CN113423454A - 用于药物递送的可膨胀构件系统和方法 - Google Patents

Abstract

本文描述了用于使用具有在其上分层的药物晶体的可膨胀构件来将活性剂递送到耳、鼻或喉的靶组织的系统和方法以及用于制造这种系统的方法。所述可膨胀构件可以以低剖面配置递送到所述靶组织并且膨胀以接触和/或扩张周围组织。所述可膨胀构件的膨胀将所述药物晶体转移到所述靶组织，然后其用作原位储库，使得在移除所述可膨胀构件之后能够在期望的时间段内维持治疗水平的活性剂。在治疗期间可以采用单个可膨胀构件的多次膨胀。例如，当期望用单个可膨胀构件治疗多个鼻旁窦时，所述系统和方法可能是有用的。

Description

用于药物递送的可膨胀构件系统和方法

相关申请

本申请要求2020年1月16日提交的美国申请序列号16/745,110的优先权，其要求2019年1月18日提交的美国临时申请62/794,363的优先权，其公开内容由此通过引用整体并入。2016年1月22日提交的美国专利第10,441,757号和2019年6月10日提交的美国专利申请第16/436,363号也由此通过引用整体并入。

技术领域

本申请大体上涉及用于将一或多种活性剂递送到鼻、耳和喉的靶组织的系统和方法。所述系统和方法采用以不同量和尺寸在可膨胀构件的外表面上分层的药物晶体。在可膨胀构件膨胀时，药物晶体被转移到靶组织并形成用于在一段时间内提供有效治疗鼻、耳或喉病状的活性剂的持续释放的储库。

背景技术

鼻窦炎是一种常见的鼻旁窦病状，通常被理解为涵盖窦炎和/或鼻炎。通常，鼻窦炎的特征在于诸如流鼻涕、鼻塞、面部充血、面部疼痛/压力、嗅觉丧失、发烧和头痛的症状。过敏性鼻炎是另一种常见的鼻旁窦病状，它与一组影响鼻子的症状相关联(当患有所述病状的个体吸入过敏原(例如，灰尘、霉菌或动物皮屑)时，就会发生这些症状)。过敏原会导致组胺的释放，这通常会导致打喷嚏、眼睛发痒和流泪、流鼻涕、鼻道肿胀和发炎、粘液产生增加，并且对一些个体来说会导致荨麻疹或其它皮疹。

目前对这些和其它鼻病状以及某些耳和喉病状的治疗主要是药物治疗。丸剂形式的药物广泛可用且易于服用，但可能有几个缺点。口服施用的药物可能需要相当长的时间才能通过身体发挥作用，并且可能会产生可能影响患者的日常生活的负面副作用。此外，可能需要经常服用药物以持续缓解症状。鼻、耳和喉局部药物递送是治疗局部鼻、耳和喉疾病的一种有吸引力的替代方法。然而，当前以液体或粉末形式以及通过喷雾或直接(例如，局部)施加而进行药物的局部药物递送的技术可能会受到需要重复给药时患者依从性差或由于向鼻窦、耳和喉的更远端组织递送药物方面的挑战而导致的疗效不佳的限制。

当鼻、耳或喉病状涉及粘膜组织的治疗时，会出现局部药物递送的另一个挑战。大多数粘膜上皮组织被富含糖蛋白的粘液层覆盖。本粘液层是动态层，其周转时间通常为大约15-20分钟。局部递送的药物必须通过本粘液层并被粘膜上皮吸收，然后才能从靶组织部位移开。当试图将某些药物(例如，难溶性药物)递送到粘膜组织中时，药物的晶体形式可能是有益的，因为它可以提高饱和溶解度、溶解速度和对粘膜组织的粘附性。

因此，当鼻、耳或喉(例如，鼻旁窦)中的粘膜组织受到影响时，采用药物的结晶形式进行局部治疗可能是有益的。此外，进行既可以递送药物又可以扩张靶组织(例如，鼻旁窦)的治疗可能是有用的。进行能够用单个装置将药物递送到多个部位的治疗也可能是有用的。

发明内容

本文描述了用于将治疗有效量的活性剂局部递送到鼻、耳和喉的靶组织的系统和方法。所述系统和方法通常采用可膨胀构件，其在膨胀和与靶组织接触时递送活性剂。为了促进活性剂在被粘液纤毛流清除之前吸收到靶组织中，活性剂可以作为药物晶体以促进靶组织吸收的量和尺寸提供在可膨胀构件上。反过来，被靶组织吸收的药物晶体起到持续释放储库或储池的作用，其能够在期望时间范围内(例如，数天、数周或数月)维持治疗水平的药物。所述时间段通常是有效治疗耳、鼻或喉病状的持续时间。应理解，术语“药物”和“活性剂”通篇可互换使用。可膨胀构件可以是可充胀气囊。

在一些变型中，用于将治疗有效量的活性剂局部递送到靶组织的系统可以包含尺寸和形状适于放置在患者的耳、鼻或喉中的可膨胀构件，所述可膨胀构件包含至少部分地覆盖其外表面的药物层，其中药物层具有至少约60％活性剂(作为药物晶体)，并且其中药物晶体的平均长度大于约80μm。在药物层具有至少约60％活性剂(作为药物晶体)的变型中，药物晶体的平均长度也可以大于约90μm、大于约100μm、大于约110μm、大于约120μm或大于约130μm。当药物晶体的平均长度为约130μm时，药物层具有至少约65％活性剂(作为药物晶体)可能是有益的。当期望药物释放较长的时间段(例如，至少约30天)时，在药物层中包含平均长度大于约80μm的药物晶体可能是有用的。

在其它变型中，用于将治疗有效量的活性剂局部递送到靶组织的系统包含尺寸和形状适于放置在患者耳、鼻或喉中的可膨胀构件，所述可膨胀构件包含至少部分地覆盖其外表面的药物层，其中药物层具有至少约60％活性剂(作为药物晶体)，并且其中药物晶体的平均长度小于约80μm。在药物晶体的平均长度小于约80μm的变型中，药物层可以具有小于约55％、小于约50％、小于约45％、小于约40％、小于约35％、小于约30％、小于约25％或小于约20％活性剂(作为药物晶体)。当期望药物释放较短的时间段(例如，小于约14天)时，在药物层中包含平均长度小于约80μm的药物晶体可能是有用的。

本文所述的方法可以包含通过以下将治疗有效量的活性剂局部递送到靶组织：1)将可膨胀构件推进到患者的耳、鼻或喉内的位置，所述可膨胀构件包含低剖面配置和膨胀配置以及至少部分地覆盖可膨胀构件的外表面的药物层，所述药物层包含药物晶体形式的活性剂；和2)通过将可膨胀构件从低剖面配置膨胀至膨胀配置来将药物晶体递送到靶组织，使得药物晶体接触靶组织并在靶组织中形成储库，其在一段时间内提供有效治疗鼻、耳或喉病状的活性剂的持续释放。膨胀可以包含可膨胀构件的单次膨胀和坍缩或同一可膨胀构件的多个膨胀-坍缩循环(例如，充胀-消胀循环)。当药物层具有小于约60％活性剂(作为药物晶体)时，药物晶体的平均长度可以小于约80μm。当药物层具有至少约60％活性剂(作为药物晶体)时，药物晶体的平均长度可以大于约80μm。可以使用药物层中的药物晶体量和平均药物晶体长度的其它组合。

除了含有药物晶体外，药物层还可以包含无定形形式的活性剂。用于治疗耳、鼻或喉病状的任何活性剂都可以包含在药物层中，例如可以采用皮质类固醇。糠酸莫米松可以是一种用于治疗鼻窦炎、息肉样水肿和靶部位处的组织的一般炎症的有用的皮质类固醇。药物层可以进一步包含赋形剂，例如聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚山梨醇酯、聚(乙二醇)、丙二醇、己酸甘油酯或其组合或混合物。在一个变型中，药物层可以包含糠酸莫米松、聚山梨醇酯和聚(乙二醇)的晶体。在另一个变型中，药物层可以包含小于约60％的糠酸莫米松(作为药物晶体)、聚山梨醇酯和聚(乙二醇)。在另一个变型中，药物层可以包含至少约60％糠酸莫米松(作为药物晶体)、聚山梨醇酯和聚(乙二醇)。

所述系统和方法的一些变型包含通过单次膨胀将基本上所有的药物晶体从可膨胀构件转移到靶组织。在其它变型中，所述系统和方法包含使用单个可膨胀构件来治疗多个靶组织部位。例如，单个可膨胀构件可以用于治疗患者中的多个鼻窦(例如，六个不同的窦口)。这里，可以调配药物层，使得每次膨胀时仅转移所述层的一部分(和药物晶体的一部分)。药物层也可以被配置成(例如，作为多个层(子层))通过多次膨胀转移一或多种药物。还可以将各种表面处理(例如，等离子体处理)或亲水性底漆层施加到可膨胀构件以操控药物层转移速率。可膨胀构件也可以用于其可能有益于扩张并将药物递送到靶组织的系统和方法中。

可膨胀构件可以用于治疗存在于鼻道和鼻窦以及呼吸系统的其它结构中的粘膜组织(例如，粘液纤毛组织)的炎症。在一些变型中，待治疗的病状可以是鼻病状，其选自由以下组成的群组：术后炎症、鼻窦炎、伴有或不伴有鼻息肉的慢性窦炎、息肉样水肿和鼻炎(包含过敏性鼻炎)。在此类变型中，靶组织部位可以是鼻旁窦、窦口、下鼻甲、中鼻甲、上鼻甲、鼻腔、窦口鼻道复合体、鼻咽、腺样组织或其组合。

在其它变型中，待治疗的病状可以是耳病状，其选自由以下组成的群组：术后炎症、中耳炎、梅尼埃病、咽鼓管功能障碍和耳鸣。在此类变型中，靶组织部位可以是咽鼓管、外耳道或内耳。咽鼓管的治疗也有益于治疗听力损失、耳痛和眩晕。

在其它变型中，待治疗的病状可以是喉病状，其选自由以下组成的群组：术后疼痛、食道癌、气道狭窄(例如，气管狭窄或声门下狭窄)、慢性喉炎、扁桃体炎和会厌炎。

在制造期间，可膨胀构件(例如，气囊)可以通过诸如喷涂、移液管或注射器涂覆或浸涂的方法涂覆有药物层调配物。为了改善药物层粘附，可膨胀构件可以在涂覆之前用溶剂清洁并干燥。此外，清洁之后用惰性气体(例如，氩气)或氧气进行等离子体处理可以增加可膨胀构件表面的清洁和润湿性，从而增加药物层粘附并改善与粘膜组织部位处的粘液接触时的层的释放。在一些变型中，制造方法可以包含清洁气囊表面和/或用等离子体处理气囊，使气囊充胀，用药物层调配物喷涂气囊，在室温或高温下干燥气囊涂层和重新折叠气囊。在其它变型中，制造方法可以包含清洁气囊表面和/或用等离子体处理气囊，使气囊充胀，用药物层调配物喷涂气囊，将经涂覆的气囊暴露于溶剂蒸汽(溶剂蒸汽退火)和重新折叠气囊。

在药物层过程期间改变环境条件可能会影响药物从可膨胀构件释放的速率。某些条件可能有利于药物的晶体或无定形形式。在一些变型中，在施加之后将药物层暴露于溶剂蒸汽以改变层中的药物形式，例如以产生更多结晶(非无定形)的药物。因此，通过操控各种条件，可以针对所治疗的特定适应症和/或解剖结构调整药物释放。

附图说明

下面参考以下附图详细描述了本公开的说明性方面。本文公开的实施例和附图旨在被认为是说明性的而不是限制性的。

图1A-1N描绘了可膨胀构件的示范性形状。

图2是示出了用于涂覆可膨胀构件的示范性过程的流程图。

图3是示出了在七(7)天时间段内将药物层递送到绵羊上颌窦之后的糠酸莫米松的血浆浓度的图。

图4是比较具有不同量的结晶糠酸莫米松的可膨胀构件的体外释放速率的图。

图5A和5B描绘了具有折叠的示范性可膨胀构件的横截面视图，所述折叠在可膨胀构件部署到靶组织期间防止药物晶体从药物层损失。图5A示出了处于其低剖面、折叠/打褶配置的可膨胀构件，并且图5B示出了处于其膨胀配置的可膨胀构件。

图6是示出了用药物涂覆可膨胀构件递送疗法的示范性过程的流程图。

具体实施方式

这里描述了用于使用具有在其上分层的药物晶体的可膨胀构件来将活性剂递送到耳、鼻或喉的靶组织的系统和方法。所述可膨胀构件可以以低剖面配置递送到所述靶组织，并且然而膨胀以接触和/或扩张周围组织。所述可膨胀构件的膨胀将所述药物晶体转移到所述靶组织，然后其用作原位储库，使得在移除所述可膨胀构件之后能够在期望的时间段内维持活性剂的治疗浓度。当期望将药物递送到粘膜组织(例如，鼻旁窦)时，所述系统和方法可能是有用的。本文还描述了制造方法。

药物晶体通常含在设置在可膨胀构件的外表面上的药物层中。在药物晶体较大(例如，平均长度大于约八十微米(>80μm))的变型中，为了在靶组织中实现治疗有效量的活性剂，可膨胀构件包含具有至少约60％活性剂(作为药物晶体)的药物层可能是有益的。在药物晶体较小(例如，平均长度小于约八十微米(<80μm))的变型中，靶组织中的治疗水平的活性剂可以使用包含具有小于约60％活性剂(作为药物晶体)的药物层的可膨胀构件来实现。应当理解，在一些情况下，覆盖可膨胀构件的约50％(或更少)的药物层中的相对较小的晶体可以在制造期间继续生长，使得成品装置的晶体尺寸和结晶覆盖百分比有所增加。治疗有效量将基于所递送的特定活性剂而有所不同。在糠酸莫米松的情况下，治疗有效量通常是组织中的糠酸莫米松的浓度为至少0.1μg/gm。

可膨胀构件可以膨胀一或多次以将药物递送到相同的靶组织或不同的靶组织。所述系统还可以进一步包含将可膨胀构件推进到靶组织的递送装置。通常，治疗方法可以在膨胀和移除可膨胀构件之后的期望时间段内提供治疗水平的药物。

可膨胀构件可以有多种应用。它可以在尺寸、配置和材料上进行调整，以适于不同的用途，例如用于耳、鼻或喉中。可膨胀构件可以用于治疗涉及粘膜炎症的病状。在一些变型中，所述系统和方法可以用于治疗一或多种窦或鼻病状，包含但不限于鼻炎、过敏性鼻炎、伴有或不伴有鼻息肉的急性窦炎和慢性窦炎以及息肉样水肿，并且所有这些可能具有粘膜炎性组分。在其它变型中，所述装置和方法可以在扩张手术期间实施。例如，可以递送一或多种药物(例如，皮质类固醇)以减少窦和/或窦口的鼓胀后、扩张后或其它手术后的炎症。在其它变型中，可以将一或多种药物递送到窦和/或窦口以缓解过敏症状。在另一个实例中，可膨胀构件(例如，可膨胀气囊)可以用于将药物递送到下鼻甲以治疗过敏性鼻炎。在又一个实例中，可膨胀构件可以用于递送抗炎剂(例如，皮质类固醇)以减少功能性筛窦手术后的炎症，包含在可能不需要机械支撑和永久性植入物时。

