CN113368036A - 一种兽用恩诺沙星复合纳米凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种兽用恩诺沙星复合纳米凝胶及其制备方法，由以下质量份数的原料组成：阳离子药物载体0.5‑5份；阴离子药物载体0.5‑10份；离子交联剂0.01‑2份；蒸馏水80‑95份；恩诺沙星0.5‑5份；骨架型材料0.5‑10份。有益效果在于：通过结合纳米技术、骨架型制备技术和水凝胶技术等三种制剂制备的技术优点，显著增强了恩诺沙星胞内药物浓度以及抗菌药物与新疆南疆奶牛乳房炎性金黄色葡萄球菌小菌落变异株的粘附性，从而提高了恩诺沙星对病原菌抗菌活性；减小了其临床使用剂量，降低了恩诺沙星对新疆南疆金黄色葡萄球菌小菌落变异株性奶牛乳房炎的治疗成本。
Description
技术领域
本发明涉及兽药制备技术领域，具体涉及一种兽用恩诺沙星复合纳米凝胶及其制备方法。
背景技术
作为动物专用新型超广谱抗菌药恩诺沙星因具有独特的抗菌机理，通过干扰细菌的转录与复制，对多种细菌均有较强的杀菌作用，且毒性较小，无交叉耐药性，被广泛用于治疗畜禽的子宫炎、乳房炎、无乳综合征、消化道疾病、呼吸道和泌尿生殖疾病的治疗。
金黄色葡萄球菌是引起新疆南疆奶牛乳房炎的重要病原菌，以小菌落变异株的方式在宿主细胞内存活，形成细菌贮源地，导致奶牛长期和反复被感染。由于常规的抗菌药物在细胞内蓄积能力差，停留时间短，导致宿主细胞内的抗菌药物难以达到有效的治疗浓度。更为重要的是，金黄色葡萄球菌小菌落变异株与抗菌药物的粘附力差，导致抗菌药物与金黄色葡萄球菌小菌落变异株作用时间短，无法起到杀菌作用。
发明内容
本发明的目的就在于为了解决上述问题而提供一种兽用恩诺沙星复合纳米凝胶，详见下文阐述。
为实现上述目的，本发明提供了以下技术方案：
本发明提供的一种兽用恩诺沙星复合纳米凝胶，由以下质量份数的原料组成：
阳离子药物载体0.5-5份；
阴离子药物载体0.5-10份；
离子交联剂0.01-2份；
蒸馏水80-95份；
恩诺沙星0.5-5份；
骨架型材料0.5-10份。
作为本案优选的技术方案，所述阳离子药物载体为壳聚糖、壳寡糖、明胶、二甲基二烯丙基氯化铵、乙烯亚胺、丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵、乙烯基吡咯烷酮中的一种或两种以上的组合。
作为本案优选的技术方案，所述阴离子药物载体为聚丙烯酸、聚-异丙基甲基丙烯酰胺、羧甲基壳聚糖、卡波姆、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、肝素钠、丙烯酸、甲基丙烯酸、苯乙烯基磺酸中的一种或两种以上的组合。
作为本案优选的技术方案，所述离子交联剂为CaCl2、Na2HPO4、MgCl2、三聚磷酸钠、NaCl中的一种或两种以上组合。
作为本案优选的技术方案，所述骨架型材料为羟丙基甲基纤维、瓜尔胶、聚乙二醇、聚乙烯醇中的一种或两种以上组合。
作为优选，由以下质量份数的原料组成：
阳离子药物载体0.8-2份；
阴离子药物载体1-5份；
离子交联剂0.03-1份；
蒸馏水90-95份；
恩诺沙星0.8-2份；
骨架型材料1-5份。
作为本案优选的技术方案，由以下质量份数的原料组成：
阳离子药物载体1份；
阴离子药物载体2份；
离子交联剂0.05份；
蒸馏水93.95份；
恩诺沙星1份；
骨架型材料2份。
一种兽用恩诺沙星复合纳米凝胶的制备方法，包括以下步骤：
S110、将蒸馏水分为三部分，分别为蒸馏水1、蒸馏水2和蒸馏水3，将骨架型材料加入蒸馏水1中，加热溶解，得到溶液1；将阳离子药物载体加入蒸馏水1中，加热溶解，得到溶液2；
S120、将恩诺沙星加入溶液1中，混合均匀，得到溶液3；
S130、将离子交联剂滴加入溶液2中，混合均匀，得到溶液4；
