CN113432935A - 用于从流体流采样生物颗粒的方法及制造冲击器的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明总体提供用于采样、检测和/或表征颗粒的设备和方法，例如，通过收集、生长和分析活性生物颗粒，诸如微生物。本发明的设备和方法包括颗粒采样器和冲击器，用于收集和/或分析要求低水平的颗粒的制造环境中的生物颗粒，所述制造环境诸如是用于电子器件制造的洁净室环境和用于制造医药和生物产品(诸如无菌药用产品)的无菌环境。本发明的设备和方法包含一个集成的采样器和冲击表面(诸如生长培养基的接收表面)，以最小化或完全消除与使用者处理相关联的风险，诸如由于在颗粒采样、生长或分析过程期间冲击表面的污染而引起发生的错误肯定的确定。

Description

用于从流体流采样生物颗粒的方法及制造冲击器的方法
本申请是于2014年7月23日提交的名称为“具有板的微生物空气采样器”的发明专利申请201480052387.3的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求享有2013年7月23日提交的意大利专利申请No.RM2013U000128和2014年3月14日提交的美国临时专利申请No.61/953,128的优先权权益，每个专利申请以整体引用的方式纳入本文。
关于联邦政府赞助研究或开发的声明
不适用。
背景技术
本发明涉及颗粒采样、收集和分析领域。本发明总体涉及用于采样和表征包括空气和工艺化学品(例如，气体和液体)的流体中的颗粒的设备和方法，以用于包括评估各种各样的洁净室环境和制造环境中的污染物的应用。
洁净室和洁净区通常是在半导体和医药制造工厂中被使用的。对于半导体工业，气载颗粒浓度的增加可以导致加工效率的降低，因为沉降在半导体晶圆上的颗粒将影响或干扰小长度标度制造工艺。对于医药工业，在此类型的实时高效反馈缺乏的情况下，通过气载颗粒和生物污染物的污染使医药产品处于未能满足由美国食品及药物管理局(FDA)和其他外国以及国际健康管理机构建立的洁净度水平标准。
ISO 14664-1和14664-2提供了用于对洁净室颗粒水平分类的标准和用于测试和监测以确保满足规定的标准。通常使用气溶胶光学颗粒计数器确定洁净室和洁净区中的气载颗粒污染水平，且使用液体颗粒计数器光学地测量工艺流体中的颗粒污染水平。在特别关注微生物颗粒的情况下，诸如在医药工业中，不仅对气载颗粒的数目的量化很重要，而且表征微生物颗粒的活性和身份也待解决。ISO 14698-1和14698-2提供了用于针对生物污染物评估洁净室和洁净区环境的标准。
通常使用包括沉降板、接触板、表面擦洗、指尖采样以及基于冲击器的主动空气采样器的多种技术实现气载生物颗粒的收集和分析。级联冲击器传统上一直用于颗粒的收集和按尺寸分类。在这些设备中，一系列加速和惯性冲击相继地使越来越小的颗粒从流体流剥离。惯性冲击器的每级基于以下原理操作：可以通过迫使在含有颗粒的气流方向上的剧烈改变来收集悬浮在空气中的颗粒，其中颗粒的惯性将使颗粒从气流流线分开且允许颗粒冲击在表面上。Biswas等人描述了可以将颗粒收集在高速惯性冲击器中的效率(Environ.Sci.Technol.,1984,18(8),611-616)。
在一些洁净室环境中，从颗粒冲击器取回尺寸信息并不总是必须的。在此情况下，单级主动空气采样冲击器系统足以收集经受随后检测和分析的生物颗粒浓度。在用于收集生物颗粒的基于冲击器的主动空气采样器中，冲击/收集表面通常包括生长培养基，诸如琼脂板，如将与其他生物颗粒收集技术一起使用的。在颗粒被收集到生长培养基表面上之后，培养基被培养以允许生物颗粒繁殖。一旦菌落达到足够大的尺寸，它们就可以被识别和表征，例如使用显微成像、荧光、染色或其他技术，或通过眼睛或通过图像分析技术在视觉上简单地计数。
对于这些类型的生物颗粒收集和分析技术，许多操作方面对于确保有效的收集、检测和分析都是重要的。例如，收集效率可以具有高重要性，因为未能检测到洁净室中存在的生物颗粒可以导致洁净室环境具有比检测到的更高的污染水平。一旦确定已经发生欠计数，在这些环境中制造的医药产品可以被识别为未能满足要求的标准，可能导致代价高的产品召回。类似地，未能确保在收集过程期间维持收集的生物颗粒的活性也将导致欠计数。例如，如果当与生长培养基冲击时收集的生物颗粒被破坏、被损坏或以其他方式被致使无活性，使得收集的生物颗粒在培养过程期间不复制，且因此不能够被后续地识别，则这样的情况可以出现。
在相反的极端，可能由于错误肯定(false positive)而过高估计生物颗粒浓度。这种性质的过计数出现在以下情况中，其中不是从洁净室空气收集的而是与生长培养基接触放置的生物颗粒被允许在培养过程期间复制并且被不适当地识别为来源于洁净室空气。促成错误肯定的情况包括：未能在颗粒收集之前适当地对生长培养基和收集系统杀菌，以及当将生长培养基安装到颗粒收集系统内和/或从颗粒收集系统移除并将它放置到培养器内时该生长培养基被洁净室人员不适当地处理。此外，这能够导致医药产品被识别为未能满足要求的标准。没有充分的措施来识别错误肯定的话，这样的情况能够导致实际上满足要求的标准的医药产品由于对洁净室空气中的生物颗粒浓度的过高估计表明未满足标准而被破坏。
本领域中存在对能够实现有效率地采样生物颗粒的颗粒收集系统的需求。例如，洁净室和制造应用需要提供高颗粒收集效率同时维持收集的生物颗粒的活性的颗粒收集系统。此外，洁净室和制造应用需要减少错误肯定检测事件发生的颗粒收集系统。
发明内容
本发明总体提供用于采样、检测和/或表征颗粒的设备和方法，例如，通过收集、生长和分析活性生物颗粒，诸如微生物。本发明的设备和方法包括颗粒采样器和冲击器，用于收集和/或分析要求低水平的颗粒的制造环境中的生物颗粒，所述制造环境诸如是用于电子器件制造的洁净室环境和用于制造医药产品、生物产品和医疗设备产品(诸如无菌药用产品)的无菌环境。本发明的设备和方法包含一个集成的采样器和冲击表面(诸如生长培养基的接收表面)，以最小化或完全消除与使用者处理相关联的风险，诸如由于在颗粒采样、生长或分析过程期间冲击表面的污染而引起发生的错误肯定的确定。
在一些方面，本发明提供一种颗粒冲击器设备，该颗粒冲击器设备具有一个集成的采样器和封闭冲击表面，该颗粒冲击器设备被设计用于单次使用和/或一次性使用，从而消除重复使用所涉及的费用和污染风险。本发明的具有集成的采样器和封闭冲击表面的颗粒冲击器设备能够实现生物颗粒的有效采样和生长，同时最小化在处理和使用期间使用者污染的发生率。本发明的具有集成采样器和封闭冲击表面的颗粒冲击器设备还能够在完全组装配置中有效杀菌，其中在杀菌过程期间该冲击表面(诸如生长培养基的接收表面)被维持在封闭配置中，从而消除使用者在颗粒采样之前接近冲击表面的需要。本发明还提供了光学透明的颗粒冲击器，该光学透明的颗粒冲击器能够在原位进行对颗粒(诸如活性生物颗粒)的光学和/或视觉分析，而不需要在活性生物颗粒的采样、生长和光学表征期间物理地接近或处理冲击表面。
在一方面，本发明提供一种冲击器，包括：(i)一个采样头，其包括一个或多个进入孔，用于采样含有生物颗粒的流体流；以及(ii)一个冲击器基底，其被操作性地连接以接收来自该采样头的该流体流的至少一部分；该冲击器基底包括一个用于接收该流体流中的生物颗粒的至少一部分的冲击表面和一个用于排出该流体流的出口；其中该采样头和该冲击器基底是接合以封闭该冲击表面的集成部件；且其中该设备在不使该采样头和该冲击器基底脱离的情况下提供生物颗粒的采样和在该冲击表面上接收的生物颗粒的生长。
在另一方面，本发明提供一种冲击器，包括：(i)一个采样头，其包括一个或多个进入孔，用于采样含有颗粒的流体流；以及(ii)一个冲击器基底，其被操作性地连接以接收来自该采样头的流体流的至少一部分；该冲击器基底包括一个用于接收该流体流中的颗粒的至少一部分的冲击表面和一个用于排出该流体流的出口；其中该采样头和该冲击器基底是接合以封闭该冲击表面的集成部件；且其中该设备能够在完全组装配置中被杀菌，其中该冲击表面通过该采样头和该冲击器基底保持封闭。
