CN113412126A - 炎症性失调的基于纳米颗粒的疗法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了纳米颗粒，其包括：包括金属和/或半导体的核；和多个共价连接至核的配体，其中所述配体包括：(i)至少一种稀释配体，其包括碳水化合物、谷胱甘肽或聚乙二醇部分；和(ii)式MTX‑L‑的配体，其中MTX‑L‑表示经连接体L耦合至所述核的甲氨蝶呤。还提供了纳米颗粒的药物组合物，包括凝胶制剂，以及纳米颗粒和药物组合物的医药用途，包括用于治疗炎症性或自身免疫失调，比如银屑病。
Description
本申请要求2018年12月14日提交的GB1820471.9的优先权，其内容和元素为了所有目的通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及作为将活性剂递送至特定组织类型或位置的媒介的纳米颗粒，特别是用于药物，并且包括用于治疗炎症性和/或自身免疫失调，特别是皮肤失调比如银屑病的方法。还公开了药物组合物，包括局部凝胶制剂，及其使用方法。
背景技术
本发明涉及组合物和产品，以及制备和施用这种组合物和产品的方法，包括用于治疗哺乳动物，并且尤其是人。
银屑病是慢性多因素炎症性皮肤疾病，影响全球超过1亿人(总人口的～2％)。尽管该疾病的确切病因尚不清楚，但它通常被认为是自身免疫疾病，其中免疫系统的刺激导致表皮角质细胞增生和皮肤炎症。
在几种形式之中，寻常型银屑病或斑块状银屑病是最常见的，影响80％的个体，并且其特征在于红色凸起皮肤(斑块)和皮肤上的银白色鳞屑(scales)。疾病的严重程度从轻度(<身体的3％)、中度(身体的3-10％)至严重(>身体的10％)变化，取决于受银屑病影响的全身面积的百分比。大多数(75-80％)患者遭受轻度至中度银屑病。
局部治疗通常是银屑病的一线治疗，以减缓或正常化过度的细胞增殖并且减少炎症。包括维生素D类似物、皮质类固醇、类维生素A或紫外线光疗的局部试剂用于轻度银屑病，而具有中度至重度银屑病的患者用包括甲氨蝶呤、环孢素、羟基脲、延胡索酸盐比如富马酸二甲酯和类维生素A或生物试剂(例如抗TNF抗体(例如英夫利昔单抗)、抗IL-17抗体(例如伊克塞珠单抗)或抗IL-23抗体(例如古塞库单抗))的全身试剂治疗。然而，这些治疗选择在许多方面都不是最佳的。全身试剂可能与严重的副作用比如毒性相关，而长期紫外线光疗可能与致癌性相关。对于大部分患者，特别地具有轻度至中度银屑病的患者，局部疗法是优选的治疗选择。然而，由于皮肤渗透性差和与其使用相关的副作用(例如，皮肤变薄和皮肤刺激)，当前的局部试剂不是最佳的。鉴于这些挑战，对于开发安全和有效的用于银屑病的局部疗法以在皮肤中实现高局部药物浓度并且减少或消除与现有治疗选项相关的副作用存在强烈未满足的临床需求。
甲氨蝶呤(MTX)，一种叶酸类似物，是抗增生和抗炎症试剂。其通过不可逆地阻断二氢叶酸还原酶的作用来抑制DNA合成。其目前通过口服途径或注射施用于银屑病。然而，由于严重的副作用，包括骨髓毒性、白细胞和血小板计数降低、肝损伤、腹泻、胃刺激和溃疡性口炎，其全身使用受到医生的限制。鉴于MTX对表皮有丝分裂具有抑制作用，局部应用将是对银屑病的有吸引力的治疗选项。然而，开发用于银屑病的局部MTX制剂的尝试已经遇到了受限的临床成功，这主要是由于未能在合适的时间段在皮肤中达到足够高的药物浓度。MTX的皮肤渗透受到严重限制。已经研究了多种方法来改善MTX的皮肤渗透，包括使用化学增强剂、物理方法比如离子电渗疗法和脂质载体。然而，由于皮肤刺激问题、低药物负载和有限的皮肤渗透，这些方法实现了有限的成功。
WO2014/028608描述了使用纳米级递送装置和经皮的增强组合物治疗皮肤失调的方法。特别地，发现封装MTX的玉米蛋白壳-核纳米颗粒比游离MTX溶液展示处更高的皮肤渗透。
在癌症治疗和成像的领域中，已经描述了负载MTX的金纳米颗粒。例如，US2015/0231077描述了用含胺分子，包括MTX钝化的金纳米颗粒。Chen等，MolecularPharmaceutics,2007,第4卷,第5期,第713-722页，描述了MTX吸附至13nm胶体金纳米颗粒(参见方案1)并且随后评估MTX-AuNP对各种癌细胞的细胞毒性作用。Tran等，BiochemicalEngineering Journal,2013,第78卷,第175-180页，描述了经一锅法合成制造甲氨蝶呤-缀合的金纳米颗粒，并且随后针对癌细胞体外测试MTX-AuNP。
Bessar等，Colloids and Surfaces B:Biointerfaces,2016,第141卷,第141-147页，描述了将MTX非共价负载到用3-巯基-1-丙磺酸钠功能化的水溶性金纳米颗粒(Au-3MPS)上，并且提出Au-3MPS@MTX可适合作为银屑病患者的局部疗法。MTX在Au-3MPS上的负载效率在70-80％的范围内进行评估，具有快速释放(一小时内80％)。Au-3MPS@MTX局部用于C57BL/6小鼠的正常皮肤上，以追踪吸收行为。当与单独的MTX相比时，发现Au-3MPS@MTX的皮肤渗透更大。没有研究银屑病皮肤的渗透，也没有评估Au-3MPS@MTX作为银屑病治疗的功效。Fratoddi等，Nanomedicine:Nanotechnology,Biology and Medicine,2019,第17卷,第276-286页，描述了在皮肤炎症性小鼠模型中局部Au-3MPS@MTX的作用。
对进一步的纳米颗粒递送系统和银屑病的治疗方法仍存在未满足的需要。特别地，在银屑病模型中展现出功效的具备改善的MTX负载的纳米颗粒及其药物组合物仍然未满足需要。本发明寻求为这些需要提供解决方案并且提供进一步的相关优点。
本发明的简单描述
概括地，本发明涉及纳米颗粒及其组合物，包括用于局部施用的基于凝胶的药物组合物，其发现用于治疗炎症性或自身免疫失调，比如银屑病。本发明人已惊奇地发现，如本文进一步描述的，载有甲氨蝶呤的纳米颗粒展现出体内针对银屑病模型的功效，减少皮肤增厚和炎症，甚至抑制银屑病的发作。显著地，本文所述的实例证明了金纳米颗粒和甲氨蝶呤之间的协同作用。用单独的GNP配制的凝胶(即没有MTX)导致耳朵厚度适度但显著减少(图4c)。发现如本文所定义的本发明的MTX-GNP对皮肤炎症模型展现出大于累加功效(additive efficacy)。
在第一方面，本发明提供了纳米颗粒，其包括：
包括金属和/或半导体的核；和
多个共价连接至核的配体，其中所述配体包括：
(i)至少一种稀释配体，其包括碳水化合物、谷胱甘肽或含乙二醇的部分(例如寡聚乙二醇或(聚)乙二醇)；和
(ii)式MTX-L-的配体，其中MTX-L-表示经连接体L耦合至所述核的甲氨蝶呤。
连接体L可包括共价结合至核的末端基团，比如巯基。可替选地，连接体L可经间隔物间接附着至核，所述间隔物又共价结合至核。
在一些实施方式中，连接体L在甲氨蝶呤和核之间包括长度2至200(例如2至100，或5至50)个原子的直链。直链可任选地被取代，包括侧链和/或被支化。直链的长度是甲氨蝶呤附着位点和核之间最长长度的原子数目。
在一些实施方式中，L包括基团-(CH2)n-和/或-(OCH2CH2)m-，其中n和m独立地是≥1。例如，L可包括-(OCH2CH2)m-，其中m是范围5至20中的数。
在一些实施方式中，L具有式：L1-Z-L2
其中L1包括包含C2-C12二醇和/或C1-C12或C2-C12烷基链的第一连接体部分，L2包括包含C2-C12二醇和/或C1-C12或C2-C12烷基链的第二连接体部分，其中L1和L2可以是相同的或不同的，并且其中Z表示连接L1和L2的至多10个原子的二价连接体基团并且Z包括至少2个杂原子。在一些实施方式中，Z包括3-10元碳芳香族(carboaromatic)、3-10元碳环、3-10元杂环、3-10元杂芳香族、酰亚胺、脒、胍、1,2,3-三唑、亚砜、砜、硫酯、硫代酰胺、硫脲、酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯或尿素。在一些实施方式中，Z表示含羰基的基团。在一些实施方式中，Z包括酰胺或酯。优选地，Z是酰胺。在一些实施方式中，L1包括-(OCH2CH2)p-，其中p是范围1至10中的数，例如2、3、4或5。在一些实施方式中，L2包括-(OCH2CH2)q-，其中q是范围1至10中的数，例如5、6、7、8、9或10。
在一些实施方式中，MTX-L-具有下式：
其中n和m独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一些实施方式中，MTX-L-具有下式：
在一些实施方式中，MTX-L-具有下式：
在一些实施方式中，MTX-L-具有下式：
在一些实施方式中，MTX-L-具有下式：
在特别的实施方式中，MTX-L包括末端巯基；
其末端巯基结合至，例如，所述核的表面处存在的金原子，如以下所描绘的：
MTX-L-的其他这种实施方式包括：
其中n和m独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
