CN113387395A - 一种高效磁响应催化医学用纳米颗粒及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种高效磁响应催化医学用纳米颗粒及其制备方法和应用。所述高效磁响应催化医学用纳米颗粒为核壳结构的CoFe2O4‑BiFeO3磁电纳米粒子，包括CoFe2O4核层以及原位包覆于所述核层表面的BiFeO3壳层；其中，核层CoFe2O4与壳层BiFeO3的摩尔比为6：1‑3：1。所述高效磁响应催化医学用纳米颗粒也可以称为“高效磁电催化纳米材料”，具有高效磁响应、均一结构、高稳定性以及优异的产ROS性能，能够作为高效低毒的催化医学用纳米材料进行相关应用。

Description

一种高效磁响应催化医学用纳米颗粒及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于无机纳米材料技术领域，具体涉及一种高效磁响应催化医学用纳米颗粒及其制备方法和应用。
背景技术
活性氧(ROS)，例如羟基自由基(·OH)、单重态氧(1O2)、超氧阴离子(·O2 -)、过氧化氢(H2O2)和α氧，是高反应性的含氧化学分子O2或其他含氧分子的颗粒通过还原/氧化所产生，不仅是有氧代谢的天然副产物，而且还可以充当传导氧化还原信号必要的细胞信使。然而，氧化代谢产生的ROS导致的应激可能导致严重的碱基损伤，例如细胞凋亡和坏死、蛋白质/脂质氧化或DNA链断裂。为此广大研究工作者设计了多种功能性的纳米药物，以将具有不同外场环境响应的纳米药物递送到肿瘤部位，从而通过借助外场刺激在肿瘤部位产生细胞毒性的ROS实现肿瘤治疗。如2011年研究者发现光作为外场刺激能很好地诱导ROS的产生从而实现高效的光动力治疗及具有良好生物安全性的ROS疗法。因此原位产生细胞毒性的ROS在重大疾病的诊断和治疗中发挥出独特的优势。研究发现ROS可以通过其他外场刺激改善光源刺激的不足之处，如2018年研究人员发现可以通过低剂量X射线放射产生ROS能够实现协同治疗。但是，目前还没有关于用磁场刺激催化纳米粒子产生活性氧ROS的报道。
发明内容
针对上述问题，本发明的技术目的在于提供一种高效磁响应催化医学用纳米颗粒及其制备方法和应用。所述高效磁响应催化医学用纳米颗粒也可以称为“高效磁电催化纳米材料”，具有高效磁响应、均一结构、高稳定性以及优异的产ROS性能，能够作为高效低毒的催化医学用纳米材料进行相关应用。
第一方面，本发明提供一种高效磁响应催化医学用纳米颗粒。所述高效磁响应催化医学用纳米颗粒为核壳结构的CoFe2O4-BiFeO3磁电纳米粒子，包括CoFe2O4核层以及原位包覆于所述核层表面的BiFeO3壳层。其中，核层CoFe2O4与壳层BiFeO3的摩尔比为6：1-3：1。合适的核壳摩尔比有利于纳米颗粒更为高效的响应磁场刺激并引发压电效应从而进一步产生足够的电势差用于激发具有强细胞毒性的ROS生成。
根据本发明，用BiFeO3壳层对CoFe2O4核层进行包覆后的核壳结构CoFe2O4-BiFeO3磁电纳米粒子具有优异的磁响应特性，在磁场作用下不仅核层材料能够发生有效的磁致伸缩，而且壳层材料也展现出可观的压电电势，以上两者综合作用促使ROS的产生。此外，相对于其他外场刺激如光、声、电和热等，磁场具有成本低、无创性、优异的组织穿透深度、对周边组织正常组织损伤小以及广泛的磁疗空间覆盖范围等优势，本发明所述高效磁响应催化医学用纳米颗粒在磁电转化过程中能够产生羟基自由基和超氧阴离子这两种自由基，从而加快肿瘤细胞的死亡并实现良好的肿瘤治疗效果，即使不依赖生物环境的特异性内源物质(如高谷胱甘肽、低pH以及过量的过氧化氢等)也具有更为广阔的应用范围。
