CN1133680C

CN1133680C - 一种生物降解性三元共聚酯及其制法

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Publication number: CN1133680C
Application number: CNB991059840A
Authority: CN
Inventors: 王身国; 蔡晴; 贝建中
Original assignee: Institute of Chemistry CAS
Current assignee: Institute of Chemistry CAS
Priority date: 1999-04-26
Filing date: 1999-04-26
Publication date: 2004-01-07
Anticipated expiration: 2019-04-26
Also published as: CN1271742A

Abstract

本发明涉及一种具有生物降解性的乙交酯-L-丙交酯-己内酯三元共聚酯及其制备方法。用ε-己内酯或其衍生物同L-丙交酯或L-丙交酯同D，L-丙交酯的混合物、以及乙交酯，在催化剂异辛酸亚锡或钛酸丁酯的作用下(用量为投料反应物料总重量的0.001～1.5%)和真空(低于15Pa)条件下，于130～190℃反应3～120小时，得到聚乙交酯-聚丙交酯-聚己内酯三元共聚物。其乙醇酸∶乳酸∶己醇酸单元比可在(8～70)∶(8～70)∶(10～90)(mol%)之间调节，L-丙交酯同D，L-丙交酯单元比可在1∶0～1∶1之间调节。此聚合物具有优良生物降解性能和力学性能，生物降解速度可以调节，且制备方法简易，便于生产。

Description

一种生物降解性三元共聚酯及其制法

本发明涉及具有生物降解性的三元共聚酯，特别涉及一种乙交酯-L-丙交酯-己内酯三元共聚酯及其制备方法。

生物降解高分子是可以被酶或微生物促进降解，从而分子量下降、失去强度，以致最终降解或为小分子、单体，或成为二氧化碳和水的高分子。由于利用生物降解高分子作为医用缝合线、骨钉或其他医用修复材料后，可以利用材料会自行在体内降解和代谢，最终或被排出体外、或被机体所吸收，从而可以免除在器官修复后再需将它们取出的麻烦；以及用这样的材料作为药物载体后可以实现药物的长期控制释放和恒速释放等等，因此生物降解高分子在医学领域具有十分重要和不可替代的作用。生物降解高分子对于防止环境污染同样具有十分重要的意义，一旦它们的价格得到下降，将会在农业、环保等事业上具有不可估量的应用前景。

生物降解高分子最重要的应用性能是具有合宜的生物降解速度。脂肪族聚酯由于其中的酯键可以水解从而引起主链断裂，因此是一类良好的生物降解高分子。聚己内酯作为一种脂肪族聚酯，既具有优良的药物透过性，又具有一定的生物降解性能，因而是一类较好的生物医用材料。然而由于其结晶性强、亲水性较差，因而生物降解速度十分缓慢。中国发明专利(ZL92113100.3)通过将聚己内酯同具有优良亲水性和生物相容性的聚醚共聚的方法降低聚己内酯的结晶性和提高共聚物的亲水性，达到了改进聚己内酯生物降解性的目的。鉴于聚乙交酯、聚丙交酯都是具有优于聚己内酯生物降解性能的脂肪族聚酯，Teyssie等(Macromolecules，1986，19，1828[美])曾报道通过己内酯同丙交酯的共聚，制备既具有优良的药物通透性，又具有可控生物降解速度的聚己内酯-聚丙交酯共聚物。但是此法需使用特殊的催化剂，制备条件苛刻，所以整个合成步骤较长，制备过程复杂，而且此共聚物的亲水性能仍然较差，降解速度不易控制。Amarpreet等(J.Biomed.Mater.Res.，1990，24，1937)报导乙交酯-D，L-丙交酯-己内酯三元共聚物的生物降解速度可在大范围内进行调节，是一类很好的生物降解高分子。然而，由于有报道D-乳酸对神经心脏有一定毒性(Chan-L等，Integr.Physiol.Behav.Sci.，1994，29，383)，因此对大量使用D，L-乳酸尚有一定争议，对这样的生物降解高分子是否完全适合作为体内使用的医用材料尚有待进一步确认。

本发明克服了已有技术中产物具有毒性，作为医用材料会产生不利影响的缺点，以及有的合成方法复杂，制备条件苛刻的缺点，而提供了一种乙交酯-L-丙交酯-己内酯三元共聚酯及其制备方法。

本发明的生物降解性乙交酯-L-丙交酯-己内酯三元无规共聚物的化学结构式如下：～(1/2GA)m₁-(1/2LA)l₁(1/2CL)n₁-(1/2GA)m₂-(1/2LA)l₂-(1/2CL)n₂～式中：GA为

