CN113388128A - 咪唑二甲酰胺基桥联双β-环糊精固定相及其制备方法和应用 - Google Patents

咪唑二甲酰胺基桥联双β-环糊精固定相及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种咪唑二甲酰胺桥联双β‑环糊精固定相及其制备方法和应用，该材料以咪唑‑4,5‑二甲酰胺桥联双β‑环糊精、3‑异氰酸基丙基三乙氧基硅烷和SBA‑15为原料制备得到，制备方法过程简单，条件温和、成本较低；制得的咪唑二甲酰胺桥联双β‑环糊精固定相是一种多模式的带电荷的高效液相色谱固定相，引入了易质子化的咪唑基，为手性拆分提供了静电作用力，且其双腔体与功能桥基形成的假空腔为手性分离提供了协同包结作用，使得IMCDP具有较强的手性分离能力，能同时拆分酸性、碱性、中性和两性手性化合物，在手性药物、农药的分离领域中方面具有良好应用前景。

Description

咪唑二甲酰胺基桥联双β-环糊精固定相及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于手性分离材料领域，具体涉及一种咪唑二甲酰胺基桥联双β-环糊精固定相及其制备方法和应用。
背景技术
手性分子在自然界中普遍存在，其在医药、食品等众多领域扮演着重要的角色。手性物质因其对映异构体与相应受体的相互作用的不同，使手性物质表现出不同的生理活性，甚至是发挥出完全相反的作用。例如，S-多巴可以治疗帕金森综合征，而R-多巴却会导致粒状白细胞的减少；三唑醇四个对映体中只有一种对映体有杀菌活性。可见，获得单一纯对映体能有效减少手性物质对人体所产生的代谢负担或可能产生的毒副作用，对食品和药品安全分析有着重要的研究意义。但由于手性物质的拆分较困难，同时，手性色谱柱价格昂贵，大多数手性农药和药物仍以光学混合物的形式销售和使用。
我国作为农药和药物的制造和消费大国，对光学纯手性农药和药物的需求迫切。但我们在手性分离材料的制备和研发方面相对落后，所用的手性分离柱大多购自国外，价格昂贵，不利于我国农业和药业的安全发展。以瑞格到奈的拆分为例，所用到的α-酸性糖蛋白柱依赖国外公司，如
Figure RE-GDA0003160169080000011
AGP(美国药典中USP L41)，价格十分昂贵(1.5～2.0万/根)，其他类型色谱柱也是如此，纤维素柱(～1.7万/根)，大环抗生素柱(～2.4万/根)，环糊精柱(～1.2 万/根)，所以迫切需要发展具有自主知识产权的手性分离材料和技术，以保障地方和国家手性药物质量分析与监控需要。
环糊精作为第二代超分子化合物，具有内疏水外亲水的独特性质，能与许多化合物形成包合物，具有很强的手性识别能力，己被广泛地用作高效液相色谱固定相。这类固定相适用于正相、反相和极性有机模式的多模式，色谱性能稳定，其疏水性内腔使其具有与多种客体分子形成“主客体”包合结构的能力。目前，环糊精端口的各种衍生方法日趋活跃，包括单衍生化、部分衍生化及全衍生化。衍生化的环糊精固定相的手性拆分性能得到了一定提高，但是也带来了部分问题，例如，单衍生化的改性效果并不明显，全衍生化会造成环糊精端口的拥堵等。
发明内容
本发明的目的是解决现有技术的不足，提供一种咪唑二甲酰胺桥联双β-环糊精固定相及其制备方法，具体采用以下的技术方案：
一种咪唑二甲酰胺桥联双β-环糊精固定相的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、将咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精溶于DMF中，加入3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷混匀，在氮气氛围和60-70℃的条件下反应1.5-2.5h；
步骤二、然后加入活化后的SBA-15硅胶，升温至110-120℃，搅拌反应20-28h，冷却至室温后过滤，依次采用DMF、甲醇、丙酮对滤渣进行洗涤，随后采用丙酮索氏提取12h，得到咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精固定相；咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精、DMF、 3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷和活化后的SBA-15硅胶的比例为(0.8-1.2)g：50mL：(0.2-0.4)mL：4g；
咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精由以下过程制得：
将单-6-氨基-β-环糊精、咪唑-4,5-二甲酸、二环已基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑和DMF 按照(1.1-1.9)g：(0.03-0.07)g：0.2g：0.12g：30mL的比例混匀，搅拌反应44-52h，过滤，按照二环已基碳二亚胺：丙酮＝0.2g：300mL的比例加入丙酮中，过滤，将滤渣用水溶解后通过羧甲基葡聚糖快速柱，采用0.1％NH4HCO3洗脱，随后将洗脱液加入丙酮中，析出的沉淀用丙酮洗涤，得到咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精。
