CN113375997A - 一种检测芬太尼类化合物的方法和产品 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备用于表面增强拉曼光谱分析的待测样品的方法，所述方法包括：添加步骤，所述添加步骤包括向包含芬太尼类化合物的原始样品中添加凝聚剂和纳米增强基底材料，以制得所述包含芬太尼类化合物的待测样品，所述凝聚剂包括碘化钾和镁盐，通过该方法实现了检测灵敏度的显著提高。本发明还提供了一种组合产品，该组合产品用于制备用于表面增强拉曼光谱分析的待测样品，所述待测样品包含芬太尼类化合物，所述组合产品包含凝聚剂和纳米增强基底材料，所述凝聚剂包括碘化钾和镁盐，所述碘化钾、镁盐和纳米增强基底材料相互独立地包装。

Description

一种检测芬太尼类化合物的方法和产品
技术领域
本发明涉及样品检测领域，例如禁毒、安防、应急、环境等领域，更具体来说涉及使用表面增强拉曼散射(SERS)对芬太尼类化合物进行检测的方法和产品。
背景技术
芬太尼及其衍生物是一类高毒性的新型阿片类精神刺激物质。芬太尼的过量使用可能会导致依赖症，甚至有可能会致死，因此其在2019年已经被列入《非药用类麻醉药品和精神药品管制品种增补目录》。目前常规的芬太尼技术检测手段包括荧光免疫层析法、气相/液相-质谱法等等，但是这些技术由于设备笨重、操作复杂、成本高、精度和灵敏度不理想等原因，制约了对芬太尼的有效检测。因此人们一直在不断地进行研究，试图开发出能够简单、快捷地检测芬太尼的新技术。通过拉曼光谱法检测芬太尼就是这样一种受到人们关注的技术，常规的拉曼光谱可以用来对纯芬太尼进行直接检测，但是很多情况下，被测样品(特别是水样或含水样品)中往往仅含极少量的芬太尼或其衍生物，为了对这些痕量的芬太尼或其衍生物进行拉曼光谱检测，往往需要改进的检测技术，例如表面增强拉曼散射就是其中的一种，该技术首先通过添加凝聚剂使被测样品与纳米增强基底材料有效结合，然后使用拉曼光谱仪进行拉曼检测。已经有一些关于芬太尼SERS分析的科研报道，但是这些现有的技术依然存在各种各样的缺陷和不足，例如需要使用特别设计的凝聚剂或基底材料，在样品准备过程中需要进行另外的纯化、分离或其他处理步骤，导致相关的成本和复杂性过高而不适合实际应用，另外这些现有的技术还普遍存在灵敏度不够理想、适用范围偏窄(每种技术仅适合对少数几种芬太尼类化合物进行分析)等致命弱点。正是由于上述缺陷和不足一直无法得以克服，这些现有的芬太尼SERS分析技术无法真正商业化应用, 更没有实际用于芬太尼的检测和监管用途。因此，人们迫切希望能够开发一种新技术来克服以上缺陷。
本申请的发明人进行了大量深入的研究，成功地开发出了用于SERS的方法和产品，将芬太尼类化合物的检测灵敏度提高了至少两个数量级，能够使用便携式拉曼光谱仪实现简便、快捷而精确的检测，并且能够对大量不同的芬太尼类化合物进行检测。
发明内容
本发明第一个方面提供了一种制备待测样品的方法，所述待测样品包含芬太尼类化合物并且用于通过表面增强拉曼散射来检测，所述方法包括：
添加步骤，该添加步骤包括向包含芬太尼类化合物的原始样品中添加凝聚剂和纳米增强基底材料，以制得所述待测样品，所述凝聚剂包括碘化钾和镁盐。通过本发明的所述方法可以非常有效地对待测样品中的芬太尼类化合物进行表面增强拉曼散射分析，获得具有清晰的芬太尼特征峰的拉曼谱图。
根据本发明第一个方面的一个实施方式，通过该方法制备的待测样品可以通过表面增强拉曼散射来检测，具体来说是检测该待测样品中包含的芬太尼类化合物。
根据本发明第一个方面的另一个实施方式，在本发明的所述方法中，所述镁盐选自硫酸镁、氯化镁、溴化镁、碘化镁、磷酸镁、及其任意组合；优选地，所述镁盐是硫酸镁或氯化镁；更优选地，所述镁盐是硫酸镁。当使用碘化钾与硫酸镁的组合或者碘化钾与氯化镁的组合作为凝聚剂时，能够获得芬太尼特征峰最为清晰的拉曼谱图。
根据本发明第一个方面的另一个实施方式，在本发明的所述方法中，所述纳米增强基底材料包括选自以下金属的纳米胶体：金、银、铜、或其合金、或其混合物。上述金属纳米胶体，特别是金的纳米胶体能够从商业来源很方便地购得，或者能够以及普遍已知的工艺很容易地合成得到，因此本发明的方法实施起来具有方便而低成本的优势。
根据本发明第一个方面的另一个实施方式，在本发明的所述方法中，所述碘化钾和所述镁盐的摩尔比为1:20至20:1。根据本发明第一个方面的另一个实施方式，在本发明的所述方法中，添加到所述原始样品中的碘化钾溶液和纳米胶体悬浮液的体积比为1:20至20:1。根据本发明第一个方面的另一个实施方式，在本发明的所述方法中，所述原始样品与所述碘化钾溶液的体积比为1:1至10:1。通过选择以上所述的原始样品、凝聚剂和基底材料的相对比例，可以进一步显著提高SERS的检测灵敏度，例如可以使得检测灵敏度下限达到10 ng/mL级别。
根据本发明第一个方面的另一个实施方式，在本发明的所述方法中，所述添加步骤包括：
-向所述原始样品中添加所述碘化钾；
-向已添加碘化钾的样品中添加所述镁盐；
-向已添加碘化钾和镁盐的样品中后添加所述纳米增强基底材料。
在所述方法中，通过采用上述特别设计的组分添加顺序，能够进一步显著提高SERS的检测灵敏度，例如可以使得检测灵敏度下限达到1 ng/mL级别。
根据本发明第一个方面的另一个实施方式，在本发明的所述方法中，所述芬太尼类化合物是式I所示的化合物或其盐：
Figure 493766DEST_PATH_IMAGE001
其中R1表示C1-C10烷基、C2-C10烯基、C1-C10烷氧基、(C1-C6)亚烷基(C1-C10)烷氧基、C3-C10环烷基、氧杂或氮杂C3-C10环烷基、C6-C16芳基、C6-C16杂芳基、(C1-C6)亚烷基(C6-C16)芳基或(C1-C6)亚烷基(C6-C16)杂芳基，所述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C1-C10烷氧基、(C1-C6)亚烷基(C1-C10)烷氧基、C3-C10环烷基、氧杂或氮杂C3-C10环烷基、C6-C16芳基、C6-C16杂芳基，(C1-C6)亚烷基(C6-C16)芳基或(C1-C6)亚烷基(C6-C16)杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、碘、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、醚基、酯基、氨基、硝基、巯基；
R2表示C6-C16芳基或C6-C16杂芳基，所述C6-C16芳基或C6-C16杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、碘、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、醚基、酯基、氨基、硝基、巯基；
