CN113384704B - CFTR-Dvl2-β-catenin途径的抑制剂在白血病中的应用及产品 - Google Patents

CFTR-Dvl2-β-catenin途径的抑制剂在白血病中的应用及产品 Download PDF

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Abstract

本发明公开了CFTR‑Dvl2‑β‑catenin途径的抑制剂在白血病中的应用及产品，属于生物工程技术领域。CFTR‑Dvl2‑β‑catenin途径的抑制剂单独或联合使用，可显著的抑制体外白血病细胞株的增殖，并促进白血病细胞株的凋亡，因此，为白血病特别是B细胞急性淋巴细胞白血病的临床治疗等，为新的治疗方案提供可靠的理论依据。

Description

CFTR-Dvl2-β-catenin途径的抑制剂在白血病中的应用及 产品
技术领域
本发明涉及CFTR-Dvl2-β-catenin途径的抑制剂的应用及产品，尤其涉及CFTR-Dvl2-β-catenin途径的抑制剂在白血病中的应用及产品，属于生物工程技术领域。
背景技术
白血病是一类造血干细胞恶性克隆性疾病，克隆性白血病细胞因增值失控、分化障碍、凋亡受阻等而在骨髓和其他造血组织中大量增值累积，并浸润其他非造血组织和器官，同时抑制正常造血功能。其中，B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）是儿童中最常见的急性淋巴细胞白血病（>85％）（Wartenberg等人，2008），其为B细胞淋巴母细胞的肿瘤增生，主要影响骨髓、血液和淋巴结等，尽管，目前采用多药化疗，使得急性淋巴细胞白血病得到一定的控制，但约10％的患者会患有初始治疗难以治愈的疾病，致使40-70％的患者复发，特别是，携带编码BCR-ABL融合蛋白的费城染色体（Ph）的病例预后仍然较差。
因此，需要探讨及提出新的治疗方法和药物。
CFTR-Dvl2-β-catenin途径，是基于发明人前期的基础研究。其中，CFTR与Dvl2同时存在PDZ蛋白结合模块，提示两个蛋白具有相互作用；以及，通过免疫共沉淀和免疫荧光等实验证实了CFTR与Dvl2确实存在蛋白结合关系，并且PDZ结构域在蛋白结合作用中发挥关键作用（CFTR mutation enhances Dishevelled degradation and results inimpairment of Wnt-dependent hematopoiesis，https://doi.org/10.1038/s41419-018-0311-9）。同时，进一步研究发现CFTR结合Dvl2，可以保护Dvl2避免溶酶体途径的降解，从而维持Dvl2蛋白水平在体内的存在。根据已有研究（The hub of Wnt signaling，https://doi.org/10.1016/j.cellsig.2009.11.021）显示，Dvl2对于Wnt-β-catenin途径的信号传导至关重要，以及，维持Dvl2蛋白水平对于β-catenin的蛋白活性非常关键。因此，得到一条全新的信号途径，即CFTR-Dvl2-β-catenin途径。
发明内容
在长期的研究中，发明人团队发现：CFTR-Dvl2-β-catenin途径的抑制剂单独或联合使用，可显著的抑制体外白血病细胞株的增殖，并促进白血病细胞株的凋亡，因此，本发明针对现有技术的不足，将CFTR-Dvl2-β-catenin途径的抑制剂单独或联合应用于治疗白血病，并提出CFTR-Dvl2-β-catenin途径的抑制剂在白血病中的应用及产品。
为了实现上述技术目的，提出如下的技术方案：
本技术方案提出CFTR-Dvl2-β-catenin途径的抑制剂在白血病中的应用，包括所述CFTR-Dvl2-β-catenin途径的抑制剂在制备白血病治疗的产品中的应用。
进一步的，所述白血病包括B细胞急性淋巴细胞白血病。
进一步的，所述抑制剂包括CFTR(inh)-172、IWP-O1或/和PNU-74654。优选的，抑制剂包括CFTR(inh)-172、IWP-O1和PNU-74654。
进一步的，所述抑制剂中，CFTR(inh)-172终浓度为20µm，IWP-O1终浓度为1µm，PNU-74654终浓度为100µm。