本发明所制备的咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精固定相(IMCDP)是一种新型的固定相，其咪唑桥基与两个环糊精腔体形成了一个较大的“假腔体，”能协同包结单个环糊精腔体所不能包结的较大体积的物质。同时，桥基上的酰胺键既是氢键给体，又是氢键受体，能更大程度的发挥固定相的氢键作用，从而能对手性物质进行更精细的识别，提高手性分离能力。另一方面，本发明引入了容易质子化而带正电的咪唑环，从而改变了传统的环糊精类固定相不带电的设计。将带离子液性质的咪唑基作为功能桥基会使手性固定相带有较强的静电作用，从而更遵循“三点”手性识别原理，促进手性分离。这些丰富的手性识别位点有助于发挥桥联环糊精的协同包结作用，从而增大左旋体和右旋体与环糊精形成的包结物稳定性的差别，提高手性分离选择性。验证实验表明，本发明制备的固定相对一系列手性药物和农药等都具有良好的对映体分离效果，尤其是对大体积的溶质分子，表现出比普通单环糊精固定相更强的对映体识别能力。另外，本发明选取比表面较大、孔道有序的SBA-15作为桥联环糊精的载体，有利于提高键合量，有序的孔结构也可加快溶质传质。
在一些优选的实施情况中，单-6-氨基-β-环糊精、咪唑-4,5-二甲酸、二环已基碳二亚胺、 1-羟基苯并三唑和DMF的比例为1.5g：0.05g：0.2g：0.12g：30mL。
在一些优选的实施情况中，咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精、DMF、3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷和活化后的SBA-15硅胶的比例为1g：50mL：0.3mL：4g。
在一些优选的实施情况中，在制备咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精时，搅拌反应的时间为48h。
在一些优选的实施情况中，步骤一中，在氮气氛围和65℃的条件下反应2h。
在一些优选的实施情况中，升温至115℃，搅拌反应24h。
在一些优选的实施情况中，步骤二中，采用丙酮索氏提取12h后，在60℃的条件下真空干燥，得到咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精固定相；在制备咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β- 环糊精的过程中，析出的沉淀用丙酮洗涤后，在50℃的条件下真空干燥，得到咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精。
根据上述制备方法制得的咪唑二甲酰胺桥联双β-环糊精固定相可以作为色谱固定相，用于手性对映体，例如手性药物的分离，这些手性药物包括手性三唑类农药、黄烷酮类药物、衍生化氨基酸和β-受体阻滞剂药物。
本发明的有益效果为：
(1)本发明将具有高热稳定性和非易燃性的离子液作为功能桥基，不仅可以丰富该环糊精固定相上的π-π和氢键作用位点，同时，易质子化的咪唑基还能提供静电作用力，制得的咪唑二甲酰胺桥联双β-环糊精固定相能同时拆分酸性、碱性、中性和两性手性化合物，拆分效果较好，具有广泛的分离对象，是一种高效多能的手性分离材料，在手性药物、农药等分析方面具有良好应用前景。
(2)本发明的制备方法具有过程简单、操作方便、重现性好及产率较高优点。
(3)本发明制得的咪唑二甲酰胺桥联双β-环糊精固定相是一类多模式固定相，在较宽的温度范围内都具有较高的手性分离能力，具有稳定的色谱性能，可耐较强酸性和较高有机溶剂含量的流动相，在手性分离中有着较高的实用价值。
附图说明
图1所示为实施例1中咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精固定相的结构示意图；
图2所示为实施例14中各个标准品的化学结构示意图；
图3所示为拆分各个标准品的手性色谱图。
具体实施方式
以下将结合实施例和附图对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整的描述，以充分地理解本发明的目的、方案和效果。
实施例1：
一种咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精固定相的制备方法，包括以下步骤：
(1)将预先干燥的单-6-氨基-β-环糊精、咪唑-4,5-二甲酸、二环已基碳二亚胺(DCC)、1- 羟基苯并三唑(HOBT)和无水DMF以1.1g：0.03g：0.2g：0.12g：30mL的比例加料，在室温下，磁力搅拌反应48h，停止搅拌，过滤，以0.2g DCC计，将滤液倒入300mL丙酮中，开始析出沉淀，过滤得到固体，将固体用100mL水溶解，通过羧甲基葡聚糖(C-25)快速柱，用0.1％NH4HCO3洗脱，洗脱液加到入丙酮中析出沉淀，用冷的丙酮洗涤，真空50℃条件下干燥，得到咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精(IMCD)配体；