在其它变型中，所述系统和方法可以用于治疗一或多种耳病状。例如，可膨胀构件可以在鼓胀后将药物递送到咽鼓管以治疗咽鼓管功能障碍。作为另一个实例，针对急性中耳炎、慢性中耳炎或游泳耳，可膨胀构件可以用于将药物递送到外耳道。可膨胀构件还可以用于将药物递送到中耳和/或内耳以治疗中耳炎、梅尼埃病、耳鸣或其它适用病状。

在其它变型中，可膨胀构件还可以应用于喉，其中药物递送可以用于术后疼痛(例如，扁桃体切除术疼痛)，或用于食道癌、气道狭窄(例如，气管狭窄或声门下狭窄)、慢性喉炎、会厌炎、其它炎性疾病和/或其它喉病状。

装置

可膨胀构件

本文考虑的可膨胀构件通常涂覆有治疗剂(药物)，其在膨胀时可以物理转移到目标组织部位。本文所述的可膨胀构件通常可在低剖面配置和膨胀配置之间移动。在治疗剂转移之后，可膨胀构件可以坍缩并被移除。药物涂层可以被调配成通过单次膨胀转移，或者当用单个可膨胀构件进行多次膨胀时，通过每次膨胀部分地转移。可膨胀构件可以具有任何合适的形状，特别是被配置用于靶解剖结构或体腔。在治疗咽鼓管时，具有圆柱形、圆锥形或渐缩形的可膨胀构件形状可能是有用的。在其它变型中，可膨胀装置可以与可植入装置(例如，支架(stent/scaffold))组合。

在一些变型中，可植入装置的可膨胀构件和/或组件可以是完全生物可吸收的、完全生物不可吸收的或部分生物可吸收和生物不可吸收的。当制成是生物可吸收的时，所述装置可以由生物可吸收材料形成，其选自由以下组成的群组：PLGA(聚(乳酸-共-乙醇酸))、PLLA(聚(L-乳酸))、PLA-PCL(聚(乳酸)-聚己内酯)、PGA(聚(乙醇酸))、PDLLA(聚(D,L-乳酸))或其组合。当制成是部分生物可吸收的时，装置上的涂层可以是生物可吸收的，并且可能包含或不包含释放速率调节剂和/或增塑剂，例如PEG(聚乙二醇)。

可膨胀构件可以包含柔性膜，其被配置成在膨胀时提供与周围组织的均匀且一致的接触以及对周围组织的基本覆盖。在一些变型中，柔性膜可以联接到管状护套，所述管状护套可以使用联接到管状护套的内表面的机械系统而膨胀。在其它变型中，柔性膜可以具有可以使用流体膨胀的可充胀结构。例如，可充胀结构可以是气囊，其中通过将液体(例如，盐水)或气体(例如，空气)递送到气囊的内部，气囊可以膨胀至膨胀配置。在一些变型中，可膨胀构件可以包含将膜连接到轴的毂。

低剖面配置可以是可膨胀构件处于其坍缩状态(或非充胀状态)，或者可膨胀构件在自身上打褶、折叠或缠绕(wrap)。打褶或折叠的数量可以取决于例如可膨胀构件的形状、待治疗的靶组织和/或预期膨胀次数而有所不同。可膨胀构件的一些变型包含横向手风琴状打褶或折叠。在其它变型中，打褶或折叠沿可膨胀构件的纵向(即，沿着其长度)布置。在另外的变型中，如图5A中所示，可膨胀构件是在处于坍缩状态时具有六个打褶或折叠(502)的圆柱形气囊(500)。打褶或折叠可以帮助防止药物层和其中所含药物晶体的损失，直到气囊到达靶组织并膨胀至膨胀状态，如图5B中所示。药物层和药物晶体可以均匀地涂覆整个可膨胀构件，部分地涂覆可膨胀构件，或仅提供在可膨胀构件的打褶或折叠内。在其它实例中，低剖面配置可以是可膨胀构件处于部分坍缩(或部分充胀)状态。护套或其它覆盖物可以用于覆盖可膨胀构件，并且还可以用于在将可膨胀构件推进到一或多个靶组织期间防止药物层和药物晶体的损失。在一个变型中，护套或覆盖物可以将可膨胀构件约束在其低剖面配置中。在本变型中，可膨胀构件可以是自膨胀的。在一些变型中，经由用流体或气体充胀来实现膨胀至膨胀配置。

可膨胀构件可以是非顺应性的、半顺应性的或顺应性的。尽管以下关于顺应性的描述主要针对气囊，但它可以适用于其它形式和配置的可膨胀构件。气囊顺应性是一个通常用于描述气囊的直径随充胀压力而变化的程度的术语。气囊的充胀压力可以在约2个大气压到约25个大气压的范围内，这取决于气囊类型，如下文所进一步描述。当用于递送药物晶体和/或扩张窦口时，充胀压力的范围可以为约2个大气压到约25个大气压，约2个大气压到约12个大气压，约6个大气压到约12个大气压或约6个大气压到约8个大气压。用于使气囊从坍缩状态膨胀至膨胀状态并接触组织以递送药物晶体的充胀压力可以低于用于扩张窦口的充胀压力。因此，当手术包含气囊的多次膨胀时，可以使用不同的充胀压力。

在一些变型中，可膨胀构件可以是顺应性气囊。顺应性气囊可以由具有低(例如，邵氏A)硬度计的材料(例如，聚氨酯、聚氯乙烯(PVC)、聚烯烃和其它弹性体)制成，并且可以能够随着气囊的充胀体积的增加而将其直径增加约100％到约600％。顺应性气囊的充胀压力通常小于约16个大气压。顺应性气囊可以具有任何合适的形状，例如如图1A-1N中所示。在一些变型中，顺应性气囊形状可以包含球形形状，其在需要没有机械扩张的药物递送时是有用的。应当理解，顺应性气囊可以被配置成具有其它形状和几何结构。

顺应性气囊的变型通常可以是低压、有弹性并且能够显著胀大(例如，高达600％)的。在一些应用中，顺应性气囊可以被配置成符合其膨胀所处于的体腔，以便接触周围组织的大表面积。顺应性气囊在膨胀时所施加的压力足以维持与组织的接触，但不会造成不希望的损伤(例如，骨折、组织损伤)或重塑(例如，组织移位)。为了实现这一点，顺应性气囊材料可以由例如乳胶、硅酮、聚氨酯(PE)、聚氯乙烯(PVC)和/或低硬度计

聚醚嵌段酰胺形成，并且充胀压力小于1个大气压或在约1个大气压和约2个大气压之间。当旨在扩张窦口时，可以采用更高的压力，例如范围为约6个大气压到约16个大气压或约6个大气压到约10个大气压的充胀压力。顺应性气囊能够符合体腔中的不规则几何结构，以便有效地递送药物(例如，在鼻腔或窦腔或窦口中)。例如，可以使用顺应性气囊接触下鼻甲以治疗过敏。在一些变型中，顺应性气囊可以由合适的材料(例如，上述材料)模制而成。为了实现低剖面递送配置，顺应性气囊可以在自身上打褶、折叠或缠绕。

可替代地，可膨胀构件可以是非顺应性气囊。非顺应性气囊可以由具有较高硬度计的非弹性材料制成，例如聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、交联聚乙烯和尼龙聚合物。非顺应性气囊的充胀压力的范围可以在10个大气压和22个大气压之间，14个大气压和20个大气压之间，或20个大气压或更高，并且在充胀时只能胀大约5％到约7％或约5％到约10％。因此，非顺应性气囊通常会被充胀到至少约10个大气压的充胀压力以将药物晶体递送到靶组织，并且在期望扩张窦口时充胀到高达约25个大气压的更高压力。非顺应性气囊可以具有任何合适的形状，例如如图1A-1N中所示。在一些变型中，非顺应性气囊形状可以包含圆柱形形状。应当理解，非顺应性气囊可以被配置成具有其它形状和几何结构。

非顺应性气囊可以由在压力下保持其预定尺寸和形状的非顺应性材料模制成期望的充胀几何结构。为了实现低剖面递送配置，非顺应性气囊可以在自身上打褶、折叠或缠绕。在充胀时，气囊可以展开以膨胀至预定的膨胀配置。膨胀的非顺应性气囊可以接触周围组织的大表面而不会扩张或损坏组织。

在另一个变型中，可膨胀构件可以是半顺应性气囊。半顺应性气囊通常由顺应性材料形成，但相较于顺应性气囊具有更高的充胀压力。例如，半顺应性气囊可以由聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、尼龙聚合物(例如，尼龙6(聚己内酰胺))或

聚醚嵌段酰胺(单层或双层)制成，但充胀压力为10个大气压到20个大气压。这种气囊可以在充胀时能够胀大约18％到约30％。其它半顺应性气囊可以允许约5％到约10％胀大，并且充胀压力可以在约8个大气压到15个大气压之间，更具体地在约10个大气压到12个大气压之间。因此，半顺应性气囊通常将会被充胀到至少约8个大气压的充胀压力以将药物晶体递送到靶组织，并且在期望窦口扩张时充胀到高达约20个大气压的更高压力。半顺应性气囊既可以随着充胀而胀大，也可以随着充胀而展开。当需要扩大或扩张组织部位(例如，窦口)时，半顺应性和非顺应性气囊可能是有用的。

半顺应性气囊可以具有任何合适的形状，例如如图1A-1N中所示。应当理解，半顺应性气囊可以被配置成具有其它形状和几何结构。在一些变型中，半顺应性气囊可由合适的材料(例如，上述材料)模制而成。为了实现低剖面递送配置，半顺应性气囊可以在自身上打褶、折叠或缠绕。

可以针对特定解剖结构和应用设计气囊尺寸和形状。例如，在一些变型中，在于治疗咽鼓管功能障碍或气管狭窄时，蘑菇形气囊(图1M)或双气囊(图1N)可能是有用的。尽管顺应性气囊可以符合腔的特定几何结构，但气囊可以另外地或可替代地被模制以匹配所述空间的一般尺寸和形状。例如，尺寸为例如3mm直径x20mm长度的圆柱形顺应性气囊可以用于咽鼓管治疗(例如，治疗管的软骨部分)。直径为例如约15mm到约50mm的球形非顺应性气囊可以用于治疗下鼻甲。当期望治疗窦口时，可以采用直径为约4mm到约6mm且长度为约10mm到约25mm的气囊。更短的长度可以用于儿科患者。模制非顺应性气囊的尺寸和形状可能需要对部署位置(即，腔)进行更多调整，使得气囊在充胀(没有符合组织的能力)时可以充分接触周围组织而不会扩张。在一些变型中，气囊可以具有多瓣形状，其中瓣可以具有相同或不同的形状。

参考图1A-1N，顺应性、非顺应性和半顺应性气囊可以是圆锥形(图1A)、渐缩形(图1J)、球形(图1B)、正方形(图1G)、具有圆锥形末端的正方形(图1H)、具有圆锥形末端的细长正方形(图1C)、细长球体(图1D)、具有圆锥形末端的细长球体(图1I)或狗骨形(图1E)。可替代地，气囊可以具有一个台阶或不同高度的多个台阶(图1K)，或者可以被配置成在特定方向上膨胀(图1F和1N)。例如，当期望将药物递送到下鼻甲而不是鼻中隔时，定向膨胀气囊可能是有用的。另一种有用的气囊形状可以类似于星形。

此外，气囊可以包含一或多个端口，所述端口被配置用于抽吸、冲洗、部署观察元件(例如，光学观察器、磁性成像器等)和/或与内窥镜或鼻镜一起使用。气囊可以在光纤引导下通过导丝递送，例如使用发光引导件或发光导丝或经由适形轴。在一些变型中，气囊可以被配置成由医生使用单手递送。在一些变型中，用共同未决的美国专利申请第16/436,363号中描述的系统递送气囊可能是有用的。为了实现低剖面递送配置，顺应性、非顺应性和半顺应性气囊可以在自身上打褶、折叠或缠绕。如先前所述，打褶或折叠的数量可以取决于例如可膨胀构件的形状、待治疗的靶组织和/或预期膨胀次数而有所不同。打褶或折叠还可以帮助防止药物层和其中所含药物晶体的损失。

药物层

本文所述的可膨胀构件通常包含至少部分地覆盖其外表面的药物层。药物层可以包含结晶形式、无定形形式或其组合的活性剂。除了药物之外，药物层还可以包含赋形剂或赋形剂的组合。合适的赋形剂包含但不限于聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚山梨醇酯、聚(乙二醇)、丙二醇、己酸甘油酯及其组合和混合物。赋形剂可以用于在可膨胀构件膨胀时调节药物层向靶组织转移的速率和/或量。在一个变型中，赋形剂是聚山梨醇酯，其中所使用的聚山梨醇酯可以是聚山梨醇酯20、21、40、60、61、65、80、81、85和120中的任何一种或其组合。在另一个变型中，赋形剂是聚(乙二醇)。在另一个变型中，赋形剂是聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯20、21、40、60、61、65、80、81、85或120中的任何一种或其组合)和聚(乙二醇)的组合。在一些变型中，活性剂是至少部分为结晶形式的糠酸莫米松，并且赋形剂是聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯20、21、40、60、61、65、80、81、85或120中的任何一种或其组合)和聚(乙二醇)的组合。在变型中，药物层可以包含本文所述的相对比例的糠酸莫米松、聚(乙二醇)、聚山梨醇酯的混合物。在一些另外的变型中，约60％糠酸莫米松可以以结晶形式提供在药物层中。

药物层中提供的结晶和无定形药物的量通常将取决于所采用的活性剂、所治疗的靶组织、靶组织中期望的治疗药物水平和/或期望的药物释放曲线而有所不同。例如，药物层中无定形/结晶药物比可以为约1:3、1:2、1:1、2:1或3:1。由于无定形药物的较高溶解度，较高的无定形/结晶药物比可以导致更快的组织吸收。反过来，较高的结晶/无定形药物比可以导致药物在组织上的停留时间更长。例如，图4示出了当药物层仅含有无定形形式的活性剂(0％晶体)时，糠酸莫米松(MF)的体外释放速率最快，而当药物层仅含有活性剂(作为晶体)(100％晶体)时，其体外释放速率最慢。因此，药物层中无定形和结晶药物的组合可以提供活性剂的立即释放以开始治疗鼻、耳或喉病状，以及将活性剂持续释放到靶组织中，如图4中经过溶剂蒸汽退火(SVA)的药物层的适中体外释放速率所示。在一些变型中，药物层被形成为包含约60％活性剂(作为药物晶体)。在一个变型中，药物层被形成为包含糠酸莫米松，其中约60％糠酸莫米松为结晶形式。药物层中的结晶/无定形药物比可以在将药物分层到可膨胀构件上的过程期间(例如，在溶剂蒸汽退火过程期间，如以下进一步所描述)或在灭菌期间进行调整。