本发明的核壳结构CoFe2O4-BiFeO3磁电纳米粒子结合了核层的磁致伸缩效应以及壳层的压电效应，以具有磁致伸缩的CoFe2O4为核层引发应力和应变，以多铁性的BiFeO3作为壳层吻合应力应变作用从而产生电势差。即技术效果的实现需依赖在核层产生磁致伸缩后对壳层进行挤压引发电势差。基于作用机理的逐步递进，本发明中的核层和壳层材料不能相互替换，也就是说以BiFeO3为核层，以CoFe2O4为壳层无法实现本发明。
较佳地，所述核壳结构的CoFe2O4-BiFeO3磁电纳米粒子为立方形貌，粒径为30-50nm。
较佳地，所述CoFe2O4核层由立方形貌的CoFe2O4纳米颗粒组成，粒径为25-50nm。
较佳地，所述CoFe2O4核层的厚度为30-40mm。
较佳地，所述BiFeO3壳层的厚度为3-8mm。
较佳地，所述CoFe2O4核层和BiFeO3壳层的厚度比为10：1-5：1。
较佳地，所述高效磁响应催化医学用纳米颗粒还包括包裹所述核壳结构的CoFe2O4-BiFeO3磁电纳米粒子的水凝胶。通过在核壳结构CoFe2O4-BiFeO3磁电纳米粒子表面包裹水凝胶，可以更好地在体内实现肿瘤的治疗。
较佳地，所述高效磁响应催化医学用纳米颗粒在外场优选为磁场的刺激下产生包括具有强细胞毒性的羟基自由基和超氧阴离子活性氧的活性氧。本发明所提供的核层材料CoFe2O4和壳层材料BiFeO3之间形成紧密结合，在外界磁场的刺激下，核层材料CoFe2O4发生显著的磁致伸缩带来应力和应变，这部分应力应变作用于具有压电性的壳层BiFeO3从而在其表面产生电势差；在水氧环境下，所产生的电势差将水转化为羟基自由基，氧气转化为超氧阴离子，从而实现在该协同作用下同时产生具有强细胞毒性的羟基自由基和超氧阴离子活性氧的活性氧达到肿瘤治疗的目的。
第二方面，本发明提供上述任一项所述的高效磁响应催化医学用纳米颗粒的制备方法。所述制备方法包括：将CoFe2O4粉体、以及含铋源和铁源的乙二醇溶液超声包覆2-3h，随后在580-630℃退火1-4h，得到所述高效磁响应催化医学用纳米颗粒。
较佳地，所述含铋源和铁源的乙二醇溶液中，铋源的摩尔浓度为0.15-0.25mol/L，铁源的摩尔浓度为0.15-0.2mol/L，余量为乙二醇。
较佳地，所述铋源为硝酸铋、氯化铋及其水合物中的一种或几种；所述铁源为硝酸铁、氯化铁及其水合物中的一种或几种。
较佳地，所述制备方法还包括：对所述核壳结构的CoFe2O4-BiFeO3磁电纳米粒子进行水凝胶修饰，具体为：将所述核壳结构的CoFe2O4-BiFeO3磁电纳米粒子分散于水凝胶中并搅拌以实现水凝胶对CoFe2O4-BiFeO3磁电纳米粒子的包裹。
较佳地，所述搅拌温度为20-30℃，所述搅拌时间为0.5-2h。
较佳地，所述水凝胶和核壳结构的CoFe2O4-BiFeO3磁电纳米粒子的体积比为8:1-10:1。
本发明的上述制备方法简单易行、无污染、产量高、成本低、效率高，得到的纳米材料体系粒径可控、稳定性好，同时具有高效的磁响应特性并产生极好的治疗效果，是极具应用前景的肿瘤治疗方案之一。
第三方面，本发明还提供上述任一项所述的高效磁响应催化医学用纳米颗粒在磁电催化医学用纳米材料方面的应用。
本发明的高效磁响应催化医学用纳米颗粒可以在高效响应外界磁场刺激的同时，在肿瘤部位产生羟基自由基和超氧阴离子，并在上述两种自由基的共同作用下显著增强肿瘤杀伤效果。
附图说明
图1为本发明一实施方式的高效磁响应催化医学用纳米颗粒的制备流程图；
图2是实施例1合成的核层CoFe2O4材料的TEM图(A)和溶胶凝胶包覆后形成的高效磁响应催化医学用纳米颗粒的TEM图(B)；