本发明的冲击器设备包括单次使用设备和/或一次性设备。本发明的冲击器对于监测洁净室、无菌或健康护理环境中的生物颗粒是有用的。本发明的冲击器对于采样一系列流体中的颗粒是有用的，所述流体包括空气或者用于制造应用的一种或多种工艺气体(process gas)。本发明的冲击器对于采样、生长和分析包括活性微生物的生物颗粒是有用的。
在一个实施方案中，例如，所述冲击器基底还包括生长培养基，该生长培养基被安置为接收流体流中的颗粒，其中该冲击表面是生长培养基的接收表面。有用的生长培养基包括培育培养基，诸如琼脂、液体培养液(broth)以及其它基板，诸如过滤器。在一个实施方案中，生长培养基被设置在一个带盖培养皿中，该带盖培养皿包括冲击器基底的一个集成部件，例如，其中该带盖培养皿与该冲击器基底以单件铸造。在一个实施方案中，例如，该带盖培养皿和该冲击器基底包括单个整体元件，诸如包括单个铸造聚合物结构的整体部件。在一个实施方案中，例如，生长培养基包括一个琼脂板。在一个实施方案中，该采样头和该冲击器基底可选地可逆地接合以完全包含该冲击表面，例如在该冲击表面周围设置一个气密的密封件，因此仅允许流体经过进入孔且与所述冲击表面相互作用。
在一个实施方案中，例如，该冲击器还包括一个选择性地可移除的罩，该罩被设置在该采样头上用于覆盖进入孔，从而在采样含有颗粒的流体流之前为生长培养基维持一个无菌环境或在采样含有颗粒的流体流之后为生长培养基提供一个不透气地密封环境。在一个实施方案中，例如，该冲击器基底、采样头或二者是光学透明的，以允许生长培养基中的颗粒的可视化、光学检测或成像而不物理地接近该生长培养基。
在一个实施方案中，例如，该采样头和该冲击器基底每个独立地包括一个模制结构或铸造结构。在一个实施方案中，例如，该采样头提供穿过该冲击器基底的流体的基本上分层的流。在一个实施方案中，例如，该采样头的进入孔包括以预选图案设置的多个狭缝或孔洞。在一个实施方案中，例如，该采样头和该冲击器基底接合以将该冲击表面设置成距该采样头的进入孔一个预选距离，以允许收集具有大于或等于0.5μm的截面尺度的颗粒的至少50％。在一个实施方案中，例如，该采样头和该冲击器基底通过一个基本上气密的密封件接合。在一个实施方案中，例如，该采样头和该冲击器基底通过一个选择性地可移除的互锁连接件接合。在一个实施方案中，例如，该采样头和该冲击器基底通过一个O型环连接件接合，例如，被设置在该采样头的底部表面和该冲击器基底的顶部表面之间。
本发明的冲击器可以包括一系列有用材料。在一个实施方案中，例如，该采样头和该冲击器基底每个都独立地包括聚合物材料，诸如合成聚合物或天然聚合物。在一个实施方案中，例如，该采样头和该冲击器基底每个都独立地包括无菌材料。
在一个实施方案中，例如，该冲击器基底的出口被连接至一个风扇或泵用于提供穿过该冲击器的流体流，其中该流体流在经过进入孔之后改变方向。在一个实施方案中，例如，在通过进入孔之后流体的方向改变多于20度，且可选地在通过进入孔之后流体的方向改变多于40度。在通过进入孔之后流体流的方向上的改变的实施方式对于提供具有预选截面尺度(例如，直径或有效直径大于或等于一个阈值)的颗粒的高效率收集是有用的。
本发明包括多个冲击器，所述冲击器包括光学透明部件，例如，以允许在完全组装配置中有效率的使用。在一个实施方案中，例如，冲击器基底的至少一部分、采样头的至少一部分、或者冲击器基底的至少一部分以及采样头的至少一部分这两者是光学透明的，以允许在不使该采样头和该冲击器基底脱离的情况下表征冲击表面上的颗粒。在一个实施方案中，例如，该冲击器基底、采样头或二者是光学透明的，以向具有在400nm到800nm的范围内的波长的入射光的至少一部分提供大于或等于50％的传输。在一个实施方案中，例如，该冲击器基底、采样头或二者是光学透明的，以允许在不使该采样头和该冲击器基底脱离的情况下对冲击表面上的颗粒的可视化、光学检测或成像。在一个实施方案中，例如，该冲击器基底、采样头或二者是光学透明的，以允许冲击表面上的活性生物颗粒的量的确定。在一个实施方案中，例如，该冲击器基底、采样头或二者是光学透明的，以允许冲击表面上的活性生物颗粒的属或种的确定。
本发明的冲击器可以包括一系列附加结构特征以便于有效使用和避免污染。在一个实施方案中，该冲击器基底具有设置在一个外表面上的多个凹槽，以允许使用者对冲击器进行有效处理，例如通过提供一个外部表面，该外部表面允许使用者容易地将该设备转移到一个采样环境或将该设备从一个采样环境转移。在一个实施方案中，该冲击器基底具有一个或多个凹陷特征，以允许多个冲击器的有效堆叠，从而最小化在转移到采样器或从采样器转移期间堆叠的冲击器掉落且潜在地变得损坏或污染的可能性。
在另一方面，本发明提供一种用于从流体流采样生物颗粒的方法，该方法包括以下步骤：(i)用一个冲击器采样流体流，该采样器包括：(1)一个采样头，其包括一个或多个进入孔，用于采样含有生物颗粒的流体流；以及(2)一个冲击器基底，其被操作性地连接以接收来自该采样头的流体流的至少一部分；该冲击器基底包括一个被安置为接收该流体流中的生物颗粒的至少一部分的冲击表面和一个用于排出该流体流的出口；其中该采样头和该冲击器基底是接合以封闭该冲击表面的集成部件；以及(ii)使通过该冲击表面接收的生物颗粒的至少一部分生长；其中在不使该采样头和该冲击器基底脱离的情况下执行生长步骤。此方面的方法可以包括活性生物颗粒的生长，例如，通过在生长培养基中的繁殖，诸如培养。本发明包括如用本文中所阐述的设备中的任何一个执行的颗粒采样、收集和检测方法。
在另一方面，本发明提供一种用于从流体流采样生物颗粒的方法，该方法包括以下步骤：(i)提供一个冲击器，该冲击器包括：(1)一个采样头，其包括一个或多个进入孔，用于采样含有颗粒的流体流；以及(2)一个冲击器基底，其被操作性地连接以接收来自该采样头的流体流的至少一部分；该冲击器基底包括一个用于接收该流体流中的颗粒的至少一部分的冲击表面和一个用于排出流体流的出口；其中该采样头和该冲击器基底是接合以封闭该冲击表面的集成部件；(ii)在完全组装配置中对该冲击器杀菌，其中在杀菌期间该冲击表面通过该采样头和该冲击器基底保持封闭；(iii)用该冲击器采样该流体流，其中流体中的颗粒通过该冲击器表面接收；且使通过该冲击表面接收的生物颗粒的至少一部分生长；其中在不使该采样头和该冲击器基底脱离的情况下执行生长步骤。
本发明的方法还包括检测通过该冲击表面接收的活性生物颗粒的步骤。在一个实施方案中，例如，该冲击器基底的至少一部分、采样头的至少一部分、或者冲击器基底的至少一部分以及采样头的至少一部分这两者是光学透明的，该方法还包括在不使该采样头和该冲击器基底脱离的情况下光学地表征颗粒的至少一部分，例如其中通过可视化、光学检测或成像所述颗粒来实现光学表征。在一个实施方案中，例如，该冲击器基底还包括生长培养基，该生长培养基被安置为接收流体流中的颗粒，其中该冲击表面是该生长培养基的接收表面。在一个实施方案中，例如，生长步骤包括允许包括微生物的生物颗粒生长直到通过眼睛可视或使用光学检测器或成像设备可检测。
在一些实施方案中，本发明的方法和设备提供了如下益处，即最小化或完全消除使用者在杀菌之后使用者物理地接近冲击表面的需要。在一个实施方案中，例如，该方法不包括在该生长培养基已经与颗粒接触之后使用者物理地接触该生长培养基。在一个实施方案中，例如，本发明的一种方法还包括在该采样头上提供一个罩用于覆盖进入孔的步骤，从而在采样步骤之后将该生长培养基密封在该设备内。
在一个实施方案中，例如，本发明提供一种采样含有颗粒的流体的方法，该方法使用用于仅单次使用的冲击器，且可选地在使用之后丢弃该冲击器。在一个实施方案中，例如，本发明提供了一种监测洁净室或无菌环境中的生物颗粒的方法。在一个实施方案中，例如，本发明提供了一种监测空气或者一种或多种工艺气体中的生物颗粒的方法。在一个实施方案中，例如，本发明的方法还包括使用一个新的采样器重复该方法的步骤。
在一方面，本发明提供一种制造冲击器的方法，包括以下步骤：(i)提供一个采样头，该采样头包括一个或多个进入孔，用于采样含有生物颗粒的流体流；(ii)提供一个冲击器基底，该冲击器基底被操作性地连接以接收来自该采样头的流体流的至少一部分；该冲击器基底包括一个用于接收该流体流中的生物颗粒的至少一部分的冲击表面和一个用于排出该流体流的出口；以及(iii)在完全组装配置中对该冲击器杀菌，其中该冲击表面通过该采样头和该冲击器基底保持封闭。