(2)将上述合成的桥联双β-环糊精(IMCD)溶于无水DMF中，然后加入3-异氰酸丙基三乙氧基硅烷，氮气保护下，磁力搅拌在65℃下反应2h，随后加入活化的SBA-15硅胶；IMCD、无水DMF、3-异氰酸丙基三乙氧基硅烷和SBA-15硅胶的投料比为1.0g：50mL：0. 3mL：4.0g；
(3)将温度升至115℃加热搅拌反应24h，温度下降至室温后，过滤，固体依次用DMF、甲醇、丙酮反复洗涤至洗液清亮为止，用丙酮索氏提取12h，固体在60℃条件下真空干燥，最后得到咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精键合硅胶固定相(IMCDP)产品。其结构示意图如图1所示。
以元素分析结果中的碳含量计算所制得的咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精固定相的键合量，实测数据如表1所示。
表1
Figure RE-GDA0003160169080000041
实施例2：
一种咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精固定相的制备方法，包括以下步骤：
(1)将预先干燥的单-6-氨基-β-环糊精、咪唑-4,5-二甲酸、二环已基碳二亚胺(DCC)、1- 羟基苯并三唑(HOBT)和无水DMF以1.4g：0.05g：0.2g：0.12g：30mL的比例加料，在室温下，磁力搅拌反应48h，停止搅拌，过滤，以0.2g DCC计，将滤液倒入300mL丙酮中，开始析出沉淀，过滤得到固体，将固体用100mL水溶解，通过羧甲基葡聚糖(C-25)快速柱，用0.1％NH4HCO3洗脱，洗脱液加到入丙酮中析出沉淀，用冷的丙酮洗涤，真空50℃条件下干燥，得到咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精(IMCD)配体；
(2)将上述合成的桥联双β-环糊精(IMCD)溶于无水DMF中，然后加入3-异氰酸丙基三乙氧基硅烷，氮气保护下，磁力搅拌在65℃下反应2h，随后加入活化的SBA-15硅胶；IMCD、无水DMF、3-异氰酸丙基三乙氧基硅烷和SBA-15硅胶的投料比为1.0g：50mL：0. 3mL：4.0g；
(3)将温度升至115℃加热搅拌反应24h，温度下降至室温后，过滤，固体依次用DMF、甲醇、丙酮反复洗涤至洗液清亮为止，用丙酮索氏提取12h，固体在60℃条件下真空干燥，最后得到一种咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精键合硅胶固定相(IMCDP)产品。
以元素分析结果中的碳含量计算所制得的咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精固定相的键合量，实测数据如表2所示。
表2
Figure RE-GDA0003160169080000051
实施例3：
一种咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精固定相的制备方法，包括以下步骤：
(1)将预先干燥的单-6-氨基-β-环糊精、咪唑-4,5-二甲酸、二环已基碳二亚胺(DCC)、1- 羟基苯并三唑(HOBT)和无水DMF以1.9g：0.07g：0.2g：0.12g：30mL的比例加料，在室温下，磁力搅拌反应48h，停止搅拌，过滤，以0.2g DCC计，将滤液倒入300mL丙酮中，开始析出沉淀，过滤得到固体，将固体用100mL水溶解，通过羧甲基葡聚糖(C-25)快速柱，用0.1％NH4HCO3洗脱，洗脱液加到入丙酮中析出沉淀，用冷的丙酮洗涤，真空50℃条件下干燥，得到咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精(IMCD)配体；
(2)将上述合成的桥联双β-环糊精(IMCD)溶于无水DMF中，然后加入3-异氰酸丙基三乙氧基硅烷，氮气保护下，磁力搅拌在65℃下反应2h，随后加入活化的SBA-15硅胶；IMCD、无水DMF、3-异氰酸丙基三乙氧基硅烷和SBA-15硅胶的投料比为1.0g：50mL：0. 3mL：4.0g；
(3)将温度升至115℃加热搅拌反应24h，温度下降至室温后，过滤，固体依次用DMF、甲醇、丙酮反复洗涤至洗液清亮为止，用丙酮索氏提取12h，固体在60℃条件下真空干燥，最后得到一种咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精键合硅胶固定相(IMCDP)产品。
以元素分析结果中的碳含量计算所制得的咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精固定相的键合量，实测数据如表3所示。
表3
Figure RE-GDA0003160169080000052