图3是实施例1溶胶凝胶包覆后形成的高效磁响应催化医学用纳米颗粒的元素能谱分析图；
图4是实施例1的高效磁响应催化医学用纳米颗粒的细胞毒性结果图；其中(A)是不同浓度的材料与4T1细胞共孵育24h的细胞存活率，(B)是不同浓度的材料与4T1细胞共孵育48h的细胞存活率，(C)是不同磁处理时间下对肿瘤细胞的杀伤；
图5是高效磁响应催化医学用纳米颗粒在水氧环境下进行催化反应生成羟基自由基和超氧阴离子自由基的电子自旋共振(ESR)测试结果，上图是具有典型1：1：1：1：1：1六重峰的为超氧阴离子的特征ESR曲线，下图是1：2：2：1的特征峰曲线则代表羟基自由基的ESR图谱。
具体实施方式
以下结合附图和下述实施方式进一步说明本发明，应理解，附图和下述实施方式仅用于说明本发明，而非限制本发明。
本公开提出了一种功能化的磁电纳米颗粒材料。该功能化的磁电纳米颗粒材料具体为高效磁响应催化医学用纳米颗粒，包括核层CoFe2O4以及对核层CoFe2O4包覆壳层BiFeO3后的磁电纳米粒子。所述高效磁响应催化医学用纳米颗粒引入一种新的癌症治疗理念，利用CFO-BFO磁电纳米颗粒将磁性物理学和纳米催化化学相结合，通过在外源磁场下产生ROS进行有效的肿瘤治疗。
核层CoFe2O4为磁致伸缩材料体系，以实现在磁场的作用下发生伸缩变化发生应变给壳层材料提供应力作用。其他非磁致伸缩材料体系由于不能响应磁场的刺激，从而达不到供给壳层应力进而产生电势差的作用。核层CoFe2O4的居里温度可以为793K，10kOe的磁化强度可以为83μg-1。
核层CoFe2O4可由纳米颗粒组成，粒径可为25-50nm。例如，核层CoFe2O4具有立方形貌。
壳层BiFeO3能够均匀地包覆在核层CoFe2O4表面。
核层CoFe2O4与壳层BiFeO3的摩尔比可为6：1-3：1。此时利于形成包覆效果优异的壳层BiFeO3均匀包覆的磁电纳米颗粒。例如，该摩尔比具体可为4.5:1或者5：1，优选为4：1。
壳层优选具有多铁性的材料。多铁性壳层材料包裹在核层材料表面以契合磁致伸缩带来的应力，进而引发电势差的产生。壳层材料的种类可以根据实际需要进行选择。优选使用压电类壳层材料，更优选BiFeO3。
一些实施方式中，所述高效磁响应催化医学用纳米颗粒可为(可注射)水凝胶包裹之后的CoFe2O4-BiFeO3磁电纳米材料。如此高效磁响应催化医学用纳米颗粒在生物体内肿瘤组织中聚集后在磁场的作用下可以产生大量的活性氧物种，从而增强对肿瘤细胞的杀伤效果，同时还能够避免光疗以及口服药物所带来的毒副作用。
以下结合图1示例性本发明所述高效磁响应催化医学用纳米颗粒的制备方法。
制备核层CoFe2O4。核层CoFe2O4的制备方法不受限制，例如以表面活性剂为结构导向剂，以碱为催化剂，通过水热法合成核层CoFe2O4。表面活性剂可为阳离子表面活性剂或阴离子表面活性剂或嵌段共聚物表面活性剂，包括但不限于十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)和/或十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)等。碱可为氢氧化钠和/或三乙胺(TEA)。应理解，核层CoFe2O4还可以通过商业化的途径购买获得。
一些实施方式中，将CTAB、FeCl3·6H2O和CoCl2溶解在去离子水中搅拌均匀，在剧烈机械搅拌下加入NaOH，随后进行超声，于160-200℃水热反应18-36小时得到核层CoFe2O4。CTAB和CoCl2的摩尔比可为2：1-5：1。CTAB和NaOH的摩尔比可为1：40-1：50。
