CN113433040A - 制备纳米颗粒的模块化微流控芯片及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备纳米颗粒的模块化微流控芯片及其应用。本发明适用于自动化、高通量地合成纳米颗粒，并对产物进行光谱学分析，得到其浓度、尺寸等信息。模块化微流控芯片利用尺寸在几十到几百微米的微通道作为反应器进行连续流动合成，可实现对温度、流速等反应条件的反馈调节，和生产的扩大化。此外，试剂和样本的消耗量可随技术水平的提高进一步减小；微流控芯片也易于集成和操控，实现自动化。
Description
技术领域
本发明属于纳米技术领域，具体涉及一种制备纳米颗粒的模块化微流控芯片及其应用。
背景技术
纳米颗粒是一种人工制造的、大小不超过100纳米的微型颗粒。由于纳米尺寸结构的特殊性，纳米颗粒在声、光和电磁等方面具有特殊的性能，具有显著的应用价值，其中在医学领域的应用最为广泛。纳米颗粒可以将治疗试剂靶向递送至肿瘤细胞，改善癌症诊断和治疗效果。由于其较小的尺寸，纳米颗粒会因为肿瘤血管的增强渗透滞留(EPR)效应而被动聚集在肿瘤组织中，从而减少对其他器官的毒性。其中纳米颗粒的尺寸、形状、刚性和表面电荷对其胶体稳定性、循环半衰期细胞摄取、生物分布和靶向能力有显著影响，是纳米颗粒制备的核心和关键。
目前纳米颗粒的合成方法主要分为固相法、气相法和液相法三大类。固相法是直接机械粉碎物质形成纳米级的颗粒。气相法是在远高于临界反应温度的条件下，使产物蒸气形成过饱和蒸气压，自动凝聚成晶核，随气流进入低温区得到纳米颗粒。液相法是使均相溶液中的溶质与溶剂分离，溶质形成前驱体，热解后形成纳米颗粒，包括沉淀法、水热法、溶胶-凝胶法等。这些方法操作繁琐，耗时耗力，反应条件难以控制，在形貌均一性、粒径控制等方面还有很大局限性。而微流控方法可以用来制备结构和尺寸可控的纳米颗粒。它的试剂消耗量小，能够快速混合和精确控制流体，从而通过纳米沉淀快速生成聚合物纳米颗粒，其通量与实验室批处理方法相当。
现有技术以单分散微流控液滴作微反应器，以微流控芯片液滴融合为核心技术，进行纳米颗粒的制备；或通过数字微流控芯片的金纳米颗粒合成方法，以电润湿数字微流控芯片为基础，通过对纳米颗粒合成过程进行程序化，但都无法使多模块平行运行，对纳米颗粒的形貌和粒径的调控都很复杂，无法联合检测系统进行实时监测。
发明内容
因此，本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供一种制备纳米颗粒的模块化微流控芯片及其应用。
在阐述本发明内容之前，定义本文中所使用的术语如下：
术语“TEC制冷片”是指：半导体制冷器(Thermo Electric Cooler)。
术语“PDMS”是指：聚二甲基硅氧烷。
术语“PLGA溶液”是指：聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶液。
为实现上述目的，本发明的第一方面提供了一种制备纳米颗粒的模块化微流控芯片，所述模块化微流控芯片包括入口、支架、压板、合成芯片模块、温控模块、检测芯片、电磁阀、连接导管、激光器、电路接口、冷却水接口锁紧螺母、激光器微调支架、芯片底座；
其中，所述电路接口、冷却水接口锁紧螺母、激光器微调支架、芯片底座设置于所述支架上。
根据本发明第一方面的模块化微流控芯片，其中，所述合成芯片模块通过压板和锁紧螺母安装在所述支架上；和/或
所述合成芯片模块包括一个或多个合成芯片；优选地，当所述合成芯片模块包括多个合成芯片时，所述合成芯片通过连接导管连接。
根据本发明第一方面的模块化微流控芯片，其中，所述合成芯片模块包括微通道作为制备纳米颗粒的反应器；
优选地，所述微通道的尺寸在1μm-2mm之间，优选为20μm-300μm。
根据本发明第一方面的模块化微流控芯片，其中，所述温控模块安装在支架中部；和/或
所述温控模块内部设置有蜿蜒型通道，用于存储合成的纳米颗粒。
根据本发明第一方面的模块化微流控芯片，其中，所述温控模块包括温度控制芯片、芯片安装座、TEC制冷片、冷却组件、冷却水接口和隔热垫。
根据本发明第一方面的模块化微流控芯片，其中，所述温控模块采用半导体制冷技术进行温度调控；
优选地，所述温控模块调控的温度范围为0℃到100℃。
根据本发明第一方面的模块化微流控芯片，其中，所述温控模块通过冷却水进行降温。
