CN113433039A - 纳米颗粒合成检测一体化设备及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种纳米颗粒合成检测一体化设备，所述纳米颗粒合成检测一体化设备包括溶液控制系统、模块化微流控芯片、纳米颗粒分析系统和芯片清洗系统。还提供了其使用方法。本发明提供的基于微流控芯片的纳米颗粒合成及检测一体化设备，可用于纳米颗粒的自动合成。该设备是多模块平行运行，具有高通量的特点。且自动化制备使人为干扰减小，具有操作简便，成本较低，产物均一的特点。

Description

纳米颗粒合成检测一体化设备及其使用方法
技术领域
本发明属于纳米技术领域，具体涉及一种纳米颗粒合成检测一体化设备及其使用方法。
背景技术
纳米颗粒广泛应用于电子信息、生物医药、化工、航空航天等领域，纳米颗粒的结构、尺寸对其性质起着至关重要的作用，因此需要高效率的纳米颗粒制备与质控手段。
目前纳米颗粒的合成与质检往往需要分开进行，由此带来的问题是低效率、材料浪费等。纳米颗粒制备方法，包括水热法、超声法、微流控法等方法均无法保证制备产物的尺寸、结构的完全均一，因此严格的质量检查是必要的。使用诸如动态光散射(DLS)、纳米颗粒追踪分析(NTA)、原子力显微镜(AFM)、透射电子显微镜(TEM)等技术对纳米颗粒进行质检需要具有专业知识的技术人员操作并、人工分析结果。目前，缺少一款高效可靠的纳米颗粒合成检测一体化设备。
现有技术中的自动化纳米材料的制备方法，然而纳米颗粒合成后无质量检测步骤，无法保证颗粒质量，或者通量低，仅能制备某些具有特殊性质的纳米颗粒。
发明内容
因此，本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供一种纳米颗粒合成检测一体化设备及其使用方法。
在阐述本发明内容之前，定义本文中所使用的术语如下：
术语“PDMS”是指：聚二甲基硅氧烷。
术语“PMMA”是指：聚甲基丙烯酸甲酯。
为实现上述目的，本发明的第一方面提供了一种纳米颗粒合成检测一体化设备，所述纳米颗粒合成检测一体化设备包括溶液控制系统、模块化微流控芯片、纳米颗粒分析系统和芯片清洗系统。
根据本发明第一方面的纳米颗粒合成检测一体化设备，其中，所述溶液控制系统中采用注射泵作为控制元件；
优选地，所述注射泵上安装1～4个注射器，优选安装2个注射器。
根据本发明第一方面的纳米颗粒合成检测一体化设备，其中，所述模块化微流控芯片包括溶液混合模块、纳米颗粒生长模块和温度控制模块；
优选地，所述各模块之间通过毛细管或具有通道结构的连接盖板连接。
根据本发明第一方面的纳米颗粒合成检测一体化设备，其中，所述纳米颗粒分析系统包括：检测芯片、粒径分析模块、光谱分析模块。
根据本发明第一方面的纳米颗粒合成检测一体化设备，其中，所述检测芯片的材料选自以下一种或多种：PDMS、PMMA。
根据本发明第一方面的纳米颗粒合成检测一体化设备，其中，所述粒径分析模块包括高灵敏度探测器和粒径分析激光器；
其中，所述粒径分析激光器发射的激光照在检测芯片中的纳米颗粒，颗粒产生散射光，所述高灵敏度探测器实时捕获纳米颗粒位置信息，并分离和分析纳米颗粒的运动轨迹。
根据本发明第一方面的纳米颗粒合成检测一体化设备，其中，所述光谱分析系统包括激发光源、光栅或滤色片、光谱分析模块；
其中，所述激发光源通过光栅或滤色片后照射到检测芯片中的纳米颗粒溶液，进入光谱分析模块进行检测。
根据本发明第一方面的纳米颗粒合成检测一体化设备，其中，所述激发光源与光路模块通过光纤连接。
根据本发明第一方面的纳米颗粒合成检测一体化设备，其中，所述芯片清洗系统包括清洗瓶、废液瓶和清洗液泵。