其中n是1和15之间的整数；和
其中n是1和15之间的整数。
在某些实施方式中，MTX-L-具有下式：
在特别的实施方式中，MTX-L包括末端巯基
其末端巯基结合至，例如，所述核的表面处存在的金原子，如以下所描绘的：
在一些实施方式中，按照本发明的任何方面，L可经末端硫原子结合至核。
在一些实施方式中，纳米颗粒可具有下式：
[稀释配体]s[MTX-L-S]t@Au，其中s和t独立地是>1的数。在一些情况下，s可以是>20。在一些情况下，t可以是>3，例如，>5或甚至>10。如本文使用的，一般结构[配体1]u[配体2]c@Au的式定义了共价附着至其表面具有数u的配体1部分和数c的配体2部分的金纳米颗粒。
典型地，纳米颗粒将具有未反应的连接体配体，其不具有耦合至它们的甲氨蝶呤分子。相应地，在一些实施方式中，纳米颗粒可具有下式：
[稀释配体]s[MTX-L-S]t[COOH-L-S]u@Au或[稀释配体]s[MTX-L-S]t[NH2-L-S]u@Au，其中s、t和u独立地是>1的数。在一些情况下，s可以是>20，例如，>30。在一些情况下，t可以是>3，例如，>5或甚至>10。在一些情况下，u可以是>10，例如，>20。
在一些实施方式中，按照本发明的任何方面，所述稀释配体可包括是单糖或二糖的碳水化合物。特别地，稀释配体包括半乳糖、葡萄糖、甘露糖、岩藻糖、麦芽糖、乳糖、半乳糖胺和/或N-乙酰葡糖胺。
在一些实施方式中，含碳水化合物的稀释配体可经具有末端巯基的C2-C15(例如C2-C5)烷基链共价连接至核。在特别的实施方式中，稀释配体可包括2′-硫乙基-α-D-吡喃半乳糖苷或2′-硫乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷。
在一些实施方式中，核包括选自由以下组成的组中的金属：Au、Ag、Cu、Pt、Pd、Fe、Co、Gd、Zn或其任何组合。特别地，核可包括金。
在一些实施方式中，纳米颗粒可具有下式：
[α-半乳糖-C2-S]s[MTX-L-S]t@Au，其中s和t独立地是>1的数。在一些情况下s可以是>20。在一些情况下，t可以是>3，例如，>5或甚至>10。
在一些实施方式中，纳米颗粒可具有下式：
[α-半乳糖-C2-S]s[MTX-L-S]t[COOH-L-S]u@Au或[α-半乳糖-C2-S]s[MTX-L-S]t[NH2-L-S]u@Au，其中s，t和u独立地是>1的数。在一些情况下，s可以>20，例如，>30。在一些情况下，t可以>3，例如，>5或甚至>10。在一些情况下，u可以是>10，例如，>20。
在一些实施方式中，核的直径在范围1nm至5nm内，比如2和4nm之间。核的直径可，例如，使用电子显微镜或动态光散射(DLS)确定。
在一些实施方式中，包括其配体的纳米颗粒的直径在范围3nm至50nm内，比如5至20nm。
在一些实施方式中，每个核的配体总数在范围20至200内。
在一些实施方式中，每个核所述式MTX-L-的配体数量是至少3，比如至少5、至少10、至少12或至少15。其可在每个核5-10、10-15或15-20的范围内。
在一些实施方式中，本发明的纳米颗粒具有如以以下结构描绘的MTX-L和稀释配体：
纳米颗粒尺寸、配体尺寸、配体比例的数量未按比例描绘。可存在未显示的其他配体。在一些情况下，每个核配体的总数是至少5，并且每个核含甲氨蝶呤的配体的总数是至少5。优选地，每个核配体的总数是至少10、15或20。优选地，每个核含甲氨蝶呤的配体的总数是至少5、10或15。
在一些实施方式中，本发明的纳米颗粒具有如以下结构描绘的MTX-L和稀释配体：
其中n和m独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，每个核配体的总数是至少5，并且每个核含甲氨蝶呤的配体的总数是至少3。优选地，每个核配体的总数是至少10、15或20。优选地，每个核含甲氨蝶呤的配体的总数是至少5、10或15。
在一些实施方式中，本发明的纳米颗粒具有如以下结构描绘的MTX-L和稀释配体：
其中n为1和15之间的整数，每个核配体的总数是至少5，并且每个核含甲氨蝶呤的配体的总数是至少3。优选地，每个核配体的总数是至少10、15或20。优选地，每个核含甲氨蝶呤的配体的总数是至少5、10或15。
在一些实施方式中，本发明的纳米颗粒具有如以下结构描绘的MTX-L和稀释配体：
其中n为1和15之间的整数，每个核配体的总数是至少5，并且每个核含甲氨蝶呤的配体的总数是至少3。优选地，每个核配体的总数是至少10、15或20。优选地，每个核含甲氨蝶呤的配体的总数是至少5、10或15。
除了本文提出的方法之外，2019年12月13日递交的共同未决申请PCT/EP2019/085203，提供了可以合成要求保护的纳米颗粒及其中间体的进一步方法，并且通过引用并入本文。
在第二方面，本发明提供了药物组合物，其包括本发明第一方面的多种纳米颗粒和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
在一些实施方式中，药物组合物是以凝胶的形式。凝胶可以是水凝胶。适合用于局部施用(例如皮肤递送)的水凝胶在，例如，Li和Mooney，Nature Reviews Materials,2016,第1卷,文章号:16071以及Rehman和Zulfakar,Drug Dev Ind Pharm.,2014,第40(4)卷,第433-440页中讨论，二者都通过引用并入本文。
在一些实施方式中，凝胶选自由以下组成的组中：
980、
974和
ETD 2020。
在一些实施方式中，所述凝胶中甲氨蝶呤的浓度在范围0.5mg/mL至10mg/mL内，任选地约2mg/mL。甲氨蝶呤的浓度可通过，例如，如本文实施例2中描述的HPLC确定。如本文使用的，甲氨蝶呤的浓度可以是共价结合至纳米颗粒的甲氨蝶呤或其衍生物(比如MTX-(EG)n-NH2)的浓度。特别地考虑了以上提及的浓度范围排除凝胶中的游离甲氨蝶呤。
在一些实施方式中，纳米颗粒核具有金并且所述凝胶中金的浓度是在范围1mg/mL至20mg/mL内，任选地约4mg/mL。
在一些实施方式中，组合物用于局部(例如皮肤)施用。
在一些实施方式中，组合物用于全身施用(例如皮下注射)。
在第三方面，本发明提供了用于药物的本发明第一方面的纳米颗粒或本发明第二方面的药物组合物。
在第四方面，本发明提供了用于治疗哺乳动物受试者的炎症性或自身免疫失调的本发明第一方面的纳米颗粒或本发明第二方面的药物组合物。
在一些实施方式中，炎症性或自身免疫失调可选自由以下组成的组中：银屑病、银屑病关节炎、硬皮病、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、青少年型皮肌炎、狼疮、结节病、克罗恩氏病、湿疹和血管炎。
在一些实施方式中，炎症性或自身免疫失调是皮肤失调。特别地，失调可以是银屑病(例如银屑病寻常型或脓疱型、反向型、尿布型、指甲型、滴状型、口腔型或皮脂溢样银屑病)。在一些实施方式中，失调可选自：毛发红糠疹、皮肤苔藓(cutaneous lichen)、酒渣鼻、斑秃、皮肤淋巴瘤、湿疹性皮肤失调(比如过敏性皮炎、皮肤药物反应、结节性痒疹或皮肤肥大细胞增多症)、自身免疫性大疱性皮肤失调(比如天疱疮/类天疱疮、疱疹样皮炎、大疱性表皮松解症)、皮肤狼疮、皮肤血管炎、白塞病、硬皮样皮肤病(sclerodermiform skindisease)、嗜中性粒细胞介导的皮肤疾病(比如坏疽性脓皮病、sweet综合征、化脓性汗腺炎、SAPHO综合征)、肉芽肿性皮肤疾病(比如环状肉芽肿、环状红斑、结节性红斑、结节病或类脂质渐进性坏死病)。
在一些实施方式中，纳米颗粒或组合物可以与第二消炎药同时、依次或分开施用。特别地，第二消炎药可包括环孢素、羟基脲、富马酸二甲酯、类维生素A或生物消炎药(例如抗TNFα抗体、抗TNFα诱饵受体、抗IL-17抗体或抗IL-23抗体)。
在第五方面，本发明提供了治疗哺乳动物受试者的炎症性或自身免疫失调的方法，包括向需要疗法的受试者施用本发明第一方面的纳米颗粒或本发明第二方面的药物组合物。
在一些实施方式中，炎症性或自身免疫失调可选自由以下组成的组中：银屑病、银屑病关节炎、硬皮病、类风湿性关节炎、青少年型皮肌炎、狼疮、结节病、克罗恩氏病、湿疹和血管炎。
在一些实施方式中，炎症性或自身免疫失调为皮肤失调。特别地，失调可以是银屑病(例如银屑病寻常型或脓疱型、反向型、尿布型、指甲型、滴状型、口腔型或皮脂溢样银屑病)。在一些实施方式中，失调可选自：毛发红糠疹、皮肤苔藓、酒渣鼻、斑秃、皮肤淋巴瘤、湿疹性皮肤失调(比如过敏性皮炎、皮肤药物反应、结节性痒疹或皮肤肥大细胞增多症)、自身免疫性大疱性皮肤失调(比如天疱疮/类天疱疮、疱疹样皮炎、大疱性表皮松解症)、皮肤狼疮、皮肤血管炎、白塞病、硬皮样皮肤病、嗜中性粒细胞介导的皮肤疾病(比如坏疽性脓皮病、sweet综合征、化脓性汗腺炎、SAPHO综合征)、肉芽肿性皮肤疾病(比如环状肉芽肿、环状红斑、结节性红斑、结节病或类脂质渐进性坏死病)。