药物晶体的尺寸也可以取决于所采用的活性剂、所治疗的靶组织、靶组织中期望的治疗药物水平以及药物层中存在的药物晶体的量而有所不同。基于晶体的平均长度调整药物层中的药物晶体的量以在治疗期内在靶组织中实现治疗有效量的活性剂可能是有益的。在药物晶体较大(例如，平均长度大于约80μm)的变型中，为了在靶组织中实现治疗有效量的活性剂，可膨胀构件包含具有至少约60％活性剂(作为药物晶体)的药物层可能是有益的。在药物晶体较小(例如，平均长度小于约80μm)的变型中，靶组织中的治疗水平的活性剂可以使用包含具有小于约60％活性剂(作为药物晶体)的药物层的可膨胀构件来实现。治疗有效量将基于所递送的特定活性剂而有所不同。在糠酸莫米松的情况下，治疗有效量通常是组织中的糠酸莫米松的浓度为至少0.1μg/gm。

更具体地，当药物层包括至少约60％活性剂(作为药物晶体)时，药物晶体的平均长度大于约80μm、大于约90μm、大于约100μm、大于约110μm、大于约120μm或大于约130μm。当药物晶体的平均长度为约130μm时，药物层包括至少约65％活性剂(作为药物晶体)可能是有益的。

此外，当药物层包括平均长度小于约80μm的药物晶体时，药物层可以包括小于约60％、小于约55％、小于约50％、小于约45％、小于约40％、小于约35％、小于约30％、小于约25％或小于约20％活性剂(作为药物晶体)。

例如，如表1中所示，包含具有至少约60％尺寸大于约80μm的糠酸莫米松(MF)晶体的药物层的可膨胀构件(可膨胀气囊)能够实现30天组织浓度(在绵羊额窦口中)未至少0.1μg/gm。包含较小晶体(例如，尺寸小于80μm的那些)的气囊能够在30天时在组织中实现高糠酸莫米松浓度(约5.0μg/gm)，而小于60％药物层含有药物晶体。在具有药物层的气囊充胀之后，测量转移到口的糠酸莫米松的量(释放的总MF)，所述药物层包含所列剂量的糠酸莫米松药物晶体和聚(乙二醇)和聚山梨醇酯(作为赋形剂)。

表1

如先前所述，药物层可以覆盖整个可膨胀构件或其一部分。例如，取决于例如待治疗的解剖结构，药物层可以在可膨胀构件上图案化或提供在可膨胀构件的特定区域上。例如，图案可以包含药物层的实线或虚线、点在可膨胀构件上的药物层或作为螺旋提供在可膨胀构件周围的药物层等。在一些变型中，药物层可以被提供在可膨胀构件的打褶或折叠的顶点内。药物层的厚度可以在约10μm到约500μm的范围内。在一些变型中，药物层的厚度可以有所不同，例如被构造成在可膨胀构件的一些区域上比其它区域更厚。在其它变型中，药物层的厚度被形成为使得活性剂可以通过多次膨胀递送，其中药物层的一部分通过每次膨胀而递送。药物层可以被调配成具有与可膨胀构件类似的顺应性，并具有适当的延展性以防止在可膨胀构件胀大或展开时破裂和剥落。除了药物之外，药物层调配物可以包含其它化合物或添加剂，例如赋形剂、粘合剂、增塑剂、溶剂、表面活性剂、螯合剂、渗透促进剂、粘膜粘附剂、粘液溶解剂等。当待治疗的部位包含粘膜或粘液纤毛组织时，药物层包含赋形剂(例如，渗透促进剂、粘膜粘附剂和/或粘液溶解剂)以增强跨粘液层的药物递送可能是有用的。在一些变型中，分子量为1000Da或更小的赋形剂可能有益于增强通过粘膜组织的药物吸收。

可以在药物层上施加另一层(例如，面漆)以在部署可膨胀构件之前保护它或促进药物的释放(例如，通过用亲水性涂底剂对可膨胀构件的表面进行涂底，或通过在面漆中包含亲水性涂底剂)。面漆可以不含活性剂，但在一些实例中，它可以包含少量的一或多种活性剂。在一些变型中，面漆被配置成在与靶组织部位接触时但在可膨胀构件膨胀之前溶解或降解。

药物层调配物可以包括赋形剂以增塑涂层和/或增强膜完整性。可以加入任选的增塑剂以增加涂层的延展性和完整性。增塑剂的实例可以包含低分子量聚(乙二醇)、甘油、聚山梨醇酯、脂肪酸、癸二酸酯、脂肪醇、脂质、卵磷脂、油(例如，植物油)、乙二醇酯、丙二醇和蓖麻油。当采用增塑剂时，涂层中药物、赋形剂和增塑剂的比例可以在分别约0.5:1:0.1到分别10:1:1的范围内。在一些变型中，药物、赋形剂和增塑剂的比例可以在分别2:1:0.1到分别3:1:0.5的范围内。

可以将赋形剂或聚合物加入到药物层调配物中以增强成膜和涂覆完整性。这些材料可以是天然的或合成的。天然聚合物可以包含壳聚糖、胶原蛋白、弹性蛋白、丝、丝弹性蛋白、海藻酸盐、纤维素、葡聚糖、聚链烷酯、透明质酸、明胶和结冷胶。合成的生物可吸收聚合物可以包含聚丙交酯(PLA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(L-丙交酯-共-ε-己内酯)、聚乙交酯、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚(乙二醇)(PEG)、聚二噁烷酮、聚乳酸羟基乙酸、聚(ε-己内酯)、聚葡糖酸酯、聚(乙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)、聚(癸二酸)、聚(酯氨酯)和聚(酯氨酯)脲。

当使用聚(乙二醇)(PEG)时，可以调整其分子量以改善分层性质。一般而言，可以使用的PEG的分子量的范围为约0.2kDa到约10kDa(换句话说，PEG的种类范围为PEG 200到PEG 1000)。在一些特定变型中，所使用的PEG可以是PEG 600、PEG 800、PEG 1000、PEG1500、PEG 2000、PEG 3000、PEG 3350、PEG 4000、PEG 6000或PEG 8000。在一些变型中，相对低分子量PEG(例如，小于约1.2kDa)可以提高药物释放和粘膜组织吸收的速率。在其它变型中，分子量大于约1.2kDa的PEG可以通过多次膨胀减缓药物释放速率或延迟粘膜组织吸收。对于一些实施方案，还可以采用相对高分子量PEG，例如分子量为6kDa的PEG。可替代地，药物层可以包含具有不同分子量的PEG层。例如，当考虑多次充胀时，层可以交替地包含高和低分子量PEG。

合成分层赋形剂的交联形式也可以使用，并且包含但不限于交联PEG、聚NIPAAM、PEG-PLA嵌段共聚物和热交联泊洛沙姆(例如，Pluronics)。交联PEG可以由预反应的反应性PEG组成，例如反应性多臂PEG琥珀酰亚胺琥珀酸酯和多臂PEG胺的混合物。4臂PEG或8臂PEG均可以用于控制交联密度和溶胀比。可以使用其它多臂PEG-NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)酯，例如PEG琥珀酰亚胺戊二酸酯。纤维素塑料也可以加入到涂层调配物中。

调配物还可以包括用于增强或减缓药物层转移、增强或减缓药物从涂层释放和/或增强对组织的粘附的赋形剂。赋形剂和药物的特定组合可以帮助允许涂层从可膨胀构件的外膜释放并粘附到粘液和/或粘膜组织。具有粘膜粘附性质的赋形剂可能是有用的并且包含但不限于壳聚糖、聚丙烯酸、聚谷氨酸、羧甲基纤维素、透明质酸钠和海藻酸钠。在一些变型中，涂层被调配成是疏水性的以防止在组织部位进行冲洗的手术期间的冲刷。

具体地，在一些实例中，可能期望药物/赋形剂比较高以增强药物在短充胀时间段期间从可膨胀构件的快速释放。实例包含1:3或更高或1:1或更高的药物/赋形剂比。在一些实例中，递送之后来自体腔的水分和/或粘液可以软化药物层并帮助允许药物层转移到组织。在其它实例中，赋形剂可以是两亲性的(即，具有亲水性和亲脂性二者)以在与药物发生润湿和亲脂性相互作用时促进从可膨胀构件的亲水性释放。两亲性聚合物和赋形剂的实例可以包含聚(乙二醇)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、磷脂、脂肪酸、十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、羟丙基-β-环糊精和蔗糖脂肪酸单酯。

可替代地，可以调节药物/赋形剂比以延迟或减缓药物向组织部位的释放。此处，相对较高的亲脂性药物/亲水性赋形剂比(例如，1:1、2:1或3:1的比例)可以用于减缓药物的溶解，并从而减缓释放。当单个可膨胀构件将用于治疗多个部位和/或进行多次膨胀时，这些比例可能是有用的。

另外地或可替代地，药物本身可以是亲脂性的。在这些变型中，如果膨胀的可膨胀构件压靠并贴合治疗部位处的组织，则可膨胀构件的外表面上的涂层中所含药物的亲脂性可以促进转移到组织并被其吸收。体腔内(例如，窦、咽鼓管和本文所述的其它适用身体结构)的水分可以促进这种转移。可能影响从可膨胀构件(例如，气囊)转移药物/药物层的其它因素包含由可膨胀构件施加的接触压力量、可膨胀构件与组织部位的接触量以及对组织部位的表面的损伤量。医生还可以在装置部署之前冲洗组织和/或可膨胀构件，以增强药物从可膨胀构件的释放。

如先前所述，一旦药物层被转移到体腔内的组织(例如，粘膜组织)，它就可以用作原位储库，其能够在期望的时间范围内维持药物的局部治疗水平。在一些实例中，含有一或多种药物的药物层可以是至少部分生物可降解和/或生物可溶的。随着药物和/或药物层在期望时间范围内降解和/或溶解，药物可以释放到靶组织和靶组织远端的解剖结构。在一些变型中，使用交联赋形剂可以帮助将药物在靶组织部位处维持期望的时间范围。在其它变型中，在药物层中包含高分子量赋形剂可以增加药物在靶组织部位处的停留时间。在另外的变型中，将药物的晶体形式并入药物层中可以帮助提高药物递送的效率和/或药物在靶组织部位处的持续释放。当治疗鼻旁窦时，药物层包括至少约60％作为糠酸莫米松药物晶体的活性剂、聚山梨醇酯和聚(乙二醇)可能是有益的。这种药物层可以以如本文所述的药物和赋形剂的比例形成。

在一些实例中，使用非顺应性或半顺应性气囊(相对于顺应性气囊)可以提高粘膜组织部位处的药物摄取效率。这是因为使气囊充胀所需的较高压力会使粘液层移位并导致上皮组织损伤，这继而可以增强药物向组织的递送。组织损伤还可能是由于采用具有模制或粘附在其上的尖刺或粗糙表面的气囊或能够刻划、切开和/或撕裂组织的气囊而引起的。

在其它实例中，使用粘膜粘附赋形剂可以提高药物在组织部位处的递送效率。示范性粘膜粘附赋形剂包含但不限于卡波姆、单油酸甘油酯、羟丙甲纤维素、油酸、聚卡波非、聚环氧乙烷、聚(乙二醇)和海藻酸钠。其它粘膜粘附剂可以通过可溶涂层或聚合物的润湿、电荷粘附(例如，阴离子聚合物，例如聚丙烯酸、纤维素塑料、壳聚糖、结冷胶、卡波姆等)以及与例如蛋白质反应性凝胶(例如，PEG-NHS)的共价粘附来获得它们的粘附性质。在一个变型中，粘膜粘附剂是聚(乙二醇)。

药物层调配物中还可以包含渗透促进剂以增强药物通过例如粘液层并到达靶组织的递送。示范性渗透促进剂包含但不限于二甲基亚砜、单油酸甘油酯、糖原质、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、羊毛脂、轻质矿物油、亚油酸、薄荷醇、肉豆蔻酸、肉豆蔻醇、油酸、油醇、棕榈酸、聚氧乙烯烷基醚、聚氧甘油酯、吡咯烷酮、月桂基硫酸钠、百里酚、三辛精、三油精及其组合和混合物。

可膨胀构件可以包括任何合适的药物或试剂，这取决于其期望用途。例如，药物或活性剂可以包括诊断剂或治疗剂中的至少一种。合适类别的药物包含例如局部麻醉剂、止痛剂、血管收缩剂、防腐剂、抗氧化剂、抗炎剂、抗过敏剂、抗胆碱能剂、抗组胺剂、抗感染剂、抗血小板剂、抗凝血剂、抗血栓形成剂、抗瘢痕剂、抗增殖剂、化疗剂、抗瘤剂、减充血剂、愈合促进剂和维生素(例如，视黄酸、维生素A、右泛醇(depaxapanthenol)、维生素B及其衍生物)、高渗剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、粘液溶解剂及其组合和混合物。

药物涂覆可膨胀构件(例如，药物涂覆气囊)可以用于治疗先前接受过手术(例如，功能性内窥镜窦手术(FESS)或窦气囊扩张术而没有通过气囊递送药物)的患者或先前未接受过手术的患者。对于鼻病状的治疗，药物包括抗炎剂、抗感染剂、抗组胺剂、减充血剂、粘液溶解剂或其组合或混合物可能是有用的。用于鼻(例如，鼻旁窦)中的气囊可以成形为长球形气囊(例如，参见图1D)。对于耳病状的治疗，药物包括抗炎剂、抗感染剂或其组合或混合物可能是有用的。用于耳中的气囊可以具有蘑菇形状(例如，参见图1M)或双气囊形状(参见例如图1N)。对于治疗喉病状，药物包括止痛剂、抗感染剂、化疗剂或其组合或混合物可能是有用的。用于喉中的气囊可以是比窦中使用的气囊具有更大直径和更长长度的长球形气囊。例如，气囊可以具有约16mm的直径和约40mm的长度。

在一些变型中，粘液溶解剂包含在药物层中以帮助清除粘液层，如先前所述。粘液溶解剂可以包括羧甲司坦、厄多司坦、乙酰半胱氨酸、溴己新(bromheksin)、氯铵糖浆(聚氧乙烯脱水山梨醇月桂酸酯300和氯化铵)、愈创甘油醚、愈创木酚酸甘油酯、碘化甘油或其组合或混合物。

抗氧化剂的实例包含生育酚(维生素E)、α生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、柠檬酸一水合物、异抗坏血酸、油酸乙酯、富马酸、苹果酸、甲硫氨酸、硫代甘油、磷酸、焦亚硫酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、硫代硫酸钠、二氧化硫、柠檬酸一水合物、酒石酸和百里酚。

局部麻醉剂的实例包含罗哌卡因、甲哌卡因、可卡因、普鲁卡因、利多卡因、氢可酮、氧可酮和芬太尼、吗啡。血管收缩剂的实例包含肾上腺素、左旋异肾上腺素和肾上腺激素。

抗感染剂通常包含抗细菌剂、抗真菌剂、抗寄生虫剂、抗病毒剂、防腐剂、碘(例如，聚维酮碘)、山梨酸钾、山梨酸、硫柳汞、百里酚、丁二醇、椰子油和香兰素。抗炎剂通常包含甾体和非甾体抗炎剂。

可以适用于所述方法和装置的抗过敏剂的实例包含但不限于吡嘧司特钾(

参天公司(Santen,Inc.))及其任何前药、代谢物、类似物、同系物、同源物、衍生物、盐和组合。抗增殖剂的实例包含但不限于西罗莫司、依维莫司、替西罗莫司、放线菌素D、放线菌素IV、放线菌素I1、放线菌素X1、放线菌素C1和放线菌素(