实施例4：
一种咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精固定相的制备方法，包括以下步骤：
(1)将预先干燥的单-6-氨基-β-环糊精、咪唑-4,5-二甲酸、二环已基碳二亚胺(DCC)、1- 羟基苯并三唑(HOBT)和无水DMF以1.5g：0.05g：0.2g：0.12g：30mL的比例加料，在室温下，磁力搅拌反应44h，停止搅拌，过滤，以0.2g DCC计，将滤液倒入300mL丙酮中，开始析出沉淀，过滤得到固体，将固体用100mL水溶解，通过羧甲基葡聚糖(C-25)快速柱，用0.1％NH4HCO3洗脱，洗脱液加到入丙酮中析出沉淀，用冷的丙酮洗涤，真空50℃条件下干燥，得到咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精(IMCD)配体；
(2)将上述合成的桥联双β-环糊精(IMCD)溶于无水DMF中，然后加入3-异氰酸丙基三乙氧基硅烷，氮气保护下，磁力搅拌在65℃下反应2h，随后加入活化的SBA-15硅胶；IMCD、无水DMF、3-异氰酸丙基三乙氧基硅烷和SBA-15硅胶的投料比为1.0g：50mL：0. 3mL：4.0g；
(3)将温度升至115℃加热搅拌反应24h，温度下降至室温后，过滤，固体依次用DMF、甲醇、丙酮反复洗涤至洗液清亮为止，用丙酮索氏提取12h，固体在60℃条件下真空干燥，最后得到一种咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精键合硅胶固定相(IMCDP)产品。
以元素分析结果中的碳含量计算所制得的咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精固定相的键合量，实测数据如表4所示。
表4
Figure RE-GDA0003160169080000061
实施例5：
一种咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精固定相的制备方法，包括以下步骤：
(1)将预先干燥的单-6-氨基-β-环糊精、咪唑-4,5-二甲酸、二环已基碳二亚胺(DCC)、1- 羟基苯并三唑(HOBT)和无水DMF以1.5g：0.05g：0.2g：0.12g：30mL的比例加料，在室温下，磁力搅拌反应52h，停止搅拌，过滤，以0.2g DCC计，将滤液倒入300mL丙酮中，开始析出沉淀，过滤得到固体，将固体用100mL水溶解，通过羧甲基葡聚糖(C-25)快速柱，用0.1％NH4HCO3洗脱，洗脱液加到入丙酮中析出沉淀，用冷的丙酮洗涤，真空50℃条件下干燥，得到咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精(IMCD)配体；
(2)将上述合成的桥联双β-环糊精(IMCD)溶于无水DMF中，然后加入3-异氰酸丙基三乙氧基硅烷，氮气保护下，磁力搅拌在65℃下反应2h，随后加入活化的SBA-15硅胶，IMCD、无水DMF、3-异氰酸丙基三乙氧基硅烷和SBA-15硅胶的投料比为1.0g：50mL：0. 3mL：4.0g；
(3)将温度升至115℃加热搅拌反应24h。温度下降至室温后，过滤，固体依次用DMF、甲醇、丙酮反复洗涤至洗液清亮为止，用丙酮索氏提取12h，固体在60℃条件下真空干燥，最后得到一种咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精键合硅胶固定相(IMCDP)产品。
以元素分析结果中的碳含量计算所制得的咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精固定相的键合量，实测数据如表5所示。
表5
Figure RE-GDA0003160169080000071
实施例6：
一种咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精固定相的制备方法，包括以下步骤：
(1)将预先干燥的单-6-氨基-β-环糊精、咪唑-4,5-二甲酸、二环已基碳二亚胺(DCC)、1- 羟基苯并三唑(HOBT)和无水DMF以1.5g：0.05g：0.2g：0.12g：30mL的比例加料，在室温下，磁力搅拌反应48h，停止搅拌，过滤，以0.2g DCC计，将滤液倒入300mL丙酮中，开始析出沉淀，过滤得到固体，将固体用100mL水溶解，通过羧甲基葡聚糖(C-25)快速柱，用0.1％NH4HCO3洗脱，洗脱液加到入丙酮中析出沉淀，用冷的丙酮洗涤，真空50℃条件下干燥，得到咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精(IMCD)配体；
(2)将上述合成的桥联双β-环糊精(IMCD)溶于无水DMF中，然后加入3-异氰酸丙基三乙氧基硅烷，氮气保护下，磁力搅拌在60℃下反应2h，随后加入活化的SBA-15硅胶，IMCD、无水DMF、3-异氰酸丙基三乙氧基硅烷和SBA-15硅胶的投料比为1.0g：50mL：0. 3mL：4.0g；