在第六方面，本发明提供了本发明第一方面的纳米颗粒或本发明第二方面的药物组合物在制备用于本发明第五方面的方法的药物中的用途。
在第七方面，本发明提供了制品，其包括：
本发明第一方面的纳米颗粒或本发明第二方面的药物组合物；
用于容纳纳米颗粒或药物组合物的容器；和
插页或标签。
在一些实施方式中，插页和/或标签提供了与本发明第五方面的治疗方法中纳米颗粒或药物组合物的使用有关的指示、剂量和/或施用信息。
按照本发明的任何方面，受试者可以是人、伴侣动物(例如狗或猫)、实验室动物(例如小鼠、大鼠、兔子、猪或非人灵长类)、家养或农场动物(例如猪、牛、马或羊)。优选地，受试者是已经诊断为具有银屑病(例如银屑病寻常型或脓疱型、反向型、尿布型、滴状型、口腔型或皮脂溢样银屑病)的人。在一些实施方式中，受试者可具有或可先前已具有银屑病，但是目前可以是缓解中的并且使用的纳米颗粒或组合物，本发明的方法或用途可用于预防性治疗银屑病或延迟或防止银屑病的复发。
本发明的纳米颗粒或组合物可以直接应用于影响的位点(例如局部应用于银屑病损伤(lesion))和/或应用于迄今为止未影响的位点或缓解中的位点(例如未发炎的皮肤)。
现在将参考附图通过示例而非限制的方式描述本发明的实施方式。然而，鉴于本公开，本发明的各种进一步方面和实施方式对于本领域技术人员将是显而易见的。
本发明包括所描述的方面和优选特征的组合，除非这种组合明显地不允许或声明为明确地避免。本发明的这些和另外的方面和实施方式在以下且参考所附实施例和附图进一步详细地描述。
附图的简述
图1描绘了具有包括α-半乳糖-C2-SH配体和MTX-PEG3NHC(O)PEG8-SH配体的冠的金核纳米颗粒的一般化学结构，本文也描述为MTX-PEG3-NH2-负载的GNP。
图2:IMQ-诱导的小鼠模型中全身MTX。
(a)三天IMQ治疗与七天全身疗法的实验方案。(b)(上图)对照动物(PBS；十字形)、IMQ治疗的动物(正方形)和接受全身MTX疗法的动物(1mg/kg(向上三角形)、2mg/kg(向下三角形)、5mg/kg(菱形))之间的耳朵厚度的变化。(下图)第4-7天之间的组之间耳朵厚度差异的统计分析。(c)小鼠的体重变化计算为治疗前体重的％体重变化，且每天记录(上图)，并且对7天绘图(下图)。ns＝不显著，*＝p<0.05，**＝p<0.01，***＝p<0.001，****＝p<0.0001。
图3:IMQ-诱导的小鼠模型中全身MTX与MTX-GNP。
(a)(上图)，对照(PBS，十字形)，IMQ治疗的(正方形)，和除了IMQ以外还接受全身疗法2mg/kg MTX(向上三角形)、含有5.5mg/kg Au的GNP(向下三角形)和含有2mg/kg MTX和5.5mg/kg Au的MTX-GNP(菱形)之间耳朵厚度的变化。(下图)第4-7天之间的组之间耳朵厚度差异的统计分析。(b)小鼠的体重变化计算为治疗前体重的％体重变化，且每天记录(上图；对照(PBS，十字形)，IMQ治疗的(正方形)，和除了IMQ以外接受全身疗法2mg/kg MTX(向上三角形)，含有5.5mg/kg Au的GNP(向下三角形)，和含有2mg/kg MTX和5.5mg/kg Au的MTX-GNP(菱形))，并且对7天绘图(下图；从左至右的柱：未治疗的、IMQ、MTX全身、GNP全身、MTX-GNP全身)。从2-3个独立实验中汇总数据，每个条件2至5只小鼠，并且表示为平均值±标准偏差。(c)绘制以下(从左至右)的耳朵中的CD45+细胞的细胞计数：未治疗的、IMQ、MTX全身、GNP全身和MTX-GNP全身治疗的小鼠并且显示了统计比较。ns＝不显著，*＝p<0.05，**＝p<0.01，***＝p<0.001****＝p<0.0001。
图4：IMQ-诱导的小鼠模型中局部MTX与MTX-GNP。
(a)三天IMQ治疗与七天局部疗法的实验方案。(b)第8天小鼠耳朵皮肤的代表性苏木精伊红染色(从左到右)：未治疗的、IMQ、IMQ+MTX、IMQ+GNP和IMQ+MTX-GNP。比例尺＝200μm。(c)(上图)对照动物(PBS，十字形)、IMQ治疗的动物(正方形)和接受Carbopol 980凝胶载体的局部疗法的动物(圆圈)、接受含有12.5mg/kg MTX的Carbopol 980凝胶的局部疗法的动物(向上三角形)、接受含有GNP 37.5mg/kg Au的Carbopol 980凝胶的局部疗法的动物(向下三角形)和接受含有MTX-GNP 12.5mg/kg MTX和37.5mg/kg Au的Carbopol 980凝胶的局部疗法的动物(菱形)之间耳朵厚度的变化，(下图)第4-7天之间的组之间耳朵厚度差异的统计分析。(d)小鼠的体重变化计算为治疗前体重的％体重变化，且每天记录(上图；对于(c)的符号)并且对7天绘图(下图；从左至右：未治疗的、IMQ、载体、局部MTX 12.5mg/kgMTX、局部GNP 37.5mg/kg GNP和局部MTX-GNP 12.5mg/kg MTX)。从3个独立实验中汇总数据，每个条件2至5只小鼠，并且表示为平均值±标准偏差。(e)不同局部疗法后耳朵皮肤的免疫浸润的流式细胞术分析。不同局部疗法后进入耳朵的CD45+细胞群体的代表性FACS图(从左至右：未治疗的、IMQ、IMQ+局部MTX 12.5mg/kg MTX、IMQ+局部GNP 37.5mg/kg GNP和IMQ+局部MTX-GNP 12.5mg/kg MTX。(f)绘制以下(从左至右)的耳朵中的CD45+细胞的细胞计数：未治疗的、IMQ、MTX局部、GNP局部和MTX-GNP局部治疗的小鼠，并且显示了统计比较。ns＝不显著，*＝p<0.05，**＝p<0.01，***＝p<0.001****＝p<0.0001。
图5：不同局部疗法后耳朵皮肤的免疫浸润的流式细胞术分析。
(a)不同局部疗法后进入耳朵的CD3+CD11b+细胞群体的代表性FACS图(从左至右)：未治疗的、IMQ、IMQ+MTX局部、IMQ+GNP局部和IMQ+MTX-GNP局部。(b)耳朵中CD3+细胞的量化。绘制以下的细胞计数(从左至右)：未治疗的、IMQ、IMQ+MTX局部、IMQ+GNP局部和IMQ+MTX-GNP局部。显示了统计比较。(c)(左图)耳朵中CD11b+细胞的量化。绘制以下的细胞计数(从左至右)：未治疗的、IMQ、IMQ+MTX局部、IMQ+GNP局部和IMQ+MTX-GNP局部。显示了统计比较。(右图)绘制以下的CD3+:CD11b+细胞的比例(从左至右)：未治疗的、IMQ、IMQ+MTX局部、IMQ+GNP局部和IMQ+MTX-GNP局部。显示了统计比较。(d)耳朵中CD3+细胞的αβ和γδT细胞组合物的细胞计数的比较。(e)耳朵中αβCD3+细胞的CD4+和CD8+T细胞组合物的细胞计数的比较。(f)(上图)不同局部疗法后进入耳朵的Ly6G+CD11b+细胞群体的代表性FACS图(从左至右)：未治疗的、IMQ、IMQ+MTX局部、IMQ+GNP局部和IMQ+MTX-GNP局部。(下图)用于指定治疗的Ly6G+与Ly6G-细胞的比较。ns＝不显著，*＝p<0.05，**＝p<0.01，***＝p<0.001****＝p<0.0001。
图6：不同全身和局部疗法后脾中免疫细胞的流式细胞术分析。
(a)使用指定治疗进行全身(左)和局部(右)治疗的脾中CD45+细胞的细胞计数。(b)在指定局部治疗后脾中CD3+细胞的细胞计数。(c)指定局部治疗的脾中CD11b+细胞的细胞计数。(d)在指定局部治疗后脾中CD3+细胞的αβ和γδT细胞组合物的细胞计数的比较。(e)指定局部治疗后脾中αβCD3+细胞的CD4+和CD8+T细胞组合物的细胞计数的比较。(f)在指定治疗后脾中Ly6G+与Ly6G-细胞的比较。ns＝不显著，*＝p<0.05，**＝p<0.01，***＝p<0.001****＝p<0.0001。
图7：以下的耳朵以μm计绘制的棘皮症(皮肤增厚)(从左到右)：未治疗的、IMQ、IMQ+局部MTX凝胶、IMQ+局部GNP凝胶和IMQ+MTX-GNP凝胶。显示了统计比较。ns＝不显著，*＝p<0.05，**＝p<0.01，***＝p<0.001****＝p<0.0001。
图8：AGR129异种移植人皮肤小鼠模型的耳朵以μm计绘制的棘皮症(皮肤增厚)(从左到右)：凡士林、Daivobet和MTX-GNP凝胶。显示了统计比较。ns＝不显著，*＝p<0.05，**＝p<0.01，***＝p<0.001****＝p<0.0001。
发明详述
现在将参考附图讨论本发明的方面和实施方式。另外的方面和实施方式对本领域技术人员将是显而易见的。该文件中提及的所有文件均通过引用并入本文。
在描述本发明中，将采用以下术语，并且旨在如以下所示进行定义。
在前述描述中或在以下权利要求中或在附图中公开的特征，以它们的特定形式或根据用于进行公开功能的手段，或用于获得公开结果的方法或过程来表达，视情况而定，可以单独地或以这种特征的任何组合用于以其多种多样的形式实现本发明。