默克集团(Merck&Co.,Inc.))。抗血小板剂、抗凝血剂、抗纤维蛋白剂和抗凝血酶剂的实例包含但不限于肝素钠、低分子量肝素、类肝素、水蛭素、阿加曲班、毛喉素、伐哌前列素、前列环素和前列环素类似物、葡聚糖、D-phe-pro-arg-氯甲基酮(合成抗凝血酶)、双嘧达莫、糖蛋白IIb/IIIa血小板膜受体拮抗剂抗体、重组水蛭素和凝血酶抑制剂(

百健公司(Biogen,Inc.))及其任何前药、代谢物、类似物、同系物、同源物、衍生物，盐和组合。促愈合剂的实例包含但不限于维生素A。

可以适用于所述方法和装置的细胞生长抑制剂或抗增殖剂的实例包含但不限于血管肽素、血管紧张素转化酶抑制剂，例如卡托普利(

和

百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb Co.))、西拉普利或赖诺普利(

和

默克集团)；钙通道阻断剂，例如硝苯地平；秋水仙碱；成纤维细胞生长因子(FGF)拮抗剂、鱼油(ω3-脂肪酸)；组胺拮抗剂；洛伐他汀(

默克集团)；单克隆抗体，包含但不限于血小板衍生生长因子(PDGF)受体的特异性抗体；硝普盐；磷酸二酯酶抑制剂；前列腺素抑制剂；苏拉明；血清素阻断剂；类固醇；硫蛋白酶抑制剂；PDGF拮抗剂，包含但不限于三唑并嘧啶；和一氧化氮及其任何前药、代谢物、类似物、同系物、同源物、衍生物、盐和组合。

可以适用于所述方法和装置的抗细菌剂的实例包含但不限于氨基糖苷、胺酰醇、安沙霉素、β内酰胺(β-内酰胺，例如青霉素)、林可酰胺、大环内酯、硝基呋喃、喹诺酮、磺胺、砜、四环素、万古霉素和其任何衍生物或其组合。可以适用于所述方法和装置的青霉素的实例包含但不限于阿姆地诺西林、阿姆地诺西林双酯、阿莫西林、氨苄西林、阿帕西林、阿扑西林、阿度西林、阿洛西林、巴氨西林、苄基青霉酸、苄基青霉素钠、羧苄西林、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、环己西林、双氯西林、依匹西林、芬贝西林、氟氯西林、海他西林、仑氨西林、美坦西林、甲氧西林钠、美洛西林、萘夫西林钠、苯唑西林、培那西林、氢碘酸喷沙西林、苄胺青霉素G、苄星青霉素G、青霉素G二苯甲胺盐、青霉素G钙、海巴明青霉素G、青霉素G钾、青霉素G普鲁卡因、青霉素N、青霉素O、青霉素V、苄星青霉素V、海巴明青霉素V、青哌环素、苯氧乙基青霉素钾、哌拉西林、匹氨西林、丙匹西林、喹那西林、磺苄西林、舒他西林、酞氨西林、替莫西林和替卡西林。在一个变型中，抗细菌剂包括环丙沙星。在另一个变型中，抗细菌剂包括阿莫西林。

适用于所述方法和装置的抗真菌剂的实例包含但不限于烯丙胺、咪唑、多烯、硫代氨基甲酸酯、三唑及其任何衍生物。可以采用的抗寄生虫剂包含但不限于阿托伐醌、克林霉素、氨苯砜、双碘喹啉、甲硝唑、戊烷脒、伯氨喹、乙胺嘧啶、磺胺嘧啶、甲氧苄啶/磺胺甲噁唑、甲氨蝶呤及其组合。

适用于所述方法和装置的抗病毒剂的实例包含但不限于阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、依度尿苷、更昔洛韦、膦甲酸、西多福韦(西多福韦注射液)、更昔洛韦玻璃体内植入剂、福米韦生、HPMPA(9-(3-羟基-2-膦酰基甲氧基丙基)腺嘌呤)、PMEA(9-(2-膦酰基甲氧基乙基)腺嘌呤)、HPMPG(9-(3-羟基-2-(膦酰基甲氧基)丙基)鸟嘌呤)、PMEG(9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]鸟嘌呤)、HPMPC(1-(2-膦酰甲氧基-3-羟丙基)-胞嘧啶)、利巴韦林、EICAR(5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺)、吡唑啉(3-[β-D-呋喃核糖基]-4-羟基吡唑-5-甲酰胺)、3-脱氮鸟嘌呤、GR-92938X(1-β-D-呋喃核糖基吡唑-3,4-二甲酰胺)、LY253963(1,3,4-噻二唑-2-基-氰酰胺)、RD3-0028(1,4-二氢-2,3-苯并二噻嗪)、CL387626(4,4'-双[4,6-d][3-氨基苯基-N,N-双(2-氨基甲酰乙基)-磺酰亚胺基]-1,3,5-三嗪-2-基氨基-联苯基-2-,2'-二磺酸二钠盐)、BABIM(双[5-脒基-2-苯并咪唑-基]-甲烷)、NIH351及其组合。

适用于所述方法和装置的防腐剂的实例包含但不限于醇、氯己定、碘、三氯生、六氯酚和银基试剂(例如，氯化银、氧化银和银纳米颗粒)。

抗炎剂可以包含甾体和非甾体抗炎剂。合适的甾体抗炎剂的实例包含但不限于21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿尔孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、皮质脂酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羟米松、地塞米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、醋酸氟轻松、氟轻松奈德、氟可丁丁酯、氟可龙、氟米龙、醋酸氟培龙、醋酸氟泼尼定、氟泼尼龙、氟氢缩松、丙酸氟替卡松、福莫可他、哈西奈德、卤倍他索丙酸酯、卤米松、醋酸卤泼尼松、氢可他酯、氢化可的松、依碳酸氯替泼诺、马泼尼酮、甲羟松、甲泼尼龙、甲基泼尼松龙、糠酸莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松龙、25-二乙氨基醋酸泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松、泼尼松龙戊酸酯、泼尼立定、利美索龙、替可的松、曲安西龙、醋酸曲安西龙、苯曲安缩松、己曲安缩松、其任何衍生物及其组合。在一些变型中，在本文所述的窦和其它身体结构中使用皮质类固醇以预防或减少术后炎症。皮质类固醇通常将是一种具有高效力、与糖皮质激素受体的高结合和低生物利用度的皮质类固醇。例如，在一些变型中，皮质类固醇包括糠酸莫米松或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、酯、游离碱、对映异构体、外消旋物、多晶型物、无定形或晶体形式。在其它变型中，皮质类固醇包括地塞米松或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、酯、游离碱、对映异构体、外消旋物、多晶型物、无定形或晶体形式。

合适的非甾体抗炎剂的实例包含但不限于COX抑制剂。这些COX抑制剂可以包含COX-1或COX非特异性抑制剂，诸如例如水杨酸及衍生物、阿司匹林、水杨酸钠、三水杨酸胆碱镁、双水杨酯、二氟尼柳、柳氮磺吡啶和奥沙拉秦；对氨基苯酚衍生物，例如对乙酰氨基酚；吲哚和茚乙酸，例如吲哚美辛和舒林酸；杂芳基乙酸，例如托美汀、双氯芬酸和酮咯酸；芳基丙酸，例如布洛芬、萘普生、氟比洛芬、酮洛芬、非诺洛芬和噁丙嗪；邻氨基苯甲酸(芬那酯)，例如甲芬那酸和美洛昔康；烯醇酸，例如昔康(吡罗昔康、美洛昔康)和烷酮(例如，萘丁美酮)。COX抑制剂还可以包含选择性COX-2抑制剂，诸如例如经二芳基取代的呋喃酮(例如，罗非昔布)；经二芳基取代的吡唑(例如，塞来昔布)；吲哚乙酸(例如，依托度酸)和磺酰苯胺(例如，尼美舒利)。

可以用于这里描述的装置的化疗剂/抗瘤剂的实例包含但不限于抗肿瘤剂(例如，癌症化疗剂、生物反应调节剂、血管化抑制剂、激素受体阻断剂、冷冻治疗剂或破坏或抑制瘤形成或肿瘤发生的其它试剂)，例如烷化剂或通过攻击其DNA直接杀死癌细胞的其它试剂(例如，环磷酰胺、异磷酰胺)、亚硝基脲或通过抑制细胞DNA修复所需的变化来杀死癌细胞的其它试剂(例如，卡莫司汀(BCNU)和洛莫司汀(CCNU))、抗代谢剂或通过干扰某些细胞功能(通常是DNA合成)来阻断癌细胞生长的其它试剂(例如，6-巯基嘌呤和5-氟尿嘧啶(5FU)、抗肿瘤抗生素和通过结合或嵌入DNA并阻止RNA合成而作用的其它化合物(例如，多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C和博来霉素)、植物(长春花)生物碱和来自植物的其它抗肿瘤试剂(例如，长春新碱和长春碱)、类固醇激素、激素抑制剂、激素受体拮抗剂和影响激素反应性癌症的生长的其它试剂(例如，他莫昔芬、赫赛汀、芳香酶抑制剂(例如，氨基谷氨酰胺和福美坦)、三唑抑制剂(例如，来曲唑和阿那曲唑)、甾体抑制剂(例如，依西美坦))、抗血管生成蛋白、小分子、基因疗法和/或抑制肿瘤的血管生成或血管形成的其它试剂(例如，meth-1、meth-2、沙利度胺)、贝伐单抗(安维汀)、角鲨胺、内皮抑素、血管抑素、血管酶(Angiozyme)、AE-941(新伐司他)、CC-5013(利维米德(Revimid))、medi-522(维他辛(Vitaxin))、2-甲氧基雌二醇(2ME2，Panzem)、羧基氨基三唑(CAI)、康普瑞汀A4前药(CA4P)、SU6668、SU11248、BMS-275291、COL-3、EMD 121974、IMC-1C11、IM862、TNP-470、塞来昔布(西乐葆(Celebrex))、罗非昔布(万诺(Vioxx))、干扰素α、白介素-12(IL-12)或科学(Science)，第289卷，第1197-1201页(2000年8月17日)(其通过引用明确并入本文)中标识的任何化合物、生物反应调节剂(例如，干扰素、卡介苗(BCG)、单克隆抗体、白介素2、粒细胞集落刺激因子(GCSF))等)、PGDF受体拮抗剂、赫赛汀、天冬酰胺酶、白消安、卡铂、顺铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、阿糖胞苷、达卡巴嗪、依托泊苷、氟卡巴嗪(flucarbazine)、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、洛莫司汀、美法仑、疏基嘌呤、甲氨蝶呤、硫鸟嘌呤、噻替哌、拓优得(tomudex)、拓扑替康、苏消安、长春碱、长春新碱、米托齐酮(mitoazitrone)、奥沙利铂、丙卡巴肼、链球菌素、他克唑或紫杉醇、泰索帝、硫唑嘌呤、多西他赛类似物/同源物、此类化合物的衍生物及其组合。

可以用于这里描述的装置和方法的减充血剂的实例包含但不限于肾上腺素、伪麻黄碱、羟甲唑啉、苯肾上腺素、四氢唑烷和赛洛唑啉。可以用于这里描述的装置和方法的粘液溶解剂的实例包含但不限于乙酰半胱氨酸、α链道酶和愈创甘油醚。抗组胺剂(例如，氮卓斯汀、苯海拉明和氯雷他定)也可以用于本文所述的系统和方法。

可以用于这里描述的装置的合适的高渗剂包含但不限于呋塞米、氯化钠凝胶和从组织中吸取水分的其它盐制剂或直接或间接改变粘液层的渗透压的物质。

可用于本发明的其它生物活性剂包含但不限于自由基清除剂；一氧化氮供体；雷帕霉素；甲基雷帕霉素；依维莫司；他克莫司；40-O-(3-羟基)丙基-雷帕霉素；40-O-[2-(2-羟基)乙氧基]乙基-雷帕霉素；含有雷帕霉素类似物的四唑，例如在美国专利第6,329,386号中描述的那些；雌二醇；氯倍他索；艾多昔芬(idoxifen)；他扎罗汀；α-干扰素；宿主细胞，包含但不限于原核生物和真核生物，诸如例如上皮细胞和基因工程改造的上皮细胞；地塞米松；肉毒杆菌毒素和其它神经毒素；以及其任何前药、代谢物、类似物、同系物、同源物、衍生物、盐和组合。

自由基清除剂的实例包含但不限于2,2',6,6'-四甲基-1-哌啶氧基，自由基(TEMPO)；4-氨基-2,2',6,6'-四甲基-1-哌啶氧基，自由基(4-氨基-TEMPO)；4-羟基-2,2',6,6'-四甲基-哌啶-1-氧基，自由基(TEMPOL)、2,2',3,4,5,5'-六甲基-3-咪唑啉-1-基氧基甲基硫酸盐，自由基；16-氮氧-硬脂酸，自由基；超氧化物歧化酶模拟物(SODm)及其任何类似物、同系物、同源物、衍生物、盐和组合。一氧化氮供体包含但不限于S-亚硝基硫醇、亚硝酸盐、N-氧代-N-亚硝胺、一氧化氮合酶的底物、偶氮二醇烯鎓(例如，精胺偶氮二醇烯鎓)及其任何类似物、同系物、同源物、衍生物、盐和组合。

药物类型、药物形式(例如，晶体和无定形)、递送时间和药物剂量的选择可以由预期的治疗计划确定，并且可以进一步微调以满足个体患者的特定需求。可以改变药物层的组分以调节药物的释放速率和/或涂层向组织的转移速率。药物层可以被调配成使得至少25％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％药物层在可膨胀构件膨胀时转移到组织。在一个变型中，至少80％药物层在可膨胀构件膨胀时被转移。

期望量的药物层或药物晶体转移可以通过可膨胀构件的一或多次膨胀来实现。在一些变型中，可膨胀构件可以被构造成使得药物晶体通过一次、两次、三起、四次、五次、六次、七次或八次膨胀被递送到靶组织。例如，当用单个装置进行多次膨胀时，药物晶体可以被调配成通过每次膨胀而部分地转移。当要使用单个装置治疗多个组织部位(例如，多个鼻旁窦)时，这可能是有用的。药物晶体的部分转移可以通过通过每次膨胀将药物层部分转移到靶组织来实现。例如，当药物层包括多个子层时，每个子层可以通过每次膨胀而转移。在其它变型中，可以通过每次膨胀调节充胀压力以实现药物层通过每次膨胀的部分转移，例如充胀压力可以随着每次膨胀而增加。还可以通过在气囊中使用不同数量的打褶或折叠来调整药物层或药物晶体转移的量。