乙交酯LA为

丙交酯CL为 ε-己内酯

R是H、或为C₁～C₄的烷基。

m＝m₁+m₂+...+m_i＝10～230

l＝l₁+l₂+...+l_i＝10～230

n＝n₁+n₂+...+n_i＝10～250

m∶l∶n＝(8～70)∶(8～70)∶(10～90)(mol％)

本发明的乙交酯-L-丙交酯-己内酯三元共聚酯的制备方法是采用一步直接开环共聚的方法，即将乙交酯、L-丙交酯和己内酯混合均匀后，在催化剂存在下于低子15Pa真空条件直接开环共聚，聚合反应温度130～190℃，反应时间3～120小时。最佳反应温度为140～170℃，反应时间20～80小时。

本发明可直接使用无毒性的商品钛酸丁酯或异辛酸亚锡为催化剂，催化剂用量为投料反应物料总重量的0.001～1.5％，最佳催化剂用量为投料反应物料总重量的0.005～1.0％。

本发明共聚酯的生物降解速度可以通过调节乙交酯、L-丙交酯和己内酯三个组分的配比、调节己内酯的种类、丙交酯的种类(L-丙交酯，D-丙交酯，D，L-丙交酯)和比例等因素来调节。

本发明的第一个技术特征是全部或部分采用L-丙交酯作为乙交酯和己内酯的共聚成分，以减小、或完全避免D，L-丙交酯可能引起的生理毒性，L-丙交酯同D，L-丙交酯的单元比可在1∶0～1∶1之间调节，因此更能符合医学应用的要求。

本发明的第二个技术特征是由于聚L-丙交酯具有结晶性，生物降解速度比呈无定型结构的聚D，L-丙交酯缓慢，因此通过调节控制丙交酯的种类及比例，可使本发明的乙交酯、L-丙交酯和己内酯三元共聚酯的生物降解速度比由D，L-丙交酯合成的共聚酯在更大的范围内变化。

本发明的第三个技术特征是由于聚L-丙交酯具有结晶性，因此可使用对结晶性高分子的检测手段(如结晶度测定、热性质测定、光学行为的测定等)对本发明的三元共聚酯进行检测。

本发明的第四个技术特征是采用具有优良药物透过性的聚己内酯作为共聚酯的组成成分，因此可通过调节共聚酯中己内酯的种类和聚己内酯的组成比来调节共聚酯的药物释放性能，同时也可改变共聚酯的生物降解性能、力学性能及加工性能。

本发明的第五个技术特征是采用L-丙交酯及己内酯作为乙交酯的共聚组分，从而可在发挥聚乙交酯优良生物降解性能的同时，大大改善其力学机械性能及溶解性能，使所生成的共聚酯可采用溶液法、热熔法或挤出法、热压法等各种方法进行加工成型，可被加工成各种复杂的形状供医学、组织工程及其它方面的应用。

本发明的第六个技术特征是使用无毒性、已商品化、且已被批准可以用于医用材料的化学品钛酸丁酯或异辛酸亚锡为催化剂，因此既利于进行大规模生产，也利于将由此方法合成的共聚物应用于制备应用制品。

本发明的第七个技术特征是采用各种单体一步直接合成三元共聚物，具有工艺简单、流程短、价廉、利于大规模生产的特点。

本发明中的己内酯成分是ε-己内酯、ε-烷基己内酯，所述的烷基为C₁-C₄的烷基，即ε-甲基己内酯、ε-乙基己内酯、ε-丙基(或异丙基)己内酯和ε-丁基(或异丁基)己内酯等取代的己内酯中的任一种。最好的是ε-己内酯和ε-甲基己内酯中的任一种。丙交酯成分可以是L-丙交酯，也可以是含有部分D-丙交酯、D，L-丙交酯的L-丙交酯的混合物，最好是L-丙交酯。第三组分是乙交酯。

本发明的乙交酯-L-丙交酯-己内酯三元共聚酯具有优良的生物降解性、良好的药物通透性、生物相容性和无毒性，且降低了共聚内酯的结晶性，改善和调节了共聚酯的亲水性和生物降解速度，是一类新型的生物降解高分子，具有广泛的生物医学用途。此共聚酯的合成方法不需要特殊的反应设备、流程短、工艺简单、便于工艺化生产。由于共聚酯产物的性能随其组成比，以及其中的组分种类而改变，因此可以简单地通过控制投料的组分及配比，有效方便地调节共聚产物的性能。