R3表示式II所示的哌啶基，其*1位与R4基团共价连接，*2位与式I所示的氮原子共价连接，并且该式II所示的哌啶基中的每一个氢原子任选地且独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、碘、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、醚基、酯基、氨基、硝基、巯基；
Figure 487129DEST_PATH_IMAGE002
R4表示(C1-C6)亚烷基(C6-C16)芳基或(C1-C6)亚烷基(C6-C16)杂芳基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、碘、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、醚基、酯基、氨基、硝基、巯基。
根据本发明第一个方面的另一个实施方式，在本发明的所述方法中，所述芬太尼类化合物选自以下的一种或多种：4-氟丁酰芬太尼、4-氟异丁酰芬太尼、丁酰芬太尼、异丁酰芬太尼或其盐、呋喃芬太尼或其盐、戊酰芬太尼或其盐、β-羟基硫代芬太尼、顺式-3-甲基芬太尼或其盐、奥芬太尼、对氟芬太尼、柠檬酸舒芬太尼、乙酰芬太尼、β-羟基-3-甲基芬太尼、4-苯胺基-N-苯乙基哌啶、瑞芬太尼或其盐、α-甲基芬太尼或其盐、N-苯乙基-4-哌啶酮、卡芬太尼、β-羟基芬太尼、3-甲基硫代芬太尼或其盐、阿芬太尼、芬太尼、乙酰阿法甲基芬太尼、丙烯酰芬太尼或其盐、硫代芬太尼或其盐、阿法甲基硫代芬太尼或其盐、四氢呋喃芬太尼、2-噻吩甲酰芬太尼或其盐、氯乙酰芬太尼或其盐、苯甲酰芬太尼或其盐、(2-氟苯甲酰)芬太尼或其盐、(3-氟苯甲酰)芬太尼或其盐、(2-氯苯甲酰)芬太尼或其盐、(4-氟苯甲酰)芬太尼或其盐、对氯呋喃甲酰芬太尼或其盐、对氯甲氧乙酰芬太尼或其盐、对氯噻吩甲酰芬太尼或其盐、对氯苯甲酰芬太尼或其盐、对氯环丙甲酰芬太尼或其盐、对氯乙酰芬太尼或其盐、环戊基甲酰芬太尼或其盐、环丁基甲酰芬太尼或其盐、庚献芬太尼或其盐、乙氧乙酰芬太尼或其盐、苯丙酰芬太尼或其盐、丁酰α-甲基芬太尼或其盐、环丁基甲酰芬太尼或其盐、异戊酰芬太尼或其盐、N-苄基丁酰芬太尼或其盐、N-苄基环丙基芬太尼或其盐、N-苄基戊酰芬太尼或其盐、N-苄基乙酰芬太尼或其盐、N-苄基己酰芬太尼或其盐、阿法甲基芬太尼或其盐、倍他羟基-3-甲基芬太尼或其盐、倍他羟基芬太尼或其盐、倍他羟基异丁酰芬太尼或其盐、倍他羟基戊酰芬太尼或其盐、硫代芬太尼或其盐、乙氧乙酰芬太尼或其盐、环戊基甲酰芬太尼或其盐、对甲基丁酰芬太尼或其盐、邻甲基芬太尼或其盐、对甲氧基丙烯酰芬太尼或其盐、N-苄基芬太尼或其盐、N-苄基-对氟芬太尼或其盐、去甲卡芬太尼或其盐、N-(4-甲基苯乙基)-异丁酰芬太尼或其盐、苯丙酰芬太尼或其盐、庚酰芬太尼或其盐、2-噻吩甲酰芬太尼或其盐、氯乙酰芬太尼或其盐、苯甲酰芬太尼或其盐、环丁基甲酰芬太尼或其盐、(2-氟苯甲酰)芬太尼或其盐、(3-氟苯甲酰)芬太尼或其盐、异戊酰基芬太尼或其盐、(2-氯苯甲酰)芬太尼或其盐、(4-氟苯甲酰)芬太尼或其盐、对氟乙酰芬太尼或其盐、对氟四氢呋喃甲酰或其芬太尼、对氟苯甲酰芬太尼或其盐、对氟噻吩甲酰芬太尼或其盐、对氟呋喃甲酰芬太尼或其盐、对氟环戊甲酰芬太尼或其盐、对氟戊酰芬太尼或其盐、邻氟芬太尼或其盐、邻氟丙烯酰芬太尼或其盐、邻氟乙酰芬太尼或其盐、间氟芬太尼或其盐、间氟甲氧乙酰芬太尼或其盐、间氟异丁酰芬太尼或其盐、间氟乙酰芬太尼或其盐、间氟呋喃芬太尼或其盐、间氟苯甲酰芬太尼或其盐、对氯芬太尼或其盐、对氯丁酰芬太尼或其盐、对氯呋喃甲酰芬太尼或其盐、对氯甲氧乙酰芬太尼或其盐、对氯噻吩甲酰芬太尼或其盐、对氯苯甲酰芬太尼或其盐、对氯环丙甲酰芬太尼或其盐、对氯乙酰芬太尼或其盐、对甲基芬太尼或其盐、对甲基-(4-氟苯甲酰)芬太尼或其盐、对甲基环戊基甲酰芬太尼或其盐、对甲基环己基甲酰芬太尼或其盐、对甲基特丁基甲酰芬太尼或其盐、对甲基环丙基甲酰芬太尼或其盐、对甲基甲氧乙酰芬太尼或其盐、对甲基噻吩甲酰芬太尼或其盐、对甲基呋喃甲酰芬太尼或其盐、对甲基苯甲酰芬太尼或其盐、对甲基乙氧基乙酰芬太尼或其盐、对甲基四氢呋喃甲酰芬太尼或其盐、对甲基-(4-氯苯甲酰)芬太尼或其盐、邻甲基呋喃甲酰芬太尼或其盐、邻甲基环己基甲酰芬太尼或其盐、邻甲基丁酰芬太尼或其盐、邻甲基苯甲酰芬太尼或其盐、邻甲基-(4-氟苯甲酰)芬太尼或其盐、邻甲基噻吩甲酰芬太尼或其盐、邻甲基环戊基甲酰芬太尼或其盐、苯甲酰阿法甲基芬太尼或其盐、己酰阿法甲基芬太尼或其盐、对甲氧基四氢呋喃芬太尼或其盐、对甲氧基异丁酰芬太尼或其盐、对甲氧基-2-甲氧乙酰芬太尼或其盐、对甲氧基己酰芬太尼或其盐、硫代乙酰芬太尼或其盐、N-苄基乙酰芬太尼或其盐、N-苄基丁酰芬太尼或其盐、N-苄基-(4-氯苯甲酰)芬太尼或其盐、N-苄基环丙基芬太尼或其盐、N-苄基环戊基芬太尼或其盐、N-苄基戊酰芬太尼或其盐、N-苄基呋喃芬太尼或其盐、N-苄基己酰芬太尼或其盐、N-苄基-对氟-环戊基甲酰芬太尼或其盐、N-苄基-对氟-环己基甲酰芬太尼或其盐、N-苄基-对氟-呋喃甲酰芬太尼或其盐、N-苄基-对氟-(3-氟苯甲酰)芬太尼或其盐、N-苄基-对氟-乙酰芬太尼或其盐、N-苄基-对氟-噻吩甲酰芬太尼或其盐、N-苄基-对氟-甲氧基乙酰芬太尼或其盐、N-苄基-对氟-异丁酰芬太尼或其盐、N-苄基-对氟-丁酰芬太尼或其盐、N-苄基-对氟-(4-氯苯甲酰)芬太尼或其盐、N-甲基苯甲酰芬太尼或其盐、N-甲基-(4-氯苯甲酰)芬太尼或其盐、N-甲基-(2-氟苯甲酰)芬太尼或其盐、N-(4-甲基苯乙基)-苯甲酰芬太尼或其盐、N-(4-甲基苯乙基)芬太尼或其盐、N-(4-甲基苯乙基)-异戊酰芬太尼或其盐、N-(4-甲基苯乙基)-正丁酰芬太尼或其盐、N-环丙甲酰基环丙基芬太尼或其盐、对氟芬太尼或其盐、N-(4-甲基苯乙基)-(4-氯苯甲酰)芬太尼或其盐、N-(4-甲基苯乙基)-噻吩甲酰芬太尼或其盐、N-(4-硝基苯乙基)芬太尼或其盐、戊酰阿法甲基芬太尼或其盐、N-苄基异丁酰芬太尼或其盐、N-(4-甲基苯乙基)-环己基甲酰芬太尼或其盐、N-(4-氯苯乙基)芬太尼或其盐、N-(4-甲基苯乙基)-甲氧基乙酰芬太尼或其盐、N-(4-甲基苯乙基)-乙酰芬太尼或其盐、邻甲氧基丁酰芬太尼或其盐、邻甲氧基戊酰芬太尼或其盐、3-甲基硫代乙酰芬太尼或其盐、丁酰阿法甲基芬太尼或其盐、倍他羟基-3-甲基丁酰芬太尼或其盐、3-甲基硫代丁酰芬太尼或其盐。
本发明的方法能够对待测样品中的各种不同芬太尼类化合物进行检测，极大地拓宽了其适用范围，并且无需进行复杂而耗时的预先分离不同芬太尼类衍生物的步骤。