虽然已经结合以上示例性实施方式描述了本发明，但是当给出本公开时，许多等效修改和变化对本领域技术人员将是显而易见的。相应地，以上陈述的本发明的示例性实施方式被认为是说明性的而非限制性的。在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以对描述的实施方式进行各种改变。
为了避免任何疑问，本文提供的任何理论解释都是为了提高读者的理解。发明人不希望受任何这些理论解释的束缚。
本文使用的任何章节标题仅用于组织目的，并且不应被解释为限制描述的主题。
在整个本说明书中，包括随后的权利要求书，除非上下文另有要求，否则词语“包括”(“comprise”)和“包含”(“include”)和变体比如“包括”(“comprises”)、“包括”(“comprising”)和“包含”(“including”)将被理解为暗示包括所述的整数或步骤或整数或步骤的组，但不排除任何其他整数或步骤或整数或步骤的组。
必须注意，在说明书和所附权利要求书中使用的单数形式“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”和“该(the)”包括复数形式，除非上下文另有明确规定。范围在本文中可以表示为从“约”一个特定值和/或至“约”另一个特定值。当表达这种范围时，另一实施方式包括从一个特定值和/或至另一个特定值。类似地，当值被表示为近似值时，通过使用先行词“约”，应当理解特定值形成另一实施方式。与数值相关的术语“约”是任选的并且意味着例如+/-10％。
纳米颗粒
如本文使用的，“纳米颗粒”指具有纳米尺度的颗粒，并且不旨在表达任何特定的形状限制。特别地，“纳米颗粒”涵盖纳米球、纳米管、纳米盒、纳米团簇、纳米棒等。在某些实施方式中，本文考虑的纳米颗粒和/或纳米颗粒核具有大体多面体的或球形的几何形状。对纳米颗粒或纳米颗粒核的“直径”的提及通常分别意味着纳米颗粒或纳米颗粒核的最长尺寸。对于具有大体多面体的或球形的几何形状的纳米颗粒，穿过颗粒的最短尺寸通常在穿过颗粒的最长尺寸的50％内，并且可以，例如，在25％或10％内。
包括多个含碳水化合物的配体的纳米颗粒已在例如WO 2002/032404、WO 2004/108165、WO 2005/116226、WO 2006/037979、WO 2007/015105、WO 2007/122388、WO 2005/091704(其每个的全部内容通过引用明确地并入本文)中描述并且发现这种纳米颗粒可按照本发明使用。
如本文使用的，“冠”指可部分或完全覆盖纳米颗粒的核的暴露表面的层或涂层。冠包括共价附着至纳米颗粒核的多个配体。因此，冠可以被认为是围绕或部分围绕金属核的有机层。在某些实施方式中，冠提供和/或参与钝化纳米颗粒的核。因此，在某些情况下，冠可以包括基本上足够完整的涂层以稳定核。在某些情况下，冠促进本发明纳米颗粒的溶解度，例如水溶解度。
纳米颗粒是小颗粒，例如金属或半导体原子的簇，其可用作固定配体的基质。
优选地，纳米颗粒具有平均直径在0.5和50nm之间，更优选地在0.5和10nm之间，更优选地在0.5和5nm之间，更优选地在0.5和3nm之间和仍更优选地在0.5和2.5nm之间的核。当除了核之外还考虑配体时，优选地颗粒的总平均直径在2.0和50nm之间，更优选地在3和10nm之间和最优选地在4和5nm之间。可以使用本领域众所周知的技术比如透射电子显微镜来测量平均直径。
核材料可以是金属或半导体并且可以由多于一种类型的原子形成。优选地，核材料是选自Au、Fe或Cu的金属。纳米颗粒核也可以由包括Au/Fe、Au/Cu、Au/Gd、Au/Fe/Cu、Au/Fe/Gd和Au/Fe/Cu/Gd的合金形成，并且可用于本发明。优选的核材料是Au和Fe，最优选的材料为Au。纳米颗粒的核优选地包括约100至500之间个原子或100至2,000之间个原子(例如金原子)以提供纳米范围内的核直径。其他特别有用的核材料用一个或多个是NMR活性的原子掺杂，从而允许在体外和体内使用NMR检测纳米颗粒。NMR活性原子的实例包括Mn+2、Gd+3、Eu+2、Cu+2、V+2、Co+2、Ni+2、Fe+2、Fe+3和镧系+3或量子点。
包括半导体化合物的纳米颗粒核可以作为纳米级半导体晶体被检测，并且能够充当量子点，也就是说，它们可吸收光，从而将材料中的电子激发到更高的能级，随后以材料的特征频率释放光的光子。半导体核材料的实例是硒化镉、硫化镉、碲化镉。还包括锌化合物，例如硫化锌。
在一些实施方式中，纳米颗粒或其配体包括可检测标签。标签可以是纳米颗粒的核或配体的元素。由于纳米颗粒的那个元素的固有特性，或通过与可检测的进一步部分连接、缀合或缔合，标签可以是可检测的。
甲氨蝶呤
甲氨蝶呤(MTX)，以前称为氨甲蝶呤(amethopterin)，是化疗剂和免疫系统抑制剂。已发现用于治疗各种癌症、自身免疫性疾病、异位妊娠和药物流产。
MTX具有CAS号59-05-2并且具有以下描绘的结构：
如本文使用的“甲氨蝶呤”或“MTX”不仅仅指以上化学式的化合物，而且指其中一个或多个官能团已被修饰以经连接体L附着至纳米颗粒的MTX衍生物。特别地，MTX可以经，例如，在以上结构中的羧酸基团处形成的酰胺结合至连接体L。
乙二醇
如本文使用的，含乙二醇的连接体或链意指存在一个或多个乙二醇亚单元。这可以以多种方式描绘或表示，比如(OCH2CH2)m-或(EG)m或(PEG)m或PEGm或PEGm，其中m是数。除非上下文另有说明，否则这些术语在本文中可互换使用。因此，术语“PEG”在本文中可用于表示更短的，例如，乙二醇单元的低聚物长度链，比如PEG3或PEG8，其分别与(EG)3和(EG)8具有相同的含义。
凝胶
凝胶是非流体胶体网络或聚合物网络，其通过流体在其整个体积内膨胀。在本上下文中，凝胶可以是药学上可接受的凝胶，例如水凝胶。特别地合适的类的水凝胶是由可从Lubrizol Corporation获得的并且在https://www.lubrizol.com/Life-Sciences/Products/Carbopol-Polymer-Products中描述的
系列的交联聚丙烯酸聚合物形成的水凝胶。
施用和治疗
本发明的纳米颗粒和组合物可以通过任何数量的不同途径，包括肠或肠胃外途径施用于患者。肠胃外施用包括通过以下途径施用：静脉内、皮肤或皮下、鼻内、肌内、眼内、经上皮、腹膜内和局部(包括皮肤、眼、直肠、鼻、吸入和气溶胶)和直肠全身途径。优选的施用途径是通过局部应用于皮肤的皮肤施用。
本发明的纳米颗粒可以配制成可以以固体或液体组合物形式的药物组合物。这种组合物将通常包括某种载体，例如固体载体或液体载体，比如水、石油、动物或植物油、矿物油或合成油。可以包括生理盐水溶液或二醇比如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。这种组合物和制剂通常含有至少0.1wt％的化合物。
对于静脉内、皮肤或皮下注射，或在病痛位点注射，活性成分将以肠胃外可接受的无热原并且具有合适的pH、张力和稳定性的水溶液或液体的形式。本领域相关技术人员能够很好地使用，例如，化合物或其衍生物的溶液来制备合适的溶液，例如在生理盐水中，用甘油、液体聚乙二醇或油制备的分散体。
除了一种或多种化合物之外，任选地与另一种活性成分组合，组合物可包括一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体、缓冲剂、稳定剂、等渗剂、防腐剂或抗氧化剂或对本领域技术人员众所周知的其他材料。这种材料应该是无毒的，并且应该不会干扰活性成分的功效。载体或其他材料的确切性质可取决于施用途径，例如，局部应用或静脉内注射。
优选地，将药物组合物以预防有效量或治疗有效量(根据具体情况而定，尽管预防可被认为是疗法)给予个体，预防有效量或治疗有效量足以显示对个体的益处。典型地，这将导致对个体提供益处的治疗上有用的活性。施用的化合物的实际量、施用的速率和时间过程将取决于正被治疗的病症的性质和严重程度。治疗处方，例如对剂量等的决定是普通从业者和其他医生的负责范围内，通常会考虑待治疗的失调、个体患者的病症、递送部位、施用方法和对从业者已知的其他因素。以上提及的技术和方案的实例可以在Handbook ofPharmaceutical Additives,第二版(eds.M.Ash和I.Ash),2001(Synapse InformationResources,Inc.,Endicott,New York,USA)；Remington’s Pharmaceutical Sciences,第二十版,2000,pub.Lippincott,Williams&Wilkins；和Handbook of PharmaceuticalExcipients,第二版,1994中找到。举例来说，组合物优选地以每kg体重约0.01至100mg活性化合物之间的剂量，和更优选地约0.5和10mg/kg体重之间的剂量施用于患者。在治疗皮肤失调的上下文中，局部施用本发明组合物的一个益处是所得到的甲氨蝶呤全身浓度将显著低于全身施用甲氨蝶呤的。这意味着可以最小化或基本避免甲氨蝶呤的毒性和其他不需要的副作用，但是同时在受试者皮肤的受影响位点处达到临床上有益的甲氨蝶呤浓度。
