CN113398149A - 一种具有抗菌和增强结肠癌治疗效果的复合治疗剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种具有抗菌和增强结肠癌治疗效果的复合治疗剂及其制备方法。该制备方法包括：将表面活性剂、水杨酸钠和有机小分子胺溶解在水溶液中，搅拌一段时间后，加入硅源，水浴加热1～2小时，然后经过离心和洗涤得到DMSNs；对DMSNs进行巯基化；将巯基修饰的DMSNs分散在水溶液中，逐滴加入硝酸银水溶液，搅拌20～40分钟，加入硼氢化钠，反应得到Ag‑DMSN；将Ag‑DMSN分散在水溶液中，在搅拌的同时加入EPI，搅拌10～14小时后，离心处理，得到EPI‑Ag‑DMSN。本发明提供的复合治疗剂EPI‑Ag‑DMSN稳定好、生物安全性高，具有杀死具核梭杆菌结肠和阻断结肠癌细胞自噬的效果，解决了CRC化疗耐药性难题，实现了CRC的高效治疗。
Description
技术领域
本发明涉及医药合成技术领域，尤其涉及一种具有抗菌和增强结肠癌治疗效果的复合治疗剂及其制备方法。
背景技术
结肠癌是常见的消化道恶性肿瘤。近年来，随着人们生活水平的提高，饮食习惯与结构的改变，加之人口老龄化趋势影响，我国结肠癌的发病率和死亡率增长迅速，目前结肠癌(CRC)在世界范围内发病率和死亡率均居前五，因此关于结肠癌的诊断及治疗越来越受到研究人员的关注。
目前，结肠癌的治疗方法是以手术为主、辅以放化疗、免疫治疗、中药以及其他支持治疗的综合方案，以提高手术切除率、降低复发率、提高生存率。但是手术治疗由于其位置深入盆腔，解剖关系复杂，手术不易彻底，术后并发症发生率高，术后切口感染率高，复发转移率也高。化疗相对保守，但在结肠瘤化疗治疗过程中，肿瘤细胞常常对化疗药物逐渐产生耐药最终导致化疗失败。化疗耐药性是结直肠癌患者治愈率不高、复发和预后不良的主要原因。
癌症的化疗耐药性是由基因调控与环境之间复杂的相互作用所导致的。本发明人在先研究发现，具核梭杆菌促进CRC的发生、发展，其丰度同CRC的预后呈负相关。房静远教授在Cell上报道具核梭杆菌通过靶向固有免疫信号和 microRNA转导，激活细胞自噬通路，最终使CRC产生化疗耐药性。肿瘤组织中的具核梭杆菌不仅促进CRC的发生、发展，而且导致了化疗耐药性，显著降低CRC治疗疗效。因此，通过杀灭肿瘤组织处的具核梭杆菌增效肿瘤治疗，已经成为CRC高效治疗的重要研究方向和突破口。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供了一种具有抗菌和增强结肠癌治疗效果的复合治疗剂及其制备方法，利用树枝状介孔硅(DMSN)负载具有抑菌功能的银颗粒(Ag NPs)和化疗药物表阿霉素(EPI)制备该复合治疗剂，可以杀死具核梭杆菌结肠，阻断结肠癌细胞自噬，解决CRC化疗耐药性难题，实现CRC的高效治疗。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种具有抗菌和增强结肠癌治疗效果的复合治疗剂的制备方法，包括如下步骤：
步骤一，将表面活性剂、水杨酸钠和有机小分子胺溶解在水溶液中，搅拌一段时间后，加入硅源，水浴加热1～2小时，然后经过离心和洗涤得到枝状结构二氧化硅，记为DMSNs；
步骤二，将上述DMSNs分散在有机溶剂中，然后加入3-巯丙基三甲氧基硅烷(MPTS)和氨水，在磁力搅拌下反应10～24小时得到巯基修饰的DMSNs；
步骤三，将上述巯基修饰的DMSNs分散在水溶液中，逐滴加入硝酸银水溶液，搅拌20～40分钟，加入硼氢化钠，反应得到负载Ag纳米颗粒的DMSNs，记作Ag-DMSN；