在一方面，本发明提供一种制造冲击器的方法，包括以下步骤：(i)模制一个采样头，该采样头包括一个或多个进入孔，所述一个或多个进入孔具有横向尺度和厚度尺度；(ii)模制一个冲击器基底，该冲击器基底包括一个生长培养基储存器和一个出口，其中该采样头和该冲击器基底被设计为接合以封闭该生长培养基储存器；以及(iii)光学地检查模制的采样头以验证进入孔的至少一个物理尺度在一个或多个预选的容许范围内。在一个实施方案中，例如，进入孔是狭缝，且光学地检查的步骤包括验证进入孔中的每个的至少一个横向尺度独立地在一个或多个预选的容许范围内。在一个实施方案中，例如，检查包括光学地验证每个狭缝的至少三个开口尺度。在一个实施方案中，例如，光学地检查模制的采样头的步骤是通过使用自动化高速摄像机使该采样头的进入孔成像来执行的。
本发明的一些方法还包括在该采样头或该冲击器基底上设置一个O型环，以允许在该采样头和该冲击器基底之间形成密封。本发明的一些方法还包括通过分批采样检查来检查模制的冲击器基底。本发明的一些方法还包括将生长培养基设置到该生长培养基储存器，且随后使该采样头和该冲击器基底接合以封闭具有该生长培养基的生长培养基储存器。本发明的一些方法还包括对该采样头和该冲击器基底杀菌。
本发明的设备和方法是有多种用途的并且支持各种各样的颗粒采样、监测和分析应用。例如，本设备和方法对于涉及制备、处理、制造、储存、转移、填充和/或完成无菌医药制剂或生物制剂、医药容器或生物容器、医药递送设备或生物递送设备、包括可植入设备的医疗设备、血液、细胞和组织材料的应用是有用的。此外，本设备和方法对于监测和表征健康护理环境(诸如医院、手术室、手术间和配药房)中的生物颗粒是有用的。本设备和方法的其他应用包括准备、制造、存储、转移或加工化妆品、个人护理产品、食物和饮料。
不希望受任何具体理论的束缚，本文中可能有对与本文中公开的设备和方法相关的基础原理的观点或理解的讨论。应认识到，不管任何机械学上的解释或假设的最终正确性，毫无疑问地本发明的实施方案是能够操作且有用的。
附图说明
图1A提供了例示一个颗粒冲击器的总体构造的示意图，且图1B例示了一个颗粒冲击器的扩展视图以进一步例示操作原理。
图2示出了本发明的一个冲击器的立体图。
图3示出了图2的冲击器的截面视图。
图4是本发明的一个冲击器的分解视图，其中为了清楚起见该设备的部件在空间上被分开。
图5示出了本发明的一个冲击器的立体图。
图6提供了例示制造本发明的冲击器的方法的工作流程图。
图7提供了一个示意图，该示意图提供了本发明的一个冲击器设备的冲击器基底的俯视图和截面视图。
图8提供了一个示意图，该示意图提供了本发明的一个设备的采样头的俯视图和截面视图。
图9提供了一个示意图，该示意图提供了一个罩的俯视图和截面视图，该罩用于覆盖本发明的一个设备的采样头的进入孔。
图10A提供了在组装配置中的本发明的一个冲击器设备的截面视图。图10B提供了以堆叠配置提供的本发明的两个冲击器设备的截面视图。
图11提供了本发明的一个冲击器设备的分解(仰)视图和组装(俯)视图。
图12提供了例示一种用于从流体流中采样生物颗粒的方法的流程图。
具体实施方式
总体上，本文中所使用的术语和短语具有它们的领域公认的含义，可以通过参考标准文本、杂志引用和本领域技术人员知晓的背景找到它们的含义。下面的定义被提供用于澄清它们在本发明的背景下的具体用意。
“颗粒”指的是常常被认为是污染物的小物体。颗粒可以是由摩擦行为(例如当两个表面机械接触且存在机械运动时)产生的任何材料。颗粒可以由材料(诸如灰尘、污垢、烟、灰烬、水、烟灰、金属、矿物质或这些材料或其他材料或污染物的任何组合)的聚集体组成。“颗粒”还可以指的是生物颗粒，例如病毒、孢子以及包括细菌、真菌、古生菌、原生生物、其他单细胞微生物的微生物。生物颗粒包括但不限于，具有0.1-20μm量级的尺寸的微生物。生物颗粒包括例如当在生长培养基中培养时能够繁殖的活性生物颗粒。颗粒可以指的是吸收或散射光的任何小物体且因此是通过光学颗粒计数器可检测的。如本文中所使用的，“颗粒”意在排除运载流体的个别原子或分子，例如空气中存在的这些气体(例如氧分子、氮分子、氩分子等)或工艺气体。本发明的一些实施方案能够对下述颗粒进行采样、收集、检测、按尺寸分类和/或计数，所述颗粒包括具有大于50nm、100nm、1μm或更大、或者10μm或更大的尺寸的材料聚集体。特定颗粒包括具有选自50nm到50μm的尺寸的颗粒，具有选自100nm到10μm的尺寸的颗粒，或者具有选自500nm到5μm的尺寸的颗粒。
“采样颗粒”的表述广义地指例如从经历监测的环境收集流体流中的颗粒。采样在此背景下包括将流体流中的颗粒转移到冲击表面，例如，生长培养基的接收表面。替代地，采样可以指的是将流体中的颗粒传递通过颗粒分析区域，例如，用于光学检测和/或表征。采样可以指的是收集具有一个或多个预选特性的颗粒，所述预选特性诸如是尺寸(例如，截面尺度诸如直径、有效直径等)、颗粒类型(生物或非生物、活性或非活性等)或颗粒组分。采样可以可选地包括分析收集的颗粒，例如，通过随后的光学分析、成像分析或视觉分析。采样可以可选地包括活性生物颗粒的生长，例如，通过涉及生长培养基的培养过程。采样器指的是用于采样颗粒的设备。
“冲击器”指的是用于采样颗粒的设备。在一些实施方案中，冲击器包括一个采样头，该采样头包括用于采样含有颗粒的流体流的一个或多个进入孔，由此颗粒的至少一部分被引导到用于收集的冲击表面上，该冲击表面诸如是生长培养基(例如，培育培养基诸如琼脂、液体培养液等)的接收表面或基板诸如过滤器的接收表面。一些实施方案的冲击器，在通过进入孔之后提供流动的方向改变，其中具有预选特性(例如大于阈值的尺寸)的颗粒在方向上不改变，因此由冲击表面接收。
“检测颗粒”的表述广义地指感测、识别颗粒的存在和/或表征颗粒。在一些实施方案中，检测颗粒指的是对颗粒计数。在一些实施方案中，检测颗粒指的是表征和/测量颗粒的物理特性，诸如直径、截面尺度、形状、尺寸、空气动力学粒径或这些物理特性的任何组合。颗粒计数器是用于对流体中或流体体积中的颗粒的数目计数的设备，且可选地还可以提供颗粒的表征，例如，基于尺寸(例如截面尺度，诸如直径或有效直径)、颗粒类型(例如生物或非生物)或颗粒组分。光学颗粒计数器是通过测量颗粒的光散射、光发射或光吸收来检测颗粒的设备。
“流动方向”指的是当流体流动时平行于流体的本体移动的方向的轴线。对于流动通过直的流动池的流体，流动方向平行于流体的本体走的路径。对于流动通过弯曲的流动池的流体，流动方向可以被认为与流体的本体走的路径相切。
“光学连通”指的是部件的定向使得部件以允许光或电磁辐射在所述部件之间转移的方式被安排。
“流体连通”指的是两个或更多个物体的安排使得流体能够被运输到、经过、穿过或从一个物体到另一个物体。例如，在一些实施方案中，如果在两个物体之间直接提供一个流体流动路径，则两个物体彼此流体连通。在一些实施方案中，如果在两个物体之间间接提供一个流体流动路径，诸如通过在两个物体之间包括一个或多个其他物体或流动路径，则两个物体处于彼此流体连通。例如，在一个实施方案中，颗粒冲击器的以下部件彼此流体连通：一个或多个进入孔、冲击表面、流体出口、流动限制处、压力传感器、流产生设备。在一个实施方案中，存在于流体主体内的两个物体未必彼此流体连通，除非流体从第一物体被抽吸到、经过和/或穿过第二物体，诸如沿着一个流动路径。
“流动速率”指的是流动经过特定点或流动穿过特定区域(诸如穿过颗粒冲击器的进入孔或流体出口)的流体的量。在一个实施方案中，流动速率指的是质量流动速率，即，流动经过特定点或流动穿过特定区域的流体的质量。在一个实施方案中，流动速率是体积流动速率，即，流动经过特定点或流动穿过特定区域的流体的体积。
“压力”指的是每单位面积展现出的力的度量。在一个实施方案中，压力指的是由气体或流体在每单位面积展现出的力。“绝对压力”指的是以理想真空或体积每单位面积施加零力为参考，由气体或流体每单位面积施加的压力的度量。绝对压力区别于“差动压力”或“计示压力”，其指的是每单位面积展现出的力超过或相对于第二压力(诸如周围压力或大气压力)的相对改变或差异。
