CN113398262A - 用于治疗her2阳性胃癌的组合物及应用 - Google Patents
用于治疗her2阳性胃癌的组合物及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了用于治疗HER2阳性胃癌的组合物及应用。具体地公开了包含离体的淋巴细胞和曲妥珠单抗活性成分的药物组合物。所述淋巴细胞为以CD3+细胞为主的淋巴细胞群，为患者的自体淋巴细胞，其主要效应细胞为CD3+CD56+细胞。本发明通过将具有抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调节相关的自体淋巴细胞与曲妥珠单抗进行联合应用，取得了预料不到的协同(抗癌)效应，可有效地增强抗肿瘤尤其是HER2阳性肿瘤(如HER2阳性胃癌)的作用，能有效抑制HER2阳性胃癌细胞株的体外扩增，从而增强细胞疗法的治疗效果。
Description
技术领域
本发明属于肿瘤治疗技术领域，涉及用于治疗HER2阳性胃癌的组合物及应用。具体涉及一种自体淋巴细胞联合曲妥珠单抗在制备抗肿瘤药物特别是治疗HER2阳性胃癌的药物中的应用。
背景技术
胃癌是全世界范围内发病率和病死率较高的恶性肿瘤之一，以手术为主的综合治疗可改善胃癌患者的转归，但整体预后不佳，并且可选择的有效治疗药物非常有限。晚期转移性胃癌的治疗中，标准化疗所取得的客观缓解率(Objective Response Rate，ORR)仅有30-54％，中位总生存期(Median Overall Survival，mOS)仅8-13个月。尤其对于HER2阳性的胃癌患者，化疗联合抗HER2靶向治疗仅在一定程度上提高获益。且抗PD-1/PD-L1免疫治疗单药(纳武利尤单抗和帕博利珠单抗)在三线及以上的后线治疗中疗效有限，单药或联合化疗在晚期胃癌一、二线治疗中的疗效并不确切，由于尚无明确可作为疗效预测标志物的分子，因此，对于HER2阳性的胃癌患者，当前亟需寻找更有效的治疗方案。
人表皮生长因子受体-2(Human Epidermal GrowthFactor Receptor 2，HER2)在调节肿瘤细胞的生长、损伤修复和生存、新生血管生成、侵袭和转移中具有重要的作用，HER2的过表达和突变与很多肿瘤的发生和侵袭有关，可提高转移的危险。Sakai等首次报道了HER2在胃癌患者中高表达，后有研究显示HER2过表达的胃癌患者肿瘤具有高侵袭性，预后较差，表明HER2与胃癌的发生发展关系密切，可作为预测胃癌患者预后的指标之一，同时由于HER2位于细胞表面，也就使得其成为胃癌靶向治疗的理想靶点。
目前应用于HER2阳性胃癌的靶向药物主要包括曲妥珠单抗、拉帕替尼、吉非替尼以及帕妥珠单抗等。曲妥珠单抗(trastuzumab，商品名为赫赛汀，Herceptin)为靶向HER2的重组人源化单克隆抗体，可特异性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)的细胞外部位，抑制肿瘤细胞及肿瘤滋养血管的生长，增强化疗药物的疗效。此抗体含人IgG1框架。曲妥珠单抗在体外及动物实验中均显示可抑制HER2过度表达的肿瘤细胞的增殖。另外，曲妥珠单抗是抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应(ADCC)的潜在介质。在体外研究中，曲妥珠单抗介导的ADCC被证明在HER2过度表达的癌细胞中比HER2非过度表达的癌细胞中更优先产生。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是如何提高HER2阳性胃癌的治疗效果。所要解决的技术问题不限于如所描述的技术主题，本领域技术人员通过以下描述可以清楚地理解本文未提及的其它技术主题。
为解决上述技术问题，本发明首先提供了一种治疗肿瘤的药物组合物，所述药物组合物包含下述活性成分：
A1)离体的淋巴细胞；
A2)曲妥珠单抗。
上述药物组合物中，所述淋巴细胞包括CD3+细胞。