S140、将溶液3滴加入溶液4中，混合均匀，得到溶液5；
S150、将阴离子药物载体加入蒸馏水3中，加热溶解，得到溶液6；
S160、将溶液5滴加入溶液6中，并同时搅拌，使两者混合均匀得到预混液，继续搅拌预混液使其自发形成纳米凝胶，即得恩诺沙星复合纳米凝胶。
作为优选，所述步骤S120中，恩诺沙星采用滴加的方式加入溶液1中，并在滴加的同时进行搅拌。
作为优选，所述步骤S130中，离子交联剂采用滴加的方式加入溶液2中，并在滴加的同时进行搅拌。
作为优选，所述的阳离子药物载体为明胶、壳寡糖或壳聚糖中的一种或两种组合；所述的阴离子药物载体为海藻酸钠、羧甲基纤维素钠或羧甲基壳聚糖中的一种或两种的组合；所述的离子交联剂为CaCl2或三聚磷酸钠中的一种或两种的组合；所述的骨架型材料为聚乙烯醇或聚乙二醇。
本发明的有益效果在于：1、通过结合纳米技术、骨架型制备技术和水凝胶技术等三种制剂制备的技术优点，显著增强了恩诺沙星胞内药物浓度；
2、增强了抗菌药物与新疆南疆金黄色葡萄球菌小菌落变异株性奶牛乳房炎性的粘附性，从而提高了对病原菌抗菌活性；
3、可减小恩诺沙星在临床上的使用量，提高生物利用度和抗菌效果，从而降低了新疆南疆金黄色葡萄球菌小菌落变异株性奶牛乳房炎的治疗成本。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是实施例3中兽用恩诺沙星复合纳米凝胶的外观性状示意图；
图2是实施例3中兽用恩诺沙星复合纳米凝胶Zeta电位示意图；
图3是实施例3中兽用恩诺沙星复合纳米凝胶粒径分布示意图；
图4是实施例3中兽用恩诺沙星复合纳米凝胶透射电镜示意图；
图5是复合纳米凝胶提高胞内恩诺沙星药物浓度示意图；
图6是复合纳米凝胶提高恩诺沙星对金黄色葡萄球菌小菌落变异株抗菌活性示意图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，都属于本发明所保护的范围。
本发明提供了一种兽用恩诺沙星复合纳米凝胶及其制备方法，由以下质量份数的原料组成：阳离子药物载体0.5-5份；阴离子药物载体0.5-10份；离子交联剂0.01-2份；蒸馏水80-95份；恩诺沙星0.5-5份；骨架型材料0.5-10份。其中，所述阳离子药物载体为壳聚糖、壳寡糖、明胶、二甲基二烯丙基氯化铵、乙烯亚胺、丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵、乙烯基吡咯烷酮中的一种或两种以上的组合。所述阴离子药物载体为聚丙烯酸、聚-异丙基甲基丙烯酰胺、羧甲基壳聚糖、卡波姆、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、肝素钠、丙烯酸、甲基丙烯酸、苯乙烯基磺酸中的一种或两种以上的组合；所述离子交联剂为CaCl2、Na2HPO4、MgCl2、三聚磷酸钠、NaCl中的一种或两种以上组合；所述骨架型材料为羟丙基甲基纤维、瓜尔胶、聚乙二醇、聚乙烯醇中的一种或两种以上组合。
一种兽用恩诺沙星复合纳米凝胶的制备方法，包括以下步骤：
S110、将蒸馏水分为三部分，分别为蒸馏水1、蒸馏水2和蒸馏水3，将骨架型材料加入蒸馏水1中，加热溶解，得到溶液1；将阳离子药物载体加入蒸馏水1中，加热溶解，得到溶液2；
S120、将恩诺沙星加入溶液1中，混合均匀，得到溶液3；
S130、将离子交联剂滴加入溶液2中，混合均匀，得到溶液4；
S140、将溶液3滴加入溶液4中，混合均匀，得到溶液5；
S150、将阴离子药物载体加入蒸馏水3中，加热溶解，得到溶液6；
S160、将溶液5滴加入溶液6中，并同时搅拌，使两者混合均匀得到预混液，继续搅拌预混液使其自发形成纳米凝胶，即得恩诺沙星复合纳米凝胶。