步骤四，将上述Ag-DMSN分散在水溶液中，在搅拌的同时加入表阿霉素 (EPI)，搅拌10～14小时后，离心处理，得到负载表霉素的DMSNs，记作 EPI-Ag-DMSN。
进一步地，上述表面活性剂包括溴代十六烷基三甲胺；溴代十六烷基三甲胺与水杨酸钠的质量比为20:1～8。
进一步地，上述有机小分子胺为三乙醇胺；三乙醇胺与水杨酸钠的质量比为 1：4～40。
进一步地，上述硅源为四乙氧基硅烷；溴代十六烷基三甲胺与四乙氧基硅烷的用量比为100mg：40～300μL。
进一步地，步骤二中的有机溶剂选自乙醇和甲醇。
进一步地，在步骤二中，DMSNs、MPTS和氨水的用量比为(100～200mg)： (10～200μL)：(10～30μL)。
进一步地，在步骤三中，巯基修饰的DMSNs、硝酸银和硼氢化钠的质量比为(100～200)：(1～20)：(2～40)。
进一步地，在步骤三中，加入硼氢化钠之后的反应条件为：搅拌下反应1～ 6小时。
进一步地，Ag-DMSN和表阿霉素的质量比为(100～200)：(0.1-50)。
第二方面，本发明提供上述制备方法制备的具有抗菌和增强结肠癌治疗效果的复合治疗剂。
本发明采用以上技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：
本发明提供的复合治疗剂EPI-Ag-DMSN稳定好、生物安全性高，具有杀死具核梭杆菌结肠和阻断结肠癌细胞自噬的效果，解决了CRC化疗耐药性难题，实现了CRC的高效治疗。
附图说明
图1为本发明一实施例中EPI-Ag-DMSN的合成示意图；
图2为本发明一实施例中EPI-Ag-DMSN的透射电镜图；
图3显示了本发明一实施例中EPI-Ag-DMSN对具核梭杆菌的抑菌整体效果图(A)以及放大图(B)；
图4显示了本发明一实施例中不同浓度的EPI-Ag-DMSN抑制结肠癌生长实验结果图。
具体实施方式
本发明提供了针对CRC治疗过程中存在化疗耐药性的临床难题，提供了一种具有抗菌和增强结肠癌治疗效果的复合治疗剂，利用树枝状介孔硅(DMSN) 负载具有抑菌功能的银颗粒(Ag NPs)和化疗药物表阿霉素(EPI)制备而成。
在本发明一优选的实施方式中，该具有抗菌和增强结肠癌治疗效果的复合治疗剂的制备方法，包括如下步骤：
步骤一，将表面活性剂、水杨酸钠和有机小分子胺溶解在水溶液中，搅拌一段时间后，加入硅源，水浴加热1～2小时，然后经过离心和洗涤得到枝状结构二氧化硅，记为DMSNs；
步骤二，将上述DMSNs分散在有机溶剂中，然后加入MPTS和氨水，在磁力搅拌下反应10～24小时得到巯基修饰的DMSNs；
步骤三，将上述巯基修饰的DMSNs分散在水溶液中，逐滴加入硝酸银水溶液，搅拌20～40分钟，加入硼氢化钠，反应得到负载Ag纳米颗粒的DMSNs，记作Ag-DMSN；
步骤四，将上述Ag-DMSN分散在水溶液中，在搅拌的同时加入EPI，搅拌 10～14小时后，离心处理，得到负载表霉素的DMSNs，记作EPI-Ag-DMSN。
在本发明一优选的实施方式中，上述表面活性剂包括溴代十六烷基三甲胺；溴代十六烷基三甲胺与水杨酸钠的质量比为20:1～8。
在本发明一优选的实施方式中，上述有机小分子胺为三乙醇胺；三乙醇胺与水杨酸钠的质量比为1：4～40。
在本发明一优选的实施方式中，上述硅源为四乙氧基硅烷；溴代十六烷基三甲胺与四乙氧基硅烷的用量比为100mg：40～300μL。
在本发明一优选的实施方式中，步骤二中的有机溶剂包括但不限于乙醇、甲醇。
在本发明一优选的实施方式中，在步骤二中，DMSNs、MPTS和氨水的用量比为(100～200mg)：(10～200μL)：(10～30μL)。
在本发明一优选的实施方式中，在步骤三中，巯基修饰的DMSNs、硝酸银和硼氢化钠的质量比为(100～200)：(1～20)：(2～40)。
