CN112603581A - SARS-CoV-2胃肠炎症动物模型的构建方法 - Google Patents
SARS-CoV-2胃肠炎症动物模型的构建方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于动物模型构建技术领域，公开了SARS‑CoV‑2引起的胃肠炎症动物模型的构建方法，是在模拟病毒感染之前，先对胃肠道上皮进行酸灌肠处理，添加的乙酸能够造成一个轻微的损伤，在进行酸灌肠处理后，再腹腔注射SARS‑CoV‑2 Spike Protein更有利于模拟小鼠病毒性胃肠道症状的重现；经过这种方式获得的动物模型与现有技术报道的有关COVID‑19患者的临床症状一致，因此本发明方法构建的动物模型可以复制临床COVID‑19患者的胃肠道表现。
Description
技术领域
本发明涉及动物模型构建技术领域，更具体地，涉及SARS-CoV-2胃肠炎症动物模型的 构建方法。
背景技术
2019冠状病毒病(COVID-19)，由SARS-CoV-2引起严重急性呼吸系统疾病，自2019年12月爆发以来已经引起全世界范围内的大流行。典型的呼吸道症状已被确认为 SARS-CoV-2感染的共同特征，气道被确认为靶器官。然而，自从我们课题组提供第一个胃 肠道的证据，且随着SARS-CoV-2感染研究深入，有胃肠道症状的病例的临床报告不断升级， 这些症状通常表现为腹泻、厌食、恶心和呕吐。此外，无法解释的是，一些感染SARS-CoV-2 的患者在发病时甚至在病程中仅表现出消化系统症状，说明胃肠道对SARS-CoV-2的高度易 感性。病理上，腹部CT显示肠壁增厚。值得注意的是，在ICU患者中能观察到小肠壁增厚。 然而，COVID-19患者胃肠道易感部位的系统特征以及胃肠道症状发生的机制尚不清楚，部 分原因是缺乏专为SARS-CoV-2胃肠道感染设计的动物模型。
截止2020年11月为止，新型冠状病毒肺炎疫情仍在国外，尤其是美国大肆流行，世界 各国对于抗新型冠状病毒肺炎的疫苗、抗体、药物研究迅速推展开来，动物模型在上述研究 中具有重要作用，甚至可能成为限制这些研究进展的主要因素，现有技术急需SARS-CoV-2 胃肠道感染的动物模型的构建。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术存在的上述缺陷，提供SARS-CoV-2胃肠炎 症动物模型的构建方法。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
SARS-CoV-2引起的胃肠炎症动物模型的构建方法，包括以下步骤：
S1、小鼠禁食16～24h后进行麻醉；
S2、从小鼠肛门注入乙酸，倒立小鼠，并对小鼠进行灌洗；
S3、一段时间后小鼠腹腔注射SARS-CoV-2 Spike Protein；
S4、数小时后即成功得到由SARS-CoV-2引起的胃肠炎症动物模型。
现有技术有一些关于新型冠状病毒SARS-CoV-2的肺部感染动物模型，本发明在发现 SARS-CoV-2 Spike蛋白可能引起胃肠道水肿和炎症的前提下，旨在构建SARS-CoV-2引起的 胃肠道炎症的动物模型，本发明研究发现，仅仅是用SARS-CoV-2 Spike Protein刺激只会引起 胃肠道的轻度炎症，无法与人类所表现出的胃肠道炎症一致，为了模拟人类的感染途径，本 发明在用腹腔注射SARS-CoV-2 Spike Protein之前，先对胃肠道上皮进行酸灌肠处理，添加的 乙酸能够造成一个轻微的损伤，在进行酸灌肠处理后，再用SARS-CoV-2Spike Protein刺激则 更有利于SARS-CoV-2 Spike Protein的结合；经过这种方式获得的动物模型与现有技术报道的 有关COVID-19患者的临床症状一致，因此本发明方法构建的动物模型可以复制临床 COVID-19患者的胃肠道表现。
前期对乙酸的浓度进行了考察，当选用5％的乙酸时，会造成严重的炎症和胃肠道损伤， 不符合COVID-19患者的胃肠道表现，优选地，上述动物模型的构建方法中，步骤S2乙酸的 浓度为1～2％，体积为500μL～1000μL。
优选地，上述动物模型的构建方法中，步骤S2以到达结肠位置开始注入乙酸。
另外，前期还对酸刺激所作用的时间进行了考察，发现在乙酸刺激并完成灌洗后16～24h 时注射SARS-CoV-2 Spike Protein，就可以达到临床COVID-19患者的胃肠道损伤表现，因此， 优选地，上述动物模型的构建方法中，步骤S3是在灌洗后16～24h对小鼠进行腹腔注射。