“聚合物”指的是由通过共价化学键连接的重复结构单元组成的大分子或一个或多个单体的聚合产物组成的大分子，通常的特征是具有高分子量。术语聚合物包括均聚物，或基本上由单一重复单体亚单位组成的聚合物。术语聚合物还包含共聚物，或基本上由两种或更多种单体亚单位组成的聚合物，诸如无规共聚物、嵌段共聚物、交替共聚物、多嵌段共聚物、接枝共聚物、标记共聚物以及其他共聚物。有用的聚合物包含无定形、半无定形、结晶或部分地结晶状态的有机聚合物或无机聚合物。对于某些应用，具有联接的单体链的交联聚合物是特别有用的。在方法、设备和部件中可使用的聚合物包含但不限于：塑料、弹性体、热塑性弹性体、弹性塑料、热塑性塑料和丙烯酸酯。示例性聚合物包含但不限于：缩醛聚合物、生物可降解聚合物、纤维素聚合物、含氟聚合物、尼龙、聚丙烯腈聚合物、聚酰胺-酰亚胺聚合物、聚酰亚胺、聚芳酯、聚苯并咪唑、聚丁烯、聚碳酸酯、聚酯、聚醚酰亚胺、聚乙烯、聚乙烯共聚物以及改性聚乙烯、聚酮、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲基戊烯、聚苯醚和聚苯硫醚、聚邻苯二甲酰胺、聚丙烯、聚氨酯、苯乙烯树脂、砜基树脂、乙烯基树脂、橡胶(包括天然橡胶、苯乙烯-丁二烯橡胶、聚丁二烯橡胶、氯丁橡胶、乙烯-丙烯橡胶、丁基橡胶、丁腈橡胶、硅树脂)、丙烯酸、尼龙、聚碳酸酯、聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚烯烃或它们的任意组合物。
图1A提供了例示一个颗粒冲击器的总体构造的示意图，且图1B例示了一个颗粒冲击器的扩展视图以进一步例示操作原理。如在这些图中示出的，气体流被引导穿过采样头100中的进入孔110，其中气体流朝着冲击表面130加速，这迫使气体迅速改变方向，遵循流动路径120。气体流中夹带的颗粒140由于它们的动量因此不能够迅速改变方向且冲击在冲击表面130上。在图1A和图1B中示出的实施方案中，冲击表面130由冲击器基底150支撑。在实施方案中，冲击表面130包括提供在生长培养基容器或带盖培养皿中的生长培养基(诸如琼脂)的接收表面。收集在冲击表面上的活性生物颗粒例如随后能够生长且被评估以提供对采样的流体流的组分的分析。为了将生物颗粒收集在冲击表面上，控制进入孔的退出口和冲击表面之间的距离很重要。例如，如果该距离太大，则颗粒可以充分地遵循流体路径以避免与冲击表面的冲击。然而，如果该距离太小，则颗粒可以用足以致使颗粒非活性的力冲击所述冲击表面，且因此不能繁殖。
本发明提供空气采样器，该空气采样器包括冲击器，用于分析经受监测的环境(诸如无菌制造环境)中的活性生物颗粒。本发明的一方面是一种使琼脂培养基板与空气采样器集成在一个集成的单次使用和/或一次性包装中的冲击器设备。该冲击器良好地适于在洁净室环境尤其是制造医疗产品的无菌环境中使用，所述医疗产品诸如是无菌药用产品(例如，医药、生物制剂、诊断学、医疗设备、医疗植入物等)。在一个实施方案中，例如，该设备一侧上的连接器支撑真空源(例如，便携式真空源(例如，泵或风扇)或室内真空线)的连接，所述真空源将空气抽吸到狭缝形空气入口(例如，20个狭缝，0.1mm标称宽度)，在此处随后使颗粒冲击到生长培养基(诸如琼脂培养基)的接收表面上。在对洁净室空气采样之后，该设备被转移到实验室用于培养数天以促使采样的活性微生物生长。然后实验室技术人员对CFU(菌落形成单位)的数目计数，且如果存在，则识别存在的微生物的属或种。
本发明的冲击器提供包括以下优点的许多技术益处。
消除错误肯定污染物
使用微生物空气采样的常规方法，操作者将琼脂板加载到不锈钢采样头设备中。在此过程中，操作者必须直接接触该板以加载或卸载该琼脂板。当仔细地且适当地执行此过程时，操作者不应污染培养基。然而，确实常常发生的是操作者会污染板，产生“错误肯定”(即，生长的微生物不是来自在生产批次期间的环境，而是来自在生产批次之前或之后的操作者的处理)。当观察到肯定的微生物生长时，制造商的质量部门必须进行调查以确定对完成的药物产品的风险水平且决定是否丢弃该批次或继续该批次和装运该产品。这些调查必须是非常彻底的且是非常代价高的(例如，像这样的质量调查能够使任何地方公司付出每个调查$5K到$18K的费用)。如果该批次被丢弃，则其能够导致数千到数百万美元的损失，取决于产品的市场价值和产品的材料和生产费用。此外，错误肯定还能够将最终的患者置于危险境地。在任何调查中，人为差错可能发生。有时制造商的质量部门可决定污染物事件是错误肯定，然而实际上它是可以损害药物产品的纯度且将消费者/患者置于疾病、伤害或死亡危险境地的真实污染物。
本发明的设备减少或基本上消除来自操作者处理的错误肯定污染物的可能性。本发明的单次使用冲击器设备中的培养基板，在杀菌过程、采样过程、培养过程和分析过程期间保持被保护在该设备内部——由于它一直保持在采样器内部，因此不必将其加载到采样器内或将其从采样器内卸载。操作者接触和处理外部设备本身，且相反，培养基板不被使用者直接地处理或物理地接触。
此外，当操作者将正常的琼脂板加载在传统的采样器/从传统的采样器中卸载时，在采样发生之前或之后(例如，当药品没被生产时)，培养基暂时被完全暴露至空气。在此时间期间错误肯定可能发生。在传统应用中，“完全暴露”意味着培养基的整个90mm直径(6362mm2表面面积)被暴露。这与本发明的单次使用设备中的培养基的可忽略的暴露(仅有的暴露是20个0.1mm宽的狭缝)形成对比。
最后，使用本发明的冲击器采样的结果可以在实验室中被分析，而不曾打开该设备(除了在采样时期期间移除和替换顶部盖——但是板本身能够保持封装在设备内部)。在一个实施方案中，例如，塑料材料是光学透明的，且能够从板的下方看到和计数任何CFU微生物生长而不移除头的顶部部分。如果存在CFU生长且技术人员必须识别类型，则顶部部分必须被移除以接近琼脂培养基以用于染色或其他识别技术。然而，大部分时间，最关键的无菌区域中的结果是零个或一个CFU(在不要求识别的容许内)。
消除杀菌费用和风险
在传统空气采样应用中，琼脂板被加载在一个打算重复使用的不锈钢采样设备中。为了不锈钢采样器被有效地重复使用而没有重大的污染风险，该不锈钢采样器必须被消毒(用消毒化学品喷射且擦拭干净)且被转移到高压灭菌器用于杀菌(一种高压灭菌器是高压、高温蒸汽杀菌室)。重复使用中涉及的这些活动存在许多费用，包括消毒费用、擦拭费用、高压灭菌器功率费用和设施费用、以及相当大的劳动小时和损失的生产力时间。用单次使用设备方法免除了所有的这些消毒活动和杀菌活动。此外，将不锈钢采样器转移回到生产楼层(从高压灭菌器)引入交叉污染风险和处理风险。在采样器被杀菌之后，由于处理活动和转移活动以及回到洁净室的物流(错误肯定的另一个潜在来源)，采样器可能被再次污染。
用支持高效率的单次使用方法来采样生物颗粒的本发明全部消除了这些风险和费用。
改进的人体工程学、职业健康和安全
不锈钢是一种致密的、重的材料，且当传统的琼脂板被加载在设备中以及从设备卸载出时，不锈钢采样器通常需要扭曲，以及至少提升和移动。不锈钢采样头虽然轻到足以通过一只手处理，但重复动作产生职业伤害的危险——更不必说不锈钢掉落在人的脚或其他身体部位上的风险，这可能在加载/卸载板时发生或者在将钢头转移到高压灭菌器/从高压灭菌器转移钢头时发生。在无菌生产装备内部，不锈钢头的工作移动尤其困难，该不锈钢头通常被保护免于人为干预且仅能够穿过壁中的手套口(隔离手套箱等)被接近。
本发明的一些方面的单次使用采样设备是塑料的且非常轻质的——比不锈钢头轻得多。而且从不需要移除盖，这削减了操作者的重复职业运动。例如，在使用期间，可以通过加载活动和卸载活动将本发明的单次使用采样设备简单地“塞入”到一个真空口内和从一个真空口内“拔出”。
单次使用设备的设计包含在采样器的底部/基底部分的“凹槽”，以允许当加载和卸载采样器时使操作者更容易紧握。凹槽以这样一种方式间隔开使得容纳多种手尺寸/手指间距。
样本从洁净室到实验室的稳定且安全的转移