在本发明一优选的实施方式中，在步骤三中，加入硼氢化钠之后的反应条件为：搅拌下反应1～6小时。
在本发明一优选的实施方式中，Ag-DMSN和表阿霉素的质量比为(100～ 200)：(0.1-50)。
下面通过具体实施例和附图对本发明进行详细和具体的介绍，以使更好的理解本发明，但是下述实施例并不限制本发明范围。
实施例中方法如无特殊说明的采用常规方法，使用的试剂如无特殊说明的使用常规市售试剂或按常规方法配制的试剂。
实施例1
参考图1，本实施例提供了具有抗菌和增强结肠癌治疗效果的复合治疗剂，其制备方法包括如下步骤：
(1)将溴代十六烷基三甲胺(100mg)、水杨酸钠(30mg)和三乙醇胺(1.5mg) 溶解在水溶液中，78℃搅拌1小时，再加入200μL四乙氧基硅烷，再经在水浴 80℃加热2小时、离心处理和洗涤处理，得到枝状结构二氧化硅，记为DMSNs；
(2)所得DMSNs(100mg)分散在有机溶剂中，再加入MPTS(80μL) 和氨水(20μL)，在磁力搅拌下反应16小时，再经离心处理，巯基修饰的DMSNs；
(3)将所得巯基修饰的DMSNs(100mg)分散于水溶液中，逐滴加入硝酸银水溶液(10mg/mL,0.1mL)，搅拌30分钟后，加入硼氢化钠(20mg/mL, 0.1mL)，搅拌下反应3小时，再经离心处理，得到所述负载Ag纳米颗粒的 DMSNs，记作Ag-DMSN；
(4)将Ag-DMSN(100mg)分散在水溶液中，在搅拌的同时加入EPI(10 mg)，搅拌12小时后，离心处理，得到负载表霉素的DMSNs，其透射电镜图如图2。
实施例2
参考图1，本实施例提供了具有抗菌和增强结肠癌治疗效果的复合治疗剂，其制备方法包括如下步骤：
(1)将溴代十六烷基三甲胺(150mg)、水杨酸钠(50mg)和三乙醇胺(5mg) 溶解在水溶液中，78℃搅拌1.5小时，再加入80μL四乙氧基硅烷，再经在水浴 80℃加热1小时、离心处理和洗涤处理，得到枝状结构二氧化硅，记为DMSNs。
(2)所得DMSNs(150mg)分散在有机溶剂中，再加入MPTS(150μL) 和氨水(28μL)，在磁力搅拌下反应20小时，再经离心处理，巯基修饰的DMSNs；
(3)将所得巯基修饰的DMSNs(150mg)分散于水溶液中，逐滴加入硝酸银水溶液(10mg/mL,1.5mL)，搅拌30分钟后，加入硼氢化钠(20mg/mL,1mL)，搅拌下反应5小时，再经离心处理，得到所述负载Ag纳米颗粒的DMSNs，记作Ag-DMSN。
(4)将Ag-DMSN(150mg)分散在水溶液中，在搅拌的同时加入EPI(30 mg)，搅拌12小时后，离心处理，得到负载表霉素的DMSNs。
实施例3
参考图1，本实施例提供了具有抗菌和增强结肠癌治疗效果的复合治疗剂，其制备方法包括如下步骤：
(1)将溴代十六烷基三甲胺(200mg)、水杨酸钠(80mg)和三乙醇胺(2mg) 溶解在水溶液中，78℃搅拌2小时，再加入300μL四乙氧基硅烷，再经在水浴 80℃加热2小时、离心处理和洗涤处理，得到枝状结构二氧化硅，记为DMSNs。
(2)所得DMSNs(200mg)分散在有机溶剂中，再加入MPTS(180μL) 和氨水(30μL)，在磁力搅拌下反应24小时，再经离心处理，巯基修饰的DMSNs；
(3)将所得巯基修饰的DMSNs(200mg)分散于水溶液中，逐滴加入硝酸银水溶液(10mg/mL,2mL)，搅拌30分钟后，加入硼氢化钠(20mg/mL,2mL)，搅拌下反应6小时，再经离心处理，得到所述负载Ag纳米颗粒的DMSNs，记作Ag-DMSN。
(4)将Ag-DMSN(200mg)分散在水溶液中，在搅拌的同时加入EPI(50 mg)，搅拌12小时后，离心处理，得到负载表霉素的DMSNs。