进一步地，所述淋巴细胞为以CD3+细胞为主的淋巴细胞群。
上述药物组合物中，所述CD3+细胞包括下述至少任一种：
B1)CD3+CD56+细胞；
B2)CD3+CD56-细胞；
B3)CD3-CD56+细胞。
所述以CD3+细胞为主的淋巴细胞群的主要效应细胞为CD3+CD56+细胞。
上述药物组合物中，所述淋巴细胞为患者的自体淋巴细胞。
上述药物组合物中，所述自体淋巴细胞可通过下述任一培养基培养得到：
C1)含有抗人CD3单克隆抗体的培养基；
C2)含有患者自体血浆、抗人CD3单克隆抗体、白细胞介素-2、白细胞介素-7、白细胞介素-15以及植物凝集素P的培养基；
C3)含有50-200μL/mL的患者自体血浆、50-150ng/mL的抗人CD3单克隆抗体、300-1000U/mL的白细胞介素-2、10-50ng/mL的白细胞介素-7、30-100ng/mL的白细胞介素-15以及100-1000ng/mL的植物凝集素P的培养基；
C4)含有100μL/mL的患者自体血浆、100ng/mL的抗人CD3单克隆抗体、500U/mL的白细胞介素-2、25ng/mL的白细胞介素-7、50ng/mL的白细胞介素-15以及500ng/mL的植物凝集素P的培养基。
上述药物组合物中，所述药物组合物包含治疗有效量的淋巴细胞和治疗有效量的曲妥珠单抗。
所述药物组合物还可包括一种或者多种药学上可接受的载体，所述药学上可接受的载体可为赋形剂，稳定剂、悬浮剂或稀释剂等，是本领域的技术人员所周知的。
上述药物组合物中，所述药物组合物中所述淋巴细胞和所述曲妥珠单抗的配比可为106个所述淋巴细胞：0.02-2μg所述曲妥珠单抗。
上述药物组合物中，所述肿瘤可为胃癌。
术语“治疗有效量”可理解为“对改善、治疗或抑制有效的量”，是指当向受试者施用本发明组合物以用于改善、治疗或抑制疾病或疾病的至少一种临床症状时，组合物和/或组合物的各个活性成分的量，该量会实现改善或缓解所述疾病的一种或多种症状的目的。关于癌症的治疗，治疗有效量可理解为具有以下效果的量：(1)减小癌症肿瘤的大小，(2)抑制(即，在一定程度上减缓，优选停止)癌症肿瘤转移，(3)在一定程度上抑制(即，在一定程度上减缓，优选停止)癌症肿瘤生长，和/或，(4)在一定程度上减轻(或优选消除)与癌症相关的一种或多种症状。治疗有效量取决于疾病的性质和严重性、患者的性别、年龄、体重、总体健康状况和个体反应等因素。本领域技术人员(如临床医生)按照已知技术、药理学知识等，可常规地确定治疗有效量。
所述药物组合物中，所述淋巴细胞与所述曲妥珠单抗可以单独存在，也可以混合存在。作为药物组合使用时，二者可以同时给予，也可先后给予或以不同的给药方式给予。
所述淋巴细胞的给药方式可为胃肠外给药，例如，静脉注射、动脉注射、皮下注射、皮内注射、腔内注射、鞘内注射、肌内注射或瘤内注射等。所述曲妥珠单抗的给药方式可为静脉输注、皮下注射。
本发明还提供了所述药物组合物在制备用于治疗或预防肿瘤的药物或产品中的应用。
上述应用中，所述肿瘤可为胃癌。
上述应用中，所述胃癌可为HER2阳性胃癌。
本发明所述淋巴细胞作为一类不均一的细胞群体，包括许多具有不同免疫功能的亚群。是机体免疫应答功能的重要细胞组分，是淋巴系统几乎全部免疫功能的主要执行者，是机体抵抗外界感染和监控体内细胞变异的一线防御系统。淋巴细胞作为一类具有免疫识别功能的细胞系，根据其发生迁移、表面蛋白分子和功能的不同，可以分为T淋巴细胞、B淋巴细胞和自然杀伤(NK)细胞。
本发明所述自体淋巴细胞具有非MHC限制性的杀伤活性，能直接对肿瘤细胞进行杀伤。自体淋巴细胞具有容易获取及扩增、细胞毒活性高且无毒副作用等特点。培养后的自体淋巴细胞是一群以CD3+细胞为主的异质性淋巴细胞群，主要包括CD3+CD56+细胞和CD3+CD56-细胞，其中还有少量CD3-CD56+细胞，主要效应细胞为CD3+CD56+细胞。
本发明的目的在于提供一种自体淋巴细胞联合曲妥珠单抗在用于制备抗肿瘤药物特别是HER2阳性胃癌中的应用。
进一步地，所述自体淋巴细胞联合曲妥珠单抗对HER2阳性胃癌细胞株在体外具有显著抑制作用。