对于传统的琼脂培养基板，当完成采样时，将一个盖放置在板之上且常常将板堆叠在手推车上且将其从洁净室带到实验室。有时，因为手推车四处移动且经历振动、车轮摆动、碰撞其他物体等，堆叠的板可能从手推车跌倒或跌落。如果在采样之后板从手推车跌倒或跌落，样品会受损并且结果则是有问题的。这是错误肯定的另一个潜在来源，对于制造者(且潜在地对于患者)具有上文所描述的所有相同的消极后果。
关于本发明的单次使用冲击器设备，单元的底部/基底具有一个在该设备的下面的圆形“压痕”。此压痕与位于顶部上的盖具有相同的直径。因此，当板被堆叠时，在彼此上下叠置的设备之间存在一些“互锁”。这并未消除设备从手推车跌倒或跌落的可能性，但是它显著减小了该可能性。
高的物理收集效率和生物收集效率
对于微生物空气采样器的性能而言一个重要的要素是在颗粒尺寸的目标范围中具有高的物理收集效率和生物收集效率。物理收集效率是以特定颗粒尺寸物理地收集(冲击)到培养基上的颗粒的百分比。生物收集效率是不仅冲击到培养基上而且生长使得它们能够被计数并且被识别的活性生物颗粒的百分比。当空气进入采样设备的入口时，每个入口充当一个喷嘴以使颗粒加速到培养基上。
进入室的颗粒的速度(主要受穿过设备的空气的流动速率以及入口开口的尺寸和形状影响)对于收集效率是一个关键因素。但是另一个关键因素是入口到琼脂表面距离(例如，当使用作为入口的狭缝和琼脂培养基时，此参数可以被称为狭缝到琼脂距离)。狭缝到琼脂距离对于收集效率是重要的，因为如果此距离太远，期望的颗粒会导航转动且避免被冲击到培养基上，并且将穿过真空口被排出。如果该距离太短，物理收集效率将提高，但是生物效率可能受损害，因为颗粒的速度可能太高。因此，对于任何微生物空气采样器设计存在理想的狭缝到琼脂距离，且此狭缝到琼脂距离不仅受空气采样器的尺度和设计影响，而且还基于放置在采样器内部的琼脂培养基板的尺度、设计以及琼脂填充体积。
关于琼脂培养基板被放置在一个不锈钢采样器内部的常规采样方法，从入口到培养基表面的距离能够具有非常宽的范围。培养基板常常由与采样器不同的公司制成，且不锈钢采样器通常被设计为容纳各种各样的培养基板尺度和类型(如人们可能期望的，以最大化采样器本身的使用)。这通常导致从入口到琼脂表面的距离比它理想地应该具有的距离更远，这导致目标颗粒被漏掉。
关于本发明的单次使用采样设备，狭缝到琼脂距离被预设在提供高的物理收集效率和生物收集效率的一个值处。因为培养基板被建立到实际设备内，所以除非琼脂体积改变(其在填充过程中被控制)否则狭缝到琼脂距离不改变。这不仅确保设计的高收集效率性能，而且还减少样品与样品之间的变化。
实施例1：用于微生物空气采样的设备
描述
在一个实施方案中，本发明涉及一种用于微生物空气采样的一次性设备。对要求无菌工作条件的环境中的微生物污染物的控制是极其重要的，但不是产品(诸如药物)的制备中的唯一方面。
已知若干种方法和设备用于控制和/或量化由于微生物引起的空气污染。这些设备包括主要由容量头组成的冲击设备或“冲击器”，在该容量头内容纳一个带盖培养皿。具体地，冲击器基于的原理是例如通过吸力泵推动待被分析的空气以渗透到采样头内，在此处，由于与带盖培养皿的培育培养基冲击，保证了空气中的颗粒沉积在相同的培养基上。在一些设备中，每当需要对空气污染物执行核查时将带盖培养皿放置在冲击器内部，且在每次采样结束时移除所述带盖培养皿且在适合于可能被沉积的微生物生长的条件下培养。在培养之后，对可视的菌落的数目计数在菌落形成单位(CFU)方面提供对分析的空气样品的污染物的估计。
这样的设备尽管非常有用但是具有一些缺点。事实上，缺点之一是每当人们必须分析空气污染时需要将带盖培养皿插入冲击器和从冲击器移除带盖培养皿，结果是使污染存在于培育培养基中的风险增加。事实上，迫使操作者在每次分析期间操纵该设备，一个过程至少涉及以下步骤：打开采样头，插入板，通过移除保护罩使培育培养基暴露于空气以及关闭采样头。此外，在采样结束时，必须实施类似的操作以将带盖培养皿从冲击器移除。具体地，这些操作由以下步骤组成：由操作者打开采样头，移除该带盖培养皿，保护其上存在沉积的颗粒的培养基，例如通过用进行保护的盖封闭带盖培养皿并且在培养器中运输。
因此，其结果是，用于上文所描述的要求通过操作者连续干预的类型的空气采样的设备的使用具有污染培育培养基的更大风险，其最终转化成错误肯定的增加，以及随之导致对分析的空气样品的污染物的实际估计的改变。
现在市场上的冲击器具有许多缺点，缺点包括上文提及的实际上限制它们的可靠性的那些缺点。本发明的一个目的是提供一种新的且独创的方案以用于解决现有技术中存在的实质性缺点。
本公开内容涉及一种用于微生物空气采样的设备，其特征在于，该设备被成形为允许采样同时使操作者的操纵最小化。换言之，本文中所描述的发明在污染物方面允许安全处理，因为操作者不再必须采取以下行动，诸如例如：打开冲击器头、将带盖培养皿安置在冲击器的基底中、移除带盖培养皿的盖以及关闭冲击器头。
本文中所描述的设备的一个优点是，与已知设备相比有效地控制例如无菌环境中的污染物的能力。事实上，操作者对设备的操纵减少本身实际上减少了在分析空气样品期间观察到的错误肯定的风险。此外，因为本发明的某些设备是一次性的，所以消除了与已知冲击器的洁净有关的问题。本发明的此方面提供了附加安全性，这是由于对于每个新的采样从整个设备被更换的时间开始实施的分析，从而减少了在不同的时间处获取的样品之间的任何干扰。
通过参考呈现本发明的具体实施方案的附图的图，从通过实施例而非限制的方式呈现的本发明的可能实施方案的以下详细描述中，本发明的附加优点以及特征和操作模式将变得明了。
图2示出了本发明的一个冲击器的立体图。
图3示出了图2的冲击器的截面视图。
图4是本发明的一个冲击器的分解视图，其中为了清楚起见该设备的部件在空间上分开。
图5示出了本发明的一个冲击器的立体图。
参考图2至图5，根据本发明的一个实施方案的用于微生物空气采样的设备总体由1表示。
设备1包括基底部分2、分配部分5和保护部分7。另外，设备1作为一个整体是一次性的或可用于对待被分析的空气进行单次采样。具体而言，基底部分2包括支撑部2A，该支撑部适合于容纳用于微生物生长的培育培养基3。优选地，所述支撑部2A可以是带盖培养皿。在本发明的一个优选实施方案中，支撑部2A具有的高度h和面积A小于基底部分2的高度h1和面积A1。
纯粹地通过实施例而非限制的方式，所述支撑部2A的高度h具有介于17mm和19mm之间的值，且所述支撑部2A的面积A具有介于5930mm2和5940mm2之间的值。另外，基底部分2的高度h1可以具有介于22mm和24mm之间的值，且基底部分2的面积A1可以具有介于10730mm2和10760mm2之间的值。
如上文所示的，支撑部2A适于接收适合于微生物生长的培育培养基3，例如，当设备1被放置在温度和O2/CO2对菌落形成单位(CFU)生长有利的条件中时。取决于环境的空气中存在的待被分析的微生物的类型，本领域技术人员使用他的/她的基础知识能够在已知的培育培养基之中识别最适合于他的/她的需求的一个培育培养基。纯粹地通过实施例而非限制的方式，培育培养基3可以选自TSA(胰酪胨大豆琼脂)或SDA(沙氏葡萄糖琼脂)。出于本发明的目的，支撑部2A中存在的培育培养基3的数目应确保所述培养基上的微生物菌落生长。在此立体图中，支撑部2A优选地适于接收20-40ml体积的培养基。
如从图2至图5中明显看出，基底部分2包括用于流体的导管4，该导管4适于将所述基底部分2的内部区域与外部连接。优选地，当该设备未执行空气采样时，诸如在运输设备1期间或在其储存期间，所述导管被关闭，例如借助于放置在其自由端上的帽。相反地，当该设备执行空气采样时，所述导管适于以这样的方式连接到一个真空源，以便于空气样品中存在的微生物沉积在培育培养基3上，如下文详述的。
设备1的分配部分5包括一个或多个开口6以确保气载微生物到所述培育培养基3上的通路。为此，如图3和4中示出的，当分配部分5被连接到基底部分2时所述一个或多个开口6邻近培育培养基3安置。出于本发明的目的，所述一个或多个开口6可以具有认为适合于本领域技术人员的任何类型的形状。优选地，开口6是矩形形状且分布在所述支撑部2A的整个面积(A)之上。在一个实施方案中，所述一个或多个开口6以基本上均匀的方式分布在支撑部2A的整个面积A之上。如在图2至图5中通过实施例的方式示出的，此均匀分布可以是例如放射状图案。到培育培养基上的开口6的均匀安排是尤其有利的，因为它允许在空气样品污染物评估阶段期间识别可能的错误肯定的存在，例如，在整个培育培养基上微生物未均匀地分布以及检测的情况下。