所述的阳离子药物载体为明胶、壳寡糖或壳聚糖中的一种或两种组合；所述的阴离子药物载体为海藻酸钠、羧甲基纤维素钠或羧甲基壳聚糖中的一种或两种的组合；所述的离子交联剂为CaCl2或三聚磷酸钠中的一种或两种的组合；所述的骨架型材料为聚乙烯醇或聚乙二醇中的一种或两种的组合。
通过结合纳米技术、骨架型制备技术和水凝胶技术等三种制剂制备的技术优点，显著增强了恩诺沙星胞内药物浓度；增强了抗菌药物与新疆南疆金黄色葡萄球菌小菌落变异株性奶牛乳房炎性的粘附性，从而提高了对病原菌抗菌活性；减小了其临床使用剂量，降低了恩诺沙星对新疆南疆金黄色葡萄球菌小菌落变异株性奶牛乳房炎的治疗成本。
具体实施例如下：
实施例1：
由以下质量份数的原料组成：
壳聚糖3份；
明胶0.5份；
羧甲基壳聚糖2份；
海藻酸钠0.2份；
Na2HPO4 0.3份；
蒸馏水85份；
骨架型材料6份；
恩诺沙星3份。
实施例2：
由以下质量份数的原料组成：
壳聚糖1份；
壳寡糖3份；
羧甲基壳聚糖0.5份；
羧甲基纤维素钠2份；
三聚磷酸钠0.5份；
蒸馏水89份；
骨架型材料2份；
恩诺沙星2份。
实施例3：
由以下质量份数的原料组成：
明胶1份；
海藻酸钠2份；
三聚磷酸钠0.05份；
蒸馏水93.95份；
骨架型材料1份；
恩诺沙星2份。
上述实施例中，取实施例1-3中恩诺沙星复合纳米凝胶适量，眼观观察凝胶材料与交联剂形成凝胶是否有絮状物产生，如表1所示，其中实施例3中的组分制备出的恩诺沙星复合纳米凝胶均一性良好，作为后续的表征、粘附性、胞内蓄积和抗菌活性试验药剂。
表1
| 样品 | 均一性 |
| 实施例1 | 不均一，有絮状物 |
| 实施例2 | 均一，有絮状物 |
| 实施例3 | 均一，无絮状物 |
1.材料与方法
1.1药物恩诺沙星溶液(10％)，恩诺沙星复合纳米凝胶(2％)。
1.2仪器激光纳米粒度仪、集热式恒温磁力搅拌器、加热磁力搅拌器、透射电镜、激光共聚焦显微镜、高效液相色谱、超净工作台、二氧化碳培养箱。
1.4试验方法
1.4.1表征
采用激光纳米粒度仪测定最优配方的恩诺沙星复合纳米凝胶的粒径、ZP和PDI，通过HPLC法测定其EE和LC。测定30mL恩诺沙星复合纳米凝胶样品在100mL量筒中摇动后的初始高度(H0)，记录沉淀物在圆筒中静置3h后的高度(H)，F按式计算：F＝H/H0。通过透射电镜观察最优配方的恩诺沙星复合纳米凝胶的形态。
1.4.2胞内蓄积
将RAW 264.7细胞接种于培养瓶中培养后，加入4μg/mL的恩诺沙星溶液和复合纳米凝胶，分别共同孵育0.5、1、2和4h后，用PBS清洗3次。随后，分别用BCA法和HPLC法测定细胞蛋白质含量和恩诺沙星的浓度。
1.4.3粘附性试验
将4μg/mL的恩诺沙星溶液和复合纳米凝胶分别与金黄色葡萄球菌小菌落变异株共同孵育30min后，通过透射电镜观察药物与细菌的粘附性。
1.4.4抗菌活性
采用琼脂扩散法测定恩诺沙星及其复合纳米凝胶的体外抗菌活性。先将15mL琼脂培养基倒入无菌平板中，待其凝固后，加入0.1mL菌液(含有105-106CFU菌株)。当琼脂为固体时，打孔，并加入生理盐水、恩诺沙星标准品、恩诺沙星溶液和复合纳米凝胶(4g/mL)，分布测量其抑制圈大小。
1.5试验结果
恩诺沙星复合纳米凝胶为均匀的淡黄色均匀悬浮液，沉降率为1(图1)。最佳恩诺沙星复合物的平均EE、LC、粒径、PDI和ZP分别为15.4±0.2％,69.6±1.3％,323.2±4.3nm(图2)，0.11±0.02和-34.4±0.8mv为(图3)。透射电镜图像显示恩诺沙星复合纳米凝胶呈球形，表面光滑，粒径分布良好(图4)。
胞内蓄积试验显示，恩诺沙星溶液和恩复合纳米凝胶在2h达到最高的细胞内浓度，分别为0.17±0.08μg/mg和0.89±0.05μg/mg(图5)，表明所制备的恩诺沙星复合纳米凝胶能更显著地提高恩诺沙星在细胞内的积累。且粘附性试验显示，复合纳米凝胶显著增强恩诺沙星与金黄色葡萄球菌小菌落变异株之间的粘附性。