进一步地，所述胃癌细胞株为NCI-N87和OE19细胞中的一种。
进一步地，所述曲妥珠单抗在体外培养液中的浓度为1～100ug/ml。
进一步地，所述自体淋巴细胞与胃癌细胞株的细胞数量比例为1:1～50:1。
优选的，所述曲妥珠单抗在体外培养液中的浓度分别为1ug/ml、10ug/ml、100ug/ml。
进一步地，所述应用包括培养自体淋巴细胞，再将培养得到的自体淋巴细胞与曲妥珠单抗联合应用的步骤。
进一步地，所述培养自体淋巴细胞的培养基质主要包括以下成分：自体血浆、抗人CD3单克隆抗体(克隆号OKT3)、白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-7(IL-7)、白细胞介素-15(IL-15)、植物凝集素P(PHA-P)。
进一步地，所述用于培养淋巴细胞的基础培养基可为LONZA X-VIVO 15X培养基。
进一步地，所述自体血浆在淋巴细胞培养基质中的浓度为50～200μL/mL；所述抗人CD3单克隆抗体的浓度为50～150ng/mL；所述PHA-P的浓度为100～1000ng/mL；所述IL-2的浓度为300～1000U/mL；所述IL-7的浓度为10～50ng/mL；所述IL-15的浓度为30～100ng/mL。
进一步地，所述培养自体淋巴细胞的培养基可为向LONZA X-VIVO 15X培养基中加入人γ干扰素IFN-γ，得到的液体即为含IFN-γ1000U/ml的LONZA X-VIVO 15X基础培养基，然后向其中加入人自体血浆、以及抗人CD3单克隆抗体、IL-2、IL-7、IL-15和PHA-P得到自体淋巴细胞培养液，每毫升本发明的自体淋巴细胞培养液含有：人自体血浆100uL、抗人CD3单克隆抗体100ng、PHA-P 500ng、IL-2 500U、IL-7 25ng和IL-15 50ng。
所述曲妥珠单抗是针对HER2设计的重组人源化IgG1单克隆抗体，其抗肿瘤的机制主要通过与HER2胞外区亚结构域IV的C端结合，阻断HER2信号转导通路，导致细胞周期阻滞，抑制肿瘤血管生长，提高ADCC效应等而发挥抑制肿瘤的作用。其在乳腺癌上的临床应用已长达十余年，近年由于HER2的表达和功能在胃癌研究中取得了长远进展，因此广泛开展了基础和临床研究。
本发明所提供的自体淋巴细胞联合曲妥珠单抗在抗肿瘤药物中的应用，是通过将具有抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调节相关的自体淋巴细胞与曲妥珠单抗进行联合应用，能有效抑制HER2阳性胃癌细胞株的体外扩增活性，从而探索一种新的更为有效安全的联合治疗方案，为制备HER2阳性抗肿瘤药物提供参考依据。
本发明所提供的自体淋巴细胞是体外扩增出的以CD3+CD56+、CD3+CD56-为主的异质性细胞群。由于该细胞同时表达CD3和CD56两种膜蛋白分子，故又称为NK细胞(自然杀伤细胞)样T淋巴细胞，兼具有T淋巴细胞强大的抗瘤活性，和NK细胞的非MHC限制性杀瘤优点。由于此类细胞表面表达CD16分子，或称为Fc RIII，能识别并结合于已经与肿瘤抗原表位特异性结合的抗体(如IgG)的Fc端，进而通过ADCC作用发挥对肿瘤细胞的直接杀伤效应。
本发明联合应用自体淋巴细胞和曲妥珠单抗取得了预料不到的协同(抗癌)效应，通过将自体淋巴细胞和与之有协同增效作用的曲妥珠单抗联用，可有效地增强抗肿瘤尤其是HER2阳性肿瘤(如HER2阳性胃癌)的作用，能有效抑制胃癌细胞株的体外扩增，从而增强细胞疗法的治疗效果，为多学科协作的肿瘤综合治疗模式提供了一种新的探索，对曲妥珠单抗联合其他类药物联合应用研究以制备此类型抗肿瘤药物提供参考依据。
附图说明
图1为自体淋巴细胞与曲妥珠单抗的联合以及单独应用自体淋巴细胞和单独应用曲妥珠单抗对胃癌细胞NCI-N87的杀伤活性。