本发明的第二个方面提供了一种组合产品，该组合产品用于制备待测样品，所述待测样品包含芬太尼类化合物并且用于通过表面增强拉曼散射来分析，所述组合产品包含凝聚剂和纳米增强基底材料，所述凝聚剂包括碘化钾和镁盐，所述碘化钾、镁盐和纳米增强基底材料相互独立地包装。
根据本发明第二个方面的一个实施方式，该组合产品可以用来制备待测样品，所述待测样品可以通过表面增强拉曼散射来检测，具体来说是检测该待测样品中包含的芬太尼类化合物。
本发明的第三个方面提供了一种检测芬太尼类化合物的方法，所述方法包括：添加步骤，该步骤包括向可能包含芬太尼类化合物的原始样品中添加凝聚剂和纳米增强基底材料，以制得待测样品，所述凝聚剂包括碘化钾和镁盐；以及利用表面增强拉曼散射测试所述待测样品中的芬太尼类化合物。该方法的添加步骤可以按照以上第一个方面的任意一个或多个实施方式进行进一步的改进，并实现相应的有益效果。
附图说明
在接下来的段落中结合附图对本发明的各种实施方式进行论述。但是此处需要指出的是，附图中所示和以下具体描述的实施方式仅仅是本发明的一些优选实施方式，本发明的保护范围由权利要求书来限定，而非仅限于这些优选的实施方式。
图1显示了根据本发明一个实施方式进行SERS的步骤和拉曼光谱仪的示意图；
图2显示了本发明实施例1-2和比较例1-3的表面增强拉曼散射光谱；
图3显示了本发明实施例3和比较例4的表面增强拉曼散射光谱；
图4显示了本发明实施例9-11的表面增强拉曼散射光谱。
具体实施方式
本文所公开的“范围”以下限和上限的形式。可以分别为一个或多个下限，和一个或多个上限。给定范围是通过选定一个下限和一个上限进行限定的。选定的下限和上限限定了特别范围的边界。所有可以这种方式进行限定的范围是包含和可组合的，即任何下限可以与任何上限组合形成一个范围。例如，针对特定参数列出了1-10和4-9的范围，理解为1-4和9-10的范围也是预料到的。此外，如果列出的最小范围值1和2并且同时列出了最大范围值3，4和5，则下面的范围可全部预料到：1-3、1-4、1-5、2-3、2-4和2-5。
在本发明中，除非有其他说明，数值范围“a-b”表示a到b之间的任意实数组合的缩略表示，其中a和b都是实数。例如数值范围“0-5”表示本文中已经全部列出了“0-5”之间的全部实数。
在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有实施方式以及优选实施方式可以相互组合形成新的技术方案。
在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有技术特征以及优选特征可以相互组合形成新的技术方案。
在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有步骤可以顺序进行，也可以随机进行，但是优选是顺序进行的。例如，所述方法包括步骤(a)和(b)，表示所述方法可包括顺序进行的步骤(a)和(b)，也可以包括顺序进行的步骤(b)和(a)。例如，所述提到所述方法还可包括步骤(c)，表示步骤(c)可以任意顺序加入到所述方法，例如，所述方法可以包括步骤(a)、(b)和(c)，也可包括步骤(a)、(c)和(b)，也可以包括步骤(c)、(a)和(b)等。但是当特别表述“以下步骤依次进行”或类似措辞的时候，则表示步骤的顺序并不是随机的。
在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的“包括”表示开放式，但是也不排除封闭式的形式。例如，所述“包括”可以表示还可以包含没有列出的其他组分，也可以仅包括列出的组分。
本发明开发的方法和组合产品用来对芬太尼类化合物进行拉曼检测。在本发明的全文中，术语“芬太尼类化合物”以及“芬太尼或其衍生物”可以彼此通用，换而言之，芬太尼类化合物表示芬太尼及其衍生物的组合。芬太尼化合物本身表示具有下式III所示结构的化合物。
Figure 179142DEST_PATH_IMAGE003
芬太尼的衍生物则是表示在芬太尼分子中与哌啶环连接的酰胺保持不变，其他的一个或多个原子或原子团进行取代而得到的化合物。根据本发明的一个实施方式，所述芬太尼类化合物可以用式I表示，当式I中R1是乙基，R2是苯基，R3是哌啶基而R4是苯乙基的时候，则式I的化合物即为式III所示的芬太尼；而当R1、R2、R3和R4的种类不同于上述情况时，式I的化合物为芬太尼的衍生物。
根据本发明的一个实施方式，在式I中，R1表示C1-C10烷基、C2-C10烯基、C1-C10烷氧基、(C1-C6)亚烷基(C1-C10)烷氧基、C3-C10环烷基、氧杂或氮杂C3-C10环烷基、C6-C16芳基、C6-C16杂芳基、(C1-C6)亚烷基(C6-C16)芳基或(C1-C6)亚烷基(C6-C16)杂芳基；优选表示C1-C3烷基、C2-C4烯基、C1-C3烷氧基、(C1-C4)亚烷基(C1-C4)烷氧基、C3-C6环烷基、氧杂或氮杂C3-C6环烷基、C6-C12芳基、C6-C12杂芳基、(C1-C4)亚烷基(C6-C12)芳基或(C1-C4)亚烷基(C6-C12)杂芳基；所述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C1-C10烷氧基、(C1-C6)亚烷基(C1-C10)烷氧基、C3-C10环烷基、氧杂或氮杂C3-C10环烷基、C6-C16芳基、C6-C16杂芳基，(C1-C6)亚烷基(C6-C16)芳基或(C1-C6)亚烷基(C6-C16)杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、碘、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、醚基、酯基、氨基、硝基、巯基。根据本发明的一个优选的实施方式，以上所述的杂芳基包括氮杂杂芳基、氧杂杂芳基和硫杂杂芳基，例如吡啶基、吡咯基、吡喃基、呋喃基、噻吩基或噁唑基，以上所述的芳基为苯基，以上所述的芳烷基为苯甲基或苯乙基。
R2表示C6-C16芳基或C6-C16杂芳基，所述C6-C16芳基或C6-C16杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、碘、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、醚基、酯基、氨基、硝基、巯基。根据本发明的一个优选的实施方式，以上所述的杂芳基包括氮杂杂芳基、氧杂杂芳基和硫杂杂芳基，例如吡啶基、吡咯基、吡喃基、呋喃基、噻吩基或噁唑基，以上所述的芳基为苯基。
R3表示式II所示的哌啶基，其*1位与R4基团共价连接，*2位与式I所示的氮原子共价连接，并且该式II所示的哌啶基中的每一个氢原子任选地且独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、碘、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、醚基、酯基、氨基、硝基、巯基；根据一个优选的实施方式，所述哌啶基被一个甲基取代。