本技术方案还提出CFTR-Dvl2-β-catenin途径的抑制剂或其药学上可用的盐为活性成分，以及药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂组成的药物组合物的产品。
进一步的，所述产品为用于治疗白血病的药物组合物。
进一步的，所述白血病包括B细胞急性淋巴细胞白血病。
进一步的，所述抑制剂包括CFTR(inh)-172、IWP-O1或/和PNU-74654。优选的，抑制剂包括CFTR(inh)-172、IWP-O1和PNU-74654。
进一步的，所述抑制剂中，CFTR(inh)-172终浓度为20µm，IWP-O1终浓度为1µm，PNU-74654终浓度为100µm。
在本技术方案中，涉及的术语包括：
CFTR，囊性纤维化跨膜调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductanceregulator）；
Dvl2 ，散乱蛋白2（Dishelled2）；
β-catenin，β-连环素蛋白（β-Catetin）。
采用本技术方案，带来的有益技术效果为：
本发明首次将CFTR-Dvl2-β-catenin途径的抑制剂单独或联合使用，并应用于治疗白血病的产品中。该抑制剂可显著的抑制体外白血病细胞株的增殖，并促进白血病细胞株的凋亡，为白血病特别是B细胞急性淋巴细胞白血病的临床治疗等，为新的治疗方案提供可靠的理论依据；
其中，CFTR-Dvl2-β-catenin途径的抑制剂联合使用，较CFTR-Dvl2-β-catenin途径对应的三个抑制剂单独使用而言，对B淋巴细胞白血病细胞的抑制作用更为显著；以及，其相对于现有技术“CFTR抑制剂CFTRinh-172在制备防治白血病细胞介导的疾病的药物中的应用，CN104398509A”而言，效果上也更为显著。
附图说明
图1为实施例3中对人Ph+急性B细胞淋巴细胞白血病细胞系处理48小时后的结果图；
图2为实施例4中对人前B细胞白血病细胞系697处理48小时后的结果图。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
实施例1
本实施例提出CFTR-Dvl2-β-catenin途径的抑制剂在白血病中的应用，包括所述CFTR-Dvl2-β-catenin途径的抑制剂在制备白血病治疗的产品中的应用。
其中，白血病包括B细胞急性淋巴细胞白血病；
抑制剂包括CFTR(inh)-172、IWP-O1或/和PNU-74654。优选的，抑制剂包括CFTR(inh)-172、IWP-O1和PNU-74654。
抑制剂中，CFTR(inh)-172终浓度为20µm，IWP-O1终浓度为1µm，PNU-74654终浓度为100µm。
实施例2
本实施例提出CFTR-Dvl2-β-catenin途径的抑制剂或其药学上可用的盐为活性成分，以及药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂组成的药物组合物的产品。
其中，产品为用于治疗白血病的药物组合物。
白血病包括B细胞急性淋巴细胞白血病。
抑制剂包括CFTR(inh)-172、IWP-O1或/和PNU-74654。优选的，抑制剂包括CFTR(inh)-172、IWP-O1和PNU-74654。
抑制剂中，CFTR(inh)-172终浓度为20µm，IWP-O1终浓度为1µm，PNU-74654终浓度为100µm。
实施例3
本实施例将CFTR-Dvl2-β-catenin途径涉及的抑制剂形成药物组合物，应用于体外的B细胞急性淋巴细胞白血病细胞株（人Ph+急性B淋巴细胞白血病细胞株）中，以对本实施例作进一步的说明。
A.细胞株处理和培养
将人Ph+急性B淋巴细胞白血病细胞株（SUP-B15细胞株，购自国家模式与特色实验细胞资源库（https://www.cellbank.org.cn/））接种于IMDM培养基（添加有20%胎牛血清和0.05mM的β巯基乙醇）上后，在5%二氧化碳浓度下的37℃培养箱中培养。
B.分组
在上述培养细胞的培养基中添加溶剂二甲基亚砜或相应抑制剂，分为五组。
其中，第一组为空白对照，只添加溶剂二甲基亚砜；
第二组添加终浓度为20µm的 CFTR(inh)-172（溶剂为二甲基亚砜）；
第三组添加终浓度为1µm的IWP-O1（溶剂为二甲基亚砜）；
第四组添加终浓度为100µm的PNU-74654（溶剂为二甲基亚砜）；