本发明的第二方面提供了第一方面所述的纳米颗粒合成检测一体化设备的使用方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)设定纳米颗粒尺寸、浓度及光谱信息；
(2)设定合成试剂流量及比值；
(3)对纳米颗粒的尺寸、浓度、光谱进行分析，当合成参数满足步骤(1)中的设定值时完成合成。
本发明旨在提出一种基于微流控芯片技术的纳米颗粒合成、分析检测设备，该设备能够具有模块化微流控芯片，可根据纳米颗粒的性质集成不同功能的模块，实现纳米颗粒的精准合成，同时集成了粒径检测、光谱分析功能，可实现纳米颗粒的实时分析从而提高纳米颗粒的研发迭代速度，加快研发进程。
本发明主要由溶液控制系统、模块化微流控芯片、纳米颗粒分析系统、芯片清洗系统构成，实现纳米颗粒的合成及检测一体化。
本发明不仅可以快速高通量地合成粒径均一的纳米颗粒，还可以设定颗粒的外形尺寸，自动调整各试剂的流量、比例从而实现纳米颗粒制备的自动合成。本发明设备通量高，可以实现纳米颗粒的自动合成，设备会按照已设定的尺寸参数自动调整进样速率、比例等。
本发明的设备可以具有但不限于以下有益效果：
本发明提供了一种基于微流控芯片的纳米颗粒合成及检测一体化设备，可用于纳米颗粒的自动合成。该设备是多模块平行运行，具有高通量的特点。且自动化制备使人为干扰减小，具有操作简便，成本较低，产物均一的特点。本发明设备可以在纳米颗粒合成过程中对其粒径进行实时的光谱分析，根据检测结果设定颗粒的外形尺寸，可自动调整各试剂的流量、比例从而实现纳米颗粒制备的自动合成。本发明是多模块同时运行，极大地缩短了实验时间，降低了分开实验中每一步带来的误差，提高了检测的可靠性及长期稳定性。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1示出了本发明实施例1设备组成结构图(正面)。
图2示出了本发明实施例1设备组成结构图(背面)。
图3示出了本发明实施例1的检测芯片结构图。
图4示出了本发明实施例1的温控模块结构图。
图5示出了本发明实施例1的模块化微流控芯片结构图。
图6示出了本发明实施例1的光路模块的具体光路图。
图7示出了本发明实施例1的芯片清洗系统结构图。
图8示出了本发明实施例2的控制系统结构图。
图9示出了本发明实施例2的纳米颗粒自动合成框图。
图10示出了本发明实施例3的EM-PLGA NPs透射电镜图。
附图标记说明：
1、注射器；2、多通道注射泵；3、注射泵支架；4、电路板；5、粒径分析激光器；6、清洗瓶；7、废液瓶；8、底座；9、清洗液泵；10、溶液收集及清洗模块；11、光路模块；12、光谱模块接口；13、光谱分析激发光源；14、粒径分析模块；15、模块化微流控芯片；16、全自动载物台；17、光谱分析模块；18、高灵敏探测器；19、光纤；20、温控散热片；21、隔热层；22、半导体温控片；23、导热片；24、隔热层；25、出口；26、上盖板；27、通道层；28、固定架；29、下底板；30、温度传感器安装孔；31、入口；32、样本腔；33、激光器；34、温度控制芯片；35、芯片安装座；36、TEC制冷片；37、隔热垫；38、冷却组件；39、冷却水接口；40、模块化微流控芯片入口；41、合成模块；42、连接导管；43、电磁阀；44、冷却水；45、电路接口；46、检测芯片；47、压板；48、支架；49、照明器；50、反射镜；51、滤色片；52、物镜；53、样本池；54、加样管道；55、清洗池；56、多通道阀；57、液体传感器。
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