Figure 916154DEST_PATH_IMAGE004
R4表示(C1-C6)亚烷基(C6-C16)芳基或(C1-C6)亚烷基(C6-C16)杂芳基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、碘、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、醚基、酯基、氨基、硝基、巯基。根据本发明的一个优选的实施方式，以上所述的杂芳基包括氮杂杂芳基、氧杂杂芳基和硫杂杂芳基，例如吡啶基、吡咯基、吡喃基、呋喃基、噻吩基或噁唑基，以上所述的芳基为苯基。
本发明所述的芬太尼类化合物还包括以上式I所示化合物的盐，例如式I所示化合物的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、乙二酸盐、枸橼酸盐等。另外，所述式I所示化合物的盐可以为非水合物、半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或四水合物的形式。
根据本发明的一个优选的实施方式，本发明所述的芬太尼类化合物包括以下的一种或多种，或其盐、或其盐的水合物：4-氟丁酰芬太尼、4-氟异丁酰芬太尼、丁酰芬太尼、异丁酰芬太尼、呋喃芬太尼、戊酰芬太尼、β-羟基硫代芬太尼、顺式-3-甲基芬太尼、奥芬太尼、对氟芬太尼、柠檬酸舒芬太尼、乙酰芬太尼、β-羟基-3-甲基芬太尼、4-苯胺基-N-苯乙基哌啶、瑞芬太尼、α-甲基芬太尼、N-苯乙基-4-哌啶酮、卡芬太尼、β-羟基芬太尼、3-甲基硫代芬太尼、阿芬太尼、芬太尼、乙酰阿法甲基芬太尼、丙烯酰芬太尼、硫代芬太尼、阿法甲基硫代芬太尼、四氢呋喃芬太尼、2-噻吩甲酰芬太尼、氯乙酰芬太尼、苯甲酰芬太尼、(2-氟苯甲酰)芬太尼、(3-氟苯甲酰)芬太尼、(2-氯苯甲酰)芬太尼、(4-氟苯甲酰)芬太尼、对氯呋喃甲酰芬太尼、对氯甲氧乙酰芬太尼、对氯噻吩甲酰芬太尼、对氯苯甲酰芬太尼、对氯环丙甲酰芬太尼、对氯乙酰芬太尼、环戊基甲酰芬太尼、环丁基甲酰芬太尼、庚献芬太尼、乙氧乙酰芬太尼、苯丙酰芬太尼、丁酰α-甲基芬太尼、环丁基甲酰芬太尼、异戊酰芬太尼、N-苄基丁酰芬太尼、N-苄基环丙基芬太尼、N-苄基戊酰芬太尼、N-苄基乙酰芬太尼、N-苄基己酰芬太尼、阿法甲基芬太尼、倍他羟基-3-甲基芬太尼、倍他羟基芬太尼、倍他羟基异丁酰芬太尼、倍他羟基戊酰芬太尼、硫代芬太尼、乙氧乙酰芬太尼、环戊基甲酰芬太尼、对甲基丁酰芬太尼、邻甲基芬太尼、对甲氧基丙烯酰芬太尼、N-苄基芬太尼、N-苄基-对氟芬太尼、去甲卡芬太尼、N-(4-甲基苯乙基)-异丁酰芬太尼、苯丙酰芬太尼、庚酰芬太尼、2-噻吩甲酰芬太尼、氯乙酰芬太尼、苯甲酰芬太尼、环丁基甲酰芬太尼、(2-氟苯甲酰)芬太尼、(3-氟苯甲酰)芬太尼、异戊酰基芬太尼、(2-氯苯甲酰)芬太尼、(4-氟苯甲酰)芬太尼、对氟乙酰芬太尼、对氟四氢呋喃甲酰或其芬太尼、对氟苯甲酰芬太尼、对氟噻吩甲酰芬太尼、对氟呋喃甲酰芬太尼、对氟环戊甲酰芬太尼、对氟戊酰芬太尼、邻氟芬太尼、邻氟丙烯酰芬太尼、邻氟乙酰芬太尼、间氟芬太尼、间氟甲氧乙酰芬太尼、间氟异丁酰芬太尼、间氟乙酰芬太尼、间氟呋喃芬太尼、间氟苯甲酰芬太尼、对氯芬太尼、对氯丁酰芬太尼、对氯呋喃甲酰芬太尼、对氯甲氧乙酰芬太尼、对氯噻吩甲酰芬太尼、对氯苯甲酰芬太尼、对氯环丙甲酰芬太尼、对氯乙酰芬太尼、对甲基芬太尼、对甲基-(4-氟苯甲酰)芬太尼、对甲基环戊基甲酰芬太尼、对甲基环己基甲酰芬太尼、对甲基特丁基甲酰芬太尼、对甲基环丙基甲酰芬太尼、对甲基甲氧乙酰芬太尼、对甲基噻吩甲酰芬太尼、对甲基呋喃甲酰芬太尼、对甲基苯甲酰芬太尼、对甲基乙氧基乙酰芬太尼、对甲基四氢呋喃甲酰芬太尼、对甲基-(4-氯苯甲酰)芬太尼、邻甲基呋喃甲酰芬太尼、邻甲基环己基甲酰芬太尼、邻甲基丁酰芬太尼、邻甲基苯甲酰芬太尼、邻甲基-(4-氟苯甲酰)芬太尼、邻甲基噻吩甲酰芬太尼、邻甲基环戊基甲酰芬太尼、苯甲酰阿法甲基芬太尼、己酰阿法甲基芬太尼、对甲氧基四氢呋喃芬太尼、对甲氧基异丁酰芬太尼、对甲氧基-2-甲氧乙酰芬太尼、对甲氧基己酰芬太尼、硫代乙酰芬太尼、N-苄基乙酰芬太尼、N-苄基丁酰芬太尼、N-苄基-(4-氯苯甲酰)芬太尼、N-苄基环丙基芬太尼、N-苄基环戊基芬太尼、N-苄基戊酰芬太尼、N-苄基呋喃芬太尼、N-苄基己酰芬太尼、N-苄基-对氟-环戊基甲酰芬太尼、N-苄基-对氟-环己基甲酰芬太尼、N-苄基-对氟-呋喃甲酰芬太尼、N-苄基-对氟-(3-氟苯甲酰)芬太尼、N-苄基-对氟-乙酰芬太尼、N-苄基-对氟-噻吩甲酰芬太尼、N-苄基-对氟-甲氧基乙酰芬太尼、N-苄基-对氟-异丁酰芬太尼、N-苄基-对氟-丁酰芬太尼、N-苄基-对氟-(4-氯苯甲酰)芬太尼、N-甲基苯甲酰芬太尼、N-甲基-(4-氯苯甲酰)芬太尼、N-甲基-(2-氟苯甲酰)芬太尼、N-(4-甲基苯乙基)-苯甲酰芬太尼、N-(4-甲基苯乙基)芬太尼、N-(4-甲基苯乙基)-异戊酰芬太尼、N-(4-甲基苯乙基)-正丁酰芬太尼、N-环丙甲酰基环丙基芬太尼、对氟芬太尼、N-(4-甲基苯乙基)-(4-氯苯甲酰)芬太尼、N-(4-甲基苯乙基)-噻吩甲酰芬太尼、N-(4-硝基苯乙基)芬太尼、戊酰阿法甲基芬太尼、N-苄基异丁酰芬太尼、N-(4-甲基苯乙基)-环己基甲酰芬太尼、N-(4-氯苯乙基)芬太尼、N-(4-甲基苯乙基)-甲氧基乙酰芬太尼、N-(4-甲基苯乙基)-乙酰芬太尼、邻甲氧基丁酰芬太尼、邻甲氧基戊酰芬太尼、3-甲基硫代乙酰芬太尼、丁酰阿法甲基芬太尼、倍他羟基-3-甲基丁酰芬太尼、3-甲基硫代丁酰芬太尼或其盐。以上所述的盐包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、乙二酸盐、枸橼酸盐等，这些盐可以为非水合物、半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或四水合物的形式。