优选地，上述动物模型的构建方法中，步骤S3所述SARS-CoV-2 Spike Protein的用量为 5.5nM/kg小鼠体重。
同样，还对腹腔注射SARS-CoV-2 Spike Protein的作用时间进行了优化，发现6h后即可 以达到临床COVID-19患者的胃肠道损伤表现，且24h与6h的临床COVID-19患者的胃肠道 损伤表现差异不明显。因此，优选地，上述动物模型的构建方法中，其特征在于，步骤S4 所述数小时是指6～24h。
作为一种具体的实施方式，上述动物模型的构建方法中，步骤S2所述注入乙酸的具体操 作为：麻醉数分钟后，软管表面涂抹润滑剂，并将软管从小鼠肛门插入，插入深度以达到结 肠位置为准，软管一端接上注射器，并注入乙酸。
作为一种具体的实施方式，步骤S2所述灌洗的具体操作为：小鼠倒立后，用PBS进行 灌洗，洗掉注入的乙酸。
由于COVID-19病毒属于冠状病毒。冠状病毒是一种具有包膜的正链RNA病毒，属于冠 状病毒亚科，其下分为4个属，包括α、β、γ和δ冠状病毒，而SARS-CoV病毒、MERS病 毒和SARS-CoV-2病毒同属β冠状病毒。在以往发生的重大传染性疾病中，30％的中东呼吸 综合征(MERS)患者和10.6％的SARS患者有腹泻症状，MERS更被证实存在于胃肠液中。 可见消化道感染并引起胃肠道症状在冠状病毒中有普遍的代表意义。因此，可以预想的到， 本发明上述动物模型的构建方法也适用于其他冠状病毒(例如MERS病毒)引起的胃肠道动 物模型的构建。
本发明还提供上述动物模型构建方法制备得到的动物模型，该动物模型能够复制临床 COVID-19患者的胃肠道表现，可作为COVID-19引发的胃肠道炎症的治疗的工具。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供了SARS-CoV-2引起的胃肠炎症动物模型的构建方法，是在腹腔注射SARS-CoV-2 Spike Protein之前，先对胃肠道上皮进行酸灌肠处理，添加的乙酸能够造成一个 轻微的损伤，在进行酸灌肠处理后，再用SARS-CoV-2 Spike Protein刺激则更有利于SARS-CoV-2 Spike Protein的结合；经过这种方式获得的动物模型与现有技术报道的有关COVID-19患者的临床症状一致，因此本发明方法构建的动物模型可以复制临床COVID-19患者的胃肠道表现。
附图说明
图1为胃肠道炎症动物模型探索结果；其中，图1a为重组SARS-CoV-2 Spike蛋白的结 构示意图；重组SARS-CoV-2 Spike蛋白由受体结合区(RBD，Arg319-Phe541)和C端Fc 区组成；图1b为胃肠道不同部位的HE切片染色图；ig代表灌胃给药，ip代表腹腔注射给药；
图2a显示动物构建流程；图2b显示实验组(Spike-Fc)和对照组(Control-Fc)不同部 位的HE切片染色图；图2c和图2d显示胃肠道不同部位的免疫荧光染色图；
图3a显示ACE2在胃肠道不同部位的表达情况；图3b显示构建的动物模型不同组织的 HE切片染色图；
图4为对比例1的方法构建的动物模型胃肠道不同部位的HE切片染色图；
图5为对比例2的方法构建的动物模型胃肠道不同部位的HE切片染色图；
图6为对比例3的方法构建的动物模型胃肠道不同部位的HE切片染色图。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的 说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实 施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
下述实验例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等， 如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
试验中所有受试者均签署知情同意书，患者一般资料差异无统计学意义。
胃肠道炎症动物模型探索：
采用灌胃的方式递送含有受体结合域的重组Spike-Fc，包括以下步骤：
(1)将8～9周的C57BL/6J小鼠随机分为两组(实验组和对照组)；
(2)所有小鼠禁食16h～24h；