在一些变型中，药物层或药物晶体可以被调配成使得它们的转移随着每次膨胀(例如，随着每次气囊充胀)呈线性。例如，25％药晶可以通过第一次充胀转移，另外25％可以通过第二次充胀转移，另外25％通过第三次充胀转移，而剩下的25％通过第四次充胀转移。在其它变型中，药物晶体可以被调配成具有一阶转移类型。广义上讲，药物晶体和药物层可以被形成并调配成具有一阶转移曲线，其中40％±30％晶体通过第一次充胀转移，30％±20％晶体通过第二次充胀转移，20±10％通过第三次充胀转移，而10％±5％通过第四次充胀转移。在一个实例中，约60％晶体通过第一次膨胀转移，约20％晶体通过第二次膨胀转移，约10％通过第三次膨胀转移，而约5％通过第四次膨胀转移。在另一个实例中，约60％晶体通过第一次膨胀转移，而约40％晶体通过第二次膨胀转移。在另一个实例中，约50％晶体通过第一次膨胀转移，约20％晶体通过第二次膨胀转移，约10％通过第三次膨胀转移。此外，药物层或药物晶体可以被调配成使得在针对组织膨胀目标次数之后(例如，在一次、两次、三次、四次、五次或六次膨胀之后)的药物转移总量为负载到可膨胀构件上的初始药物的约96％或更多。在具体实施方案中，在将药物递送到一或多个靶组织的四次充胀之后，约4％或更少的初始药物负载将保留在可膨胀构件上。在一些实例中，通过可膨胀构件的两次膨胀来治疗靶组织可能是有益的。如实例3中所进一步描述，通过两次膨胀进行治疗可能足以在某些靶组织中获得治疗水平的活性剂。

期望的转移类型可以通过改变药物层的结构、改变药物层调配物的组分和/或它们在其中的量和/或改变药物层制造过程的各个步骤来获得。例如，当期望线性转移时，可以在可膨胀构件上的多个层中提供药物层，并且每次膨胀可以转移一层。因此，层的数量通常对应于旨在采用的膨胀次数。在一些情况下，可以在每个药物层之间并入不含药物的底漆涂层。在其它实例中，较长的充胀时间可能会导致药物层表现出多次膨胀的一阶释放类型。

可膨胀构件的表面可以在分层之前以在膨胀期间增强药物层的转移或减缓药物层的转移的方式进行处理。例如，当可充胀气囊的表面经过等离子体处理或涂覆有底漆涂层时，可以改变某些处理参数以操控转移速率。

药物层通过可膨胀构件的任何单次充胀而转移时递送的药物(例如，糠酸莫米松)的剂量可以在约0.1mg(100μg)到约20mg(20,000μg)的范围内。例如，所转移的药物的剂量可以是约0.1mg(100μg)、约0.2mg(200μg)、约0.3mg(300μg)、约0.4mg(400μg)、约0.5mg(500μg)、约1.0mg(1,000μg)、约2.0mg(2,000μg)、约3.0mg(3,000μg)、约4.0mg(4,000μg)、约5.0mg(5,000μg)、约6.0mg(6,000μg)、约7.0mg(7,000μg)、约8.0mg(8,000μg)、约9.0mg(9,000μg)、约10mg(10,000μg)、约11mg(11,000μg)、约12mg(12,000μg)、约13mg(13,000μg)、约14mg(14,000μg)、约15mg(15,000μg)、约16mg(16,000μg)、约17mg(17,000μg)、约18mg(18,000μg)、约19mg(19,000μg)或约20mg(20,000μg)。

在一些变型中，所转移的剂量总量在约0.1mg(100μg)到约1.5mg(1,500μg)的范围内。在其它变型中，所转移的药物剂量总量高达约3.0mg(3,000μg)。在另外的变型中，所转移的药物剂量总量高达约6.0mg(6,000μg)。剂量密度可以根据所涂覆的可膨胀装置的尺寸以及药物递送到的靶组织来配置，例如为了考虑可膨胀构件的必要表面积，被设计用于气管狭窄的气囊可以具有高达约45.0mg或更大的药物剂量。涂层(例如，糠酸莫米松)中的剂量密度(即，每气囊工作长度表面积的药物量)也可以被调整以改变递送到组织的药物量，并且其范围可以为约5μg/mm²到约600μg/mm²。例如，剂量密度可以是5μg/mm²、6μg/mm²、7μg/mm²、8μg/mm²、9μg/mm²、10μg/mm²、20μg/mm²、20μg/mm²、30μg/mm²、40μg/mm²、50μg/mm²、60μg/mm²、70μg/mm²、80μg/mm²、90μg/mm²、100μg/mm²、200μg/mm²、300μg/mm²、400μg/mm²、500μg/mm²或600μg/mm²。在一些变型中，例如当涂层提供在6mm直径x20mm长度的气囊上时，涂层包含介于约1μg/mm²到约10μg/mm²之间或介于约4μg/mm²(1500μg)到约8μg/mm²(3000μg)之间的糠酸莫米松的剂量密度可能是有用的。

还可以通过调整药物层中的药物的量、药物层中的无定形或结晶药物的量、药物层中的药物晶体的尺寸、药物层中的药物晶体的分布或密度、药物层调配物的赋形剂和/或其它组分的量、可膨胀构件的形状等来调整或定制药物递送曲线。如先前所述，药物递送可以在每次膨胀期间呈线性(例如，25％药物剂量递送到四个窦中的每一个)，每次膨胀期间呈一阶(例如，50％药物剂量通过第一次膨胀递送，25％通过第二次膨胀递送，15％通过第三次膨胀递送，而10％通过第四次膨胀递送)或呈二阶(根据需要)。

药物层可以包含任何合适数量或组合的药物和赋形剂，这取决于待治疗的病状、期望的药物释放和涂层转移速率等。药物层可以包含一种、两种、三种、四种或五种药物或五种以上药物。当药物层调配物中包含两种药物时，它们可以是糠酸莫米松和抗组胺剂，或糠酸莫米松和抗细菌剂。同样，药物层可以包含一种、两种、三种、四种或五种赋形剂或五种以上赋形剂。当待治疗的组织包含粘液纤毛组织时，药物层包含一或多种渗透增强、粘膜粘附或粘液溶解赋形剂可能是有益的，如先前所述。例如，药物层可以包含糠酸莫米松(作为药物)、聚山梨醇酯(作为渗透促进剂)、聚丙烯酸(作为粘膜粘附剂)和乙酰半胱氨酸(作为粘液溶解剂)。药物层可以包括范围为约3:1到约1:3的药物/赋形剂比。

在一个变型中，药物层调配物包括皮质类固醇和粘膜粘附赋形剂。在另一个变型中，药物层调配物包括皮质类固醇和粘液溶解赋形剂。在又一个变型中，药物层调配物包括皮质类固醇和渗透促进剂(作为赋形剂)。药物层调配物还可以包含皮质类固醇、粘膜粘附赋形剂和粘液溶解赋形剂；或皮质类固醇、粘膜粘附赋形剂、粘液溶解赋形剂和渗透促进剂。上述药物层中的皮质类固醇可以是糠酸莫米松。其它药物层调配物可以包含抗细菌剂与粘膜粘附赋形剂、粘液溶解赋形剂和渗透促进剂中的一或多种的组合。在一些实例中，粘液溶解剂可以是活性药物而不是药物层中的赋形剂。

药物层调配物可以包括糠酸莫米松(作为活性剂)以及聚(乙烯基吡咯烷酮)和聚山梨醇酯(作为赋形剂)。本药物层变型可以用于治疗鼻病状，例如鼻炎、窦炎、息肉样水肿或粘膜炎症。用于治疗鼻病状的其它药物层可以包含糠酸莫米松、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚山梨醇酯和聚(乙二醇)。可替代地，用于治疗鼻病状的药物层可以包含糠酸莫米松(作为活性剂)以及聚(乙二醇)和聚山梨醇酯(作为赋形剂)。广义上讲，药物层可以包含重量比为约[0.5-10.0]:[1.0]:[0.1-1.0]的糠酸莫米松、赋形剂和聚山梨醇酯。这些比例的实例见以下表2。在另外的变型中，用于治疗鼻病状的药物层可以包含糠酸莫米松(作为活性剂)以及聚(乙烯基吡咯烷酮)和丙二醇(作为赋形剂)。可以与糠酸莫米松(作为活性剂)一起包含的其它赋形剂组合是：聚(乙烯基吡咯烷酮)和聚山梨醇酯；聚(乙二醇)和丙二醇；和聚(乙二醇)和己酸甘油酯。

在一些变型中，用于治疗鼻病状的涂层包括抗细菌剂(作为活性剂)(例如，阿莫西林)和聚山梨醇酯(作为赋形剂)。在其它变型中，用于治疗鼻病状的涂层包括抗细菌剂(作为活性剂)(例如，阿莫西林)和聚(乙烯基吡咯烷酮)(作为赋形剂)。在另外的变型中，用于治疗鼻病状的涂层包括抗细菌剂(作为活性剂)(例如，阿莫西林)和聚(乙二醇)(作为赋形剂)。可替代地，用于治疗鼻病状的涂层可以包含抗细菌剂(作为活性剂)(例如，阿莫西林)以及聚山梨醇酯、聚(乙烯基吡咯烷酮)和聚(乙二醇)的组合(作为赋形剂)。

当鼻病状涉及治疗下鼻甲时，可以将药物层分层到直径为例如15mm到约50mm的非顺应性球形气囊上，并且使气囊充胀约5秒的时间段。当鼻病状涉及治疗一或多个窦口时，可以将药物层置于直径为例如约4mm到约6mm并且长度为约10mm到约25mm的圆柱形气囊(顺应性、非顺应性或半顺应性)上。这里，也可以使气囊充胀约5秒到约5分钟的时间段。如先前所述，单个气囊可以在相同或不同的靶组织部位(例如，下鼻甲或一或多个窦口)处充胀多次。

当要治疗耳病状时，除了赋形剂或赋形剂组合之外，药物层调配物可以包含抗细菌剂、抗炎剂(例如，皮质类固醇，例如地塞米松)或其组合。例如，抗细菌剂可以包括环丙沙星或阿莫西林，而赋形剂可以包括聚山梨醇酯、聚(乙烯基吡咯烷酮)或聚(乙二醇)。在一个变型中，药物层调配物包括环丙沙星(作为抗细菌剂)和聚山梨醇酯(作为赋形剂)。在另一个变型中，药物层调配物包括环丙沙星(作为抗细菌剂)和聚(乙烯基吡咯烷酮)(作为赋形剂)。在又一个变型中，药物层调配物包括环丙沙星(作为抗细菌剂)和聚(乙二醇)(作为赋形剂)。在一些实例中，药物层调配物包含环丙沙星以及聚山梨醇酯、聚(乙烯基吡咯烷酮)和聚(乙二醇)(作为赋形剂)可能是有用的。

当耳病状涉及治疗外耳或咽鼓管时，可以将药物层分层到尺寸为例如3mm直径x20mm长度的圆柱形顺应性气囊上。这里，可以使气囊可以充胀约5秒到约5分钟的时间段。在一些实例中，经涂覆的非顺应性或半顺应性气囊可以用于治疗耳病状。在其它变型中，咽鼓管的治疗可以包含用含有糠酸莫米松、PEG和聚山梨醇酯的药物层调配物完全涂覆6mm直径x20mm长度的气囊。涂层调配物可以包含1500μg或3000μg的糠酸莫米松。可以使气囊充胀，然后立即消胀，或充胀约5秒到约两分钟的时间段。在一些变型中，用于治疗外耳或咽鼓管的气囊可以是圆锥形(图1H)、圆锥形(图1J)或阶梯形形状(图1K)。

当要治疗喉病状时，药物层调配物可以包含止痛剂、麻醉剂、抗炎剂(例如，皮质类固醇)及其组合(作为活性剂)。这里，取决于所治疗的特定喉病状，可以在顺应性、非顺应性或半顺应性气囊上提供药物层，并且使气囊充胀约5秒到约5分钟。例如，如果要使用气囊治疗食管狭窄，则可以选择顺应性气囊并多次充胀约5秒。

其它示范性药物层调配物提供在以下表2中。应当理解，以上或表2中列出的组合不是排他性或限制性的，并且可以在药物层调配物中使用用于期望适应症的任何合适的药物和赋形剂。

表2

*糠酸莫米松

递送装置

这里描述的可膨胀构件可以使用任何合适的递送装置递送。递送装置可被配置成递送可膨胀构件并且可以用于将可膨胀构件移动至膨胀配置。可膨胀构件可以以低剖面配置装载到递送装置中，在治疗部位从递送装置部署，然后膨胀(例如，充胀，在可膨胀构件是可充胀结构的情况下)至膨胀配置。部署可膨胀构件可以包括将可膨胀构件向远侧推进超过递送装置的远端。可替代地，部署可膨胀构件可以包括将可膨胀构件维持在期望位置，同时向近侧缩回递送装置。递送装置中还可以包含各种端口，例如用于冲洗和/或推进观察或成像元件。递送装置的一些变型可以包含防止分层到可膨胀构件上的药物在从其推进时损失的特征。示范性递送装置可以在共同未决的美国专利申请第16/436,363号中找到。

在一些变型中，递送装置可以包括短刚性导管，例如在鼻道或窦腔中进行治疗时，其中从插入点到治疗部位的距离相对较短。其它递送装置可以包含有延展性的尖端(例如，具有高达约135度的弯曲角度范围)以帮助优化进入额窦、蝶窦或上颌窦。在一些其它变型中，递送装置可以包括小引导导管、发光导管或发光导丝。例如，在可膨胀构件被递送到咽鼓管的变型中，递送装置可以被配置成导航到咽鼓管的软骨部分，并且可以包括小引导导管，其尺寸和配置适于避开咽鼓管的骨部分以及几个关键动脉的位置，以免破坏它们。在另外的变型中，可膨胀构件通过导丝被递送到靶组织。

在一些变型中，这里描述的系统可以包括被配置成覆盖可膨胀构件的护套。护套可以用作递送导管的替代物或附加物。导管和/或护套可以保护药物层在递送之前或期间不被刮掉，保持药物层干燥直到部署和/或将可膨胀构件维持在低剖面配置。护套可以与非顺应性可膨胀构件一起使用以将装置返回至低剖面配置，使得非顺应性可膨胀构件的打褶或重新折叠在涂覆后不是必需的。如先前所述，代替护套，可以将面漆分层到药物层上来保护它直到部署。

在一些变型中，护套可以是弹性的并且可以膨胀以安装在可膨胀构件上及周围而不移动或破坏药物层，如以下所述。护套可以被刻划、穿孔或以其它方式配置成一旦可膨胀构件位于治疗部位处就从可膨胀构件移除。

在可膨胀构件充胀并且药物从可膨胀构件转移到组织之后，在一些变型中，递送装置也可以用于从治疗部位移除可膨胀构件。在一些变型中，可以从可膨胀构件移除充胀流体，以便使可膨胀构件消胀至低剖面配置。递送装置可以接收消胀的可膨胀构件以通过沿可膨胀构件向远侧推进导管或向近侧缩回可膨胀构件来移除。

方法

这里描述的可膨胀构件可以被递送到鼻、耳或喉的靶组织，并且可以用于治疗影响这些组织的病状。如先前所述，在一些变型中，可膨胀构件可以被递送到窦腔、窦口、鼻旁窦、筛窦、下鼻甲、中鼻甲、窦口鼻道复合体和/或鼻腔。例如，所述方法可以用于治疗鼻病状，例如粘膜炎症，包含手后炎症、鼻窦炎和/或过敏性鼻炎以及息肉样水肿。在其它变型中，可膨胀构件可以被递送到咽鼓管、外耳道和/或内耳。所述方法可以用于治疗耳病状，例如术后炎症、中耳炎、梅尼埃病和/或耳鸣。在其它变型中，可膨胀构件可以被递送到喉以治疗术后疼痛，例如扁桃体切除术疼痛，或用于肿瘤学(例如，食道癌)、气道狭窄、慢性喉炎或会厌炎。可膨胀构件可以包含药物层，其被配置成将活性剂局部递送到靶组织并在期望时间段内以治疗水平提供活性剂的持续或延长释放。在一些变型中，药物晶体或药物晶体和无定形药物的组合包含在药物层中以提供储库效应或调整药物释放动力学。