根据本发明的一个实施方式，利用本发明的方法和产品进行SERS检测的待测样品可以是含有或可能含有上述芬太尼类化合物的溶液，例如有机溶液、含水溶液或水溶液，优选是所述芬太尼类化合物纯度较高的水溶液，例如芬太尼在蒸馏水、重蒸馏水或去离子水中的水溶液。本发明的方法和产品在用于对浓度较低的芬太尼类化合物水溶液进行SERS检测的时候，由于能够实现优异的灵敏度和极低的检测下限而更好地体现现有技术的其他芬太尼类化合物检测技术，但是本发明的方法和产品也依然可以用于较高浓度的芬太尼类化合物水溶液，例如0.1mol/L，或者0.5mol/L，或者1mol/L或更高浓度的芬太尼类化合物水溶液。在本发明中，所述较低浓度的芬太尼类化合物水溶液可以表示其中所有芬太尼类化合物的总浓度为mg/Kg级或μg/Kg级的水溶液，例如所有芬太尼类化合物的总浓度可以≤100mg/Kg，或者≤10mg/Kg，或者≤1mg/Kg，或者≤800μg/Kg，或者≤500μg/Kg，或者≤300μg/Kg，或者≤200μg/Kg，或者≤100μg/Kg，或者≤80μg/Kg，或者≤50μg/Kg，或者≤30μg/Kg，或者≤20μg/Kg，或者≤10μg/Kg，甚至最低达1 μg/Kg左右，或者水溶液中所有芬太尼类化合物的总浓度可以在以上所述任意两个数值相互组合构成的数值范围之内。根据本发明的一个实施方式，本发明的方法和产品可以用来对怀疑可能包含芬太尼类化合物的固体或液体物质进行检测，例如医院、警察机构、禁毒机构、海关等场所对怀疑包含芬太尼类化合物的固态或液态(例如水溶液或者在任意其他有机溶剂中的溶液)可疑样品进行检测。
不希望局限于特定的理论，也可以考虑对其他纯度相对较低的样品进行检测，例如在任选的纯化/浓缩/稀释步骤之后使用本发明的技术进行SERS检测，所述其他纯度相对较低的样品可以包括例如动物、更优选哺乳动物的体液，如尿液、唾液、汗液、血液、血清、组织液等，所述哺乳动物优选是人，也可能包括人工配制的含有或可能含有上述芬太尼类化合物的含水溶液或水溶液，或者作为实验室废水、工业废水、生活废弃物产生的含有或可能含有上述芬太尼类化合物的含水溶液或水溶液，或者从自然水体中获得的样品，所述自然水体包括海洋、河流、湖泊、池塘、地下水等等，或者从人造设施获得的样品，所述人造设施包括机井、游泳池、喷泉等。也即是说，利用本发明的方法和产品有可能还可以针对人、人以外的动物、各种废水和垃圾、自然水体或人造设施进行检测，以确定其中是否含有芬太尼类化合物或者芬太尼类化合物含量是否超标。
在本发明的方法中，可以根据具体的情况，对待测样品进行预处理(例如提取净化)之后再添加凝聚剂/纳米增强基底材料，制得能够进行SERS检测的待测样品，也可以未经上述预处理，直接添加凝聚剂/纳米增强基底材料，以制得能够进行SERS检测的待测样品。
图1显示了根据本发明一个实施方式进行SERS检测的方法。在本发明的方法中，在SERS检测之前，先将凝聚剂和纳米增强基底材料加入包含芬太尼化合物或者可能包含芬太尼类化合物的原始样品中。不希望局限于任何特定的理论，推测在凝聚剂的作用下，所述纳米增强基底材料与被测样品，特别是被测样品中的芬太尼类化合物之间发生有效的聚集，以实现被测样品中芬太尼化合物的拉曼信号强度增强。本申请的发明人通过大量深入的研究发现，拉曼信号的增强效果与一些因素息息相关，最重要的因素是凝聚剂种类的选择，另外还发现凝聚剂和纳米增强基底材料浓度和比例的选择以及各组分添加顺序的设计也可能对获得的SERS信号强度带来进一步的影响。
本发明最关键的技术突破在于开发了同时包含碘化钾和镁盐的凝聚剂，更优选所述凝聚剂仅仅包含碘化钾和镁盐。所述镁盐包括易溶于水的镁盐和微溶于水的镁盐，具体可以包括硫酸镁、氯化镁、溴化镁、碘化镁、磷酸镁、及其任意组合。优选地，所述凝聚剂由碘化钾和硫酸镁组成，或者由碘化钾和氯化镁组成，或者由碘化钾、硫酸镁和氯化镁的混合物组成。最优选所述凝聚剂由碘化钾和硫酸镁组成。
可用于本发明的纳米增强基底材料包括贵金属元素0价的纳米胶体，例如以下元素的纳米胶体：金、银、铜、或其合金、或其混合物。最优选使用金纳米胶体。这些纳米胶体的平均粒径可以为10-100 nm，例如2-90 nm，或者5-80 nm，或者8-70 nm，或者10-60 nm，或者15-50nm，或者20-40 nm，或者25-30nm，或者可以在以上所述数值范围任意上限或下限相互组合获得的数值范围之内。这些贵金属纳米胶体的合成方法是本领域已知的，例如可以通过对溶液相中的贵金属盐(例如氯金酸、硝酸银等)进行还原反应(例如使用柠檬酸钠等还原剂)来制备贵金属纳米胶体，通过控制反应条件可以对产物的粒径进行调控。这些贵金属纳米胶体通常具有良好的分散性和稳定性，在不受污染的情况下可以稳定保存，有效期超过十二个月。可以根据文献或技术手册记载的步骤很方便地合成具有所需粒径的纳米胶体颗粒，也可以从各供应商处(例如厦门市普识纳米科技有限公司)购得。
根据本发明的一个实施方式，添加到待测样品中的所述纳米胶体的浓度可以为0.001-10重量%，以纳米胶体的总重量为基准计，例如可以为0.005-8重量%，或者0.01-5重量%，或者0.1-1重量%，例如可以为以下任意两个端值结合起来获得的浓度范围之内：0.001重量%，或者0.002重量%，或者0.005重量%，或者0.008重量%，或者0.01重量%，或者0.02重量%，或者0.05重量%，或者0.08重量%，或者0.1重量%，或者0.2重量%，或者0.3重量%，或者0.4重量%，或者0.5重量%，或者0.6重量%，或者0.8重量%，或者1重量%，或者1.5重量%，或者2重量%，或者2.5重量%，或者3重量%，或者4重量%，或者5重量%，或者8重量%，或者10重量%。根据文献手册在实验室中制备的或者从供应商购得的纳米胶体如果具有合适的浓度，则可以直接使用，或者也可以进行适当的定量浓缩稀释之后使用。在下文中，无论纳米胶体是否经过浓缩或稀释，统一将其称作纳米胶体的水悬浮液。
根据本发明的一些实施方式，本发明的方法中“向可能包含芬太尼类化合物的待测样品中添加凝聚剂和纳米增强基底材料”的步骤可以通过以下方式进行：分别配制特定浓度的碘化钾溶液(例如水溶液)、镁盐溶液(例如水溶液)和纳米胶体悬浮液(例如纳米胶体的水悬浮液)，然后依次或同时加入待测样品中，优选按照以下顺序添加：首先添加碘化钾水溶液，然后添加镁盐水溶液，再然后添加纳米胶体水悬浮液。
用来对样品进行稀释、配制上述水溶液和水悬浮液的水可以是蒸馏水、去离子水或超纯水。
根据一个实施方式，所述碘化钾水溶液的浓度可以为0.005至1摩尔/升，优选为0.01-0.1摩尔/升，例如可以为以下任意两个端值结合起来获得的浓度范围之内：0.005摩尔/升、或0.008摩尔/升、或0.01摩尔/升、或0.02摩尔/升、或0.03摩尔/升、或0.05摩尔/升、或0.06摩尔/升、或0.08摩尔/升、或0.1摩尔/升、或0.2摩尔/升、或0.5摩尔/升、或0.8摩尔/升、或0.9摩尔/升、或1.0摩尔/升。
根据另一个实施方式，所述镁盐水溶液的浓度可以为0.001至1摩尔/升，优选为0.05-0.5摩尔/升，例如可以为以下任意两个端值结合起来获得的浓度范围之内：0.001摩尔/升、或0.002摩尔/升、或0.004摩尔/升、或0.005摩尔/升、或0.008摩尔/升、或0.01摩尔/升、或0.02摩尔/升、或0.03摩尔/升、或0.05摩尔/升、或0.06摩尔/升、或0.08摩尔/升、或0.1摩尔/升、或0.2摩尔/升、或0.5摩尔/升、或0.8摩尔/升、或0.9摩尔/升、或1.0摩尔/升。对于包含两种或更多种镁盐的情况，上述浓度则为以镁离子摩尔浓度计算的全部镁盐的总体摩尔浓度。优选使用的镁盐水溶液是浓度为0.05-0.5摩尔/升的硫酸镁水溶液或者氯化镁水溶液，更优选是浓度为0.05-0.5摩尔/升的硫酸镁水溶液。