验证实施例
本实施例采用抑菌实验验证实施例1提供的复合治疗剂对具核梭杆菌的抑菌效果，结果如图3所示。由图3可知，相对于空白对照组(PBS)和Ag-DMSN 组，实施例1提供的复合治疗剂对具核梭杆菌具有显著的抑制作用。
此外，本发明人还对实施例1提供的复合治疗剂EPI-Ag-DMSN设置了浓度梯度并进行了抑制结肠癌生长实验，结果如图4所示。由图4可知，当 EPI-Ag-DMSN的浓度大于5μM时，具有显著的抑制结肠癌生长的效果。
综上所述，本发明提供的复合治疗剂EPI-Ag-DMSN具有显著的抑菌和阻断结肠癌细胞自噬的效果，可以实现实现CRC的高效治疗。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。
Claims (10)
1.一种具有抗菌和增强结肠癌治疗效果的复合治疗剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一，将表面活性剂、水杨酸钠和有机小分子胺溶解在水溶液中，搅拌一段时间后，加入硅源，水浴加热1～2小时，然后经过离心和洗涤得到枝状结构二氧化硅，记为DMSNs；
步骤二，将所述DMSNs分散在有机溶剂中，然后加入MPTS和氨水，在磁力搅拌下反应10～24小时得到巯基修饰的DMSNs；
步骤三，将所述巯基修饰的DMSNs分散在水溶液中，逐滴加入硝酸银水溶液，搅拌20～40分钟，加入硼氢化钠，反应得到负载Ag纳米颗粒的DMSNs，记作Ag-DMSN；
步骤四，将所述Ag-DMSN分散在水溶液中，在搅拌的同时加入EPI，搅拌10～14小时后，离心处理，得到负载EPI的DMSNs，记作EPI-Ag-DMSN。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述表面活性剂包括溴代十六烷基三甲胺；所述溴代十六烷基三甲胺与水杨酸钠的质量比为20:1～8。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机小分子胺为三乙醇胺；所述三乙醇胺与水杨酸钠的质量比为1：4～40。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述硅源为四乙氧基硅烷；所述溴代十六烷基三甲胺与四乙氧基硅烷的用量比为100mg：40～300μL。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤二中的有机溶剂选自乙醇和甲醇。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤二中，所述DMSNs、MPTS和氨水的用量比为(100～200mg)：(10～200μL)：(10～30μL)。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤三中，所述巯基修饰的DMSNs、硝酸银和硼氢化钠的质量比为(100～200)：(1～20)：(2～40)。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤三中，加入所述硼氢化钠之后的反应条件为：搅拌下反应1～6小时。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述Ag-DMSN和EPI的质量比为(100～200)：(0.1-50)。
10.如权利要求1-9任一项所述方法制备的具有抗菌和增强结肠癌治疗效果的复合治疗剂。
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