本部分对本发明试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在上下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
以下实施例中使用的试剂和仪器如下：
试剂：
聚乳酸-羟基乙醇共聚物(Poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA，乳酸：羟基乙醇＝75：25，德国赢创公司)，二甲基甲酰胺(Dimethylformamide，DMF，美国Sigma公司)，三氟代乙醇(Trifluoroethanol，TFE，美国Sigma公司)，外泌体来自细胞培养基(细胞购自ATCC)。
仪器：
透射电子显微镜，购自美国FEI公司，型号：Tecnai G2 20 S-TWIN。
实施例1
本实施例用于说明本发明设备的结构。
如图1和图2所示，本发明主要包括溶液控制系统、模块化微流控芯片、纳米颗粒分析系统、芯片清洗系统构成。
其中溶液控制系统优选注射泵作为精准控制元件，单个注射泵可安装多个注射器，从而实现多种溶液的精准控制。本发明中优选使用两个多通道注射泵2，每个多通道注射泵2可安装两个注射器1；注射泵通过注射泵支架3固定。
模块化微流控芯片包含多种功能化的微流控芯片模块，可根据所合成的纳米颗粒的实际情况进行组合，主要包括溶液混合模块、纳米颗粒生长模块、温度控制模块等，各个模块间通过毛细管或者具有特定通道结构的连接盖板连接。模块化微流控芯片的具体结构如图5所示，可见其微通道包括第一级的两个入口和一个直微通道，及第二级的一个入口、一个三环双螺旋通道和一个出口，出口连接着温度控制芯片。
纳米颗粒分析系统主要包括检测芯片、粒径分析模块、光谱分析系统构成。检测芯片用于存储纳米颗粒溶液，具有透光、主动温控等功能。纳米颗粒粒径分析模块，主要包含高灵敏探测器18、粒径分析激光器5。粒径分析激光照在检测芯片中的纳米颗粒，颗粒产生散射光，高灵敏度探测器实时捕获纳米颗粒位置信息，并分离纳米颗粒的运动轨迹，通过对运动轨迹的分析获得纳米颗粒的粒径。
光谱分析系统主要包括光谱分析激发光源13、光栅或者滤色片42、光谱分析模块17。激发光源通过光栅或者滤色片后形成具有特定波长的激发光源，光源为宽普光源或者是多通道激光器波长范围在300-1550nm之间，照射到检测芯片中的纳米颗粒溶液，发射光经过物镜43、光谱模块接口12进入到光谱分析模块，实现光谱的检测。
芯片清洗系统包括清洗瓶6、废液瓶7、清洗液泵9和液体传感器48。清洗时将加样管道在样本池中取出放入清洗池，清洗液泵9-1开始运行，将清洗液在清洗池底部注入，清洗加样管道外表面，清洗液在清洗池上方的排液孔中流向废液瓶。多通道阀切换到右侧上方出口，清洗液泵9-2开始运行，清洗液经多通道阀进入样本腔流经液体传感器进入废液瓶实现样本腔及管路的清洗，多通道阀切换到左侧，清洗液泵9-2反向运行，将样本腔及管路中的清洗液排空，同时实现加样管道内部的清洗。
电路板用于为各个模块供电，并控制各个模块实现自动化。
实施例2
本实施例用于说明本发明设备的使用方法。
如图7所示，设备可以实现纳米颗粒合成过程中粒径、光谱分析的实时监测，通过设定颗粒的外形尺寸，可自动调整各个试剂的流量、比例从而实现纳米颗粒制备的自动合成。具体步骤如下：
第一步：设定颗粒类型为聚合物纳米颗粒，尺寸为70.0nm；第二步：系统自动计算出合成目的颗粒各原料组分浓度与流速，脂质体浓度：1.26mg/mL，脂质体流速：5mL/h，PLGA浓度：10mg/mL,PLGA流速：5mL/h，水流速：200mL/h；第三步：系统进行颗粒合成同时进行粒径检测，得到颗粒直径82.1nm，计算粒径偏差位12.1nm；第四步：系统重新进行流量调整，重复第二步和第三步，脂质体浓度：1.26mg/mL，脂质体流速：5mL/h，PLGA浓度：10mg/mL,PLGA流速：5mL/h，水流速：240mL/h。系统进行颗粒合成同时进行粒径检测，得到颗粒直径68.3nm，计算粒径偏差位1.7nm，粒径偏差达到允许的范围，完成特定粒径颗粒的自动合成。