(3)将温度升至115℃加热搅拌反应24h，温度下降至室温后，过滤，固体依次用DMF、甲醇、丙酮反复洗涤至洗液清亮为止，用丙酮索氏提取12h，固体在60℃条件下真空干燥，最后得到一种咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精键合硅胶固定相(IMCDP)产品。
以元素分析结果中的碳含量计算所制得的咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精固定相的键合量，实测数据如表6所示。
表6
Figure RE-GDA0003160169080000072
实施例7：
一种咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精固定相的制备方法，包括以下步骤：
(1)将预先干燥的单-6-氨基-β-环糊精、咪唑-4,5-二甲酸、二环已基碳二亚胺(DCC)、1- 羟基苯并三唑(HOBT)和无水DMF以1.5g：0.05g：0.2g：0.12g：30mL的比例加料，在室温下，磁力搅拌反应48h，停止搅拌，过滤，以0.2g DCC计，将滤液倒入300mL丙酮中，开始析出沉淀，过滤得到固体，将固体用100mL水溶解，通过羧甲基葡聚糖(C-25)快速柱，用0.1％NH4HCO3洗脱，洗脱液加到入丙酮中析出沉淀，用冷的丙酮洗涤，真空50℃条件下干燥，得到咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精(IMCD)配体；
(2)将上述合成的桥联双β-环糊精(IMCD)溶于无水DMF中，然后加入3-异氰酸丙基三乙氧基硅烷，氮气保护下，磁力搅拌在70℃下反应2h，随后加入活化的SBA-15硅胶，IMCD、无水DMF、3-异氰酸丙基三乙氧基硅烷和SBA-15硅胶的投料比为1.0g：50ml：0. 3mL：4.0g；
(3)将温度升至115℃加热搅拌反应24h，温度下降至室温后，过滤，固体依次用DMF、甲醇、丙酮反复洗涤至洗液清亮为止，用丙酮索氏提取12h，固体在60℃条件下真空干燥，最后得到一种咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精键合硅胶固定相(IMCDP)产品。
以元素分析结果中的碳含量计算所制得的咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精固定相的键合量，实测数据如表7所示。
表7
Figure RE-GDA0003160169080000081
实施例8：
一种咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精固定相的制备方法，包括以下步骤：
(1)将预先干燥的单-6-氨基-β-环糊精、咪唑-4,5-二甲酸、二环已基碳二亚胺(DCC)、1- 羟基苯并三唑(HOBT)和无水DMF以1.5g：0.05g：0.2g：0.12g：30mL的比例加料，在室温下，磁力搅拌反应48h，停止搅拌，过滤，以0.2g DCC计，将滤液倒入300mL丙酮中，开始析出沉淀，过滤得到固体，将固体用100mL水溶解，通过羧甲基葡聚糖(C-25)快速柱，用0.1％NH4HCO3洗脱，洗脱液加到入丙酮中析出沉淀，用冷的丙酮洗涤，真空50℃条件下干燥，得到咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精(IMCD)配体；
(2)将上述合成的桥联双β-环糊精(IMCD)溶于无水DMF中，然后加入3-异氰酸丙基三乙氧基硅烷，氮气保护下，磁力搅拌在65℃下反应2h，随后加入活化的SBA-15硅胶，IMCD、无水DMF、3-异氰酸丙基三乙氧基硅烷和SBA-15硅胶的投料比为0.8g：50mL：0. 2mL：4.0g；
(3)将温度升至115℃加热搅拌反应24h，温度下降至室温后，过滤，固体依次用DMF、甲醇、丙酮反复洗涤至洗液清亮为止，用丙酮索氏提取12h，固体在60℃条件下真空干燥，最后得到一种咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精键合硅胶固定相(IMCDP)产品。
以元素分析结果中的碳含量计算所制得的咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精固定相的键合量，实测数据如表8所示。
表8
Figure RE-GDA0003160169080000091
实施例9：
一种咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精固定相的制备方法，包括以下步骤：
(1)将预先干燥的单-6-氨基-β-环糊精、咪唑-4,5-二甲酸、二环已基碳二亚胺(DCC)、1- 羟基苯并三唑(HOBT)和无水DMF以1.5g：0.05g：0.2g：0.12g：30mL的比例加料，在室温下，磁力搅拌反应48h，停止搅拌，过滤，以0.2g DCC计，将滤液倒入300mL丙酮中，开始析出沉淀，过滤得到固体，将固体用100mL水溶解，通过羧甲基葡聚糖(C-25)快速柱，用0.1％NH4HCO3洗脱，洗脱液加到入丙酮中析出沉淀，用冷的丙酮洗涤，真空50℃条件下干燥，得到咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精(IMCD)配体；