本文所述的方法可以包含通过以下将治疗有效量的活性剂局部递送到靶组织：1)将可膨胀构件推进到患者的耳、鼻或喉内的位置，所述可膨胀构件包含低剖面配置和膨胀配置以及至少部分地覆盖可膨胀构件的外表面的药物层，所述药物层包含药物晶体形式的活性剂；和2)通过将可膨胀构件从低剖面配置膨胀至膨胀配置来将药物晶体递送到靶组织，使得药物晶体接触靶组织并在靶组织中形成储库，其在一段时间内提供有效治疗鼻、耳或喉病状的活性剂的持续释放。

当药物层包括小于约60％活性剂(作为药物晶体)时，药物晶体的平均长度可以小于约80μm。当药物层包括至少约60％活性剂(作为药物晶体)时，药物晶体的平均长度可以大于约80μm。更具体地，当药物层包括至少约60％活性剂(作为药物晶体)时，药物晶体的平均长度可以大于约80μm、大于约90μm、大于约100μm、大于约110μm、大于约120μm或大于约130μm。当药物晶体的平均长度为约130μm时，药物层包括至少约65％活性剂(作为药物晶体)可能是有益的。可以使用药物层中的药物晶体量和平均药物晶体长度的其它组合。

此外，当药物层包括平均长度小于约80μm的药物晶体时，药物层可以包括小于约60％、小于约55％、小于约50％、小于约45％、小于约40％、小于约35％、小于约30％、小于约25％或小于约20％作为药物晶体的活性剂。

除了含有药物晶体外，药物层还可以包含无定形形式的活性剂。用于治疗鼻、耳或喉病状的任何活性剂都可以包含在药物层中，例如可以采用皮质类固醇。糠酸莫米松可是一种用于治疗鼻窦炎、息肉样水肿和组织炎症(例如，粘膜炎症)的有用的皮质类固醇。药物层可以进一步包含赋形剂，例如聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚山梨醇酯、聚(乙二醇)、丙二醇、己酸甘油酯或其组合或混合物。

所述系统和方法的一些变型包含利用单次膨胀将基本上所有的药物晶体从可膨胀构件转移到靶组织。在其它变型中，所述系统和方法包含使用单个可膨胀构件来治疗多个靶组织部位。例如，单个可膨胀构件可以用于治疗患者中的多个鼻窦(例如，六个不同的窦口)。此处，可以调配药物层，使得每次膨胀时仅转移所述层的一部分(和药物晶体的一部分)。药物层也可以被配置成(例如，作为多个层(子层))通过多次膨胀转移一或多种药物。还可以将各种表面处理(例如，等离子体处理或亲水性底层)施加到可膨胀构件以操控药物层转移速率。可膨胀构件也可以用于其可能有益于扩张并将药物递送到靶组织的系统和方法中。

通常，可膨胀构件可以以微创方式递送。在这些实例中，可膨胀构件可以以低剖面配置递送。可膨胀构件可预装载在递送装置中或递送装置上，但并非必须。通常，递送装置的至少一部分可以被引入体内。在一些变型中，递送装置可以被引入体内的自然开口，例如鼻孔。在其它变型中，递送装置可以被引入体内经由一或多个手术形成的开口(例如，手术形成的开口)中。在这些变型中的一些中，人工产生的开口可以使用与递送装置分开的一或多种工具预先形成。在一些变型中，递送装置的一或多个部分可以用于形成开口。在其它变型中，可膨胀构件的一或多个部分可以用于形成开口。

一旦将递送装置引入体内，则递送装置的至少一部分可以被推进到靶位置。在一些变型中，这种推进可以在直接可视化下进行。直接可视化可以通过递送装置外部的装置(例如，内窥镜)来实现，或者可以通过与递送装置分开的一或多个可视化装置来实现，或者可以通过附接到递送装置或设置在递送装置的一或多个部分(即，套管的内腔)内的一或多个可视化装置来实现。在一些变型中，电磁定位器元件可以包含在可膨胀构件或递送装置上以通过电磁跟踪技术实现导航。另外地或可替代地，推进可以在间接可视化下进行，例如荧光透视、超声或计算机图像引导。在其它变型中，递送装置可以包含光纤，其照亮装置相对于待治疗的靶组织或区域(例如，窦)的位置。从患者体外可以看到照明。在另外的变型中，例如在递送到中鼻甲的一些实例中，可以在没有直接或间接可视化的情况下递送可膨胀构件。

在可膨胀构件被递送到靶位置之后，可膨胀构件可以膨胀至膨胀配置。在可膨胀构件响应于一或多种力或刺激而可膨胀的变型中，可以将一或多种适当的刺激力施加到可膨胀构件以将可膨胀构件膨胀至膨胀配置。例如，当可膨胀构件是可充胀结构(例如，气囊)时，可以通过将液体或气体递送到可充胀结构内部而将可充胀结构膨胀至膨胀配置。在可膨胀构件具有顺应性的变型中，可膨胀构件可以随着充胀而胀大至膨胀配置。在其它变型中，例如当可膨胀构件打褶、折叠或缠绕以呈现低剖面配置时，在充胀时，可膨胀构件可以展开以膨胀至膨胀配置。在其它变型中，例如当可膨胀构件具有半顺应性时，可膨胀构件既可以随着充胀而胀大又可以随着充胀而展开。处于其膨胀配置的可膨胀构件可以成形为如图1A-1N中所示。应当理解，可以采用适合待治疗的特定解剖结构的其它形状。

可膨胀构件可以膨胀一或多次以转移药物层、扩张组织或进行两者。一旦膨胀，可膨胀构件可以被配置成至少部分地符合身体结构的形状并且基本上接触身体结构。例如，可膨胀构件可以符合窦或鼻腔并且基本上接触窦或鼻腔壁。与腔壁接触的可膨胀构件的表面积百分比可能足以转移药物层并提供一或多种药物向组织的适当递送。例如，约10％到约100％、约20％到约100％、约30％到约100％、约40％到约100％、约50％到约100％、约60％到约100％、约70％到约100％、约80％到约100％或约90％到约100％可膨胀构件的表面积可以与窦或鼻腔壁接触。在一些实例中，可膨胀构件的膨胀可以起到将可膨胀构件锚定在组织上或锚定到组织中的作用。在其它实例中，控制膨胀方向以靶向特定区域进行治疗可能是有用的。可以使用定向气囊(例如，如图1F和1L中所示)或通过包含具有开口或切口的可旋转护套(作为递送系统的一部分)来实现定向膨胀，所述开口或切口能够仅暴露用于靶向膨胀和组织接触的可膨胀构件的预期表面积或用于将可膨胀构件定向锚定在组织上以增加接触。

如上所述，可膨胀构件在膨胀时的压力可能足以维持表面与窦或鼻粘膜或本文所述的其它身体结构的接触，但不会造成不希望的损伤或重塑。例如，当可膨胀构件是顺应性气囊时，顺应性气囊的充胀压力可以在约2个大气压和16个大气压之间，更具体地在约4个大气压和6个大气压之间。

可膨胀构件可以在任何合适的时间量内留在原位。可能期望可膨胀构件留在原位足够长的时间段以转移药物层并将一或多种药物递送到组织。如先前所述，可以以高药物/赋形剂比调配药物层，以增强在短时间段充胀期间从可膨胀构件的快速释放。范围从一分钟以下到几小时的膨胀时间(例如，充胀时间)可以用于耳和鼻应用以增强药物吸收。例如，在一些变型中，可膨胀构件可以留在原位(膨胀)约5秒到约2小时、约30秒到约2小时、约5分钟到约1小时、约30秒到约5分钟、约5秒到约5分钟或约10分钟到约30分钟。在一些变型中，可膨胀构件和/或药物层被构造成使得医生可以通过控制膨胀时间(例如，充胀时间)来控制所递送的涂层(以及因此药物)的量。换句话说，所递送的药物量可以基于一或多个组织部位(例如，一或多个鼻旁窦)处的膨胀持续时间。在另一个变型中，可膨胀构件留在原位约5秒。在另一个变型中，药物的立即转移以小于5秒的膨胀持续时间实现。较短的膨胀时间可以导致总体上较少的粘膜损伤，并且因此在要将药物递送到多个窦或靶部位时可能是有益的。在一些变型中，整个手术可以在单次医生办公室随访期间进行。在其它变型中，其中可膨胀构件要保持膨胀并留在原位较长时间段(例如，1-2小时)，可膨胀构件可以包括压力阀(患者可以在医生的办公室之外自己释放)。

在另外的变型中，可以使用同一可膨胀构件的多个膨胀-坍缩循环(例如，充胀-消胀循环)来将多个涂层释放到单个或多个组织部位。每个充胀-消胀循环的持续时间可能相同或不同。在一些实例中，单个可膨胀构件可以重复地膨胀以治疗多个/不同的窦。例如，单个可膨胀构件可以用于治疗二到八个窦。具体地，单个可膨胀构件(例如，气囊)可以膨胀并用于将其药物层递送到两个窦、三个窦、四个窦、五个窦、六个窦、七个窦或八个窦(分别总共进行两次气囊充胀、三次气囊充胀、四次气囊充胀、五次气囊充胀、六次气囊充胀、七次气囊充胀或八次气囊充胀)。在一个变型中，单个可膨胀构件可以用于治疗两个额窦和两个上颌窦和/或两个蝶窦。在其它变型中，可以使用多次膨胀来跨下鼻甲和中鼻甲转移药物。

在将药物层从可膨胀构件转移到组织时，可以移除递送装置和可膨胀构件。在移除之前，可膨胀构件可以坍缩或以其它方式返回至低剖面配置。如上所述，在可膨胀构件包括可充胀装置的变型中，充胀流体可以从可膨胀构件抽出，并且可膨胀构件消胀至低剖面配置。当要进行多次充胀时，可充胀装置可以被配置成快速消胀或坍缩回其打褶/折叠状态以防止剩余药物的损失。然后，递送装置可以用于接收可膨胀构件，并且可膨胀构件和递送装置从身体移除，或者可膨胀构件可以在不使用递送装置的情况下或使用单独的装置移除。

在药物层转移到组织之后，活性剂可以随时间逐渐洗脱。例如，药物层可以包含药物晶体，其提供活性剂以治疗水平持续数天、数周或数月的持续释放。在一些变型中，可以提供治疗水平的药物递送长达5天、长达14天、长达30天、长达45天、长达60天、长达75天或长达90天，这取决于具体的治疗应用。在其它变型中，治疗时间可以在约2个月到约3个月的范围内。例如，当所述方法旨在用于治疗过敏性鼻炎应用时，可能期望在过敏季节的持续时间内(例如，约2个月到约3个月)维持治疗水平的药物。当要在功能性内窥镜窦手术(FESS)之后递送药物时，所述调配物可以被配置成在约14到28天的时间段内释放药物。当要仅在气囊窦成形术之后递送药物时，所述调配物可以被配置成在约7到14天的时间段内释放药物。

在一些实例中，治疗方法可以包括多轮治疗。例如，患有慢性病状(例如，中耳炎)或每年经历一个以上过敏季节(例如，由于不同的过敏原)的患者可以在一年中获得多次治疗。这可以提供持续治疗以治愈病状和/或持续缓解与病状相关的症状。

对于期望长期机械支撑的应用，本文所述的方法可以与可植入装置组合使用。例如，本文所述的方法可以与支架的放置组合。在一些变型中，支架可以是药物洗脱的。在一些变型中，支架可以是可膨胀的(例如，气囊可膨胀或自膨胀的)。在一些变型中，支架可以是生物可吸收的(例如，包括生物可吸收的合成生物聚合物)，但并非必须如此。

当本文所述的方法与可植入装置组合时，本文所述的可膨胀构件可以用于在植入物植入之前递送药物，或可以在植入物植入后使用。在首先使用可膨胀构件的变型中，所述装置可以帮助预扩张口以改善植入物的递送和植入的容易性。在其次使用可膨胀构件的变型中，所述装置可以帮助对植入物进行后扩张以改善对合。除了帮助递送有效局部剂量的药物外，当与支架组合时，这里描述的方法可以例如维持窦腔的通畅，并有助于防止因愈合或发炎的粘膜表面之间的粘附而引起的阻塞。

在一些变型中，所述方法包含图6中描述的过程。图6是示出了用药物涂覆可膨胀构件递送疗法的示范性过程的流程图。在步骤(600)，将用于可膨胀构件的递送装置配置成某一定向，使得可膨胀构件将被递送到靶窦或口。在步骤(602)，将可膨胀构件与递送装置一起定位在靶窦或口处。在步骤(604)(一个可重复的步骤)，将疗法递送到靶窦或口。疗法递送包含以下步骤：在步骤(606)，使药物涂覆可膨胀构件充胀，使得可膨胀构件的外表面与靶组织接触；在步骤(608)，将膨胀的可膨胀构件保持在位预定时间段，从而将药物从可膨胀构件转移到所接触的组织；并且在步骤(610)，使可膨胀构件消胀。步骤(604)的疗法递送可以在任何给定的靶窦或口处进行一或多次。在决定步骤(612)，确定是否需要将疗法递送到另一个靶窦或口——如果“是”，则过程返回到步骤(600)；如果“否”，则过程进行到步骤(614)，从而从患者完全抽出可膨胀构件并结束疗法的递送。

制造

可以以任何合适的方式制造本文所述的装置。一般而言，可以使用模具来形成针对特定解剖结构设计的可膨胀构件，并且针对可膨胀构件选择的材料可以基于特定应用的期望顺应性。

图2是示出了用于涂覆可膨胀构件的示范性过程的流程图。在准备步骤(200)中，可膨胀构件(例如，气囊)可以以折叠、坍缩、部分充胀、完全充胀或部分消胀配置提供。在步骤(202)，在将任何活性药物成分施加到可膨胀构件的表面之前清洁可膨胀构件。任选地，在步骤(204)，可以进一步对可膨胀件进行等离子体处理过程，所述过程可以进一步清洁可膨胀件的表面。在步骤(206)，准备将药物涂层喷涂到可膨胀构件上。在步骤(208)，用制备的药物涂层喷涂经清洁的可膨胀构件。在用药物涂层喷涂可膨胀构件之后，可以在室温下干燥可膨胀构件，如步骤(210)所示。可替代地，在用药物涂层喷涂可膨胀构件之后，可以进行溶剂蒸汽退火过程，如步骤(212)所示。任选地，可以在溶剂蒸汽退火之后另外在室温下干燥具有药物涂层的可膨胀构件。在步骤(214)，在室温干燥和溶剂蒸汽退火中的一或两者之后，卷曲(或重新折叠)可膨胀构件。下面更详细地描述上述过程。