对核层CoFe2O4包覆壳层BiFeO3。可以将核层CoFe2O4粉体、铋源和铁源在醇溶液中进行溶胶凝胶反应。铋源可以是铋盐，例如硝酸铋、氯化铋、及其水合物中的至少一种。铁源同样也可以是铁盐，例如硝酸铁、氯化铁、及其水合物中的至少一种。从材料稳定性和成本考虑，优选为硝酸铋和硝酸铁。此外，核层CoFe2O4、铋源和铁源的投料比例可根据磁电纳米材料中的壳层BiFeO3需要的量作出适应性调整。例如两者的摩尔比可为3：1-6：1，例如4：1、9：2、5：1。溶液是乙二醇。反应温度可为25-50℃，优选为40℃。超声时间可为2-4小时。
根据该包覆方法，可以得到壳层BiFeO3包覆的磁电纳米材料CoFe2O4-BiFeO3，且包覆后的磁电纳米粒子能够保持其立方纳米颗粒的形貌，成为良好的功能药物。包覆的壳层BiFeO3均匀地分布在核层CoFe2O4表面，在肿瘤区域后可以在磁刺激下更好的释放活性氧物种。
还可以将包覆后得到的磁电纳米材料CoFe2O4-BiFeO3进一步退火。通过退火过程，磁电纳米材料可以进一步提高结晶性，高效响应磁场从而产生表面电势进而激发活性氧。作为退火方法，可以是将包覆后磁电纳米材料在马弗炉中升温。升温速率及最高退火温度可根据磁电纳米材料中的壳层包覆需要量选择，例如可为10℃/min升温至580-630℃并保温1-4小时，其中优选600℃保温2小时。
核壳结构的磁电纳米粒子或水凝胶修饰的磁电纳米粒子可进一步响应磁场。使用可注射水凝胶系统有效消除肿瘤。作为修饰水凝胶方法，在常温下将制备的水凝胶和纳米材料涡旋搅拌即可，简单便捷。例如将核壳结构的CoFe2O4-BiFeO3磁电纳米粒子与水凝胶进行搅拌，得到水凝胶包裹的CoFe2O4-BiFeO3磁电纳米粒子。一实施方式中，将退火后的磁电纳米粒子分散于水凝胶中搅拌一段时间，以在水凝胶中负载分散纳米粒子。所述水凝胶包括但不限于壳聚糖、海藻酸、透明质胶中的一种或多种。水凝胶分散体系中水凝胶和纳米粒子的体积比可为8：1-10：1。搅拌温度可为室温。搅拌时间可为0.5-2h。
综上，本发明提供了一种简单易行的、环境友好的方法合成出具有核壳结构、粒径均可控、理化性质稳定的新型纳米材料体系，该材料具有独特外场响应的治疗方式、安全性有保证。磁电纳米材料可在降低光疗副作用以及口服化疗所带来的生物毒性的同时，大大增强深层肿瘤的治疗效果，并且产生以羟基自由基和超氧阴离子为介导的肿瘤细胞加速死亡效果。相对于其他外场刺激下产生单一自由基(如光动力学疗法产生的单线态氧)，磁电催化体系不仅规避了光、声以及热等外场对正常组织的损伤和应用的局限性，且其产生的羟基自由基和超氧阴离子活性均强于单线态氧，因此协同所产生的双自由基具有更好的肿瘤细胞杀伤毒性。这种功能纳米材料在抗癌药物的可控释放及深层肿瘤治疗方面的应用中有很好的应用前景。另外，在此公开的制备方法合成工艺简单可行、反应条件可控制精确。
下面进一步例举实施例以详细说明本发明。同样应理解，以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下述示例具体的工艺参数等也仅是合适范围中的一个示例，即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适的范围内选择，而并非要限定于下文示例的具体数值。
实施例1
(1)制备核层CoFe2O4纳米粒子。将2.55g CTAB、1.24g FeCl3·6H2O和0.3g CoCl2溶解在30mL去离子水中混合搅拌均匀后在强烈搅拌下加入6mol/L的NaOH水溶液6.14mL，超声半小时后置入反应釜中于180℃反应24小时得到核层CoFe2O4纳米粒子物并离心冲洗烘干后备用。