实施例1、乙交酯6.57g、L-丙交酯8.17g、ε-己内酯2.88g，混合均匀后在惰性气氛(氩气或氮气)保护下，加入异辛酸亚锡0.015g，然后在真空条件下(低于15Pa)下于170℃反应30小时。得到的三元共聚酯特性粘数[η]＝1.29(dl/g)(30℃)，组成比(乙醇酸单元)∶(乳酸单元)∶(己内酯单元)＝45.8∶44.1∶10.1(mol％)，由氯仿溶液所浇铸的薄膜的抗张强度为24.8MPa，断裂伸长为610％。

实施例2、

同实施例1的反应操作，采用投料比为乙交酯0.58g、L-丙交酯0.72g、ε-己内酯9.12g，得到的三元共聚酯组成比(乙醇酸单元)∶(乳酸单元)∶(己内酯单元)＝9.76∶9.35∶80.9(mol％)，特性粘数[η]＝2.26(dl/g)(30℃)，由氯仿溶液所浇铸的薄膜的抗张强度为31.5Mpa，断裂伸长为1536％。

实施例3、

同实施例1的反应操作，采用L-丙交酯同D，L-丙交酯比例为1∶1共混物，反应温度160℃，反应时间为60小时。得到的共聚物特性粘数为1.15(dl/g)。

实施例4、

同实施例1的反应操作，采用乙交酯6.0g、L-丙交酯4.0g、D，L-丙交酯4.0g，ε-(α-甲基)己内酯3.20g，在催化剂钛酸丁酯0.01g作用下，于14Pa和180℃反应25小时。此共聚物由氯仿溶液所浇铸的薄膜的抗张强度为19.7Mpa，断裂伸长为580％。

实施例5、

同实施例1的反应操作，采用钛酸丁酯为催化剂，得到的三元共聚酯特性粘数[η]＝1.05(dl/g)(30℃)，组成比(乙醇酸单元)∶(乳酸单元)∶(己内酯单元)＝48.2∶44.3∶7.5(mol％)。

实施例6、

同实施例1方法所制得的(乙醇酸单元)∶(乳酸单元)∶(己内酯单元)＝28.7∶61.2∶10.1(mol％)的乙交酯-(L-丙交酯)-己内酯三元共聚酯，由氯仿溶液所浇铸的薄膜在pH7.4的磷酸缓冲溶液和37℃温度下，进行降解实验，以聚合物特性粘数的下降来表示降解速度，结果如表1所示。

表1乙交酯-L-丙交酯-己内酯三元共聚酯的生物降解性能

降解时间(周)	0	1	2	3	5	7
降解时间(周)	0	1	2	3	5	7	[η](dl/g)	0.82	0.52	0.38	0.18	0.16	0.15

注：特性粘数[η]是在30℃，采用氯仿为溶剂测得。

Claims

1、一种生物降解三元共聚酯，其特征在于所述的三元共聚酯为乙交酯-丙交酯-己内酯三元共聚酯，其化学结构式为：

～(1/2GA)m₁-(1/2LA)l₁-(1/2CL)n₁-(1/2GA)m₂-(1/2LA)l₂-(1/2CL)n₂～式中：GA为

乙交酯LA为

丙交酯CL为

ε-己内酯

R是H、或为C₁～C₄的烷基中的任一种，

m∶l∶n＝(8～70)∶(8～70)∶(10～90)(mol％)。

2、根据权利要求1所述的三元共聚酯，其特征在于所述的成分之一的丙交酯是L-丙交酯。

3、根据权利要求1所述的三元共聚酯，其特征在于所述的丙交酯是纯L-丙交酯和L-丙交酯同D，L-丙交酯混合物中的任一种。

4、根据权利要求1所述的三元共聚酯，其特征在于所述的己内酯是ε-烷基取代己内酯，所述的烷基为C₁-C₄的烷基中的任一种。

5、根据权利要求1所述的三元共聚酯，其特征在于所述的己内酯是ε-甲基己内酯和ε-乙基己内酯。

6、根据权利要求1所述的三元共聚酯，其特征在于所述的成分之一为乙交酯。

7、根据权利要求1所述的一种生物降解高分子的制法，其特征在于其三种聚酯聚合单元投料摩尔比为乙交酯∶丙交酯∶己内酯＝(8～70)∶(8～70)∶(10～90)(mol％)，使用异辛酸亚锡或钛酸丁酯为催化剂，其用量为投料反应物料总重量的0.001～1.5％，聚合反应温度为130～190℃，反应时间为3～120小时。

8、根据权利要求1所述的一种生物降解高分子的制法，其特征在于所述的催化剂用量为0.005～1.0％。

9、根据权利要求1所述的一种生物降解高分子的制法，其特征在于所述的聚合反应温度为140～170℃。

10、根据权利要求1所述的一种生物降解高分子的制法，其特征在于所述的反应时间为20-80小时。