如上文指示的，设备1以与用于微生物空气采样的冲击器类似的方式操作。因此，它被成形为使得在所述一个或多个开口6和所述导管4之间限定一个流体(即，空气)连接路径。
为了确保微生物的行进优选地仅穿过开口6进行，分配部分5和基底部分2可以连接至彼此以密封，例如(非限制地)借助于互锁机构。
设备1还包括保护部分7，该保护部分可以被安置在分配部分5上，以便使所述一个或多个开口6闭塞，例如当该设备未执行空气采样时。
在本发明的一个实施方案中，保护部分7、基底部分2和/或分配部分5可以由透明材料制成。优选地，透明材料可以是塑料和/或玻璃。设备1的其中分配部分5、保护部分7和/或基底部分2都由透明材料制成的实施方案是特别有利的。事实上，一旦设备1被放置在适合于微生物生长的温度、O2或CO2条件中，就可以进行对菌落形成单位(CFU)计数，而无需为了接近和检查培育培养基3而移除分配部分5、保护部分7和/或基底部分2。对培育培养基3中存在的菌落形成单位的计数提供了空气样品的污染物的定量估计且然后提供了感兴趣的环境的空气的污染物的定量估计。
关于设备1的操作模式，它通过靠传递到培育培养基3的开口6内的空气的冲击促进采样的空气中存在的微生物的沉积而操作。
将理解，可能存在属于相同发明核心的其他实施方案，所述其他实施方案全部落入本文中公开的权利要求的保护范围内。下面进一步描述并且给出本发明的具体实施方案。
在一方面，本发明提供一种用于微生物空气采样的设备(1)，该设备包括一个基底部分(2)，所述基底部分(2)包括一个支撑部(2A)，所述支撑部(2A)适于容纳一个用于微生物生长的培育培养基(3)；所述基底部分(2)包括一个用于流体的导管(4)，所述导管(4)适于将所述基底部分(2)的一个内部区域与外部连接；一个分配部分(5)，所述分配部分(5)包括一个或多个开口(6)，当被连接到所述基底部分(2)时所述一个或多个开口(6)邻近所述培育培养基(3)安置，且被设计为确保空气中存在的微生物到所述培育培养基(3)上的通路；一个保护部分(7)，其可以安置在所述分配部分(5)上，以使一个或多个开口(6)闭塞；其中所述设备(1)被成形为在所述一个或多个开口(6)和所述导管(4)之间限定一个流体连接路径；所述设备(1)是一次性的。
在实施方案中，例如，支撑部(2A)具有的高度(h)和面积(A)低于基底部分(2)的高度(h1)和面积(A1)。在实施方案中，例如，支撑部(2A)的高度(h)具有介于17mm和19mm之间的值，且支撑部(2A)的面积(A)具有介于5930mm2和5940mm2之间的值。在实施方案中，例如，基底部分(2)的高度(h1)具有介于22mm和24mm之间的值，且基底部分(2)的面积(A1)具有介于10730mm2和10760mm2之间的值。在实施方案中，例如，支撑部(2A)适于容纳20-40ml体积的培育培养基。在实施方案中，例如，一个或多个开口(6)以基本上均匀的方式分布在支撑部(2A)的整个面积(A)之上，一个或多个开口(6)优选地为矩形形状。在实施方案中，例如，分配部分(5)和基底部分(2)优选地通过互锁相互密封地连接。在实施方案中，例如，保护部分(7)、基底部分(2)和/或分配部分(5)具有透明材料。在实施方案中，例如，透明材料是塑料和/或玻璃。在实施方案中，例如，侧管道(4)适于被连接到一个真空源，以便于空气样品中存在的微生物沉积在培育培养基(3)上。
实施例2：单次使用冲击器的制造工艺
图6提供了例示制造本发明的冲击器的方法的工作流程图。如图6中示出的，使用模制工艺加工顶部件(例如，采样头)，使用用于成像的摄像机光学地检查且随后提供一个O型环密封件。如图6中示出的，使用模制工艺加工底部件(例如，冲击器基底)且通过批次采样来检查所述底部件。在制造顶部件和底部件之后，它们均通过暴露至β照射而被杀菌。接下来，将生长培养基(诸如琼脂)提供到冲击器基底内的生长培养基容器，且随后通过将O型环密封件接合在顶部件和底部件之间来组装顶部件和底部件。然后产品被包装并且通过附加β照射工艺被杀菌。该制造工艺可以可选地还包括生长培养基的质量控制测试，例如，分批采样，以确保杀菌条件。本方法的某些方面补充有琼脂板的惯例制造，包括但不限于，通过光学检查来检查模制的顶部件，O型环的放置以及在完全组装配置中照射冲击器。
实施例3：用于采样生物颗粒的冲击器设备
图7-图11提供了例示用于采样生物颗粒的示例性冲击器设备的附加示意图。这些图提供了对特定应用有用的设备部件的示例性物理尺度(毫米)、几何结构和相对定向。图7-图11中示出的具体参数本质上纯粹是示例性的并非旨在限制本文中所公开的设备和方法的范围。本发明的设备包含各种各样的其他物理尺度、几何结构、定向以及其他变体，如本领域技术人员将容易理解的。
图7提供了一个示意图，该示意图提供了本发明的冲击器设备的冲击器基底的俯视图和截面视图。如在此图中示出的，冲击器基底500包括出口520和用于包含生长培养基530的容器510。在一些实施方案中，容器510是用于容纳琼脂生长培养基530的带盖培养皿。在图7中示出的实施方案中，容器510中的生长培养基530的暴露表面531提供用于接收颗粒的冲击表面，所述颗粒包括活性生物颗粒。出口520可以与一个真空源(诸如，泵或室内真空线)流体连接，以提供穿过冲击器的流体运输。冲击器基底500还可以包括平面表面元件525或凹槽，以便于处理或转移冲击器设备。冲击器基底500还可以包括一个或多个凸起或凹陷特征535，以便于堆叠和运输该冲击器设备，例如，包括允许两个冲击器的互锁堆叠配置的唇缘536。
图8提供了一个示意图，该示意图提供了本发明的设备的采样头的俯视图和截面视图。如此图中示出的，采样头600包括用于采样包含生物颗粒的流体流的进入孔610。如此图中示出的，对于此具体实施方案，进入孔610包括以圆形图案安排的多个狭缝。通常如本领域技术人员将理解的，本设备兼容各种各样的用于进入孔的形状、尺寸和图案，诸如圆形、正方形、矩形、椭圆形、三角形以及这些的组合。还设置O型环密封件620以提供采样头600和冲击器基底500的耦合，例如，通过气密的密封件。在这样的配置中，例如，冲击器基底500设置有一个接收特征(例如，凹槽或凸缘表面)，当在封闭配置中时，该接收特征提供与O型环密封件620的接触。如在此图中示出的，采样头600包括圆形凸起特征615，该圆形凸起特征配置为与罩700接合以封闭进入孔610，例如，在采样颗粒之前或之后。可选地，采样头600还包括接片625以便于处理，诸如允许采样头600和冲击器基底500以使生长培养基530污染的可能性最小化的方式脱离。
图9提供了一个示意图，该示意图提供了罩700的俯视图和截面视图，罩700被配置为接合采样头600，例如，以便在采样颗粒之前或之后覆盖进入孔。在一个实施方案中，例如，罩700被配置为接合采样头600的圆形凸起特征615以便形成密封件，诸如可逆密封件。如本领域技术人员将容易地理解的，罩700可以以各种各样的形状被提供，包括例如圆形、矩形、三角形等。
图10A提供了在组装配置中的本发明的冲击器设备的截面视图。如图10A中示出的，采样头600和冲击器基底500接合以封闭生长培养基530的冲击表面，例如，在允许生物颗粒采样和生长而不脱离的配置中。在一个实施方案中，例如，采样头600和冲击器基底500通过例如，由O型环密封件提供的气密的密封件接合。在一个实施方案中，例如，采样头600和冲击器基底500接合以将生长培养基530的冲击表面封闭在如下配置中，该配置允许在完全组装配置中对冲击器杀菌。图10B提供了以堆叠配置提供的本发明的两个冲击器设备的截面视图。图11提供了本发明的冲击器设备的分解(底)视图和组装(顶)视图。