(2)将上述合成的桥联双β-环糊精(IMCD)溶于无水DMF中，然后加入3-异氰酸丙基三乙氧基硅烷，氮气保护下，磁力搅拌在65℃下反应2h，随后加入活化的SBA-15硅胶，IMCD、无水DMF、3-异氰酸丙基三乙氧基硅烷和SBA-15硅胶的投料比为1.2g：50mL：0. 4mL：4.0g；
(3)将温度升至115℃加热搅拌反应24h，温度下降至室温后，过滤，固体依次用DMF、甲醇、丙酮反复洗涤至洗液清亮为止，用丙酮索氏提取12h，固体在60℃条件下真空干燥，最后得到一种咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精键合硅胶固定相(IMCDP)产品。
以元素分析结果中的碳含量计算所制得的咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精固定相的键合量，实测数据如表9所示。
表9
Figure RE-GDA0003160169080000092
实施例10：
一种咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精固定相的制备方法，包括以下步骤：
(1)将预先干燥的单-6-氨基-β-环糊精、咪唑-4,5-二甲酸、二环已基碳二亚胺(DCC)、1- 羟基苯并三唑(HOBT)和无水DMF以1.5g：0.05g：0.2g：0.12g：30mL的比例加料，在室温下，磁力搅拌反应48h，停止搅拌，过滤，以0.2g DCC计，将滤液倒入300mL丙酮中，开始析出沉淀，过滤得到固体。将固体用100mL水溶解，通过羧甲基葡聚糖(C-25)快速柱，用0.1％NH4HCO3洗脱，洗脱液加到入丙酮中析出沉淀，用冷的丙酮洗涤，真空50℃条件下干燥，得到咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精(IMCD)配体；
(2)将上述合成的桥联双β-环糊精(IMCD)溶于无水DMF中，然后加入3-异氰酸丙基三乙氧基硅烷，氮气保护下，磁力搅拌在65℃下反应2h，随后加入活化的SBA-15硅胶，IMCD、无水DMF、3-异氰酸丙基三乙氧基硅烷和SBA-15硅胶的投料比为1.0g：50mL：0. 3mL：4.0g；
(3)将温度升至110℃加热搅拌反应24h。温度下降至室温后，过滤，固体依次用DMF、甲醇、丙酮反复洗涤至洗液清亮为止，用丙酮索氏提取12h，固体在60℃条件下真空干燥，最后得到一种咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精键合硅胶固定相(IMCDP)产品。
以元素分析结果中的碳含量计算所制得的咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精固定相的键合量，实测数据如表10所示。
表10
Figure RE-GDA0003160169080000101
实施例11：
一种咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精固定相的制备方法，包括以下步骤：
(1)将预先干燥的单-6-氨基-β-环糊精、咪唑-4,5-二甲酸、二环已基碳二亚胺(DCC)、1- 羟基苯并三唑(HOBT)和无水DMF以1.5g：0.05g：0.2g：0.12g：30mL的比例加料，在室温下，磁力搅拌反应48h。停止搅拌，过滤，以0.2g DCC计，将滤液倒入300mL丙酮中，开始析出沉淀，过滤得到固体，将固体用100mL水溶解，通过羧甲基葡聚糖(C-25)快速柱，用0.1％NH4HCO3洗脱，洗脱液加到入丙酮中析出沉淀，用冷的丙酮洗涤，真空50℃条件下干燥，得到咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精(IMCD)配体；
(2)将上述合成的桥联双β-环糊精(IMCD)溶于无水DMF中，然后加入3-异氰酸丙基三乙氧基硅烷，氮气保护下，磁力搅拌在65℃下反应2h，随后加入活化的SBA-15硅胶，IMCD、无水DMF、3-异氰酸丙基三乙氧基硅烷和SBA-15硅胶的投料比为1.0g：50mL：0. 3mL：4.0g；
(3)将温度升至120℃加热搅拌反应24h，温度下降至室温后，过滤，固体依次用DMF、甲醇、丙酮反复洗涤至洗液清亮为止，用丙酮索氏提取12h，固体在60℃条件下真空干燥，最后得到一种咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精键合硅胶固定相(IMCDP)产品。
以元素分析结果中的碳含量计算所制得的咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精固定相的键合量，实测数据如表11所示。
表11