(3)禁食16h～24h后，每只小鼠腹腔注射1％的戊巴比妥100μL进行麻醉；
(4)麻醉5min后，将软管表面涂抹凡士林，后从肛门轻轻插入，插入深度为3～5cm；
(5)软管一端接上注射器，注入500μL的1％～2％乙酸，对照组注入等体积的PBS；
(6)将老鼠倒立1～2min，后用500～1000μL的PBS进行灌洗，灌洗两次，目的是洗掉注入的乙酸；
(7)将老鼠放回笼，补充食物；
(8)16h～24h后，灌胃给予S蛋白(SARS-CoV-2 Spike Protein)4.5nmol/kg～5.5nmol/kg)，对照组注射同型对照Mouse IgG1-Fc Protein；
(9)6h后，处死老鼠，取十二指肠、结肠、空回肠和直肠组织(胃部结果没有展示)，包埋脱水，切片后HE染色，观察损伤情况；
结果如图1所示，图1a为Spike-Fc和Control-Fc的片段结构位置示意图；图1b显示无 论是否进行酸刺激，均能够观察到肠道的炎症迹象(尤其是十二指肠)，但是损伤的严重程度 也可能受到组织到胃的定位距离的影响，即十二指肠表现出最严重的炎症反应，空回肠较轻， 结肠次之，直肠最轻。灌胃的方式，蛋白需经过胃肠道的消化作用，因此位置效应有可能不 能反应最真实的结果。
接下来，我们寻求通过腹膜内注射以无区别的方式递送Spike-Fc。
实施例1 动物模型的构建
包括以下步骤：
(1)将8～9周的C57BL/6J小鼠随机分为两组(实验组和对照组)；
(2)所有小鼠禁食24h；
(3)禁食24h后，每只小鼠腹腔注射1％的戊巴比妥100μL进行麻醉；
(4)麻醉5min后，将软管表面涂抹凡士林，后从肛门轻轻插入，插入深度为4cm；
(5)软管一端接上注射器，注入500μL的1％乙酸，对照组注入等体积的PBS；
(6)将老鼠倒立1min，后用500μL的PBS进行灌洗，灌洗两次，目的是洗掉注入的乙酸；
(7)将老鼠放回笼，补充食物；
(8)16h后，腹腔注射S蛋白(SARS-CoV-2 Spike Protein)5μg/只(或者5.5nmol/kg)， 对照组注射同型对照Mouse IgG1-Fc Protein；
(9)6h后，处死老鼠，取十二指肠、结肠、空回肠和直肠组织，包埋脱水，切片后HE染色；并进行免疫荧光染色实验，考察ACE2和SARS-CoV-2的共定位。
从图2b和表1中可以看出，Spike-Fc引起的炎症主要在十二指肠，空回肠、结肠或者直 肠未见明显变化，从图2c和图2d中可以看出：Spike-Fc和ACE2在十二指肠实现了共定位， 空回肠、结肠或者直肠未见明显变化。这些现象与现有技术报道的有关COVID-19患者的临 床症状一致。
表1
表1.SARS-CoV-2 Spike蛋白作用于小鼠肠道组织后组织炎症变化及间质水肿变化。
-：阴性；+：轻度炎症；++：中度炎症；+++：重度炎症
图3a为ACE2在不同部位的表达情况，从图3a可以看出：十二指肠的ACE2表达水平较高，需要说明的是，炎症表现仅仅在肠道中发现，ACE2也高度表达的其他器官，例如肺、睾丸和肾脏，分别代表呼吸系统、生殖系统、和排泄系统，均未显示损害(图3b)。
对比例1
模型构建方法包括以下步骤：
(1)将8～9周的C57BL/6J小鼠随机分为两组(实验组和对照组)；
(2)所有小鼠禁食24h；
(3)禁食24h后，每只小鼠腹腔注射1％的戊巴比妥100μL进行麻醉；
(4)将老鼠放回笼，补充食物；
(5)16h后，腹腔注射S蛋白(SARS-CoV-2 Spike Protein)5μg/只(或者5.5nmol/kg)， 对照组注射同型对照Mouse IgG1-Fc Protein；
(6)6h后，处死老鼠，取胃、结肠、空肠、回肠和直肠组织，包埋脱水，切片后HE染色。
结果如图4，从图4中可以看出，小鼠的十二指肠，空肠和回肠、结肠或者直肠均未见 明显变化。
对比例2
本对比例的动物模型构建方法，包括以下步骤：
(1)将8～9周的C57BL/6J小鼠随机分为两组(实验组和对照组)；
(2)所有小鼠禁食24h；
(3)禁食24h后，每只小鼠腹腔注射1％的戊巴比妥100μL进行麻醉；
(4)麻醉5min后，将软管表面涂抹凡士林，后从肛门轻轻插入，插入深度为4cm；
(5)软管一端接上注射器，注入500μL的1％乙酸，对照组注入等体积的PBS；
(6)将老鼠倒立1min，后用1μL的PBS进行灌洗，灌洗两次，目的是洗掉注入的乙酸；
(7)将老鼠放回笼，补充食物；