图12提供了例示用于从流体流(诸如，空气或一种或多种工艺气体)采样生物颗粒的方法的流程图1000。该方法包括提供冲击器的步骤1002，该冲击器包括：一个采样头，该采样头包括用于采样含有颗粒的流体流的一个或多个进入孔；以及一个冲击器基底，其被操作性地连接以接收来自该采样头的流体流的至少一部分。该冲击器基底包括一个用于接收流体流中的颗粒的至少一部分的冲击表面和一个用于排出流体流的出口；且该采样头和该冲击器基底是接合以封闭该冲击表面的集成部件。在一个实施方案中，生长培养基(诸如琼脂或过滤器)在冲击器基底与采样头接合之前被提供到冲击器基底以提供冲击表面。在一个实施方案中，生长培养基被设置在是冲击器基底的部件的生长培养基容器中，该生长培养基容器诸如是作为冲击器基底的集成部件的带盖培养皿。在可选的步骤1004中，冲击器(例如，包括生长培养基的冲击器)可以在完全组装配置中被杀菌，其中在杀菌期间冲击表面通过采样头和冲击器基底保持封闭。可以通过包括暴露至照射(诸如暴露至β照射)和/或升高温度的许多工艺技术实现杀菌。在步骤1006中，用冲击器对流体流采样，其中流体中的颗粒通过冲击器表面接收。在一个实施方案中，例如，采样器头被配置为提供选定尺寸分布(例如，大于或等于一个阈值尺寸)的颗粒到冲击表面，例如，通过基于尺寸选择的动量。随后，在步骤1008中，使通过冲击表面接收的生物颗粒的至少一部分生长；其中在不使采样头和冲击器基底脱离的情况下执行该生长步骤。在一个实施方案中，例如，通过在培养时期期间培养实现生物颗粒生长。在一个实施方案中，在产生穿过设备的流体流的步骤之后给采样器头提供一个罩，例如，以封闭进入孔，从而防止在采样时期之后通过冲击表面接收附加颗粒。然后可选地，在步骤1010和步骤1012中，在不使采样头和冲击器基底脱离的配置中，检测通过冲击表面接收的活性生物颗粒，且可选地，光学地表征颗粒的至少一部分(例如，菌落形成单位的数目、微生物的类型和/或种等)。在一个实施方案中，冲击器是单次使用设备，且因此，在检测和/或表征通过冲击表面接收的生物颗粒之后被丢弃。在一个实施方案中，该方法还包括提供一个附加冲击器且使用该附加冲击器重复上述步骤，例如，以在丢弃最初的冲击器之后提供附加颗粒监测。
关于通过参考文献和变体引入的声明
在此整个申请中引用的所有参考文献(例如，专利文件，包含颁布的或授权的专利或等同物；专利申请公布文本；以及非专利文献文件或其他来源材料)在此以引用的方式整体纳入本文，就如同以引用的方式单独地纳入，在一定程度上，每个参考文献至少部分地与本申请中的公开内容不一致(例如，通过引用纳入部分不一致的参考文献中除了该参考文献的部分不一致的部分以外的部分)。
本文已经采用的术语和表述被用作描述术语而非限制，且并非意在使用这些术语和表述排除所示出的和所描述的特征或其部分的任何等同物，而且应认识到，在本发明要求保护的范围内可以有多种改型。因此，应理解，尽管通过优选实施方案、例示性实施方案和可选特征具体公开了本发明，但本领域技术人员可以采用本文所公开的概念的改型以及变体，且这样的改型和变体被认为在由所附权利要求限定的本发明的范围内。本文提供的具体实施方案是本发明的有用的实施方案的实施例，且本领域技术人员应明了，可以使用本说明书中阐明的设备、设备部件以及方法步骤的许多种变体来实施本发明。如本领域技术人员显然明了的，对本方法有用的方法和设备能够包括许多种可选的组成和处理元件以及步骤。
当在本文中公开一组取代基时，应该理解，分别公开了该组和所有子组的所有个体成员。当在本文中使用马库什组或其他组时，该组的所有个体成员和该组可能的所有组合和子组合意在被单独地包含在本公开内容中。
必须注意，如在本文中和所附的权利要求中所使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”包含复数指代物，除非上下文另有清楚说明。因此，例如，提及“一个细胞”包含多个这样的细胞和本领域技术人员已知的等同物等等。另外，术语“一”(或“一个”)、“一个或多个”和“至少一个”在本文中可以互换使用。还应注意，术语“包括”、“包含”和“具有”也可以互换使用。“根据权利要求XX-YY中任意项”的表述(其中XX和YY是指权利要求项数)意在以替代方式提供多项从属权利要求，并且在一些实施方案中是可与“根据权利要求XX-YY中的任一项”的表述互换的。
除非另有定义，否则在本文中所使用的所有技术术语和科学术语具有如本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同意义。虽然能够将与在所描述的任何方法和材料类似或等同的那些方法和材料用在本发明的实践和测试中，现在描述了优选的实施方法和材料。在本文中没有内容被理解为承认本发明不享有通过在先发明早先披露该内容的权利。
除非另有说明，本文中描述或例示的部件的每一个组合可以用来实践本发明。
每当在本说明书中给出范围(例如整数范围、温度范围、时间范围、组分范围或浓度范围)时，所有中间范围和子范围，以及包含在给定的范围中的所有个体值都意在被包含于本公开内容中。如在本文中所使用的，范围具体地包括作为该范围的端点值提供的值。如在本文中所使用，范围具体地包含该范围内的所有整数值。例如，范围1至100具体地包含端点值1和100。应理解，包含在本文中的描述中的一个范围或子范围中的任何子范围或个体值能够从在此的权利要求中排除。
说明书中提及的所有专利和出版物都表明本发明所属领域的普通技术人员的程度。本文中引用的参考文献以整体引用的方式纳入本文以表明自它们的公布或提交日期起的现有技术且旨在如果需要则可以被本文采用以排除现有技术中的具体实施方案。例如，当要求保护物质的组合物时，应理解，申请人的发明之前的现有技术中已知的且可用的化合物(包括在本文中引用的参考文献中为其提供满足充分公开的公开内容的化合物)并非旨在被包含于本文中的物质的组合物权利要求。
如在本文中所使用的，“包括”是与“包含”、“含有”或“其特征在于”同义的，且是包含性的或开放式的，并且不排除附加的、未列举的元件或方法步骤。如在本文中所使用的，“由......组成”排除了所要求的元件中未指定的任何元件、步骤或组分。如在本文中所使用的，术语“基本上由...组成”不排除不会实质上影响权利要求的基础和新颖特性的材料或步骤。在本文中的每种情况下，术语“包括”、“基本上由...组成”和“由...组成”可以用其它两个术语中的任何一个代替。能够在缺少在本文中未具体地公开的任何元件或多个元件、限制或多个限制的情况下，适当地实施在本文中例示地描述的发明。
本领域普通技术人员将理解，可以在不做过度试验的情况下，在本发明的实践中采用除具体示例那些以外的起始材料、生物材料、试剂、合成方法、纯化方法、分析方法、化验方法以及生物方法。任何这样的材料与方法的所有本领域已知功能的等同物旨在被包含在本发明中。已经采用的术语和表述被用作描述术语而非限制，且并非意在使用这些词语和表述排除所示出的和所描述的特征或其部分的任何等同物，而且应认识到，在本发明的范围内可以有多种改型。因此，应理解，尽管通过优选实施方案已经具体公开了本发明，并且本领域技术人员可以采用在本文中所公开的构思的任选的特征、改型以及变体，但仍认为这样的改型和变体在由所附权利要求限定的本发明的范围内。

Claims (20)

1.一种用于从流体流采样生物颗粒的方法，所述方法包括以下步骤：
对一个冲击器进行杀菌，所述冲击器包括：
一个采样头，其包括多个进入孔，用于采样含有所述生物颗粒的所述流体流，其中所述进入孔包括以圆形图案安排的多个狭缝，每个狭缝具有大约0.1mm的标称宽度；
一个冲击器基底，其被操作性地连接以接收来自所述采样头的所述流体流的至少一部分；所述冲击器基底包括一个被安置为接收所述流体流中的所述生物颗粒的至少一部分的冲击表面和一个用于排出所述流体流的出口，且所述冲击器基底包括一个生长培养基，该生长培养基被安置为接收所述流体流中的所述颗粒，其中所述冲击表面是所述生长培养基的接收表面；以及
一个透明的选择性地可移除的罩，设置在所述采样头上并覆盖所述进入孔；
一个或多个平面表面元件，所述一个或多个平面表面元件在所述冲击器基底的外侧以便于处理和转移所述冲击器设备；
一个在所述冲击器的底部上的圆形压痕和一个在所述冲击器的顶部上的盖，所述盖具有与所述圆形压痕对应的直径，从而允许所述冲击器的底部与第二冲击器的顶部互锁；
