CN113354837B - 一种用于体外构建组织支架的图案化反蛋白石胶原水凝胶及其制备方法 - Google Patents

一种用于体外构建组织支架的图案化反蛋白石胶原水凝胶及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于体外构建组织支架的图案化反蛋白石胶原水凝胶及其制备方法，制备方法包括以下步骤：步骤一、在重组装人胶原溶液中逐滴滴加甲基丙烯酸酐，再通过透析和冷冻干燥得到甲基丙烯酸酐修饰的重组装人胶原；步骤二、将二氧化硅纳米粒子分散到无水乙醇中，配制为二氧化硅分散液，将载玻片垂直插入到二氧化硅分散液中，在40‑60℃温度下，随着乙醇的挥发，二氧化硅纳米粒子在载玻片上沉积，得到光子晶体模板；步骤三、将RHCMA水凝液溶液灌注到步骤二获得的增强光子晶体模板上，并将掩膜板置于上方，紫外光照固化，然后将二氧化硅纳米粒子刻蚀掉，得到图案化的反蛋白石胶原水凝胶。本发明具有操作简易、方便可靠、可定制化等优点。

Description

一种用于体外构建组织支架的图案化反蛋白石胶原水凝胶及 其制备方法
技术领域
本发明属于生物材料领域，涉及一种水凝胶，尤其涉及一种用于体外构建组织支架的图案化反蛋白石胶原水凝胶及其制备方法。
背景技术
作为人体大部分组织或器官细胞外基质的主要成分，胶原因其优越的生物相容性及很低的免疫原性，成为制备组织工程支架最佳的天然材料。虽然胶原的生物相容性好，但是由于缺乏天然的交联剂，体外构建的胶原支架的力学性能较差，很难满足手术缝合的要求，因而会在很大程度上限制其在临床上的应用。而目前最常用的提高胶原力学特性的方法一是制备压缩胶原，二是将胶原与力学性能好的合成材料结合。但是由于原液浓度不可控，无法实现大规模的生产与应用。另外，很多研究将胶原与合成材料结合制备复合支架，这种方法可以很好的实现胶原力学特性的改善，并且可以促进细胞的粘附和增殖，但是加入的合成材料也会影响支架的生物相容性及降解性，在临床的应用中会受到一定的影响。
在体外构建组织工程支架，不仅涉及到材料的仿生，还要考虑结构的仿生。例如人体很多组织或器官细胞外基质是由定向的结构组成，比如角膜、肌腱、心肌等。定向的结构可以诱导细胞定向生长，从而保证组织相应的功能。因此，体外构建组织工程支架时，特定的结构仿生是非常重要的。
发明内容
为了解决胶原水凝胶力学性能差、特定结构难以制备的缺点，本发明提供了一种图案化的反蛋白石胶原水凝胶及其制备方法，可用于人体多种组织或器官的构建。
为实现上述目的，本发明提供一种用于体外构建组织支架的图案化反蛋白石胶原水凝胶的制备方法，具有这样的特征：包括以下步骤：
步骤一、在重组装人胶原(RHC)溶液中逐滴滴加甲基丙烯酸酐(MA)，利用MA的水解作用，在常温下使MA水解产生的羧基与RHC上的氨基结合，从而将MA修饰到RHC大分子链上，然后利用NaHCO3将溶液pH调节至中性，再通过3天左右的透析和2天左右的冷冻干燥得到甲基丙烯酸酐修饰的重组装人胶原(RHCMA)；
步骤二、将二氧化硅(SiO2)纳米粒子分散到无水乙醇中，配制为二氧化硅分散液，并倒入玻璃瓶中，将载玻片垂直插入到二氧化硅分散液中，在40-60℃温度下，随着乙醇的挥发，二氧化硅纳米粒子以密堆积的方式在载玻片上沉积，得到光子晶体模板；将得到的光子晶体模板进行煅烧，得到增强光子晶体模板，煅烧增强了光子晶体模板的机械强度；
步骤三、将步骤一获得的甲基丙烯酸酐修饰的重组装人胶原与水混合，配制为RHCMA水凝液溶液，将RHCMA水凝液溶液灌注到步骤二获得的增强光子晶体模板上，并将掩膜板置于上方，紫外光照固化，然后通过浸泡在4wt％氢氟酸溶液中过夜的方法将二氧化硅纳米粒子刻蚀掉，得到图案化的反蛋白石胶原水凝胶。
水凝胶图案化的结构完全取决于掩膜板的结构。水凝胶反蛋白石纳米微孔的尺寸取决于二氧化硅纳米粒子的尺寸。
进一步，本发明提供一种用于体外构建组织支架的图案化反蛋白石胶原水凝胶的制备方法，还可以具有这样的特征：其中，步骤一中，所述甲基丙烯酸酐的滴加量的范围是0.1-0.6mL对应于1g的重组装人胶原。
进一步，本发明提供一种用于体外构建组织支架的图案化反蛋白石胶原水凝胶的制备方法，还可以具有这样的特征：其中，步骤一中，所述重组装人胶原溶液的浓度为10wt％。