Figure RE-GDA0003160169080000111
实施例12：
一种咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精固定相的制备方法，包括以下步骤：
(1)将预先干燥的单-6-氨基-β-环糊精、咪唑-4,5-二甲酸、二环已基碳二亚胺(DCC)、1- 羟基苯并三唑(HOBT)和无水DMF以1.5g：0.05g：0.2g：0.12g：30mL的比例加料，在室温下，磁力搅拌反应48h，停止搅拌，过滤，以0.2g DCC计，将滤液倒入300mL丙酮中，开始析出沉淀，过滤得到固体。将固体用100mL水溶解，通过羧甲基葡聚糖(C-25)快速柱，用0.1％NH4HCO3洗脱，洗脱液加到入丙酮中析出沉淀，用冷的丙酮洗涤，真空50℃条件下干燥，得到咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精(IMCD)配体；
(2)将上述合成的桥联双β-环糊精(IMCD)溶于无水DMF中，然后加入3-异氰酸丙基三乙氧基硅烷，氮气保护下，磁力搅拌在65℃下反应2h，随后加入活化的SBA-15硅胶，IMCD、无水DMF、3-异氰酸丙基三乙氧基硅烷和SBA-15硅胶的投料比为1.0g：50mL：0. 3mL：4.0g；
(3)将温度升至115℃加热搅拌反应20h，温度下降至室温后，过滤，固体依次用DMF、甲醇、丙酮反复洗涤至洗液清亮为止，用丙酮索氏提取12h，固体在60℃条件下真空干燥，最后得到一种咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精键合硅胶固定相(IMCDP)产品。
以元素分析结果中的碳含量计算所制得的咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精固定相的键合量，实测数据如表12所示。
表12
Figure RE-GDA0003160169080000112
实施例13：
一种咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精固定相的制备方法，包括以下步骤：
(1)将预先干燥的单-6-氨基-β-环糊精、咪唑-4,5-二甲酸、二环已基碳二亚胺(DCC)、1- 羟基苯并三唑(HOBT)和无水DMF以1.5g：0.05g：0.2g：0.12g：30mL的比例加料，在室温下，磁力搅拌反应48h，停止搅拌，过滤，以0.2g DCC计，将滤液倒入300mL丙酮中，开始析出沉淀，过滤得到固体，将固体用100mL水溶解，通过羧甲基葡聚糖(C-25)快速柱，用0.1％NH4HCO3洗脱，洗脱液加到入丙酮中析出沉淀，用冷的丙酮洗涤，真空50℃条件下干燥，得到咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精(IMCD)配体；
(2)将上述合成的桥联双β-环糊精(IMCD)溶于无水DMF中，然后加入3-异氰酸丙基三乙氧基硅烷，氮气保护下，磁力搅拌在65℃下反应2h，随后加入活化的SBA-15硅胶，IMCD、无水DMF、3-异氰酸丙基三乙氧基硅烷和SBA-15硅胶的投料比为1.0g：50ml：0.3 ml：4.0g；
(3)将温度升至115℃加热搅拌反应28h，温度下降至室温后，过滤，固体依次用DMF、甲醇、丙酮反复洗涤至洗液清亮为止，用丙酮索氏提取12h，固体在60℃条件下真空干燥，最后得到一种咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精键合硅胶固定相(IMCDP)产品。
以元素分析结果中的碳含量计算所制得的咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精固定相的键合量，实测数据如表13所示。
表13
Figure RE-GDA0003160169080000121
实施例14：
高效液相色谱拆分实验：
将实施例2所制备的咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精固定相用作高效液相色谱柱的固定相，对一些手性化合物进行对映体拆分；拆分的标准品(结构见图2)：2'-羟基黄烷酮(黄烷酮类化合物，反相)、粉唑醇(三唑类农药，反相)、美托洛尔(β-受体阻滞剂，极性有机)、丹磺酰-苏氨酸、异硫氰酸苯酯色氨酸，2,4-二硝基氟苯亮氨酸(三个衍生化氨基酸，反相)。
具体步骤：使用匀浆法将固定相填充进不锈钢色谱柱(250mm×4.6mm I.D.)，将上述自制的固定相以适量丙酮超声分散均匀，转移至匀浆罐中，然后以甲醇作顶替剂，恒压(34.5 MPa)下将固定相匀填至一根不锈钢色谱柱(150mm×4.6mm)中，结束后缓慢卸压完成装柱。将新柱安装在色谱仪上后，反复用甲醇和水交替冲洗，最后用流动相冲洗，直至基线稳定，然后再进行进样分析，进样前用0.22μm滤膜过滤标准品并超声脱气。反相色谱模式下以甲醇/水或乙腈/水为流动相，流速为0.5mL/min；柱温为25℃；进样量为5μL；检测波长范围200～380nm；极性有机模式以适当体积比的甲醇/乙腈/三乙胺/冰乙酸为流动相，其余色谱参数与反相色谱模式相同。