图2为自体淋巴细胞与曲妥珠单抗的联合以及单独应用自体淋巴细胞和单独应用曲妥珠单抗对胃癌细胞OE19的杀伤活性。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。以下提供的实施例可作为本技术领域普通技术人员进行进一步改进的指南，并不以任何方式构成对本发明的限制。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1自体淋巴细胞与曲妥珠单抗的联合对肿瘤细胞的杀伤性检测
1、制备自体淋巴细胞
(自体淋巴细胞培养方法同发明专利中所记载的方法，发明专利公开号为CN112080468A)
(1)抽取HER2阳性胃癌患者空腹状态下外周血50ml，经过肝素管抗凝，用淋巴细胞分离液(ficoll)分离并收集人外周血单个核细胞(PBMC)并用T75培养瓶培养。按照1×106个细胞50ml培养液的比例将人外周血单个核细胞接入LONZA X-VIVO 15X基础培养基(培养第0天)，置于37℃、5％CO2条件下培养，隔天(培养第2天)补加培养基(自体淋巴细胞培养液)，静置培养72h(培养第5天)，制得培养液(I)；
(2)向培养液(I)中补加自体淋巴细胞培养液至200～250mL,培养箱中静置培养96h(培养第9天)，后吸取10～20ml液体做微生物培养检测。微生物培养检测阴性后，继续培养，制得培养液(II)；
(3)向培养液(II)中添加自体淋巴细胞培养液至900mL，静置培养72h(培养第12天)，后吸取10～20ml液体做微生物培养检测。微生物检测阴性后，继续培养，制得培养液(III)；
(4)向培养液(III)中添加自体淋巴细胞培养液至1800mL，静置培养72h(培养第15天)，后吸取10～20ml液体做微生物培养检测。微生物检测阴性后，继续培养。重复此步骤一次后，制得自体淋巴细胞。
其中，自体淋巴细胞培养液按照CN112080468A的第0046-0048段的1.2.1本发明的自体淋巴细胞培养液的制备方法制备，人自体血浆为HER2阳性胃癌患者的自体血浆。
2、胃癌细胞株培养
将HER2阳性胃癌细胞株NCI-N87和OE19细胞分别置于37℃、5％CO2培养箱中，在含有10％胎牛血清、100U/ml青/链霉素的RPMI-1640培养基和高糖DMEM培养基中常规培养。
HER2阳性胃癌细胞株NCI-N87购自中国科学院上海细胞库；HER2阳性胃癌细胞株OE19购自广州吉妮欧生物科技有限公司；
3、细胞杀伤实验检测两种胃癌细胞系对自体淋巴细胞联合曲妥珠单抗的敏感性
取3批供试品细胞(即步骤1中制备的自体淋巴细胞)，分别与HER2阳性胃癌细胞株NCI-N87和OE19细胞以50:1的效靶比混合，同时设置靶细胞自发释放孔、靶细胞完全释放孔和培养基对照孔，共同孵育4h后，采用钙黄绿素法检测自体淋巴细胞联合曲妥珠单抗对肿瘤细胞的杀伤作用。
具体肿瘤细胞杀伤实验步骤如下：
(1)将靶细胞悬液离心后用PBS洗两次，完全去除残留培养基，1000rpm离心5min。
(2)用培养基将靶细胞重悬，调整细胞密度为1×106个/ml，用移液器充分混匀。将浓度为1μg/μl钙黄绿素-AM(Calcein-AM，终浓度保持在1-10μM)和靶细胞悬液体积按照1:200(1×106个靶细胞对应5μL Calcein-AM)比例进行完全混合后置于37℃孵育30min。
(3)孵育后的靶细胞1000rpm离心5min，用PBS洗两次，使用培养基将染色后细胞浓度调整至2×105个/ml，加入96孔板，每孔50μl，孔密度为1×104个/孔。
(4)设置三组实验组，分别为治疗肿瘤的药物组合物组、单独应用自体淋巴细胞组和单独应用曲妥珠单抗组。
(4)-1治疗肿瘤的药物组合物组
详细方案如下表：
将效应细胞自体淋巴细胞重悬离心后用PBS洗两次，完全去除残留培养基，1000rpm离心5min。用培养基重悬后计数，按照设定的效靶比(50:1)，计数出所需的细胞数，并取出溶于培养基中，50μL/孔，加入已含有靶细胞的96孔板中，同时每孔加入曲妥珠单抗，使曲妥珠单抗的含量分别为100μg/mL、10μg/mL和1μg/mL。
(4)-2单独应用自体淋巴细胞组
与(4)-1的区别仅在于不加入曲妥珠单抗，其它操作同(4)-1。