根据本发明第一方面的模块化微流控芯片，其中，所述检测芯片的材料为透明材料，从所述激光器发射的激光从检测芯片的侧面照射在纳米颗粒上产生散射光；
优选地，所述检测芯片的材料选自以下一种或多种：PDMS、玻璃、石英和蓝宝石。
根据本发明第一方面的模块化微流控芯片，其中，所述芯片底座上包括电路接口，电路用于电磁阀和温控模块控制的传感。
本发明的第二方面提供了纳米颗粒制备方法，所述方法包括使用第一方面所述的模块化微流控芯片制备纳米颗粒。
本发明旨在提出一种模块化微流控芯片，用于纳米颗粒的合成与检测，芯片主要由支架和纳米颗粒合成微流控芯片模块、检测微流控模块构成，不同功能的芯片模块可根据实际需求进行组合，实现纳米颗粒的合成与在线检测。
本发明适用于自动化、高通量地合成纳米颗粒，并对产物进行光谱学分析，得到其浓度、尺寸等信息。模块化微流控芯片利用尺寸在几十到几百微米的微通道作为反应器进行连续流动合成，可实现对温度、流速等反应条件的反馈调节，和生产的扩大化。此外，试剂和样本的消耗量可随技术水平的提高进一步减小；微流控芯片也易于集成和操控，实现自动化。
本发明提供了一种基于模块化微流控芯片合成检测纳米颗粒的方法，包括合成模块、温控芯片和检测芯片。与现有技术相比，本发明使多模块平行运行，粒径均一的纳米颗粒从合成模块流出，存储在温控芯片中，在电磁阀控制下进入上下透光的检测芯片中，利于观察，具有自动化、高通量的特点。PDMS微流控芯片可通过调整进样速率和浓度来合成粒径均一的纳米颗粒，且具有良好的透光性，可联合显微镜系统进行实时监测。
本发明的模块化微流控芯片可以具有但不限于以下有益效果：
1、微流控芯片以连续流动的方式进样，反应速率和时间可通过调节进样速度和通道长度来精确控制，所得产物的量是可控的，可以与分析检测模块联合使用，实现对化学反应的实时监测。
2、微流控系统将多个结构集成到设备中，实现多通道多平台平行操作，使各种操作能够连续、顺序和自动运行，具有简单、快速、自动化、高通量等特点。
3、由于微流控芯片中通道空间狭小，反应物能在短时间内充分混合，从而一步连续地制备粒径均一的纳米颗粒。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1示出了本发明模块化微流控芯片的结构。
图2示出了本发明模块化微流控芯片的装配图。
图3示出了本发明温控模块结构图。
附图标记说明：
1、入口；2、合成芯片模块；3、连接导管；4、电磁阀；5、支架；6、压板；7、温控模块；8、检测芯片；9、电路接口；10、激光器；11、冷却水；12、锁紧螺母；13、液路接口；14、芯片底座；15、压板；16、定位斜面；17、激光器微调支架；18、激光器；19、冷却水接口锁紧螺母；20、温度控制芯片；21、芯片安装座；22、TEC制冷片；23、隔热垫一；24、冷却组件；25、冷却水接口；26、隔热垫二。
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
本部分对本发明试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在上下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
实施例1
本实施例用于说明本发明模块化芯片的结构。
如图1-3所示，模块化微流控芯片由芯片支架5、压板6、合成芯片模块2、温控模块7、检测芯片8、电磁阀4、连接导管3、激光器10、电路接口9、冷却水接口锁紧螺母20、激光器微调支架17、芯片底座14组成。
合成芯片模块2安装在支架5上，并用压板6和锁紧螺母12紧固，所述合成芯片模块包括一个或多个合成芯片，合成芯片之间通过连接导管3连接，温控模块7直接安装在芯片支架5中部，内部有蜿蜒型通道，用于存储合成的纳米颗粒。
温控模块7包括温度控制芯片20、芯片安装座21、TEC制冷片22、隔热垫一23、冷却组件24、冷却水接口25、隔热垫二26。温控模块7采用半导体制冷技术，可实现从0℃到100℃范围的温控，利用水冷对温控模块7进行降温。冷却组件24包括上密封盖和下通道层组成，上密封层为导热性能较好的材料制备可将热量较好的导入到下通道层中的溶液中实现散热。电磁阀4可控制合成的样本进入检测芯片8。
检测芯片8由透明材质构成，侧面透光，激光从侧面照射并在纳米颗粒上产生散射光，检测芯片8的上下两个方向透光，利用物镜实现对纳米颗粒散射光的捕获，物镜位于检测芯片8的下方。