当完全充胀、部分充胀或折叠时，活性剂可以分层(例如，涂覆)在可膨胀构件上。在充胀时涂覆可膨胀构件(例如，气囊)然后使气囊消胀，使得以其坍缩状态进行向靶组织部位的递送，这可以最大化药物递送和组织覆盖。在折叠可膨胀构件的变型中，药物可以分层在可膨胀构件的区域上，所述区域在可膨胀构件折叠时变得受到保护。这可以帮助在递送或装载到递送装置或护套中期间保护药物层。打褶几何结构(例如，打褶数量、长度和形状)可以在重新折叠期间针对期望的药物覆盖量进行调整。例如，直径为六毫米(6mm)且具有六(6)个打褶的细长圆柱形气囊可以用于在气囊递送和重新折叠期间最小化药物损失。相较于与6mm直径气囊一起使用的四(4)个打褶，使用更多个打褶(例如，五(5)或六(6)个打褶)可能有利于重新折叠至坍缩状态，并且因此有助于在气囊的多次膨胀之间将药物层保持在气囊上(并最小化药物损失)。紧密重新折叠至低剖面可能有利于在递送期间(但在充胀之前)将药物损失保持在小于约10％。在另外的方面，紧密重新折叠至低剖面可能有利于在递送期间(但在充胀之前)将药物损失保持在小于药物负荷的约5％。这种选择性分层可以通过掩蔽期望不分层的区域来实现。在其它变型中，药物可以基于靶腔内的期望治疗区域而分层在可膨胀构件的一部分上。例如，旨在用于鼻腔的可膨胀构件可以在一侧涂覆或分层以将药物递送到鼻甲，但在第二侧未涂覆以最小化向鼻中隔的药物递送(例如，以防止鼻中隔的任何恶化)。待在多个治疗部位处使用和/或膨胀多次的可膨胀构件可以设置有多层药物。

在一些实施方案中，等离子体处理可以在真空下进行，使用气体(例如，氧气(O₂))、惰性气体(例如，氩气(Ar))或其组合。等离子体处理过程的受控参数可以包含等离子体处理的循环数、等离子体处理的循环持续时间和总持续时间、操作等离子体电弧的功率以及用于等离子体处理的一或多种气体的流量。例如，等离子体处理过程可以具有将可膨胀构件的表面暴露于等离子体的一或多个循环。在一些方面，等离子体处理的每个循环可以持续约三分钟到约十五分钟，或持续所述范围内的一段时间。在其它方面，等离子体电弧的功率可以在约四十到约四百瓦(40-400W)的范围内操作，或者以所述范围内的功率的增量或梯度(例如，50W、100W、150W、200W、250W、300W或350W)操作。在各个方面，等离子体电弧焊炬的电源可以是AC、DC或RF。在另外的方面，一或多种气体的气体流量可以各自为每分钟约五到约五十立方厘米(5-50cc/分)的速率，或者为所述范围内的气体流量的增量或梯度(例如，10cc/分、15cc/分、20cc/分、25cc/分、30cc/分、35cc/分、40cc/分或45cc/分)。在两种或两种以上气体作为等离子体处理的一部分流动的配置中，可以同时、交替或顺序使用所述气体，并且可以以相同的流动速率或不同的流动速率操作两种或两种以上气体。在其它实施方案中，等离子体处理可以是使用大气压等离子体的实时或“即时”过程，从而允许对通过等离子体调节馈送的可膨胀装置进行连续处理。

在一些变型中，取决于例如待治疗的解剖结构或特定靶组织部位，药物层可以在可膨胀构件上图案化或提供在可膨胀构件的特定区域上。例如，图案可以包含药物层的实线或虚线、点在可膨胀构件上的药物层或作为螺旋提供在可膨胀构件周围的药物层等。药物层的厚度可以在约10μm到约500μm的范围内。在一些变型中，药物层的厚度可以有所不同，例如被构造成在可膨胀构件的一些区域上比其它区域更厚。

药物层可以通过诸如喷涂、移液管或注射器涂覆或浸涂的方法形成在可膨胀构件上。喷涂可以实现改善的组织吸收和药物递送均匀性。喷涂可以使药物在涂层中均匀分布。在喷涂的一些实施方案中，药物或其它活性药物成分(“API”)可以溶解在适当的溶剂中，使得药物或其它API可以作为液体或气体通过喷涂系统施加。在一些实施例中，喷涂系统可以是空气雾化系统、加热流体/气体流动系统、超声系统、加压或压缩空气系统、液压致动系统、电致动系统、歧管或单独喷嘴系统或其组合。通过喷涂系统的药物或其它API的流动速率可以在约0.005ml/分到约1.000mL/分的范围内，或者为所述范围内的每时间体积增量。喷涂系统可以被设置成可膨胀构件在保持静态配置的同时被充分喷涂。可替代地，喷涂系统可以被设置成在可膨胀构件被旋转和/或以其它方式平移或操控以将整个外表面区域暴露于喷涂的同时被充分喷涂。

通过这些制造技术在可膨胀构件上形成的药物层中的药物总量可以为约0.1mg(100μg)到约20mg(20,000μg)或甚至高达45mg(45,000μg)。通过这些制造技术分布在可膨胀构件上的药物层中的药物密度可以在约1μg/mm²到约11μg/mm²之间。

为了改善药物层粘附，可膨胀构件可以在涂覆之前用溶剂清洁并干燥。此外，在清洁之后用惰性气体(例如，氩气或氧气)进行等离子体处理可以增加可膨胀构件表面的清洁和润湿性，从而增加涂层粘附以及与粘膜组织部位处的粘液接触时的涂层的释放。可以改变等离子体处理的一或多个参数以将药物释放调整到期望速率。例如，可以操控功率、惰性气体的流动速率、循环时间和循环数来调节药物释放的速率。在一些变型中，可膨胀构件可以用亲水性赋形剂涂底以增强药物释放。在其它变型中，可膨胀构件可以用疏水性(亲脂性)赋形剂涂底以减缓药物释放。赋形剂的亲水性至亲脂性被选择用于较快或较慢的释放速率。涂底可以单独进行，也可以与清洁和等离子体处理一起进行。

在涂覆可膨胀构件(例如，气囊)之后，可膨胀构件可以在高温(例如，在约50摄氏度、约60摄氏度、约70摄氏度或约80摄氏度)下重新折叠并且持续约5分钟、约30分钟或约一小时，以实现低剖面。在一些变型中，气囊可以在真空下以减压和低温重新折叠(或卷曲)，同时对其内部容积施加真空以获得低剖面。可膨胀构件的重新折叠之后可以进行包护套，用氩气、氮气或其它惰性气体包装在箔袋中，并使用伽马辐射或电子束进行灭菌。

在一些变型中，制造方法可以包含清洁气囊表面和/或用等离子体处理气囊、使气囊充胀、用药物层调配物喷涂气囊、在室温或高温下干燥气囊涂层和如上所述重新折叠气囊。

在其它变型中，制造方法可以包含清洁气囊表面和/或用等离子体处理气囊、使气囊充胀、用药物层调配物喷涂气囊、将经涂覆的气囊暴露于溶剂蒸汽(溶剂蒸汽退火)和如上所述重新折叠气囊。图2中概述了这些制造过程。合适的溶剂蒸汽可以包含但不限于水、丙酮、甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丙醇、直连醇、甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷、环己烷、庚烷、甲基异丁基酮、甲乙酮、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、甲酰胺、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、二甲醚、二乙醚、二丙醚、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、氯仿、二氟甲烷、氟仿、氟里昂、苯、甲苯、二甲苯、其掺合物及其组合。优选的蒸汽可以取决于许多变量，例如药物层的组合物和可膨胀装置的表面。在另外的变型中，制造方法包含在室温下干燥气囊药物层并将分层气囊暴露于溶剂蒸汽。

除了溶液中的初始药物浓度和药物层的药物密度之外，干燥药物层的方式、灭菌方式和/或暴露于溶剂蒸汽也可能会影响药物层中的结晶量。因此，可以在制造期间操控这些参数中的一或多个以改变药物层中的药物的结晶形式的量。例如，在药物分层和分层后期间使用的特定溶剂蒸汽、溶剂蒸汽退火温度、溶剂蒸汽暴露的持续时间、溶剂蒸汽压力和/或蒸发速率(例如，较慢的干燥)可以用于控制药物的结晶度。在一些变型中，丙酮蒸汽可以用于SVA过程以促进药物结晶度。另外的变型可以包含丙酮和异丙醇(IPA)的混合物，范围为90:10的丙酮:IPA比到50:50的丙酮:IPA比。暴露于电子束也可以用于引发药物结晶。在需要较短时间段的药物递送的变型中，可以使用较快的干燥、较短的暴露于溶剂蒸汽或特定的溶剂蒸汽以在涂层中提供更多无定形药物。因此，在一些实例中，可以调整制造方法以提供包含药物的结晶形式的药物层。在其它实例中，可以调整制造方法以提供包含药物的无定形形式的药物层。在另外的实例中，可以调整制造方法以提供具有药物的结晶和无定形形式的混合物的药物层。

在一些实施方案中，SVA过程可以在约30.0℃±0.5℃到约50.0℃±0.5℃的操作温度下运行，或者以所述范围内的温度的增量或梯度(例如，31.0℃、32.5℃、33.3℃、35.0℃、36.9℃、38.8℃、40.0℃、45.0℃、48.4℃等)运行。当然，特定溶剂的SVA的操作温度可能小于30.0℃或大于50.0℃。在一些实施方案中，暴露于溶剂蒸汽的持续时间可以为约十五分钟(15分钟)到约两百四十分钟(240分钟)，或者为所述范围内的时间的增量或梯度(例如，30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟、180分钟等)。SVA过程中使用的溶剂的体积将至少取决于待处理的可膨胀构件的尺寸和SVA过程的确定持续时间。在一些实施方案中，可膨胀装置的表面上的蒸汽的干燥或沉降的持续时间可以为约十五分钟(15分钟)到约两百四十分钟(240分钟)，或者为所述范围内的时间的增量或梯度(例如，30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟、180分钟等)。

例如，可以操控制造方法以提供包含约100％无定形药物、约5％到约10％结晶药物(和约90％到约95％无定形药物)、约20％到约25％结晶药物(和约75％到约80％无定形药物)、约50％结晶药物(和约50％无定形药物)、约60％结晶药物(和约40％无定形药物)、约70％结晶药物(和约30％无定形药物)或约75％结晶药物(或约25％无定形药物)。在一个变型中，药物层包括至少约60％活性剂(作为药物晶体)。在另一个变型中，药物层包括小于约60％活性剂(作为药物晶体)。对于鼻或粘膜病状的治疗，药物层提供结晶或无定形形式的糠酸莫米松或结晶和无定形形式的组合可能是有用的。在一些变型中，约25％到约75％糠酸莫米松以结晶形式提供在药物层中。

在一个具体实例中，使用以上标识的参数内的丙酮应用于一批二十(20)个可充胀气囊的SVA过程产生具有58.9％±3.7％结晶药物的药物层，其中所形成的晶体的长轴的平均长度为103.8μm±8.7μm，并且其中所形成的晶体的短轴的平均长度为59.5μm±5.5μm。更广泛地说，根据本文所述的过程在可膨胀装置上形成的晶体可以预期覆盖目标装置的表面积的至少50％，其长轴长度为95μm到120μm且短轴长度为50μm到70μm。

可以理解，在实际SVA过程之后(并且在重新折叠可膨胀构件之前)允许晶体形成的稳定时间可以进一步促进可膨胀装置上的晶体生长和覆盖。换句话说，在可膨胀装置上形成的晶体可以在SVA之后立即继续生长和/或互连，使得结晶体形式的药物层表面积的百分比增加，并且使得晶体平均长轴和短轴长度也会增加。

可膨胀构件(例如，气囊)的其它制造条件(例如，粗糙化可膨胀构件的表面和使用结晶引发剂)也可能会影响可膨胀构件的外表面被结晶药物层覆盖的量、晶体尺寸和晶体几何结构。粗糙化可膨胀构件的表面可以通过诸如喷砂、用粗糙化模具形成可膨胀构件或通过化学处理的过程来实现。在其它变型中，可以通过在药物层中形成缺陷(例如，微裂纹、脱层)来增强药物结晶。当可膨胀构件是气囊时，这可以通过在药物层过程之后使气囊消胀和充胀来实现。用药物或赋形剂晶体的初级涂层接种气囊表面也可以促进结晶。

除了从高压构件(例如，气囊)进行机械递送之外，在气囊涂层中使用药物晶体可以延长药物的释放和体内暴露，使其超出在最初膨胀时从气囊的快速释放。在一些变型中，用于膨胀药物涂覆气囊的充胀压力用于调整药物递送。这里，充胀压力可以在约2个大气压到约12个大气压或约10个大气压到约12个大气压的范围内。在其它变型中，可以调整药物递送，使得其随气囊外径而变化。气囊充胀压力和/或外径可以用于通过来自气囊扩张的机械力将药物晶体嵌入鼻粘膜中。反过来，气囊扩张可以在鼻粘膜中产生微撕裂，这使药物晶体沉积到粘膜中，所述药物晶体在气囊消胀之后保留在组织中。

除了药物层调配物的特定组分之外，本文所述的制造方法可以帮助在递送到治疗部位期间最小化药物损失并且在充胀并与组织接触时最大化药物递送。

实例

以下实例仅是说明性的并且不应被解释为以任何方式限制本公开。

实例1：用药物晶体分层的可膨胀装置的制造

可膨胀构件是通过用药物层调配物喷涂6mm x 20mm半顺应性气囊制成的。药物层调配物包含1500μg或3000μg剂量的糠酸莫米松、聚(乙二醇)和聚山梨醇酯。然后，将药物分层气囊暴露在丙酮溶剂蒸汽中30分钟。在这些制造条件下所得的药物结晶特性(平均气囊晶体覆盖率(作为晶体的活性剂在药物层中的百分比)和平均晶体长度)在以下表3中提供。

表3

剂量(μg)	平均药物晶体％	平均晶体长度(μm)
			1500	36.4	78.7
3000	64.9	124.0

实例2：在咽鼓管中进行气囊膨胀之后的糠酸莫米松的组织浓度

使用具有含有1500μg糠酸莫米松的药物层的气囊导管经鼻进入八只家养绵羊的咽鼓管。气囊导管如实例1中所述制成。将单个气囊导管膨胀到12个大气压的压力以将糠酸莫米松晶体递送到咽鼓管组织并在其近端开口处扩张每个对侧咽鼓管。在气囊膨胀之后7天或30天处死动物，收集并冷冻来自每个咽鼓管的粘膜。然后，使用液相色谱质谱法(LCMS)定量糠酸莫米松浓度。发现最大糠酸莫米松组织浓度在7天时为47μg/g并且在30天时为0.2μg/gm，从而表明糠酸莫米松的治疗组织水平(即，至少0.1μg/gm)可以维持30天治疗期。