生理盐水、恩诺沙星标准品、恩诺沙星溶液和复合纳米凝胶对金黄色葡萄球菌小菌落变异株的抑菌圈分别为0.0cm、3.40±0.02cm，2.56±0.01cm和2.82±0.03cm，表明恩诺沙星复合纳米凝胶有望提高对细胞内的金黄色葡萄球菌小菌落变异株的抑制效果。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。
Claims (10)
1.一种兽用恩诺沙星复合纳米凝胶，其特征在于，由以下质量份数的原料组成：
阳离子药物载体0.5-5份；
阴离子药物载体0.5-10份；
离子交联剂0.01-2份；
蒸馏水80-95份；
恩诺沙星0.5-5份；
骨架型材料0.5-10份。
2.根据权利要求1所述一种兽用恩诺沙星复合纳米凝胶，其特征在于，所述阳离子药物载体为壳聚糖、壳寡糖、明胶、二甲基二烯丙基氯化铵、乙烯亚胺、丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵、乙烯基吡咯烷酮中的一种或两种以上的组合。
3.根据权利要求1所述一种兽用恩诺沙星复合纳米凝胶，其特征在于，所述阴离子药物载体为聚丙烯酸、聚-异丙基甲基丙烯酰胺、羧甲基壳聚糖、卡波姆、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、肝素钠、丙烯酸、甲基丙烯酸、苯乙烯基磺酸中的一种、两种或两种以上的组合。
4.根据权利要求1所述一种兽用恩诺沙星复合纳米凝胶，其特征在于，所述离子交联剂为CaCl2、Na2HPO4、MgCl2、三聚磷酸钠、NaCl中的一种或两种以上组合。
5.根据权利要求1所述一种兽用恩诺沙星复合纳米凝胶，其特征在于，所述骨架型材料为羟丙基甲基纤维、瓜尔胶、聚乙二醇、聚乙烯醇中的一种或两种以上组合。
6.根据权利要求1所述一种兽用恩诺沙星复合纳米凝胶，其特征在于，由以下质量份数的原料组成：
阳离子药物载体0.8-2份；
阴离子药物载体1-5份；
离子交联剂0.03-1份；
蒸馏水90-95份；
恩诺沙星0.8-2份；
骨架型材料1-5份。
7.根据权利要求1所述一种兽用恩诺沙星复合纳米凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S110、将蒸馏水分为三部分，分别为蒸馏水1、蒸馏水2和蒸馏水3，将骨架型材料加入蒸馏水1中，加热溶解，得到溶液1；将阳离子药物载体加入蒸馏水1中，加热溶解，得到溶液2；
S120、将恩诺沙星加入溶液1中，混合均匀，得到溶液3；
S130、将离子交联剂滴加入溶液2中，混合均匀，得到溶液4；
S140、将溶液3滴加入溶液4中，混合均匀，得到溶液5；
S150、将阴离子药物载体加入蒸馏水3中，加热溶解，得到溶液6；
S160、将溶液5滴加入溶液6中，并同时高速(1800r/min)搅拌，使两者混合均匀得到预混液，继续搅拌预混液使其自发形成复合纳米凝胶，即得恩诺沙星复合纳米凝胶。
8.根据权利要求7所述一种兽用恩诺沙星复合纳米凝胶的制备方法，其特征在于：所述步骤S120中，恩诺沙星采用滴加的方式加入溶液1中，并在滴加的同时进行搅拌。
9.根据权利要求7所述一种兽用恩诺沙星复合纳米凝胶的制备方法，其特征在于：所述步骤S130中，离子交联剂采用滴加的方式加入溶液2中，并在滴加的同时进行搅拌。
10.根据权利要求7所述一种兽用恩诺沙星复合纳米凝胶的制备方法，其特征在于：所述的阳离子药物载体为明胶、壳寡糖或壳聚糖中的一种或两种组合；
所述的阴离子药物载体为海藻酸钠、羧甲基纤维素钠或羧甲基壳聚糖中的一种或两种的组合；
所述的离子交联剂为CaCl2或三聚磷酸钠中的一种或两种的组合；
所述的骨架型材料为聚乙烯醇或聚乙二醇中的一种或两种的组合。
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