以下通过实施例呈现并且不应被解释为对权利要求范围的限制。
实施例
实施例1–甲氨蝶呤-耦合的金纳米颗粒(MTX-GNP)的合成
配体的制备和[α-Gal]22[AL]22@Au GNP的合成
具有α-半乳糖-C2(α-Gal)和1-氨基-6-巯基-六乙二醇(SH-CH2-(EG)6-NH2也称为“氨基连接体”或“AL”)配体的冠的金纳米颗粒如先前描述的合成(参见WO2011/154711，实施例1和2，和WO2016/102613，实施例1，两个文件都通过引用并入本文)。
2-硫代-乙基-α-D-半乳糖苷(α-半乳糖-C2SH“α-Gal”)的制备
向2-溴乙醇(30ml)中的半乳糖(3g，16.65mmol)的悬浮液中，添加酸性树脂Amberlite 120-H以达到pH 2。反应在50-60℃搅拌16小时。过滤反应混合物并且用MeOH洗涤。添加三乙胺以达到pH 8。将反应的粗产物浓缩并且与甲苯共蒸发3次。将反应混合物溶解在吡啶(75mL)和Ac2O(35mL)中，并且在0℃添加催化量的DMAP且在室温搅拌3h。用AcOEt稀释混合物并且用1.H2O；2.HCl(10％)3.NaHCO3 dis 4.H2O洗涤。收集有机层并且在无水Na2SO4上干燥。TLC(己烷：AcOEt 3:1，2次洗脱)显示主要产物(期望的)和较低的Rf少数产物(minority)。产物通过使用混合物己烷:乙酸乙酯6:1作为洗脱剂的快速色谱纯化，并且获得2-溴乙基-α-半乳糖苷(2)。
在27ml的2-丁酮中溶解先前反应的产物2。向该溶液中，添加催化量的四丁基碘化铵和4当量的硫代乙酸钾。所得悬浮液在室温搅拌2小时。在整个该时间段，通过TLC(己烷-AcOEt 2:1，2次洗脱)测试反应的原料的消失。用20ml的AcOEt稀释混合物并且用饱和NaCl溶液洗涤。在真空下干燥、过滤和蒸发有机相。在己烷/AcOEt 2:1→1:1中纯化产物，以获得乙酰硫代-α-半乳糖苷3。
在混合物二氯甲烷-甲醇2:1中溶解反应的新产物3。向该混合物中，添加1N甲醇钠(1当量)溶液并且在室温搅拌1小时。添加Amberlite IR-120H树脂以实现pH 5-6。然后，将所得混合物过滤且浓缩至干燥以获得终产物(α-半乳糖C2SH)。
氨基-巯基连接体(AL)的制备
向20ml干燥THF中的PPh3(3g，11.4mmol)溶液中，添加DIAC(2.3g，11.4mmol)。允许混合物在0℃搅拌15min直至出现白色产物。向该混合物中，逐滴添加(加料漏斗)干燥THF(20mL)中的六乙二醇(1.45mL，5.7mmol)和HSAc(610μl，8.55mmol)溶液。15min后，产物开始以Rf 0.2出现在TLC上。在蒸发器中浓缩溶液。在50ml的二氯甲烷中溶解反应粗产物并且用K2CO3 10％的溶液洗涤。在真空下在无水Na2SO4上干燥、过滤且浓缩有机相。使用AcOEt:己烷1:1、AcOEt和最后DCM:MeOH 4:1作为洗脱剂对粗产物进行快速色谱，得到乙酰基-硫代-六乙二醇衍生物。
在5ml的DMF和PPh3(2.25g，8.55mmol)中溶解反应产物，添加NaN3(0.741g，11.4mmol)和BrCl3C(0,845ml，8.55mmol)，并且随后在室温搅拌溶液40min。当进行TLC(DCM:MeOH 25:1)时，所得产物比起始产物具有更高的Rf。用100ml二乙醚稀释反应混合物并且用H2O洗涤3次。在真空下在无水Na2SO4上干燥、过滤且浓缩有机相。通过使用洗脱剂DMC/MeOH 200:1和DCM/MeOH 40:1的混合物的快速色谱纯化产物，以获得叠氮基-乙酰硫代-六乙二醇衍生物。
为了除去氧化三苯膦，在10ml THF中溶解反应产物，并且向该溶液中添加0.5g的MgCl2。将反应在80℃搅拌2h，直到出现白色沉淀，然后通过硅藻土过滤。
在乙醇:H2O 3:1的混合物中溶解产物并且添加Zn粉(0.45g，6.84mmol)和NH4Cl(0.6g，11.4mmol)。将反应在回流下搅拌1h直到通过TLC(DCM/MeOH 25:1)不再检测到原料的存在。反应物通过硅藻土过滤并且蒸发溶剂。用AcOEt稀释粗反应物并且用5ml H2O提取。水相蒸发至干燥，以获得氨基-巯基-六乙二醇产物。
[α-Gal]22[AL]22@Au GNP的合成
α-半乳糖C2衍生物3和六乙二醇胺连接体6来自Midatech Biogune储备(stock)。N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)、HAuCl4、NaBH4购自Sigma-Aldrich Chemical Company。咪唑-4-乙酸单盐酸盐购自Alfa Aesar。公司(company)高质量MeOH和纳米纯的水(18.1mΩ)用于所有实验和溶液。
向MeOH(49mL)中的以比例1:1的胺-巯基六乙二醇连接体6和α-半乳糖配体3(0.58mmol，3当量)的混合物添加金盐的水溶液(7.86mL，0.19mmol，0.025M)。将反应物搅拌30秒，然后以几份(4.32mL，4.32mmol)添加NaBH4(1N)水溶液。将反应以900rpm振荡100分钟。此后，将悬浮液以14000rpm离心1分钟。除去上清液，并且在2mL水中溶解沉淀物。然后，将2mL悬浮液引入两个过滤器(Amicon，10KDa，4mL)中，并且以4500g离心5分钟。用水再洗涤过滤器中的残留物两次。在80mL的水中溶解最终残留物。
用甲氨蝶呤功能化[α-Gal]22[AL]22@Au GNP
用甲氨蝶呤功能化如以上描述的制备的[α-Gal]22[AL]22@Au纳米颗粒依照以下方案在室温使用二甲基亚砜(DMSO)中的1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)进行：
材料
| 材料 | 供应商 | 批号 |
| 纳米颗粒 | Midatech Pharma | M199-082 |
| EDC | SIGMA-ALDRICH | S2BK8745V |
| NHS | ALDRICH | MKBP79891V |
| MTX | AVACHEM | ZW0701 |
| DMSO | SIGMA-ALDRICH | SHB61596V |
程序
通过离心浓缩纳米颗粒并且用DMSO(3.62mL)收集，以获得约8000ppm的金浓度。
药物激活
向DMSO中的MTX(0.1M)溶液，添加EDC(38.4μL；0.5M)并且将混合物搅拌约五分钟。然后，添加NHS(19.2μL；1.0M)并且将混合物在室温激活三十分钟。
药物功能化
将[α-Gal]22[AL]22@Au GNPs(750μL)添加至先前激活的溶液中，并且将偶联物(coupling)在室温在黑暗中孵育过夜。
纯化
使用0.1M NaOH作为洗脱剂通过离心(4500rpm，10min)纯化纳米颗粒。在500μLH2O(12.00μg/μL)中收集内容物并且储存，用于进一步分析。
分析
通过电感耦合的等离子体质谱法(ICP-MS)评估金含量，通过动态光散射(DLS)评估尺寸，通过ζ电位评估静电荷，和通过1H NMR评估结构。
DLS尺寸表明在5.15nm处的主峰。然而，还观察到了在1.61nm处的第二峰，表明两个纳米粒群体。差速离心沉积(DCS)分析确认存在两个群体的纳米颗粒，具有3.0nm和8.0nm的尺寸。
发现ζ电位为-51.1mV(即带负电的)。
用不同当量的MTX重复以上程序。在每种情况下，每纳米颗粒的MTX最终负载通过1H NMR分析确定。获得了从2当量/GNP至多到～5当量/GNP的MTX负载。
结论
以上结果表明成功合成具有尺寸<10nm并且至多每GNP 5当量的MTX的[α-Gal]-[MTX-AL]@Au GNP。然而，在GNP尺寸和ζ电位的批次之间观察到了可变性。甲氨蝶呤有两个潜在的羧酸根结合位点，这可导致与带正电荷的GNP上的胺基的结合能力的变化(即MTX可能的双重EDC激活可以解释异质产物)。
实施例2–修饰的甲氨蝶呤-耦合的金纳米颗粒(MTX-GNP)的合成
本发明人旨在增加每个GNP的MTX负载并且降低由于实施例1中观察到的MTX上的多个羧基引起的可变性。
为了该目的，如2018年12月18日提交的共同未决申请GB1820470.1中描述的合成了具有(EG)3NH2连接体的修饰的甲氨蝶呤(参见其实施例2，其通过引用明确地并入本文)。
具有连接体的甲氨蝶呤衍生物的化学名称是4-[(3-{2-[2-(3-氨基丙氧基)乙氧基]乙氧基}丙基)氨甲酰基]-2-[(4-{[(2,4-二氨基蝶呤-6-基)甲基](甲基)氨基}苯基)甲酰胺基]丁酸。根据以下反应方案制备甲氨蝶呤衍生物：
该实验的目的是合成50mg GNP，其中MTXPEG3NH2(也称为MTX-(EG)3-NH2)负载>每GNP 12当量。