实施例3
本实施例用于说明本发明合成纳米颗粒的步骤。
以合成EM-PLGA NPs为例，将PLGA溶解在二甲基甲酰胺和三氟代乙醇溶液中配制成5mg/mL溶液；将外泌体分散在PBS溶液中形成0.5mg/mL的溶液。使用注射器分别以7mL/h和80mL/h的速度向模块化微流控芯片持续注射PLGA溶液和外泌体溶液。在三环双螺旋通道(宽度为300μm，高度为50μm)处会产生强烈的微涡和增强混合效应，EM-PLGA NPs在透射电子显微镜(TEM)下具有典型的核-壳结构，即球形的PLGA核被外泌体包裹(透射电镜结果如图10所示)。微孔道内外泌体膜包裹PLGA组装形成核-壳结构这一过程可以在30ms内完成。
尽管本发明已进行了一定程度的描述，明显地，在不脱离本发明的精神和范围的条件下，可进行各个条件的适当变化。可以理解，本发明不限于所述实施方案，而归于权利要求的范围，其包括所述每个因素的等同替换。

Claims (10)

1.一种纳米颗粒合成检测一体化设备，其特征在于，所述纳米颗粒合成检测一体化设备包括溶液控制系统、模块化微流控芯片、纳米颗粒分析系统和芯片清洗系统。
2.根据权利要求1所述的纳米颗粒合成检测一体化设备，其特征在于，所述溶液控制系统中采用注射泵作为控制元件；
优选地，所述注射泵上安装1～4个注射器，优选安装2个注射器。
3.根据权利要求1或2所述的纳米颗粒合成检测一体化设备，其特征在于，所述模块化微流控芯片包括溶液混合模块、纳米颗粒生长模块和温度控制模块；
优选地，所述各模块之间通过毛细管或具有通道结构的连接盖板连接。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的纳米颗粒合成检测一体化设备，其特征在于，所述纳米颗粒分析系统包括：检测芯片、粒径分析模块、光谱分析模块。
5.根据权利要求4所述的纳米颗粒合成检测一体化设备，其特征在于，所述检测芯片的材料选自以下一种或多种：PDMS、PMMA。
6.根据权利要求4或5所述的纳米颗粒合成检测一体化设备，其特征在于，所述粒径分析模块包括高灵敏度探测器和粒径分析激光器；
其中，所述粒径分析激光器发射的激光照在检测芯片中的纳米颗粒，颗粒产生散射光，所述高灵敏度探测器实时捕获纳米颗粒位置信息，并分离和分析纳米颗粒的运动轨迹。
7.根据权利要求4至6中任一项所述的纳米颗粒合成检测一体化设备，其特征在于，所述光谱分析系统包括激发光源、光栅或滤色片、光谱分析模块；
其中，所述激发光源通过光栅或滤色片后照射到检测芯片中的纳米颗粒溶液，进入光谱分析模块进行检测。
8.根据权利要求7所述的纳米颗粒合成检测一体化设备，其特征在于，所述激发光源与光路模块通过光纤连接。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的纳米颗粒合成检测一体化设备，其特征在于，所述芯片清洗系统包括清洗瓶、废液瓶、清洗液泵和液体传感器。
10.权利要求1至9中任一项所述的纳米颗粒合成检测一体化设备的使用方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)设定纳米颗粒尺寸、浓度及光谱信息；
(2)设定合成试剂流量及比值；
(3)对纳米颗粒的尺寸、浓度、光谱进行分析，当合成参数满足步骤(1)中的设定值时完成合成。
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