实验结果如图3所示，可以看出，上述溶质均被完全分离。显然，本发明制得的咪唑-4, 5-二甲酰胺桥联双β-环糊精固定相能被用于高效液相色谱法拆分手性药物如衍生化氨基酸、黄烷酮类药物、β-受体阻滞剂类药物和某些三唑类手性农药的对映体。
以上所述，只是本发明的较佳实施例而已，本发明并不局限于上述实施方式，只要其以相同的手段达到本发明的技术效果，都应属于本发明的保护范围。在本发明的保护范围内其技术方案和/或实施方式可以有各种不同的修改和变化。

Claims (10)

1.一种咪唑二甲酰胺桥联双β-环糊精固定相的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、将咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精溶于DMF中，加入3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷混匀，在氮气氛围和60-70℃的条件下反应1.5-2.5h；
步骤二、然后加入活化后的SBA-15硅胶，升温至110-120℃，搅拌反应20-28h，冷却至室温后过滤，依次采用DMF、甲醇、丙酮对滤渣进行洗涤，随后采用丙酮索氏提取12h，得到咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精固定相；咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精、DMF、3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷和活化后的SBA-15硅胶的比例为(0.8-1.2)g：50mL：(0.2-0.4)mL：4g；
咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精由以下过程制得：
将单-6-氨基-β-环糊精、咪唑-4,5-二甲酸、二环已基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑和DMF按照(1.1-1.9)g：(0.03-0.07)g：0.2g：0.12g：30mL的比例混匀，搅拌反应44-52h，过滤，按照二环已基碳二亚胺：丙酮＝0.2g：300mL的比例加入丙酮中，过滤，将滤渣用水溶解后通过羧甲基葡聚糖快速柱，采用0.1％NH4HCO3洗脱，随后将洗脱液加入丙酮中，析出的沉淀用丙酮洗涤，得到咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，单-6-氨基-β-环糊精、咪唑-4,5-二甲酸、二环已基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑和DMF的比例为1.5g：0.05g：0.2g：0.12g：30mL。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精、DMF、3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷和活化后的SBA-15硅胶的比例为1g：50mL：0.3mL：4g。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在制备咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精时，搅拌反应的时间为48h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤一中，在氮气氛围和65℃的条件下反应2h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤二中，升温至115℃，搅拌反应24h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤二中，采用丙酮索氏提取12h后，在60℃的条件下真空干燥，得到咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精固定相；在制备咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精的过程中，析出的沉淀用丙酮洗涤后，在50℃的条件下真空干燥，得到咪唑-4,5-二甲酰胺桥联双β-环糊精。
8.一种咪唑二甲酰胺桥联双β-环糊精固定相，其特征在于，由权利要求1至7任一项所述的制备方法制得。
9.权利要求8所述的咪唑二甲酰胺桥联双β-环糊精固定相在手性对映体分离领域中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述手性对映体包括手性药物，所述手性药物为手性三唑类农药、黄烷酮类药物、衍生化氨基酸或β-受体阻滞剂药物。
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