第五组添加终浓度为20µm的 CFTR(inh)-172、终浓度为1µm的IWP-O1及终浓度为100µm的PNU-74654（溶剂均为二甲基亚砜）的药物组合物。
C.培养及结果分析
完成上述的添加后，细胞株培养48小时，采用MTT法检测细胞活力，结果如图1所示。并得出：第一组对照的细胞活力平均值为0.85，第二组单独添加20µm的 CFTR(inh)-172的细胞活力平均值为0.36，第三组单独添加1µm的IWP-O1的细胞活力平均值为0.39，第四组单独添加100µm的PNU-74654的细胞活力平均值为0.31，第五组添加药物组合物的细胞活力平均值为0.08。
即，可知：CFTR-Dvl2-β-catenin途径的抑制剂联合使用，较CFTR-Dvl2-β-catenin途径对应的三个抑制剂单独使用而言，对B淋巴细胞白血病细胞的抑制作用更为显著。
实施例4
本实施例将CFTR-Dvl2-β-catenin途径涉及的抑制剂形成药物组合物，应用于体外的B细胞急性淋巴细胞白血病细胞株（人前B细胞白血病细胞系697）中，以对本实施例作进一步的说明。
A.细胞株处理和培养
将人前B细胞白血病细胞系697（为四川大学华西第二医院实验室保存株）接种于RPMI-1640培养基（添加有10%胎牛血清）上后，在5%二氧化碳浓度下的37℃培养箱中培养。
B.分组
在上述培养细胞的培养基中添加溶剂二甲基亚砜或相应抑制剂，分为五组。
其中，第一组为空白对照，只添加溶剂二甲基亚砜；
第二组添加终浓度为20µm的 CFTR(inh)-172（溶剂为二甲基亚砜）；
第三组添加终浓度为1µm的IWP-O1（溶剂为二甲基亚砜）；
第四组添加终浓度为100µm的PNU-74654（溶剂为二甲基亚砜）；
第五组添加终浓度为20µm的 CFTR(inh)-172、终浓度为1µm的IWP-O1及终浓度为100µm的PNU-74654（溶剂均为二甲基亚砜）的药物组合物。
C. 培养及结果分析
完成上述的添加后，细胞株培养48小时，采用MTT法检测细胞活力，结果如图2所示。并得出：第一组对照的细胞活力平均值为0.95，第二组单独添加20µm的 CFTR(inh)-172的细胞活力平均值为0.41，第三组单独添加1µm的IWP-O1的细胞活力平均值为0.52，第四组单独添加100µm的PNU-74654的细胞活力平均值为0.46，第五组添加药物组合物的细胞活力平均值为0.21。
即，可知：CFTR-Dvl2-β-catenin途径的抑制剂联合使用，较CFTR-Dvl2-β-catenin途径对应的三个抑制剂单独使用而言，对B淋巴细胞白血病细胞的抑制作用更为显著。

Claims (3)

1.CFTR-Dvl2-β-catenin途径的抑制剂在制备白血病治疗的产品中的应用，所述抑制剂包括CFTR(inh)-172、IWP-O1和PNU-74654。
2.根据权利要求1所述的CFTR-Dvl2-β-catenin途径的抑制剂在制备白血病治疗的产品中的应用，其特征在于：所述抑制剂中，CFTR(inh)-172终浓度为20µm，IWP-O1终浓度为1µm，PNU-74654终浓度为100µm。
3.CFTR-Dvl2-β-catenin途径的抑制剂或其药学上可用的盐为活性成分，以及药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂组成的药物组合物的产品，所述抑制剂包括CFTR(inh)-172、IWP-O1和PNU-74654，其中，CFTR(inh)-172终浓度为20µm，IWP-O1终浓度为1µm，PNU-74654终浓度为100µm。
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CN104398509A (zh) * 2014-11-13 2015-03-11 四川大学华西第二医院 CFTR抑制剂CFTRinh-172在制备防治白血病细胞介导的疾病的药物中的应用

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《囊性纤维化跨膜转导调节因子与急性白血病患者临床特征及预后的关系》;王慧芳 等;《四川大学学报医学版》;20191231;第50卷(第3期);420-424 *

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