根据本发明一个优选的实施方式，添加到待测样品中的碘化钾水溶液和镁盐水溶液的体积比可以为1:10至10:1，例如可以为1:8至8:1，或者为1:6至6:1，或者为1:5至5:1，或者为1:2至2:1，或者约为1:2至1:1。
根据本发明另一个优选的实施方式，以添加到待测样品中的碘化钾水溶液和镁盐水溶液分别包含的碘化钾的摩尔量和镁盐的摩尔量计算，所述碘化钾和镁盐的摩尔比可以为1:20至20:1，例如可以为1:18至18:1，或者为1:16至16:1，或者为1:15至15:1，或者为1:12至12:1，或者为1:10至10:1，或者为1:8至8:1，或者为1:6至6:1，或者为1:6至5:1，或者为1:5至2:1，或者为1:5至1:1，或者为1:5至1:2，或者为1:5至1:3，也可以以上任意两个端值结合起来获得的浓度范围之内。
根据本发明另一个优选的实施方式，添加到待测样品中的碘化钾水溶液和纳米胶体水悬浮液的体积比可以为1:20至20:1，例如可以为1:18至10:1，或者为1:16至8:1，或者为1:15至2:1，或者为1:14至1:1，或者为1:12至1:2，或者为1:11至1:5，或者为1:10-1:8。
根据本发明另一个优选的实施方式，所取的待测样品与碘化钾水溶液的体积比可以为1:1至10:1，例如可以为1:1至8:1，或者为2:1至6:1，或者为3:1至5:1，或者为4:1至7:1，或者约为1:1。
根据本发明另一个优选的实施方式，待测样品、碘化钾水溶液、镁盐水溶液以及纳米胶体水悬浮液的体积比可以为1:1:1:10。
根据本发明的一个优选实施方式，待测样品、碘化钾水溶液、镁盐水溶液以及纳米胶体水悬浮液的混合物优选具有固定的总体积，这样可以便于SERS操作的标准化，能够使得操作人员对SERS的步骤更为熟悉和便捷，更为容易地获取SERS检测结果，同时能够有效地避免系统误差和人为操作带来的误差。例如，上述混合物的总体积可以为5-5000微升，例如10-4000微升，或者为15-3000微升，或者为20-2000微升，或者为25-1500微升，或者为30-1000微升，或者为40-800微升，或者为50-700微升，或者为60-600微升，或者为80-500微升，或者为100-400微升，或者为200-300微升。
在将碘化钾水溶液、镁盐水溶液和纳米胶体水悬浮液依次或同时加入原始样品中之后，通过振荡、振摇容器数秒至数分钟，使得各组分充分混合均匀，原始样品与纳米增强基底有效结合从而获得拉曼增强信号，然后使用拉曼光谱仪进行SERS检测。所使用的拉曼光谱仪可以是目前已有的大型拉曼光谱仪或小型便携式拉曼光谱仪，或者是以后随着科技发展新出现的新型拉曼光谱仪，总体来说，任意的能够对液体样品进行检测的拉曼光谱仪均可以用于实施本申请的SERS检测，并实现检测下限显著提高的效果。根据本发明的一个优选的实施方式，使用便携式拉曼光谱仪进行拉曼检测。例如可以使用如图1所示的赛默飞世尔科技(Thermo Fisher Scientific)生产的便携式拉曼光谱仪。
根据本发明的实施方式，发现通过采用本发明的方法，对待测样品中芬太尼类化合物的检测下限最低可以达到1 ng/mL，相对于现有的各类芬太尼检测技术，检测灵敏度至少提高了两个数量级。
另外，使用本发明的方法可以对待测样品中包含的具有不同结构的各种芬太尼类化合物进行检测，并且均可实现以上所述的灵敏度。
本发明的另一个实施方式还提供了一种组合产品，该组合产品可以为试剂盒或原料包的形式，其包含碘化钾、镁盐和纳米增强基底材料，优选所述碘化钾、镁盐和纳米增强基底材料各自独立地包装。所述镁盐和碘化钾可以为固体形式，能够使用水溶解而很容易地获得以上所述的浓度以及相互之间的体积比和/或摩尔比；或者镁盐和碘化钾也可以为预先配制好的水溶液形式，优选具有以上所述的浓度和相互之间的体积比和/或摩尔比。所述纳米增强基底材料为含水胶体的形式，能够直接使用或者经过浓缩或稀释之后使用，优选其浓度和体积均预先确定，可以直接使用。
本发明的方法非常简便，待测样品的准备过程仅需非常简便的混合和振摇步骤即可完成，通过SERS测试能够在数秒内完成芬太尼化合物的精确而高灵敏度的检测，配合便携式拉曼光谱仪能够实现现场实时快捷检测。
实施例
为了更好地理解本发明，下面结合实施例以及附图对本发明进一步说明。以下实施例只用于对本发明进行进一步的阐明，不能理解为对本发明内容的限制，任何根据本发明的发明思路和技术方案作出一些非本质的改进和调整，都将涵盖在本发明的保护范围之内。
在以下实施例中，如果记载了“按照与上述某实施例相同的步骤进行操作，区别仅在于……”，则表示采用随后记载的工艺条件和步骤，而其他没有提及的工艺条件和步骤按照引用的之前的实施例的记载。
试剂和仪器
以下实施例中所使用的不同粒径的金胶体均购自厦门市普识纳米科技有限公司；各种无机盐以及芬太尼化合物均为从供应商购得的分析纯样品，未经纯化直接使用；所使用的拉曼光谱仪是赛默飞世尔科技(Thermo Fisher Scientific)生产的便携式拉曼光谱仪。
实施例1-3和对比例1-4
在以下的实施例1-3和对比例1-4中，使用表1或表2所示的组成分别进行SERS检测。具体来说，选择N-(1-苯基哌啶-4-基)-N-(对甲苯基)环己烷甲酰胺或N-苯基-N-(1-(1-苯基丙烷-2-基)哌啶-4-基)苯甲酰胺盐酸盐作为芬太尼类化合物的示例，使用去离子水将其分别配制为10 μg/mL和10 ng/mL的水溶液，作为原始样品，将20微升该原始样品放置在一个与所述便携式拉曼光谱仪配套使用的容积为4毫升的有盖玻璃瓶中，将下表1或表2所示的20微升凝聚剂第一组分水溶液、20微升凝聚剂第二组分水溶液、和200微升纳米增强基底材料按照上述顺序依次加入原始样品中，盖上玻璃瓶，手动振摇数秒钟使其均匀混合，得到待测样品，然后将玻璃瓶放入便携式拉曼光谱仪进行检测，获得的拉曼光谱如图2和图3所示。
表1：发明实施例1-2和对比例1-3使用的配方：
Figure 439539DEST_PATH_IMAGE005
在实施例1-2和对比例1-3中，使用的待测样品是浓度为10 μg/mL的N-(1-苯基哌啶-4-基)-N-(对甲苯基)环己烷甲酰胺水溶液。
测得的拉曼光谱如图2所示，从中可以清楚地看到，对于10 μg/mL的芬太尼类化合物，只有使用碘化钾和镁盐的组合能够在拉曼光谱中清楚地观察到芬太尼类化合物的特征峰，从而实现有效的检测。
表2：发明实施例3和对比例4使用的配方：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