详细方案如下表：
| 效应细胞 | 靶细胞 | 靶细胞铺板数 | 效靶比 | 作用时间 | 复孔数 |
| 自体淋巴细胞 | NCI-N87、OE19 | 1×10<sup>4</sup>个/孔 | 50:1 | 4h | 4 |
(4)-3单独应用曲妥珠单抗组
与(4)-1的区别仅在于不加入自体淋巴细胞，其它操作同(4)-1。
详细方案如下表：
| 效应物 | 靶细胞 | 靶细胞铺板数 | 作用时间 | 复孔数 |
| 曲妥珠单抗 | NCI-N87、OE19 | 1×10<sup>4</sup>个/孔 | 4h | 4 |
(5)设置三组对照组，一组为靶细胞自发释放组，50μL/孔相同数量的靶细胞悬液，补加50μL/孔培养基；一组为靶细胞完全释放组，50μL/孔相同数量的靶细胞悬液，补加50μL/孔培养基；一组为培养基对照组，只加入培养基。
(6)将所有实验组和对照组的96孔板放于37℃细胞培养箱中孵育4h。
(7)孵育结束后在靶细胞完全释放组中加入100μL/孔5％Triton-100溶液，反复吹吸，将靶细胞完全裂解，并在其他孔中加入100μL/孔PBS，再在培养箱中孵育60min。
(8)将所有实验组和对照组的96孔板2000rpm/min，离心5min，吸取上清100μL转移至黑壁96孔荧光酶标板中，使用酶标仪进行荧光强度检测，激发波长490nm，发射波长515nm。
(9)计算：以单纯靶细胞自发释放孔作为空白对照，以靶细胞完全释放孔作为阳性对照，分析本发明组合物(自体淋巴细胞联合曲妥珠单抗)的杀伤作用。
杀伤效率(％)＝(实验组荧光值-自发释放组荧光值)/(完全释放组荧光值-自发释放组荧光值)×100％。
结果显示：治疗肿瘤的药物组合物组(自体淋巴细胞与曲妥珠单抗联合应用实验组)的抑制效率明显优于单独应用自体淋巴细胞组和单独应用曲妥珠单抗组(效靶比50:1)。(结果详见图1、图2，“曲妥珠单抗”表示单独应用曲妥珠单抗组，“自体淋巴细胞”表示单独应用自体淋巴细胞组，“曲妥珠单抗+自体淋巴细胞”表示治疗肿瘤的药物组合物组)。采用SPSS11.5统计软件对数据进行处理，实验结果以平均值±标准偏差表示，采用One-wayANOVA检验，P＜0.05(*)表示具有显著性差异，P＜0.01(**)表示具有极显著性差异。结果表明，联合应用自体淋巴细胞和曲妥珠单抗取得了预料不到的协同(抗癌)效应，通过将自体淋巴细胞和与之有协同增效作用的曲妥珠单抗联用，可有效地增强细胞疗法的治疗效果。
综上所述，自体淋巴细胞联合曲妥珠单抗具有有效的体外抗肿瘤作用，能有效抑制胃癌细胞株的体外扩增，为多学科协作的肿瘤综合治疗模式提供了一种新的探索，对曲妥珠单抗联合其他类药物联合应用研究以制备此类型抗肿瘤药物提供参考依据。
以上对本发明进行了详述。对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明的宗旨和范围，以及无需进行不必要的实验情况下，可在等同参数、浓度和条件下，在较宽范围内实施本发明。虽然本发明给出了特殊的实施例，应该理解为，可以对本发明作进一步的改进。总之，按本发明的原理，本申请欲包括任何变更、用途或对本发明的改进，包括脱离了本申请中已公开范围，而用本领域已知的常规技术进行的改变。按以下附带的权利要求的范围，可以进行一些基本特征的应用。
Claims (10)
1.治疗肿瘤的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含下述活性成分：
A1)离体的淋巴细胞；
A2)曲妥珠单抗。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述淋巴细胞包括CD3+细胞。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述CD3+细胞包括下述至少任一种：
B1)CD3+CD56+细胞；
B2)CD3+CD56-细胞；
B3)CD3-CD56+细胞。