基础GNP颗粒是([α-GalC2]52％[HSPEG8COOH]48％@Au)，并且通过使用EDC/NHS方法进行偶联。请注意，与实施例1的带正电荷的AL相比，除了α-Gal-C2之外，该实施例中的基础GNP具有带有羧酸末端官能团(带负电荷)的PEG8(即含(EG)8的)配体。基础GNP[α-GalC2]52％[HSPEG8COOH]48％@Au基本上如WO2017/017063(参见其实施例5)中描述的合成，WO2017/017063通过引用并入本文。
试剂
反应方案
溶剂:1)90％DMSO，用于EDC/NHS激活；
2)HEPES缓冲液(pH＝7.83)，用于MTXPEG3NH2偶联。
EDC/NHS激活
首先在3.31mL DMSO中溶解38.12mg EDC，然后将3.16mL的这种60mM EDC DMSO储备液(stock)与43.67mg的NHS混合，得到最终的EDC(60mM)/NHS(120mM)的DMSO储备液。
11mL 90％DMSO GNP溶液(60mg Au)以500rpm保持搅拌，然后逐滴添加2.79mL的EDC/NHS DMSO储备液。将反应混合物在R.T以500rpm持续搅拌2小时([Au]≈4.35mg/mL)。
激活两小时后，通过离心(4300rpm，8min)在8x15mL Amicon管(10K)中浓缩GNP-NHS DMSO溶液。GNP终浓度是约12mL。
MTXPEG3NH2偶联：
MTXPEG3NH2(60当量每NP)：
首先在20mL HEPES缓冲液(pH＝7.83)中溶解120mg的MTXPEG3NH2，然后将其转移至250mL圆底烧瓶中。在RT(～22℃)以600rpm搅拌的同时，逐滴添加12mL浓缩的GNP-NHS溶液。然后，将20mL的HEPES缓冲液添加至该混合物中。将反应混合物在RT(～22℃)以600rpm搅拌过夜([Au]＝1.15g/L)。
第二天早上，在15mL的Amicon管(10K)中浓缩反应溶液混合物，并且通过用Milli-Q水洗涤(x8，4300rpm，每次洗涤8min)纯化。然后将浓缩溶液以13.3G旋转5min(x2)，以从溶液中去除任何大尺寸颗粒。用Milli-Q水稀释最终浓缩的GNP溶液，以得到11mL的最终体积。
化学和物理分析
| [Au](μg/μl) | 尺寸(nm) | Z电位(mV) | UV-VIS |
| 3.889 | 5.678 | -22.8 | 520nm处无等离子带 |
MTXPEG3NH2含量通过Agilent HPLC评估，其中样品制备如下：用0.2M TCEP稀释8μgAu以得到40μL的最终体积([Au]＝0.2g/L)，然后在37℃孵育并且以600rpm搅拌1小时。孵育后，添加40μL的Milli-Q水，以得到80μL的最终总体积([Au]＝0.1g/L)。该溶液通过HPLC分析(20μL注射→2μg Au)。对于MTXPEG3NH2标准品：将4μL的2g/L MTXPEG3NH2水性储备溶液和36μL的0.2M TCEP在37℃孵育并且以600rpm搅拌1小时。向其中添加160μL Milli-Q水(总体积＝200μL[MTXPEG3NH2]＝0.04g/L)。该溶液通过HPLC分析(10μL注射→0.4μg，20μL→0.8μg和30μL→1.2μg)。
生成标准曲线(考虑黄色MTXPEG3NH2化合物对比色金定量的影响，从而校正金浓度)。MTXPEG3NH2负载被确定为每GNP 16.7当量，掺入率97.4％。
综上所述，这批MTXPEG3NH2颗粒具有以下特性：具有单一尺寸群体的小尺寸(5.678nm)，负ζ电位(-22.8mV)，在520nm处无等离子体带，GNP上的MTXPEG3NH2掺入率是97.4％，并且最终颗粒上的负载是每GNP16.7当量。在不同反应器尺寸(50mg和100mg Au)的批次之间也发现了一致的结果。这些结果与实施例1中获得的结果相比是有利的。特别地，修饰的MTX(MTXPEG3NH2)促进了显著更高的负载(16.7当量与对于MTX的大约5当量)、高负载效率(97.4％)和单一尺寸群体。不受任何特定理论的束缚，本发明人认为MTXPEG3NH2耦合至GNP的PEG8COOH配体避免了实施例1中描述的MTX上的多个羧基位点的问题，并且这可以解释观察到的单一尺寸分布/群体(实施例2)和两个尺寸分布/群体(实施例1)之间的差异。而且，此处确定的97.4％的负载效率明显甚至高于Bessar等，2016报道的83±2％的最高负载效率。Bessar等，2016未报道就每GNP的MTX当量数的方面的负载。然而，Bessar等，2016的合成中使用的Au-3MPS与MTX药物的重量比是5:1(即过量的GNP)。总之，[α-GalC2][MTXPEG3NH-CO-PEG8]@Au GNP展示出高MTX负载和适合的皮肤渗透的物理特性。
实施例3–[α-GalC2][MTXPEG3NH-CO-PEG8]@Au GNPs配制为水凝胶。
由于药物的水溶性的性质，目前可获得的销售的甲氨蝶呤局部制剂展现出较差的通过角质层的渗透性，其在生理pH(pH 6)主要以解离的形式。本文公开的具有包括碳水化合物配体的冠的超小尺寸(<5nm)的GNP允许合适的净表面电荷，可提供增加甲氨蝶呤渗透穿过完整皮肤的能力的潜力。
最近，Bessar等，2016报道了局部金纳米颗粒乳霜制剂显示缀合GNP的甲氨蝶呤的经皮吸附的初步证据。水凝胶也已应用于开发局部纳米颗粒制剂，因为这些提供了一种单相媒介，其可允许更大的灵活性和从制剂中药物递送的控制。另外，与商业上可获得的药膏相比，水凝胶提供了快速蒸发的优势，不会在皮肤上留下残留制剂，其中药物和制剂基质之间的高亲和力折损药物向皮肤的有效转移。因此，Carbopol水凝胶被选择用于开发基于GNP的局部制剂。
评估了以下聚合物(Lubrizol Corporation)：
ETD 2020(C10-30丙烯酸烷基酯交联聚合物)、
980NF聚合物和
974P NF聚合物。凝胶通过将1-3％w/v的Carbopol聚合物(w/v)分散到纯净水中并且持续混合来制备，从而允许水合5小时。在凝胶制备期间通过在摇杆(rocker)上缓慢搅拌溶液来小心避免空气滞留。5小时后，使用三乙胺(Sigma-Aldrich，批号STBF616V)将凝胶的pH调节至pH 7.4，以中和pH并且将溶液变成凝胶(三乙醇胺在本文中被认为是三乙胺的合适替代物)。发现2％
980凝胶产生透明、均质的凝胶，而ETD 2020凝胶更难以产生均质性。因此，用
980NF聚合物进行将金糖类纳米颗粒(glyconanoparticles)配制成水凝胶。
基本上如实施例2中描述的制备MTXPEG3NH2-负载的GNP。为了产生甲氨蝶呤-GNP水凝胶，最初将2％w/v
980分散5小时并且持续混合。使用Amicon离心过滤管(10K膜截留分子量)以5000rpm离心来浓缩MTX-PEG3-NH2-负载的GNP 10分钟。在添加2％
溶液之前，将MTX-PEG3-NH2-负载的GNP的pH调节至pH 2.6。然后将酸性MTX-PEG3-NH2-负载的GNP添加至2％
溶液中。然而，观察到纳米颗粒在
溶液中快速沉淀。通过在水中溶解MTX-PEG3-NH2并且调节pH至pH 4.5来制备普通甲氨蝶呤药物凝胶。将MTX-PEG3-NH2溶液添加至先前制备的2％
溶液中。然而，也观察到小水平的黄色沉淀。
通过使用对照[α-Gal][PEG8COOH]@Au GNP测试pH和纳米颗粒添加速度的影响，优化了将金纳米颗粒配制成
凝胶的方法。当在不断混合的情况下逐滴添加[α-Gal][PEG8COOH]@Au GNP之前，将
溶液的pH调节至pH 7.4时，获得不具有沉淀的均质纳米颗粒凝胶。类似地，对于甲氨蝶呤凝胶(不具有纳米颗粒)，在逐滴添加修饰的甲氨蝶呤之前，将
980溶液的pH调节至pH 7.4时，获得不具有沉淀的均质黄色凝胶。凝胶全部在4℃储存。
为了产生甲氨蝶呤-GNP水凝胶，将2％w/v
分散5小时，并且持续混合。将
980溶液的pH调节至pH 7.4，以产生透明凝胶。使用Amicon离心过滤管浓缩MTX-PEG3-NH2-负载的GNP，然后添加至2％
凝胶中。所得MTX-PEG3-NH2-负载的GNP水凝胶是均质的棕色凝胶，在凝胶中没有观察到MTX-PEG3-NH2-负载的GNP的沉淀。还使用[α-Gal-C2][PEG8COOH]@Au GNP制备了对照GNP(无药物)凝胶，并且发现产生棕色均质凝胶。通过将在水中溶解的MTX-PEG3-NH2添加至pH 7.4调节的
凝胶(2％)中来制备普通甲氨蝶呤药物凝胶。发现甲氨蝶呤易于掺入，产生黄色均质水凝胶，没有观察到甲氨蝶呤衍生物的沉淀。
MTX-PEG3-NH2-负载的GNP水凝胶中MTX-PEG3-NH2的浓度是在范围0.18–0.2％(w/w)中。
先前报道的局部制剂中MTX浓度通常是在0.25％至0.5％范围中(参见，例如，Lakshmi等，Indian J Dermatol Venereol Leprol,2007,第73卷,第157-161页，和Jabur等，J Fac Med Baghdad,2010,第52卷,第1期,第32-36页)。