实例3：在窦口中进行两次气囊膨胀之后的糠酸莫米松的组织浓度

在进行药物分层气囊的两次膨胀之后，可以在靶组织部位实现治疗水平的糠酸莫米松。在本实例中，根据实例1制成药物分层气囊并用于扩张绵羊额叶。如以下表4中所示，3000μg剂量气囊的两次膨胀导致每次充胀的平均糠酸莫米松(MF)释放百分比为30％(研究组1)。当放置在带血的绵羊额窦口(研究组2)中时，所得的每次充胀的平均MF释放百分比为28％，从而表明气囊的体内释放速率不受窦中存在的血液的影响。然后，获得平均组织MF浓度(每个时间点研究的8个窦口)作为针对表4进行的膨胀的结果，并针对两个研究组呈现在表5中。额窦口的平均组织MF浓度在所有时间点均处于或高于治疗水平。

表4

表5

当包含1500μg糠酸莫米松剂量的气囊在绵羊额窦口中膨胀时，每次充胀的平均MF释放百分比与3000μg剂量气囊经两次膨胀相似。如以下表6中所示，每次充胀的平均MF释放百分比为约23％。在两次膨胀后30天获得的四个窦和血浆的平均绵羊额窦MF浓度针对两个研究组呈现在表7中。所研究的额窦口的平均组织MF浓度在30天时高于0.1μg/gm的治疗水平，而血浆水平低于定量限，从而表明药物递送在治疗期期间保留在窦内局部。

表6

表7

a.BLQ＝低于定量限(≤20.0pg/mL)；分析范围为20.0-1000.0pg/mL。

实例4：对炎症和息肉样水肿的疗法的临床效果

一项前瞻性、多中心、随机、盲法临床试验在先前患有FESS以及患有额窦息肉样水肿的患者群体(N＝70，年龄≥18岁)中运行。每个患者的两个额窦中的一个用包含糠酸莫米松(3000μg剂量)、聚(乙二醇)和聚山梨醇酯的药物涂覆气囊扩张(治疗)。方便地，每个患者的另一个窦用非药物涂覆气囊扩张(或使用结构上相同的气囊)以用作患者内对照。

表8

特别地，如表8中所示随时间测量和/或跟踪以判断药物涂覆气囊对患者的效果的三个指标表现出临床和统计显著性。首先，独立审查员在第14天测量患者内的息肉样水肿级别，然后独立审查员和相应的临床研究员在第30天进一步测量息肉样水肿级别。其次，独立审查员和临床研究员在第30天测量炎症评分。最后，独立审查员在第30天确定是否需要口服类固醇干预。

独立审查员相较于各个临床研究员进行的测量的差异可能归因于他们相应的评估职位的差异。通常认为，独立审查员在评估临床结果时具有更客观和盲性(blinded)的视角，但本研究中的独立审查员仅限于手术后视频审查(仅二维评估)。相比之下，临床研究员在不知道哪个气囊具有药物涂层的同时，能够通过实时视频结合触觉探测和仪器响应(三维评估)来评估结果。此外，临床研究员还熟悉参与临床研究的相应患者，从而让临床研究员留下个体随时间改善的印象。

额隐窝/额窦口息肉样水肿级别基于4分量表，如下：“0”表示粘膜正常，无可见息肉/粘膜水肿；“1”表示最小量的息肉/粘膜水肿；“2”表示中等量的息肉/息肉样水肿；“3”表示扩大量的息肉/息肉样水肿。因此，在这个4分量表上，0.4分的相对差异将代表息肉样水肿负担的大约10％差异。

如表8中所示的结果表明，用药物涂覆气囊治疗导致息肉样水肿的实质性改善，总结如下。如独立审查员在第14天测量，经治疗的窦的息肉样水肿评分比对照窦低约0.3，从而导致息肉样水肿负担相对减少14.5％。如独立审查员在第30天测量，经治疗的窦的息肉样水肿评分比对照窦低约0.3，从而导致息肉样水肿负担相对减少16.7％。此外，如临床研究员在第30天测量，经治疗的窦的息肉样水肿评分比对照窦低约0.4，从而导致息肉样水肿负担相对减少27.9％。

炎症评分基于100分量表，其中10分的相对差异将代表炎症严重程度的10％差异。

如表8中所示的结果表明，用药物涂覆气囊治疗导致表现出息肉样水肿的靶组织处的组织炎症的实质性改善，总结如下。如独立审查员在第30天测量，经治疗的窦的炎症评分比对照窦低约7.7，从而导致炎症相对减少16.2％。如临床研究员在第30天测量，经治疗的窦的炎症评分比对照窦低约13.9，从而导致炎症相对减少30.2％。

通常在鼻息肉移除手术中，患者会在手术后口服类固醇。口服类固醇通常具有全身效果，而不是局部效果，并且可能具有影响身体其它部位而不是待治疗的靶组织的不良副作用。因此，这里在窦手术后减少对口服类固醇治疗的需要可以被认为是对患者有意义的益处。

表8中所示的结果表明，用药物涂覆气囊治疗导致患者对口服类固醇干预(处方)的需要显著减少。具体地，如独立审查员在第30天评估，对口服类固醇干预的需要减少了约33％。

可以合理地预期，随着药物涂覆气囊制造过程的进一步改进、药物涂覆气囊递送装置的升级、医生关于药物涂覆气囊使用的培训和经验的改善以及治疗手术的改进，实例4中描述的临床试验的结果可以得到改善。此外，可以预期，患者在解剖结构和/或手术史方面的不同可能会导致改善(或不太有益)的结果。

因此，在本公开的一些实施例中，用药物涂覆气囊治疗息肉样水肿可以使息肉尺寸减少至少10％，并且更具体地使息肉样水肿负担减少约14％到约35％。类似地，在本公开内容的一些实施例中，用药物涂覆气囊治疗息肉样水肿可以使表现出息肉样水肿的靶组织的炎症减少至少10％，并且更具体地使炎症减少约16％到约35％。此外，在本公开的一些实施例中，用药物涂覆气囊治疗息肉样水肿可以使手术后口服类固醇干预的需要减少约33％到约50％。

尽管为了清楚和理解的目的，已经通过说明和实例的方式对上述发明进行了一些详细的描述，但显然可以实践某些改变和修改，并且这些改变和修改旨在落入所附权利要求的范围内。

Claims (48)

1.一种用于将治疗有效量的活性剂局部递送到靶组织的系统，其包括尺寸和形状适于放置在患者的耳、鼻或喉中的可膨胀构件，所述可膨胀构件包括至少部分地覆盖其外表面的药物层，其中所述药物层包括至少约60％的作为药物晶体的所述活性剂，并且其中所述药物晶体的平均长度大于约80μm。

2.根据权利要求1所述的系统，其中所述活性剂包括皮质类固醇。

3.根据权利要求2所述的系统，其中所述皮质类固醇包括糠酸莫米松。

4.根据权利要求3所述的系统，其中所述药物层中的糠酸莫米松的剂量密度在约4μg/mm²到约8μg/mm²的范围内。

5.根据权利要求1所述的系统，其中所述靶组织是额窦、上颌窦、蝶窦、筛窦、窦口、下鼻甲、中鼻甲、上鼻甲、鼻腔、窦口鼻道复合体、鼻咽、腺样组织、耳组织或其组合。

6.根据权利要求1所述的系统，其中所述靶组织是咽鼓管、外耳道或中耳。

7.根据权利要求1所述的系统，其中所述靶组织是扁桃体、食道、气管、喉头或会厌。

8.根据权利要求1所述的系统，其中所述可膨胀构件是具有充胀配置和低剖面配置的气囊。

9.根据权利要求8所述的系统，其中所述系统通过以下制造：

a)对处于所述充胀配置的所述气囊进行等离子体处理；

b)将所述药物层施加到所述充胀气囊的所述外表面的至少一部分；

c)将包括所述药物层的所述充胀气囊暴露于溶剂蒸气中；和

d)在真空压力下将所述气囊重新折叠成所述低剖面配置。

10.根据权利要求8所述的系统，其中所述气囊被配置成通过从所述低剖面到所述充胀配置的多次转变递送所述活性剂。

11.根据权利要求1所述的系统，其中所述药物层进一步包括聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚山梨醇酯、聚(乙二醇)、丙二醇、己酸甘油酯或其组合或混合物。

12.根据权利要求5所述的系统，其中所述可膨胀构件和所述药物层被配置成治疗患者中的息肉样水肿、患者中的粘膜炎症或其组合。

13.一种用于将治疗有效量的活性剂局部递送到靶组织的系统，其包括尺寸和形状适于放置在患者的耳、鼻或喉中的可膨胀构件，所述可膨胀构件包括至少部分地覆盖其外表面的药物层，其中所述药物层包括小于约60％的作为药物晶体的所述活性剂，并且其中所述药物晶体的平均长度小于约80μm。

14.根据权利要求13所述的系统，其中所述活性剂包括皮质类固醇。

15.根据权利要求14所述的系统，其中所述皮质类固醇包括糠酸莫米松。

16.根据权利要求15所述的系统，其中所述药物层中的糠酸莫米松的剂量密度在约4μg/mm²到约8μg/mm²的范围内。

17.根据权利要求13所述的系统，其中所述靶组织是额窦、上颌窦、蝶窦、筛窦、窦口、下鼻甲、中鼻甲、上鼻甲、鼻腔、窦口鼻道复合体、鼻咽、腺样组织、耳组织或其组合。

18.根据权利要求13所述的系统，其中所述靶组织是咽鼓管、外耳道或中耳。

19.根据权利要求13所述的系统，其中所述靶组织是扁桃体、食道、气管、喉头或会厌。

20.根据权利要求13所述的系统，其中所述可膨胀构件是具有充胀配置和低剖面配置的气囊。

21.根据权利要求20所述的系统，其中所述系统通过以下制造：

a)对处于所述充胀配置的所述气囊进行等离子体处理；

b)将所述药物层施加到所述充胀气囊的所述外表面的至少一部分；

c)将包括所述药物层的所述充胀气囊暴露于溶剂蒸气中；和

d)在真空压力下将所述气囊重新折叠成所述低剖面配置。

22.根据权利要求21所述的系统，其中所述气囊被配置成通过从所述低剖面到所述充胀配置的多次转变递送所述活性剂。

23.根据权利要求13所述的系统，其中所述药物层进一步包括聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚山梨醇酯、聚(乙二醇)、丙二醇、己酸甘油酯或其组合或混合物。

24.根据权利要求17所述的系统，其中所述可膨胀构件和所述药物层被配置成治疗患者中的息肉样水肿、患者中的粘膜炎症或其组合。

25.一种用于治疗患者中的息肉样水肿的方法，其包括：

将可膨胀构件推进到所述患者的鼻内的位置，所述可膨胀构件包括具有低剖面配置和膨胀配置的气囊以及至少部分地覆盖所述可膨胀构件的外表面的药物层，所述药物层包括呈药物晶体形式的糠酸莫米松；和

通过将所述可膨胀构件从所述低剖面配置膨胀至所述膨胀配置来将所述药物晶体递送到所述鼻中的靶组织，使得所述药物晶体接触所述靶组织并在所述靶组织中形成储库，其在一段时间内提供所述糠酸莫米松的持续释放以有效治疗所述息肉样水肿。

26.根据权利要求25所述的方法，其中膨胀包括所述可膨胀构件的多次膨胀。

27.根据权利要求25所述的方法，其中所述可膨胀构件在多个靶组织处膨胀，所述靶组织选自由以下组成的群组：鼻旁窦、窦口、下鼻甲、中鼻甲、上鼻甲、鼻腔、窦口鼻道复合体、鼻咽、腺样组织、耳组织及其组合。

28.根据权利要求25所述的方法，其中治疗息肉样水肿使一或多个鼻息肉的尺寸减小。

29.一种治疗患者中的粘膜炎症的方法，其包括：

将可膨胀构件推进到所述患者的鼻内的位置，所述可膨胀构件包括具有低剖面配置和膨胀配置的气囊以及至少部分地覆盖所述可膨胀构件的外表面的药物层，所述药物层包括呈药物晶体形式的糠酸莫米松；和

通过将所述可膨胀构件从所述低剖面配置膨胀至所述膨胀配置来将所述药物晶体递送到所述鼻中的靶组织，使得所述药物晶体接触所述靶组织并在所述靶组织中形成储库，其在一段时间内提供所述糠酸莫米松的持续释放以有效治疗所述粘膜炎症。

30.根据权利要求29所述的方法，其中膨胀包括所述可膨胀构件的多次膨胀。

31.根据权利要求29所述的方法，其中所述可膨胀构件在多个靶组织处膨胀，所述靶组织选自由以下组成的群组：鼻旁窦、窦口、下鼻甲、中鼻甲、上鼻甲、鼻腔、窦口鼻道复合体、鼻咽、腺样组织、耳组织及其组合。

32.一种用于将治疗有效量的活性剂递送到患者的靶组织的方法，其包括：

将可膨胀构件推进到所述患者的耳、鼻或喉内的位置，所述可膨胀构件包括低剖面配置和膨胀配置以及至少部分地覆盖所述可膨胀构件的外表面的药物层，所述药物层包括呈药物晶体形式的活性剂；和

通过将所述可膨胀构件从所述低剖面配置膨胀至所述膨胀配置来将所述药物晶体递送到所述靶组织，使得所述药物晶体接触所述靶组织并在所述靶组织中形成储库，其在一段时间内提供活性剂的持续释放以有效治疗鼻、耳或喉病状，

其中当所述药物晶体的平均长度大于约80μm时，所述药物层包括至少约60％的作为药物晶体的所述活性剂。

33.根据权利要求32所述的方法，其中使用递送装置将所述可膨胀构件推进到耳、鼻或喉内的位置。

34.根据权利要求32所述的方法，其中膨胀包括所述可膨胀构件的多次膨胀。

35.根据权利要求34所述的方法，其中每次膨胀将约25％所述活性剂递送到所述靶组织。

36.根据权利要求32所述的方法，其中所述可膨胀构件在多个靶组织处膨胀。

37.根据权利要求32所述的方法，其中所述靶组织是鼻旁窦、窦口、下鼻甲、中鼻甲、上鼻甲、鼻腔、窦口鼻道复合体、鼻咽、腺样组织、耳组织或其组合。

38.根据权利要求32所述的方法，其中所述活性剂包括皮质类固醇。

39.根据权利要求38所述的方法，其中所述皮质类固醇包括糠酸莫米松。

40.根据权利要求39所述的方法，其中所述药物层中的糠酸莫米松的剂量密度在约4μg/mm²到约8μg/mm²的范围内。

41.根据权利要求32所述的方法，其中所述可膨胀构件是可充胀气囊。

42.根据权利要求32所述的方法，其中所述药物层进一步包括聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚山梨醇酯、聚(乙二醇)、丙二醇、己酸甘油酯或其组合或混合物。

43.根据权利要求32所述的方法，其中所述鼻病状选自由以下组成的群组：术后炎症、鼻甲肥大、鼻窦炎和鼻炎。

44.根据权利要求32所述的方法，其中所述鼻病状是息肉样水肿。

45.根据权利要求32所述的方法，其中所述鼻病状是粘膜炎症。

46.根据权利要求32所述的方法，其中所述耳病状选自由以下组成的群组：中耳炎、梅尼埃病、咽鼓管功能障碍和耳鸣。

47.根据权利要求32所述的方法，其中所述喉病状选自由以下组成的群组：术后疼痛、食道癌、气道狭窄、慢性喉炎、扁桃体炎和会厌炎。

48.根据权利要求32所述的方法，其中所述持续释放的时间段是约至少30天。

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