，其特征在于，步骤S2所述灌洗的具体操作为：小鼠倒立后，用PBS进行灌洗，洗掉注入的乙酸。
CN202110841958.3A 2020-12-11 2021-07-26 SARS-CoV-2胃肠炎症动物模型的构建方法 Pending CN113440303A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011449038.9A CN112603581A (zh) 2020-12-11 2020-12-11 SARS-CoV-2胃肠炎症动物模型的构建方法
CN2020114490389 2020-12-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN113440303A true CN113440303A (zh) 2021-09-28

Family

ID=75232983

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011449038.9A Pending CN112603581A (zh) 2020-12-11 2020-12-11 SARS-CoV-2胃肠炎症动物模型的构建方法
CN202110841958.3A Pending CN113440303A (zh) 2020-12-11 2021-07-26 SARS-CoV-2胃肠炎症动物模型的构建方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011449038.9A Pending CN112603581A (zh) 2020-12-11 2020-12-11 SARS-CoV-2胃肠炎症动物模型的构建方法

Country Status (2)

Country Link
CN (2) CN112603581A (zh)
WO (1) WO2022121110A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116369249B (zh) * 2023-01-13 2024-05-17 四川轻化工大学 斑马鱼肠炎模型的构建方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008044599A1 (fr) * 2006-10-06 2008-04-17 Proteus Science Co., Ltd. Polypeptide ayant une activité de ciblage d'un intestin présentant une inflammation, et son utilisation
CN107950472A (zh) * 2017-11-27 2018-04-24 大理大学 一种溃疡性结肠炎动物模型的构建方法和应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010512327A (ja) * 2006-12-11 2010-04-22 ユニヴァーシティー オブ ユタ リサーチ ファウンデーション 病的血管形成および脈管透過性の処置用の組成物および方法
CN101069747A (zh) * 2007-04-28 2007-11-14 浙江大学 一种建立大鼠乙酸胃溃疡疾病复发模型的方法
SG11202007198WA (en) * 2018-01-31 2020-08-28 Deciphera Pharmaceuticals Llc Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008044599A1 (fr) * 2006-10-06 2008-04-17 Proteus Science Co., Ltd. Polypeptide ayant une activité de ciblage d'un intestin présentant une inflammation, et son utilisation
CN107950472A (zh) * 2017-11-27 2018-04-24 大理大学 一种溃疡性结肠炎动物模型的构建方法和应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LI JIAO 等: "The Gastrointestinal Tract Is an Alternative Route for SARS-CoV-2 Infection in a Nonhuman Primate Model", 《GASTROENTEROLOGY》 *
SHUAIYAO LU 等: "Comparison of nonhuman primates identified the suitable model for COVID-19", 《SIGNAL TRANSDUCTION AND TARGETED THERAPY》 *
林鹭 等: "新型冠状病毒感染消化系统的研究进展", 《现代消化及介入诊疗》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN112603581A (zh) 2021-04-06
WO2022121110A1 (zh) 2022-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Uludağ et al. Prospects for RNAi therapy of COVID-19
GEDDES et al. Progressive airway obliteration in adults and its association with rheumatoid disease
ES2585702T3 (es) Composiciones y métodos para la unión al ácido lisofosfatídico
JP2019519553A5 (zh)
Wu et al. Quantitative proteomic analysis reveals antiviral and anti-inflammatory effects of puerarin in piglets infected with porcine epidemic diarrhea virus
US10435672B2 (en) Genetically stable oncolytic RNA virus, method of manufacturing and use thereof
Jia et al. The mechanisms and animal models of SARS-CoV-2 infection
CN113440303A (zh) SARS-CoV-2胃肠炎症动物模型的构建方法
Biggs et al. AIDS related Kaposi's sarcoma presenting as ulcerative colitis and complicated by toxic megacolon.
Hellmann et al. Wegener's granulomatosis: isolated involvement of the trachea and larynx.
JP2014522819A (ja) 炎症性腸疾患の予防および治療のための薬物の調製におけるサルモネラフラゲリン誘導体の使用
WO2022184163A1 (zh) 改性九肽及其制备方法和应用
Mirhashemi et al. Scrotal abscess: a rare presentation of complicated necrotizing pancreatitis
US10071137B2 (en) Method for decreasing mortality associated with chronic liver disease by use of long-acting human recombinant soluble tumor necrosis factor α receptor
Temaj et al. Investigational Anti SARS-COVID 19 Medication
CN109232722B (zh) Hcv包膜蛋白高度保守区域的肽段317-325及其用途
CN115920014A (zh) 硫氧还蛋白的模拟肽的一种治疗炎症性肠病的用途
Geng et al. Construction of an IFNAR1 knockout MDBK cell line using CRISPR/Cas9 and its effect on bovine virus replication
Kumara et al. International Journal of Medical and Allied Health Sciences
KR20240032210A (ko) 코로나바이러스 감염동반 루푸스 질환 모사 모델과 스크리닝 플랫폼
CN106086021A (zh) 特异性拮抗c‑Rel的siRNA在治疗MS中的应用
Pastrian Soto Potenciales agentes terapéuticos contra el COVID-19 basados en el bloqueo e inhibición del ciclo de vida viral y en el síndrome de tormenta de citoquinas Potential therapeutic agents against COVID-19 based on blocking and inhibition of the viral life cycle and the cytokine storm syndrome
Mohammad Immune Response Scenario and Vaccine Development during COVID-19 Infection
Parmar et al. A rare case of invasive intestinal mucormycosis: a case report
Buchanan Sequestration of the lung

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20210928