其中所述采样头和所述冲击器基底是集成部件，所述集成部件通过一个基本上气密的密封件接合以封闭所述冲击表面，从而仅允许已经经过所述进入孔的流体与所述冲击表面接触，其中所述冲击器基底的至少一部分和所述采样头的至少一部分各自包括聚合物材料并且是光学透明的，以允许在不使所述采样头和所述冲击器基底脱离的情况下对所述冲击表面上的所述颗粒进行计数、表征和确定并且对于入射光的至少一部分提供大于或等于50％的传输；以及
其中通过照射完全组装的冲击器对所述冲击器进行杀菌，并且在杀菌期间所述冲击表面通过所述采样头和所述冲击器基底保持封闭，其中生长培养基存在于所述冲击器基底内并通过杀菌步骤被杀菌，且在采样含有颗粒的所述流体流之前，所述采样头上的所述选择性地可移除的罩为所述生长培养基维持一个无菌环境；
移除所述采样头上的所述选择性地可移除的罩；
用所述冲击器通过所述多个狭缝采样所述流体流，其中所述出口横向邻近于所述冲击表面并且其中所述流体流的方向在通过所述进入孔之后改变多于40度；
从所述流体流中移除所述冲击器并且培养所述冲击器；
使通过所述培养的冲击器中的所述生长培养基接收的所述生物颗粒的至少一部分生长，直到所述生物颗粒由眼睛可视或使用光学检测器或成像设备可检测；
对所述生长的颗粒进行视觉计数或使用光学检测器或成像设备对所述生长的颗粒进行计数；以及
通过视觉、光学检测或成像来表征所述生长的颗粒的至少一部分,以及确定所述生长的颗粒中的微生物的活性和身份；
其中在不使所述采样头和所述冲击器基底脱离的情况下执行所述杀菌步骤、采样步骤、培养步骤、生长步骤、计数步骤、表征步骤和确定步骤。
2.一种用于从流体流采样生物颗粒的方法，所述方法包括以下步骤：
提供一个冲击器，该冲击器包括：
一个采样头，其包括多个进入孔，用于采样含有颗粒的流体流，其中所述进入孔包括以圆形图案安排的20个狭缝，每个狭缝具有大约0.1mm的标称宽度；以及
一个冲击器基底，其被操作性地连接以接收来自所述采样头的所述流体流的至少一部分；所述冲击器基底包括一个支撑部，该支撑部具有一个用于接收所述流体流中的所述颗粒的至少一部分的冲击表面和一个用于排出所述流体流的出口；其中所述冲击器基底具有22mm到24mm的高度以及10730mm2到10760mm2的面积，并且所述冲击器基底还包括一个生长培养基和一个支撑部，该生长培养基被安置为接收所述流体流中的所述颗粒，该支撑部适于容纳所述生长培养基，其中所述冲击表面是所述生长培养基的接收表面并且所述支撑部具有17-19mm的高度和20-40ml的体积；
一个透明的选择性地可移除的罩，设置在所述采样头上并覆盖所述进入孔；
一个或多个平面表面元件，所述一个或多个平面表面元件在所述冲击器基底的外侧以便于处理和转移所述冲击器设备；
一个在所述冲击器的底部上的圆形压痕和一个在所述冲击器的顶部上的盖，所述盖具有与所述圆形压痕对应的直径，从而允许所述冲击器的底部与第二冲击器的顶部互锁；
其中所述采样头和所述冲击器基底是集成部件，所述集成部件通过一个基本上气密的密封件接合以封闭所述冲击表面，从而仅允许已经经过所述进入孔的流体与所述冲击表面接触，其中所述冲击器基底的至少一部分和所述采样头的至少一部分各自包括聚合物材料并且是光学透明的，以允许在不使所述采样头和所述冲击器基底脱离的情况下对所述冲击表面上的所述颗粒计数、表征和确定并且对于入射光的至少一部分提供大于或等于50％的传输；
在完全组装配置中对所述冲击器杀菌，杀菌是通过使用β照射来照射完全组装的冲击器进行的，其中在杀菌期间所述冲击表面通过所述采样头和所述冲击器基底保持封闭，并且其中生长培养基存在于所述冲击器基底内并通过杀菌步骤被杀菌，且在采样含有颗粒的所述流体流之前，所述采样头上的所述选择性地可移除的罩为所述生长培养基维持一个无菌环境；
移除所述采样头上的所述选择性地可移除的罩；
用所述冲击器采样所述流体流，其中通过所述冲击器表面接收所述流体中的颗粒，其中所述出口横向邻近于所述冲击表面，并且所述流体流的方向在通过所述进入孔之后改变多于40度；
从所述流体流中移除所述冲击器并且培养所述冲击器；
使通过所述培养的冲击器中的所述生长培养基接收的所述生物颗粒的至少一部分生长，直到所述生物颗粒由眼睛可视或使用光学检测器或成像设备可检测；
对所述生长的颗粒进行视觉计数或使用光学检测器或成像设备对所述生长的颗粒进行计数；以及
通过视觉、光学检测或成像来表征所述生长的颗粒的至少一部分，以及确定所述生长的颗粒中的微生物的活性和身份；
其中在不使所述采样头和所述冲击器基底脱离的情况下执行所述杀菌步骤、采样步骤、培养步骤、生长步骤、计数步骤、表征步骤和确定步骤。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述表征步骤还包括确定通过所述冲击表面接收的活性生物颗粒的尺寸。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述表征步骤由成像设备执行。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述计数步骤是使用光学颗粒计数器执行的。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其中通过所述冲击器基底的底部执行所述计数步骤、表征步骤和确定步骤。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述方法不包括在所述生长培养基已经与所述颗粒接触之后使用者物理地接触所述生长培养基。
8.根据权利要求1或2所述的方法，还包括将所述选择性地可移除的罩重新安置在所述采样头上的步骤，用于覆盖所述进入孔，由此在所述采样步骤之后密封所述生长培养基。
9.根据权利要求1或2所述的方法，包括使用仅用于单次使用的所述冲击器采样包含有所述颗粒的所述流体。
10.根据权利要求1或2所述的方法，包括监测洁净室或无菌环境中的生物颗粒。
11.根据权利要求1或2所述的方法，包括监测空气或者一种或多种工艺气体中的生物颗粒。
12.根据权利要求1或2所述的方法，还包括使用一个新的采样器重复该方法的步骤。
13.根据权利要求12所述的方法，还包括在转移期间将所述冲击器和新的冲击器堆叠在彼此的顶部。
14.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述采样头和所述冲击器基底对于具有在400nm到800nm的范围内的波长的入射光的至少一部分提供大于或等于50％的传输。
15.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述冲击器是单次使用一次性的设备。
16.一种制造冲击器的方法，所述方法包括以下步骤：
模制一个采样头，该采样头包括一个或多个进入孔，其中所述进入孔包括以圆形图案安排的多个狭缝，每个狭缝具有大约0.1mm的标称宽度；
模制一个冲击器基底，该冲击器基底包括一个冲击表面、一个生长培养基储存器和一个出口，其中所述采样头和所述冲击器基底被设计为通过一个基本上气密的密封件接合以封闭所述生长培养基储存器，其中所述冲击器基底的至少一部分和所述采样头的至少一部分各自包括聚合物材料并且是光学透明的；以及
光学地检查所述模制的采样头以验证所述进入孔的至少一个物理尺度在一个或多个预选的容许范围内；以及
在完全组装配置中对所述冲击器杀菌，其中所述冲击表面被安置为从所述进入孔接收所述流体流中的所述颗粒，并且其中所述冲击表面被所述采样头和所述冲击器基底封闭，从而仅允许已经经过所述进入孔的流体与所述冲击表面接触。
17.根据权利要求16所述的方法，所述光学地检查的步骤包括验证所述进入孔中每个的至少一个尺度独立地在一个或多个预选的容许范围内。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述光学地检查所述模制的采样头的步骤是使用自动化高速摄像机使所述采样头的所述进入孔成像来执行的。
19.根据权利要求16所述的方法，还包括通过分批采样检查来检查所述模制的冲击器基底。
20.根据权利要求16所述的方法，所述冲击器基底被模制以包括一个或多个平面表面元件，所述一个或多个平面表面元件在所述冲击器基底的外侧以便于处理和转移所述冲击器设备。
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