(2)制备核壳结构的磁电纳米材料CoFe2O4-BiFeO3。将0.1g核层CoFe2O4纳米粒子、以及0.011mol Bi(NO3)3·5H2O、0.01mol Fe(NO3)3·9H2O在60mL乙二醇中的混合溶液搅拌均匀之后冰水浴超声2h，随后80℃烘干得到包覆壳层后的核壳纳米颗粒。
(3)材料退火处理：将0.5mg包覆壳层后的核壳纳米颗粒在马弗炉中以10℃/min升温至600℃并保温2小时得到核壳结构的磁电纳米颗粒CoFe2O4-BiFeO3。
实施例2
(1)制备核层CoFe2O4纳米粒子：将2.55g CTAB、1.24g FeCl3·6H2O和0.3g CoCl2溶解在30mL去离子水中混合搅拌均匀后在强烈搅拌下加入6mol/L的NaOH水溶液6.14mL，超声半小时后置入反应釜中于180℃反应24小时得到核层CoFe2O4纳米粒子物并离心冲洗烘干后备用。
(2)制备核壳结构的磁电纳米材料CoFe2O4-BiFeO3：将0.1g核层CoFe2O4纳米粒子、以及0.011mol Bi(NO3)3·5H2O、0.01mol Fe(NO3)3·9H2O在60mL乙二醇中的混合溶液搅拌均匀之后冰水浴超声2h，随后80℃烘干得到包覆壳层后的核壳纳米颗粒。
(3)材料退火处理：将0.5mg包覆壳层后的核壳纳米颗粒在马弗炉中以10℃/min升温至600℃并保温2小时得到核壳结构的磁电纳米颗粒CoFe2O4-BiFeO3。
(4)退火后的磁电纳米颗粒进行水凝胶修饰：将1mL退火后的核壳结构的磁电纳米颗粒CoFe2O4-BiFeO3加入9mL水凝胶中，常温涡旋搅拌1h后收集产物得到最终的水凝胶负载的具有磁电响应功能的磁电纳米材料体系。
图2是合成的核层CoFe2O4纳米粒子和退火后的核壳CoFe2O4-BiFeO3磁电纳米粒子的TEM图。显示包覆前后的纳米颗粒均能够保持规整的形貌、均一的粒径和高度结晶性。
图3是本实施例包覆壳层后的核壳纳米颗粒的元素能谱分析图。表1是对应的退火后CoFe2O4-BiFeO3磁电纳米粒子的能谱元素分析。从中可以看出包覆成功完成。
表1能谱元素分析数据
元素 线类型 K因子 吸收修正 wt％ wt％sigma 原子百分比
O K线系 2.070 1.00 39.55 0.52 70.92
Fe K线系 1.099 1.00 38.01 0.45 19.53
Co K线系 1.125 1.00 18.52 0.34 9.02
Bi K线系 1.851 1.00 3.92 0.49 0.54
总量 100.00 100.00
测试细胞毒性。样品的细胞毒性测试采用经典的CCK-8试剂盒进行评价。在进行CCK-8实验时，首先将细胞以1×104/孔的密度接入到96孔板中，然后在37℃、含5％CO2潮湿空气的CO2培养箱中培养24h让细胞贴壁。接着用含有不同浓度的退火后的磁电纳米材料(1000μg/mL、500μg/mL、250μg/mL、125μg/mL、64μg/mL、32μg/mL、16μg/mL、8μg/mL、0μg/mL，浓度以核层材料的质量为定量标准)的新鲜培养液替换掉贴壁细胞中的培养基，再继续孵育24h和48h。待培育结束后，去掉培养液，并用新鲜培养液清洗3次。再在每个孔中加入经培养基稀释十倍的CCK-8溶液，并放入37℃、含5％CO2潮湿空气的CO2培养箱中再共孵育4h。最后在酶标仪上测试吸光度(λ＝450nm)。细胞毒性指标用经过样品处理后的细胞活力相对于未经过处理的空白对照组的细胞活力的百分比表示。