模块化微流控芯片安装在芯片底座14上，定位斜面16和锁紧螺母12可保证模块化微流控芯片与支架5间的精准定位。芯片底座14上同样有电路接口9与模块化微流控芯片上的电路接口实现接触式对接，使用方便。电路用于电磁阀4和温控模块7的控制的传感。冷却水接口25采用防漏接口，防止芯片拆卸过程中的漏液。
实施例2
本实施例用于说明本发明模块化芯片可实现对温度、流速等反应条件的反馈调节。
本实施例以聚乳酸-羟基乙酸共聚物颗粒合成为例，合成温度、各组分流速的优化组合将引起微流控芯片中液体混合效果的改变，进而改变纳米沉淀反应所需时间，从而直接影响所合成纳米颗粒的尺寸。因此，本实施例通过对比分析所合成纳米颗粒的尺寸，进而自动控制温控系统、注射泵实现对温度、流速等反应条件的反馈调节。
试验例1
本试验例用于说明本发明模块化微流控芯片的使用方法。
三个芯片模块依次通入水(流速：240mL/h)，聚乳酸-羟基乙酸共聚物PLGA溶液(浓度：10mg/mL，流速：5mL/h)，复合脂质体溶液(浓度：1.26mg/mL，流速：5mL/h)；设定合成温度为25℃，进入温控模块，测定实时合成温度为25.2℃，温度符合预期，开始合成；合成完毕后，颗粒从合成芯片进入检测芯片，重复三次捕捉颗粒的布朗运动。三次测定尺寸依次为：70.5nm，71.2nm，68.9nm；三次测定浓度依次为：9.18×1010/mL,1.15×1011/mL,1.08×1011/mL。结果符合预期，合成完成。
尽管本发明已进行了一定程度的描述，明显地，在不脱离本发明的精神和范围的条件下，可进行各个条件的适当变化。可以理解，本发明不限于所述实施方案，而归于权利要求的范围，其包括所述每个因素的等同替换。
Claims (10)
1.一种制备纳米颗粒的模块化微流控芯片，其特征在于，所述模块化微流控芯片包括入口、支架、压板、合成芯片模块、温控模块、检测芯片、电磁阀、连接导管、激光器、电路接口、冷却水接口锁紧螺母、激光器微调支架、芯片底座；
其中，所述电路接口、冷却水接口锁紧螺母、激光器微调支架、芯片底座设置于所述支架上。
2.根据权利要求1所述的模块化微流控芯片，其特征在于，所述合成芯片模块通过压板和锁紧螺母安装在所述支架上；和/或
所述合成芯片模块包括一个或多个合成芯片；优选地，当所述合成芯片模块包括多个合成芯片时，所述合成芯片通过连接导管连接。
3.根据权利要求1或2所述模块化微流控芯片，其特征在于，所述合成芯片模块包括微通道作为制备纳米颗粒的反应器；
优选地，所述微通道的尺寸在1μm-2mm之间，优选为20μm-300μm。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的模块化微流控芯片，其特征在于，所述温控模块安装在支架中部；和/或
所述温控模块内部设置有蜿蜒型通道，用于存储合成的纳米颗粒。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的模块化微流控芯片，其特征在于，所述温控模块包括温度控制芯片、芯片安装座、TEC制冷片、冷却组件、冷却水接口和隔热垫。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的模块化微流控芯片，其特征在于，所述温控模块采用半导体制冷技术进行温度调控；
优选地，所述温控模块调控的温度范围为0℃到100℃。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的模块化微流控芯片，其特征在于，所述温控模块通过冷却水进行降温。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的模块化微流控芯片，其特征在于，所述检测芯片的材料为透明材料，从所述激光器发射的激光从检测芯片的侧面照射在纳米颗粒上产生散射光；
优选地，所述检测芯片的材料选自以下一种或多种：PDMS、玻璃、石英和蓝宝石。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的模块化微流控芯片，其特征在于，所述芯片底座上包括电路接口，电路用于电磁阀和温控模块控制的传感。
10.一种纳米颗粒制备方法，其特征在于，所述方法包括使用权利要求1至9中任一项所述的模块化微流控芯片制备纳米颗粒。
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