(8)24h后，腹腔注射S蛋白(SARS-CoV-2 Spike Protein)5μg/只(或者5.5nmol/kg)， 对照组注射同型对照Mouse IgG1-Fc Protein；
(9)6h后，处死老鼠，取取十二指肠、结肠、空回肠和直肠组织，包埋脱水，切片后HE染色；并进行免疫荧光染色实验，考察ACE2和SARS-CoV-2的共定位。
实验结果如图5所示：6h的水肿、炎症和炎性细胞浸润比24h的严重程度更严重，特别 是十二指肠的水肿表现更为明显。
对比例3
本对比例的动物模型构建方法，包括以下步骤：
(1)将8～9周的C57BL/6J小鼠随机分为两组(实验组和对照组)；
(2)所有小鼠禁食24h；
(3)禁食24h后，每只小鼠腹腔注射1％的戊巴比妥100μL进行麻醉；
(4)麻醉5min后，将软管表面涂抹凡士林，后从肛门轻轻插入，插入深度为4cm；
(5)软管一端接上注射器，注入500μL的5％乙酸，对照组注入等体积的PBS；
(6)将老鼠倒立1min，后用1μL的PBS进行灌洗，灌洗两次，目的是洗掉注入的乙酸；
(7)将老鼠放回笼，补充食物；
(8)16h后，腹腔注射S蛋白(SARS-CoV-2 Spike Protein)5μg/只(或者5.5nmol/kg)， 对照组注射同型对照Mouse IgG1-Fc Protein；
(9)6h后，处死老鼠，取取十二指肠、结肠、空回肠和直肠组织，包埋脱水，切片后HE染色；并进行免疫荧光染色实验，考察ACE2和SARS-CoV-2的共定位。
上述动物模型构建过程中，实验组和对照组的区别在于：实验组在腹腔注射S蛋白之前， 注入了500μL的5％乙酸进行酸刺激，对照组在腹腔注射S蛋白之前，注入了与乙酸等体积 的PBS。
实验结果如图6所示：对照组空肠、回肠和结肠粘膜下间质未见疏松水肿，未见明显炎 症反应；实验组空肠、回肠和结肠粘膜下间质疏松水肿，血管扩张，可见红细胞渗出未见急 性炎症反应(中性粒细胞、浆细胞浸润，其中结肠最为严重，见腺管坏死，间质水肿，大量 血管扩张，红细胞渗出，可见5％乙酸刺激会造成严重的炎症和胃肠道损伤，不符合COVID-19 患者的胃肠道表现。
本领域技术人员应该理解的是，本发明的使用不受限于上述特定应用。就本文描述或描 绘的特定元素和/或特征而言，本发明也不局限于其优选实施方案。应当理解的是，本发明不 限于所公开的实施方案例或各个实施方案，且在不脱离由以下权利要求所阐述和限定的本发 明的范围的情况下能够进行许多重新布置、修改和替换。
Claims (8)
1.SARS-CoV-2引起的胃肠炎症动物模型的构建方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、小鼠禁食16～24h后进行麻醉；
S2、从小鼠肛门注入乙酸，倒立小鼠，并对小鼠进行灌洗；
S3、一段时间后小鼠腹腔注射SARS-CoV-2Spike Protein；
S4、数小时后即成功得到由SARS-CoV-2引起的胃肠炎症动物模型。
2.根据权利要求1所述的SARS-CoV-2引起的胃肠炎症动物模型的构建方法，其特征在于，步骤S2乙酸的浓度为1～2％v/v，体积为500μL～1000μL。
3.根据权利要求1所述的SARS-CoV-2引起的胃肠炎症动物模型的构建方法，其特征在于，步骤S2以到达结肠位置开始注入乙酸。
4.根据权利要求1所述的SARS-CoV-2引起的胃肠炎症动物模型的构建方法，其特征在于，步骤S3是在灌洗后16～24h对小鼠进行腹腔注射。
5.根据权利要求1所述的SARS-CoV-2引起的胃肠炎症动物模型的构建方法，其特征在于，步骤S3所述SARS-CoV-2Spike Protein的用量为5.5nM/kg小鼠体重。
6.根据权利要求1所述的SARS-CoV-2引起的胃肠炎症动物模型的构建方法，其特征在于，步骤S4所述数小时是指6～24h。
7.根据权利要求1所述的SARS-CoV-2引起的胃肠炎症动物模型的构建方法，其特征在于，步骤S2所述注入乙酸的具体操作为：麻醉数分钟后，软管表面涂抹润滑剂，并将软管从小鼠肛门插入，插入深度以达到结肠位置为准，软管一端接上注射器，并注入乙酸。
8.根据权利要求7所述的SARS-CoV-2引起的胃肠炎症动物模型的构建方法，其特征在于，步骤S2所述灌洗的具体操作为：小鼠倒立后，用PBS进行灌洗，洗掉注入的乙酸。
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