GNP(+/-MTX-PEG3-NH2)水凝胶制剂与MTX-PEG3-NH2水凝胶(即无GNP)和
水凝胶制剂一起用于体内测试以确定局部应用的GNP(+/-MTX-PEG3-NH2)水凝胶制剂在咪喹莫特诱导的银屑病样炎症小鼠模型中增强甲氨蝶呤递送入发炎皮肤中的功效(参见以下实施例4)。
实施例4-咪喹莫特(IMQ)-诱导的银屑病小鼠模型中测试的MTX-PEG3-NH2-负载的GNP
该研究的目的是使用咪喹莫特(IMQ)-诱导的银屑病小鼠模型评估具有增强的皮肤渗透性的MTX-GNP凝胶制剂(如实施例2和3中描述的配制成水凝胶的MTX-PEG3-NH2-负载的GNP)的治疗功效，其中IMQ连续三天应用于小鼠的耳朵(图2(a))。针对全身(皮下注射)和局部施用二者的相关对照来评估临床功效和体内耐受性。
首先，我们用剂量递增设置评估了小鼠对MTX的耐受性(图2b)。发现使用MTX(每天5mg/kg)进行临床有效治疗会损害动物体质(animal constitution)，导致整个治疗无法控制持续体重减轻(图2c)。另一方面，可耐受剂量的药物(每天2mg/kg)证实了没有显著的炎症控制，导致耳朵厚度测量值与IMQ单独对照组相当(图2b)。这些结果强调了全身施用游离MTX作为用于银屑病的疗法的缺点。
皮下全身施用MTX-PEG3-NH2-负载的GNP，其包括相同2mg/kg剂量的MTX，当作为游离药物给予时无效但可耐受，显著减轻IMQ-诱导的炎症，表明GNP的附加抗炎作用(参见图3c)。用MTX-PEG3-NH2-负载的GNP的治疗方案没有导致显著的全身毒性，其通过肝酶测量(未显示数据)和每日体重监测(图3b)评估的。这些结果令人惊讶地显示，甚至当在全身施用时，MTX-PEG3-NH2-负载的GNP也展示出相对于单独的MTX改善的功效和耐受性。
基于对IMQ模型中MTX全身施用的临床功效和最佳耐受性的先前评估，将局部MTX-PEG3-NH2-负载的GNP配制成水凝胶(实施例3)。局部实验方案在图4a中显示。基于凝胶的MTX-PEG3-NH2GNP的每日局部应用大大减少了IMQ诱导的耳朵炎症(图4b)。三天的IMQ治疗导致耳朵剧烈增厚，这是基于局部凝胶的MTX-PEG3-NH2-负载的GNP疗法显著阻止的(图4c)。基于凝胶的MTX-PEG3-NH2制剂，其在与MTX-PEG3-NH2-负载的GNP凝胶相同的合成条件下制备的，不影响IMQ诱导的耳朵厚度(图4c)。MTX-PEG3-NH2凝胶制剂的相对缺乏效果可能是由于先前描述的MTX的亲水性性质和较差的皮肤渗透。有趣地，单独用GNP配制的凝胶(即不具有MTX)也导致耳朵厚度适度但显著减少(图4c)，这可能归因于报道的GNP的抗炎作用(Shukla,R.等，Langmuir 21,10644-10654,doi:10.1021/la0513712(2005)、Tsai,CY等，JImmunol 188,68-76,doi:10.4049/jimmunol.1100344(2012,302DF)和Moyano,D.F.等，Chem 1,320-327,doi:10.1016/j.chempr.2016.07.007(2016))。
在局部MTX-PEG3-NH2-负载的GNP凝胶疗法与单独的MTX-PEG3-NH2凝胶或GNP凝胶疗法和对照下，在IMQ治疗的耳朵上观察到明显的组织学差异(图4b)。通过肝酶测量(未显示数据)和每日体重监测(图4d)评估，动物良好耐受局部施用的MTX-PEG3-NH2-负载的GNP凝胶，并且未观察到显著的全身毒性。
因此，这些结果显示用MTX-PEG3-NH2-负载的GNP凝胶定位的局部疗法可以抵消IMQ诱导的炎症，而对动物健康干扰最小至没有干扰。
使用荧光-激活细胞分选(FACS)分析对接受以上疗法的小鼠的IMQ治疗的耳朵中的炎症环境进行了进一步分析。与IMQ单独组相比，接受用MTX-PEG3-NH2-负载的GNP凝胶的局部疗法的小鼠证实显著减少进入耳朵的浸润性免疫细胞的数量，由CD45+细胞的低计数指示。所有其他测试的局部疗法(IMQ+MTX、IMQ+GNP)具有与IMQ单独组相当的免疫浸润(图4和5)。特别地，MTX-PEG3-NH2-负载的GNP凝胶治疗的组显示恢复CD11b+和CD3+T细胞之间的平衡(图5c)。进行了更详细的FACS分析，以确定用MTX-PEG3-NH2-负载的GNP凝胶的局部疗法对银屑病炎症的关键适应性和先天性参与者的影响。我们已经证明，用MTX-PEG3-NH2-负载的GNP凝胶定位的局部治疗可以基本上清除γδT细胞和Ly6G+嗜中性粒细胞的皮肤，并且显著限制CD4+αβT细胞，而CD8+T细胞保持不受影响(图5d和e)。未观察到对脾脏中免疫群体的明显全身效应(图6)。
结论
本结果显示，本发明的MTX-负载的GNP制剂在局部应用时具有皮肤渗透性并且减轻皮肤炎症。局部MTX-GNP凝胶制剂能够克服咪喹莫特诱导的炎症，将其降低至接近基线，并且还减少与基线相当的嗜中性粒细胞。此外，定位的MTX-GNP应用被动物良好耐受，这与全身MTX施用不同，全身MTX施用在高剂量下会不可逆转地损害动物健康。与MTX-GNP治疗组中的未治疗对照相比，包括γδT细胞、嗜中性粒细胞和CD4+αβT细胞的银屑病的主要参与者没有显著增殖。鉴于其强大的抗炎能力和耐受性，基于凝胶的MTX-GNP，包括MTX-PEG3-NH2-负载的GNP，潜在地为银屑病甚至更广泛的炎症性皮肤疾病提供了有吸引力的替代非甾体局部治疗选项。实际上，本发明人认为以下皮肤失调是预期受益于用本发明的纳米颗粒制剂治疗的失调：银屑病(例如银屑病寻常型或脓疱型、反向型、尿布型、指甲型、滴状型、口腔型或皮脂溢样银屑病)。在一些实施方式中，失调可选自：毛发红糠疹、皮肤苔藓、酒渣鼻、斑秃、皮肤淋巴瘤、湿疹性皮肤失调(比如过敏性皮炎、皮肤药物反应、结节性痒疹或皮肤肥大细胞增多症)、自身免疫性大疱性皮肤失调(比如天疱疮/类天疱疮、疱疹样皮炎、大疱性表皮松解症)、皮肤狼疮、皮肤血管炎、白塞病、硬皮样皮肤病、嗜中性粒细胞介导的皮肤疾病(比如坏疽性脓皮病、sweet综合征、化脓性汗腺炎、SAPHO综合征)、肉芽肿性皮肤疾病(比如环状肉芽肿、环状红斑、结节性红斑、结节病或类脂质渐进性坏死病)。
实施例5–异种移植人皮肤AGR129小鼠模型中的MTX-PEG3-NH2-负载的GNPCarbopol水凝胶与Daivobet凝胶(银屑病局部护理标准)的比较。
Boyman等，J.Exp.Med.,2004,第199卷,第5期,第731-736页描述了动物模型，其中当无症状的银屑病之前的人类皮肤移植到缺乏I型和II型干扰素受体以及重组激活基因2的AGR129小鼠上时，皮肤损伤自发发展。移植后，银屑病之前的皮肤中的常驻人类T细胞发生局部增殖。T细胞增殖对于银屑病表型的发展至关重要，因为T细胞的阻断导致银屑病发展的抑制。肿瘤坏死因子-α是局部T细胞增殖和随后疾病发展的关键调节因子。Boyman等，2004AGR129小鼠模型代表了用于研究潜在的银屑病疗法的高度相关的模型系统。特别地，该模型提供了研究对人皮肤的影响的方法，包括测试化合物抑制银屑病发展的能力，因此为实施例4中描述的咪喹莫特治疗的小鼠模型提供了另外的相关特征。
方法
无症状皮肤的角膜刀活检从人银屑病患者获得。然后将皮肤样品(1cm2)移植到AGR129小鼠剃光的背部。AGR129小鼠缺乏I型(A)和2型(G)干扰素受体，并且它们也是RAG-2KO(R)。因此，它们缺乏T和B细胞，并且NK细胞是无功能的。这种特定的背景确保了移植的接受。
移植的非损伤皮肤在4-6周内发展为银屑病表型。本研究的一个目的是研究MTX-PEG3-NH2-负载的GNP水凝胶局部制剂阻断银屑病表型这种发展的能力，并且观察如何进行MTX-PEG3-NH2-负载的GNP水凝胶与含有倍他米松和卡泊三醇的标准的局部治疗Daivobet凝胶比较。除了MTX-PEG3-NH2-负载的GNP水凝胶治疗组外，还包括凡士林和Daivobet凝胶对照组。
移植后21天开始每日局部治疗2周。每个实验移植10-12只小鼠。在第35天处死动物。通过组织学和FACS确定移植物的免疫组合物。
结果
最大表皮厚度(棘皮症)是从角质层和有活力的表皮(颗粒层或棘层)的连接到表皮突(rete ridge)的最深部分测量的(如图1中显示的，Fraki等，Journal ofInvestigative Dermatology,1983,第80卷,第6期,增刊1,第31s-35s页，通过参考并入本文)。使用ImageScope程序进行测量。测量了十个连续的膜层(rete)，并且平均值以微米表示为表皮厚度(图8)。
如图8中显示的，发现MTX-PEG3-NH2-负载的GNP水凝胶的结果是高度可重复的，并且证明与凡士林对照(P<0.0001)和Daivobet(P<0.05)相比，MTX-PEG3-NH2-负载的GNP水凝胶抑制了银屑病的发展。因此，这些结果显示了本发明的MTX-负载的纳米颗粒在复杂的体内模型中显著抑制银屑病发作或发展的能力的证据，该模型采用人银屑病之前的皮肤。
-oOo-