4.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述淋巴细胞为患者的自体淋巴细胞。
5.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述自体淋巴细胞是通过下述任一培养基培养得到：
C1)含有抗人CD3单克隆抗体的培养基；
C2)含有患者自体血浆、抗人CD3单克隆抗体、白细胞介素-2、白细胞介素-7、白细胞介素-15以及植物凝集素P的培养基；
C3)含有50-200μL/mL的患者自体血浆、50-150ng/mL的抗人CD3单克隆抗体、300-1000U/mL的白细胞介素-2、10-50ng/mL的白细胞介素-7、30-100ng/mL的白细胞介素-15以及100-1000ng/mL的植物凝集素P的培养基；
C4)含有100μL/mL的患者自体血浆、100ng/mL的抗人CD3单克隆抗体、500U/mL的白细胞介素-2、25ng/mL的白细胞介素-7、50ng/mL的白细胞介素-15以及500ng/mL的植物凝集素P的培养基。
6.根据权利要求1-5任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中所述淋巴细胞和所述曲妥珠单抗的配比为106个所述淋巴细胞：0.02-2μg所述曲妥珠单抗。
7.根据权利要求1-6任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述肿瘤为胃癌。
8.权利要求1-7任一项所述的药物组合物在制备用于治疗或预防肿瘤的药物或产品中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为胃癌。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述胃癌为HER2阳性胃癌。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008153150A1 (ja) * | 2007-06-15 | 2008-12-18 | Medinet Co., Ltd. | Ｎｋ細胞を含む細胞集団の培養方法及び当該細胞集団の利用 |
| WO2012108586A1 (ko) * | 2011-02-08 | 2012-08-16 | (주)차바이오앤디오스텍 | 활성화된 자연살해 세포를 포함하는 림프구의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
| US20180369411A1 (en) * | 2015-04-14 | 2018-12-27 | Benhealth Biopharmaceutic (Shenzhen) Co., Ltd. | Multi-specific binding conjugate, related pharmaceutical compositions and use |
| WO2020073044A1 (en) * | 2018-10-05 | 2020-04-09 | Czerniecki Brian J | Combination therapy for treating cancer |
| CN112080468A (zh) * | 2020-09-09 | 2020-12-15 | 北京奥康华医学检验所有限公司 | 一种用于自体淋巴细胞培养的组合物、培养液及其应用 |
-
2021
- 2021-06-18 CN CN202110676895.0A patent/CN113398262A/zh active Pending
Patent Citations (5)
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Non-Patent Citations (2)
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