图4是实施例2中磁电纳米材料(水凝胶负载的具有磁电响应功能的磁电纳米材料体系)的细胞毒性结果图。可以看出本发明通过磁处理的技术手段，可以形成以羟基自由基和超氧阴离子为介导的活性氧物种，从而实现加速肿瘤氧化死亡的治疗效果。
图5是磁电纳米材料体系在磁场作用下生成羟基自由基和超氧阴离子的电子自旋共振(ESR)测试拟合结果。可以证明在磁场的刺激下磁电纳米粒子确实能够产生羟基自由基和超氧阴离子。

Claims (10)

1.一种高效磁响应催化医学用纳米颗粒，其特征在于，所述高效磁响应催化医学用纳米颗粒为核壳结构的CoFe2O4-BiFeO3磁电纳米粒子，包括CoFe2O4核层以及原位包覆于所述核层表面的BiFeO3壳层；其中，核层CoFe2O4与壳层BiFeO3的摩尔比为6：1-3：1。
2.根据权利要求1所述的高效磁响应催化医学用纳米颗粒，其特征在于，所述高效磁响应催化医学用纳米颗粒在外场优选为磁场的刺激下产生包括具有强细胞毒性的羟基自由基和超氧阴离子活性氧的活性氧。
3.根据权利要求1或2所述的高效磁响应催化医学用纳米颗粒，其特征在于，所述核壳结构的CoFe2O4-BiFeO3磁电纳米粒子为立方形貌，粒径为30-50 nm。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的高效磁响应催化医学用纳米颗粒，其特征在于，所述CoFe2O4核层由立方形貌的CoFe2O4纳米颗粒组成，粒径为25-50 nm。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的高效磁响应催化医学用纳米颗粒，其特征在于，所述CoFe2O4核层的厚度为30-40mm，所述BiFeO3壳层的厚度为3-8mm；优选地，所述CoFe2O4核层和BiFeO3壳层的厚度比为10：1-5：1。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的高效磁响应催化医学用纳米颗粒，其特征在于，所述高效磁响应催化医学用纳米颗粒还包括包裹所述核壳结构的CoFe2O4-BiFeO3磁电纳米粒子的水凝胶。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的高效磁响应催化医学用纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将CoFe2O4粉体、以及含铋源和铁源的乙二醇溶液超声包覆2-3h，随后在580-630℃退火1-4h，得到所述高效磁响应催化医学用纳米颗粒。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述含铋源和铁源的乙二醇溶液中，铋源的摩尔浓度为0.15-0.25mol/L，铁源的摩尔浓度为0.15-0.2mol/L，余量为乙二醇；优选地，所述铋源为硝酸铋、氯化铋及其水合物中的一种或几种，所述铁源为硝酸铁、氯化铁及其水合物中的一种或几种。
9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括：对所述核壳结构的CoFe2O4-BiFeO3磁电纳米粒子进行水凝胶修饰，具体为：将所述核壳结构的CoFe2O4-BiFeO3磁电纳米粒子分散于水凝胶中并搅拌以实现水凝胶对CoFe2O4-BiFeO3磁电纳米粒子的包裹。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的高效磁响应催化医学用纳米颗粒在磁电催化医学用纳米材料方面的应用。
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