在实施例3和对比例4中，使用的待测样品是浓度为10 ng/mL的N-苯基-N-(1-(1-苯基丙烷-2-基)哌啶-4-基)苯甲酰胺盐酸盐的水溶液，比较例4没有添加凝聚剂的第二组分，而是用相同体积的去离子水代替。
测得的拉曼光谱如图3所示，从中可以清楚地看到，对于10 ng/mL的芬太尼类化合物，只有使用碘化钾和镁盐的组合能够在拉曼光谱中清楚地观察到芬太尼类化合物的特征峰，从而实现有效的检测。
实施例4-8：
在该实施例中，考察了凝聚剂的浓度对SERS检测结果的影响。具体来说，选择N-苯基-N-(1-(1-苯基丙烷-2-基)哌啶-4-基)苯甲酰胺盐酸盐作为芬太尼类化合物的示例，使用去离子水将其配制为10 ng/mL的水溶液，作为原始样品，将20微升该原始样品放置在一个与所述便携式拉曼光谱仪配套使用的容积为4毫升的有盖玻璃瓶中，将下表3所示的20微升凝聚剂第一组分水溶液、20微升凝聚剂第二组分水溶液、和200微升纳米增强基底材料按照上述顺序依次加入该原始样品中，盖上玻璃瓶，手动振摇数秒钟使其均匀混合以得到待测样品，然后将玻璃瓶放入便携式拉曼光谱仪进行检测。
表3：发明实施例4-8使用的凝聚剂浓度和拉曼光谱中芬太尼类化合物特征峰的强度
Figure DEST_PATH_IMAGE008
结果发现，碘化钾浓度为0.01-0.1mol/L，且硫酸镁浓度为0.05-0.5mol/L的实施例获得的拉曼光谱中属于芬太尼类化合物的特征峰特别强；实施例8的特征峰较弱，但是仍然可以进行拉曼表征；实施例4的特征峰极弱，仅勉强可以进行拉曼表征。
实施例9-11：
在该实施例中，考察了试剂加入顺序对SERS检测结果的影响。具体来说，选择苯甲酰芬太尼作为芬太尼类化合物的示例，使用去离子水将其配制为1 ng/mL的水溶液，作为原始样品。将20微升该原始样品、20微升浓度为0.05mol/L的碘化钾水溶液、20微升浓度为0.1mol/升的硫酸镁水溶液、和200微升纳米增强基底材料(金胶体，粒径35纳米，0.01重量%)分别按照以下表4所示的顺序加入一个与所述便携式拉曼光谱仪配套使用的容积为4毫升的有盖玻璃瓶中，盖上玻璃瓶，手动振摇数秒钟使其均匀混合以得到待测样品，然后将玻璃瓶放入便携式拉曼光谱仪进行检测。结果如图4所示。
表4实施例9-11的组分添加顺序
Figure DEST_PATH_IMAGE010
从图4可以看到，虽然三个实施例均能观察到芬太尼化合物在1000cm-1的特征峰，但是当采用实施例11所述的组分添加顺序的时候，可以进一步实现灵敏度的显著提高，甚至可以对芬太尼浓度低达1 ng/mL的水溶液进行良好的检测。
综上所述，本发明开发了一种检测芬太尼化合物的新技术，通过选择碘化钾和镁盐作为凝聚剂，实现了操作简便、低成本、快捷和精度高等优点，最主要的优点是能够将灵敏度提高两个数量级。另外还发现通过选择具体的镁盐种类、选择各组分的浓度和相对比例、以及选择组分添加顺序，可以实现灵敏度的进一步提高。另外，所有的芬太尼类化合物在拉曼光谱中都具有共有的特征峰(例如在大约1000 cm-1)，因此通过本发明的方法可以针对所有的芬太尼类化合物实现有效的检测，甚至还能够根据芬太尼类化合物在其他特定拉曼位移处的特征峰很容易地鉴别特定芬太尼衍生物的种类，例如环戊基芬太尼在大约892cm-1处具有其特征峰，可以据此将其与其他芬太尼衍生物区分。

Claims (10)

1.一种制备用于表面增强拉曼光谱分析的待测样品的方法，所述方法包括：
-添加步骤，所述添加步骤向包含芬太尼类化合物的原始样品中添加凝聚剂和纳米增强基底材料，以制得所述包含芬太尼类化合物的待测样品，所述凝聚剂包括碘化钾和镁盐。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述镁盐选自硫酸镁、氯化镁、溴化镁、碘化镁、磷酸镁、及其任意组合；优选地，所述镁盐是硫酸镁或氯化镁；更优选地，所述镁盐是硫酸镁。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述纳米增强基底材料包括选自以下金属的纳米胶体：金、银、铜、或其合金、或其混合物。
4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述碘化钾和所述镁盐的摩尔比为1:20至20:1。
5.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，添加到所述原始样品中的碘化钾溶液和纳米胶体悬浮液的体积比为1:20至20:1。
6.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述原始样品与所述碘化钾溶液的体积比为1:1至10:1。
7.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述添加步骤包括：
-向所述原始样品中添加所述碘化钾；
-向已添加碘化钾的样品中添加所述镁盐；
-向已添加碘化钾和镁盐的样品中添加所述纳米增强基底材料。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述芬太尼类化合物是式I所示的化合物或其盐：
Figure 990994DEST_PATH_IMAGE002
其中R1表示C1-C10烷基、C2-C10烯基、C1-C10烷氧基、(C1-C6)亚烷基(C1-C10)烷氧基、C3-C10环烷基、氧杂或氮杂C3-C10环烷基、C6-C16芳基、C6-C16杂芳基、(C1-C6)亚烷基(C6-C16)芳基或(C1-C6)亚烷基(C6-C16)杂芳基，所述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C1-C10烷氧基、(C1-C6)亚烷基(C1-C10)烷氧基、C3-C10环烷基、氧杂或氮杂C3-C10环烷基、C6-C16芳基、C6-C16杂芳基，(C1-C6)亚烷基(C6-C16)芳基或(C1-C6)亚烷基(C6-C16)杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、碘、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、醚基、酯基、氨基、硝基、巯基；
R2表示C6-C16芳基或C6-C16杂芳基，所述C6-C16芳基或C6-C16杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、碘、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、醚基、酯基、氨基、硝基、巯基；