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本文描述的具体的实施方式是作为示例而不是作为限制提供的。本文包括的任何副标题仅为方便起见，不应被解释为以任何方式限制本公开。
Claims (51)
1.一种纳米颗粒，其包括：
包括金属和/或半导体的核；和
多个共价连接至核的配体，其中所述配体包括：
(i)至少一种稀释配体，其包括碳水化合物、谷胱甘肽或聚乙二醇部分；和
(ii)式MTX-L-的配体，其中MTX-L-表示经连接体L耦合至所述核的甲氨蝶呤。
2.根据权利要求1所述的纳米颗粒，其中L包括在甲氨蝶呤和核之间长度为2至100个原子的直链。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的纳米颗粒，其中L包括基团-(CH2)n-和/或-(OCH2CH2)m-，其中n和m独立地≥1。
4.根据前述权利要求的任一项所述的纳米颗粒，其中L具有式：L1-Z-L2，
其中L1包括包含C2-C12二醇和/或C1-C12烷基链的第一连接体部分，L2包括包含C2-C12二醇和/或C1-C12烷基链的第二连接体部分，其中L1和L2可以是相同的或不同的，和其中Z表示连接L1和L2的至多10个原子的二价连接体基团并且Z包括至少2个杂原子。
5.根据权利要求4所述的纳米颗粒，其中Z包括3-10元碳芳香族、3-10元碳环、3-10元杂环、3-10元杂芳香族、酰亚胺、脒、胍、1,2,3-三唑、亚砜、砜、硫酯、硫代酰胺、硫脲、酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯或尿素。
6.根据权利要求4或权利要求5所述的纳米颗粒，其中L1包括-(OCH2CH2)p-和L2包括-(OCH2CH2)q-，并且其中p和q各自是范围2至10中的数，和其中p和q可以是相同的或不同的。
7.根据前述权利要求的任一项所述的纳米颗粒，其中MTX-L-具有下式：
8.根据权利要求1至6的任一项所述的纳米颗粒，其中MTX-L-具有下式：
9.根据权利要求1至6的任一项所述的纳米颗粒，其中MTX-L-具有下式：
10.根据权利要求1至6的任一项所述的纳米颗粒，其中MTX-L-具有下式：
11.根据权利要求1至6的任一项所述的纳米颗粒，其中MTX-L-具有下式：
12.根据前述权利要求的任一项所述的纳米颗粒，其中L经末端硫原子结合至核。
13.根据前述权利要求的任一项所述的纳米颗粒，其中所述稀释配体包括是单糖或二糖的碳水化合物。
14.根据权利要求13所述的纳米颗粒，其中所述稀释配体包括半乳糖、葡萄糖、甘露糖、岩藻糖、麦芽糖、乳糖、半乳糖胺和/或N-乙酰葡糖胺。
15.根据权利要求13或权利要求14所述的纳米颗粒，其中所述稀释配体包括2′-硫乙基-α-D-半乳糖苷或2′-硫乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷。
16.根据前述权利要求的任一项所述的纳米颗粒，其中核包括选自由以下组成的组中的金属：Au、Ag、Cu、Pt、Pd、Fe、Co、Gd、Zn或其任何组合。
17.根据权利要求16所述的纳米颗粒，其中核包括金。
18.根据前述权利要求的任一项所述的纳米颗粒，其中核的直径在1nm至5nm的范围内。
19.根据前述权利要求的任一项所述的纳米颗粒，其中包括其配体的纳米颗粒的直径在3nm至50nm的范围内。
20.根据前述权利要求的任一项所述的纳米颗粒，其中每个核的配体总数在20至200的范围内。
21.根据前述权利要求的任一项所述的纳米颗粒，其中每个核所述式MTX-L-的配体数量是至少3个，比如在每个核3至100个的范围内。
22.根据权利要求21所述的纳米颗粒，其中每个核所述式MTX-L-的配体数量是至少3个，比如在每个核5-10、10-15或15-20个的范围内。
23.根据权利要求1所述的纳米颗粒，其具有以下结构：
其中每个核配体的总数是至少5个，并且每个核含甲氨蝶呤的配体的总数是至少3个。
24.根据权利要求1所述的纳米颗粒，其具有以下结构：
其中n和m独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，每个核配体的总数是至少5个，并且每个核含甲氨蝶呤的配体的总数是至少3个。
25.根据权利要求1所述的纳米颗粒，其具有以下结构：
其中n为1和15之间的整数，每个核配体的总数是至少5个，并且每个核含甲氨蝶呤的配体的总数是至少3个。
26.根据权利要求1所述的纳米颗粒，其具有以下结构：
其中n为1和15之间的整数，每个核配体的总数是至少5个，并且每个核含甲氨蝶呤的配体的总数是至少3个。
27.一种药物组合物，其包括多个前述权利要求的任一项所述的纳米颗粒和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
28.根据权利要求27所述的药物组合物，其中药物组合物是以凝胶，任选地水凝胶的形式。
29.根据权利要求28所述的药物组合物，其中所述凝胶选自由以下组成的组：
980、
974和
ETD 2020。
30.根据权利要求27至29的任一项所述的药物组合物，其中以结合至所述凝胶中的纳米颗粒的形式的甲氨蝶呤的浓度在0.5mg/mL至10mg/mL的范围内，任选地约2mg/mL。
31.根据权利要求27至30的任一项所述的药物组合物，其中纳米颗粒核具有金并且所述凝胶中金的浓度在1mg/mL至20mg/mL的范围内，任选地约4mg/mL。
32.根据权利要求27至31的任一项所述的药物组合物，其中所述组合物用于局部施用。
33.根据权利要求27所述的药物组合物，其中所述组合物用于全身施用。
34.根据权利要求1至26的任一项所述的纳米颗粒或根据权利要求27至33的任一项所述的药物组合物，用于药物。
35.根据权利要求1至26的任一项所述的纳米颗粒或根据权利要求27至33的任一项所述的药物组合物，用于治疗哺乳动物受试者的炎症性或自身免疫失调。
36.根据权利要求35所述使用的纳米颗粒或组合物，其中所述炎症性或自身免疫失调选自由以下组成的组：银屑病、银屑病关节炎、硬皮病、类风湿性关节炎、青少年型皮肌炎、狼疮、结节病、克罗恩氏病、湿疹和血管炎。
37.根据权利要求35所述使用的纳米颗粒或组合物，其中所述炎症性或自身免疫失调是皮肤失调。
38.根据权利要求37所述使用的纳米颗粒或组合物，其中所述失调是银屑病。
39.根据权利要求35至38的任一项所述使用的纳米颗粒或组合物，其中所述纳米颗粒或所述组合物与第二消炎药同时、依次或分开施用。
40.根据权利要求39所述使用的纳米颗粒或组合物，其中所述第二消炎药包括环孢素、羟基脲、富马酸二甲酯、类维生素A或生物消炎药。
41.根据权利要求40使用的纳米颗粒或组合物，其中所述生物消炎药包括抗TNFα抗体、抗TNFα诱饵受体、抗IL-17抗体或抗IL-23抗体。
42.一种治疗哺乳动物受试者的炎症性或自身免疫失调的方法，包括向需要疗法的受试者施用根据权利要求1至26的任一项所述的纳米颗粒或根据权利要求27至33的任一项所述的药物组合物。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述炎症性或自身免疫失调选自由以下组成的组：银屑病、银屑病关节炎、硬皮病、类风湿性关节炎、青少年型皮肌炎、狼疮、结节病、克罗恩氏病、湿疹和血管炎。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述炎症性或自身免疫失调是皮肤失调。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述失调是银屑病。
46.根据权利要求42至45的任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒或所述组合物与第二消炎药同时、依次或分开施用。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述第二消炎药包括环孢素、羟基脲、富马酸二甲酯、类维生素A或生物消炎药。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述生物消炎药包括抗TNFα抗体、抗TNFα诱饵受体、抗IL-17抗体或抗IL-23抗体。
49.根据权利要求1至26的任一项所述的纳米颗粒或根据权利要求27至33的任一项所述的药物组合物在制备用于根据权利要求36至42的任一项所述的方法的药物中的用途。
50.一种制品，其包括：
根据权利要求1至26任一项所述的纳米颗粒或根据权利要求27至33任一项所述的药物组合物；
用于容纳所述纳米颗粒或药物组合物的容器；和
插页或标签。
51.根据权利要求50所述的制品，其中插页和/或标签提供了与治疗哺乳动物受试者的炎症性或自身免疫失调中纳米颗粒或药物组合物的使用相关的指示、剂量和/或施用信息。
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