R3表示式II所示的哌啶基，其*1位与R4基团共价连接，*2位与式I所示的氮原子共价连接，并且该式II所示的哌啶基中的每一个氢原子任选地且独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、碘、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、醚基、酯基、氨基、硝基、巯基；
Figure 908134DEST_PATH_IMAGE004
R4表示(C1-C6)亚烷基(C6-C16)芳基或(C1-C6)亚烷基(C6-C16)杂芳基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、碘、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、醚基、酯基、氨基、硝基、巯基。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述芬太尼类化合物选自以下的一种或多种：4-氟丁酰芬太尼、4-氟异丁酰芬太尼、丁酰芬太尼、异丁酰芬太尼或其盐、呋喃芬太尼或其盐、戊酰芬太尼或其盐、β-羟基硫代芬太尼、顺式-3-甲基芬太尼或其盐、奥芬太尼、对氟芬太尼、柠檬酸舒芬太尼、乙酰芬太尼、β-羟基-3-甲基芬太尼、4-苯胺基-N-苯乙基哌啶、瑞芬太尼或其盐、α-甲基芬太尼或其盐、N-苯乙基-4-哌啶酮、卡芬太尼、β-羟基芬太尼、3-甲基硫代芬太尼或其盐、阿芬太尼、芬太尼、乙酰阿法甲基芬太尼、丙烯酰芬太尼或其盐、硫代芬太尼或其盐、阿法甲基硫代芬太尼或其盐、四氢呋喃芬太尼、2-噻吩甲酰芬太尼或其盐、氯乙酰芬太尼或其盐、苯甲酰芬太尼或其盐、(2-氟苯甲酰)芬太尼或其盐、(3-氟苯甲酰)芬太尼或其盐、(2-氯苯甲酰)芬太尼或其盐、(4-氟苯甲酰)芬太尼或其盐、对氯呋喃甲酰芬太尼或其盐、对氯甲氧乙酰芬太尼或其盐、对氯噻吩甲酰芬太尼或其盐、对氯苯甲酰芬太尼或其盐、对氯环丙甲酰芬太尼或其盐、对氯乙酰芬太尼或其盐、环戊基甲酰芬太尼或其盐、环丁基甲酰芬太尼或其盐、庚献芬太尼或其盐、乙氧乙酰芬太尼或其盐、苯丙酰芬太尼或其盐、丁酰α-甲基芬太尼或其盐、环丁基甲酰芬太尼或其盐、异戊酰芬太尼或其盐、N-苄基丁酰芬太尼或其盐、N-苄基环丙基芬太尼或其盐、N-苄基戊酰芬太尼或其盐、N-苄基乙酰芬太尼或其盐、N-苄基己酰芬太尼或其盐、阿法甲基芬太尼或其盐、倍他羟基-3-甲基芬太尼或其盐、倍他羟基芬太尼或其盐、倍他羟基异丁酰芬太尼或其盐、倍他羟基戊酰芬太尼或其盐、硫代芬太尼或其盐、乙氧乙酰芬太尼或其盐、环戊基甲酰芬太尼或其盐、对甲基丁酰芬太尼或其盐、邻甲基芬太尼或其盐、对甲氧基丙烯酰芬太尼或其盐、N-苄基芬太尼或其盐、N-苄基-对氟芬太尼或其盐、去甲卡芬太尼或其盐、N-(4-甲基苯乙基)-异丁酰芬太尼或其盐、苯丙酰芬太尼或其盐、庚酰芬太尼或其盐、2-噻吩甲酰芬太尼或其盐、氯乙酰芬太尼或其盐、苯甲酰芬太尼或其盐、环丁基甲酰芬太尼或其盐、(2-氟苯甲酰)芬太尼或其盐、(3-氟苯甲酰)芬太尼或其盐、异戊酰基芬太尼或其盐、(2-氯苯甲酰)芬太尼或其盐、(4-氟苯甲酰)芬太尼或其盐、对氟乙酰芬太尼或其盐、对氟四氢呋喃甲酰或其芬太尼、对氟苯甲酰芬太尼或其盐、对氟噻吩甲酰芬太尼或其盐、对氟呋喃甲酰芬太尼或其盐、对氟环戊甲酰芬太尼或其盐、对氟戊酰芬太尼或其盐、邻氟芬太尼或其盐、邻氟丙烯酰芬太尼或其盐、邻氟乙酰芬太尼或其盐、间氟芬太尼或其盐、间氟甲氧乙酰芬太尼或其盐、间氟异丁酰芬太尼或其盐、间氟乙酰芬太尼或其盐、间氟呋喃芬太尼或其盐、间氟苯甲酰芬太尼或其盐、对氯芬太尼或其盐、对氯丁酰芬太尼或其盐、对氯呋喃甲酰芬太尼或其盐、对氯甲氧乙酰芬太尼或其盐、对氯噻吩甲酰芬太尼或其盐、对氯苯甲酰芬太尼或其盐、对氯环丙甲酰芬太尼或其盐、对氯乙酰芬太尼或其盐、对甲基芬太尼或其盐、对甲基-(4-氟苯甲酰)芬太尼或其盐、对甲基环戊基甲酰芬太尼或其盐、对甲基环己基甲酰芬太尼或其盐、对甲基特丁基甲酰芬太尼或其盐、对甲基环丙基甲酰芬太尼或其盐、对甲基甲氧乙酰芬太尼或其盐、对甲基噻吩甲酰芬太尼或其盐、对甲基呋喃甲酰芬太尼或其盐、对甲基苯甲酰芬太尼或其盐、对甲基乙氧基乙酰芬太尼或其盐、对甲基四氢呋喃甲酰芬太尼或其盐、对甲基-(4-氯苯甲酰)芬太尼或其盐、邻甲基呋喃甲酰芬太尼或其盐、邻甲基环己基甲酰芬太尼或其盐、邻甲基丁酰芬太尼或其盐、邻甲基苯甲酰芬太尼或其盐、邻甲基-(4-氟苯甲酰)芬太尼或其盐、邻甲基噻吩甲酰芬太尼或其盐、邻甲基环戊基甲酰芬太尼或其盐、苯甲酰阿法甲基芬太尼或其盐、己酰阿法甲基芬太尼或其盐、对甲氧基四氢呋喃芬太尼或其盐、对甲氧基异丁酰芬太尼或其盐、对甲氧基-2-甲氧乙酰芬太尼或其盐、对甲氧基己酰芬太尼或其盐、硫代乙酰芬太尼或其盐、N-苄基乙酰芬太尼或其盐、N-苄基丁酰芬太尼或其盐、N-苄基-(4-氯苯甲酰)芬太尼或其盐、N-苄基环丙基芬太尼或其盐、N-苄基环戊基芬太尼或其盐、N-苄基戊酰芬太尼或其盐、N-苄基呋喃芬太尼或其盐、N-苄基己酰芬太尼或其盐、N-苄基-对氟-环戊基甲酰芬太尼或其盐、N-苄基-对氟-环己基甲酰芬太尼或其盐、N-苄基-对氟-呋喃甲酰芬太尼或其盐、N-苄基-对氟-(3-氟苯甲酰)芬太尼或其盐、N-苄基-对氟-乙酰芬太尼或其盐、N-苄基-对氟-噻吩甲酰芬太尼或其盐、N-苄基-对氟-甲氧基乙酰芬太尼或其盐、N-苄基-对氟-异丁酰芬太尼或其盐、N-苄基-对氟-丁酰芬太尼或其盐、N-苄基-对氟-(4-氯苯甲酰)芬太尼或其盐、N-甲基苯甲酰芬太尼或其盐、N-甲基-(4-氯苯甲酰)芬太尼或其盐、N-甲基-(2-氟苯甲酰)芬太尼或其盐、N-(4-甲基苯乙基)-苯甲酰芬太尼或其盐、N-(4-甲基苯乙基)芬太尼或其盐、N-(4-甲基苯乙基)-异戊酰芬太尼或其盐、N-(4-甲基苯乙基)-正丁酰芬太尼或其盐、N-环丙甲酰基环丙基芬太尼或其盐、对氟芬太尼或其盐、N-(4-甲基苯乙基)-(4-氯苯甲酰)芬太尼或其盐、N-(4-甲基苯乙基)-噻吩甲酰芬太尼或其盐、N-(4-硝基苯乙基)芬太尼或其盐、戊酰阿法甲基芬太尼或其盐、N-苄基异丁酰芬太尼或其盐、N-(4-甲基苯乙基)-环己基甲酰芬太尼或其盐、N-(4-氯苯乙基)芬太尼或其盐、N-(4-甲基苯乙基)-甲氧基乙酰芬太尼或其盐、N-(4-甲基苯乙基)-乙酰芬太尼或其盐、邻甲氧基丁酰芬太尼或其盐、邻甲氧基戊酰芬太尼或其盐、3-甲基硫代乙酰芬太尼或其盐、丁酰阿法甲基芬太尼或其盐、倍他羟基-3-甲基丁酰芬太尼或其盐、3-甲基硫代丁酰芬太尼或其盐。
10.一种组合产品，该组合产品用于制备用于表面增强拉曼光谱分析的待测样品，所述待测样品包含芬太尼类化合物，所述组合产品包含凝聚剂和纳米增强基底材料，所述凝聚剂包括碘化钾和镁盐，所述碘化钾、镁盐和纳米增强基底材料相互独立地包装。
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