进一步，本发明提供一种用于体外构建组织支架的图案化反蛋白石胶原水凝胶的制备方法，还可以具有这样的特征：其中，步骤二中，所述二氧化硅分散液的质量分数为20％。
进一步，本发明提供一种用于体外构建组织支架的图案化反蛋白石胶原水凝胶的制备方法，还可以具有这样的特征：其中，步骤二中，沉积时间为3-5天。
进一步，本发明提供一种用于体外构建组织支架的图案化反蛋白石胶原水凝胶的制备方法，还可以具有这样的特征：其中，步骤二中，煅烧温度为500℃，煅烧时间为4h。
进一步，本发明提供一种用于体外构建组织支架的图案化反蛋白石胶原水凝胶的制备方法，还可以具有这样的特征：其中，步骤三中，RHCMA水凝液溶液的浓度为5-20wt％。
进一步，本发明提供一种用于体外构建组织支架的图案化反蛋白石胶原水凝胶的制备方法，还可以具有这样的特征：其中，步骤三中，紫外固化的高度为5-20cm，紫外光照的时间为30-90s。
进一步，本发明提供一种用于体外构建组织支架的图案化反蛋白石胶原水凝胶的制备方法，还可以具有这样的特征：其中，步骤三中，将水凝液溶液灌注到增强光子晶体模板上的具体方法为：取一个新的载玻片，将含有增强光子晶体模板的载玻片置于新载玻片上方，两个玻片用厚度为100um的垫片隔开，将RHCMA水凝液溶液灌注到两个载玻片之间。
本发明还保护上述制备方法制得的图案化反蛋白石胶原水凝胶，以及该图案化反蛋白石胶原水凝胶在构建体外组织支架中的应用，具体的可用于体内移植。本发明的有益效果在于：本发明提供一种用于体外构建组织支架的图案化反蛋白石胶原水凝胶及其制备方法，基于光子晶体和微光刻技术制备，具有操作简易、方便可靠等优点，并且可以定制化的广泛的应用于人体多种组织及器官。具体的：
一、本发明将甲基丙烯酸酐接枝到胶原大分子链上，在保持较好的生物相容性的基础上可以显著提高胶原水凝胶的力学强度，可以拓宽其在组织工程中的应用范围。
二、本发明通过微光刻技术制备图案化的胶原水凝胶，可以根据不同组织细胞外基质的结构设计不同的掩膜板结构，根据不同的组织或器官的要求定制具有不同结构的仿生的图案化水凝胶。
三、本发明制备的水凝胶含有反蛋白石纳米微孔结构，有序排列的反蛋白石纳米微孔拓扑结构可以给细胞提供一种多孔的3D培养环境，促进细胞的粘附、移动、增殖和分化。
附图说明
图1是图案化反蛋白石胶原水凝胶的制备过程示意图；1-二氧化硅纳米粒子；2-载玻片；3-RHCMA水凝液溶液；4-紫外光；5-掩膜板；6-图案化条纹；7-反蛋白石结构；
图2是不同浓度RHCMA水凝胶及胶原水凝胶的力学性能图；
图3是光子晶体模板的扫描电镜图片；
图4是条纹反蛋白石胶原水凝胶的扫描电镜图片；
图5是不同沟槽宽度的条纹反蛋白石胶原水凝胶及没有图案的条纹反蛋白石胶原水凝胶表面接种细胞图；
图6是自体角膜、无条纹反蛋白石RHCMA水凝胶及条纹反蛋白石RHCMA水凝胶进行大鼠基质板层移植后马森染色图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明而不限于限制本发明的范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。实施例中未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
实施例1
本实施例提供一种各向异性条纹反蛋白石胶原水凝胶的制备方法，过程如图1所示，具体包括以下步骤：
步骤一、RHCMA的合成：
将1g RHC加入10mL PBS溶液中，常温下在磁力搅拌机上搅拌溶解后逐滴滴加0.3mL MA，利用MA的水解作用，在常温下使MA水解产生的羧基与RHC上的氨基结合，从而将MA修饰到RHC大分子链上，反应1h后用1M NaHCO3将溶液PH调节至7.2，通过3天左右的透析和2天左右的冷冻干燥，得到RHCMA。
关于RHCMA的力学特性实验：分别配制10wt％、15wt％和20wt％的RHCMA水溶液，紫外固化后得到水凝胶，检测其压缩力学特性，结果如图2所示，通过MA修饰后得到的胶原水凝胶(RHCMA)力学特性高于未修饰的胶原。
步骤二、增强光子晶体模板的制备：
取6g直径为500nm的SiO2粒子加入到30mL无水乙醇溶液，反复超声混匀，配制为二氧化硅分散液。将二氧化硅分散液倒入玻璃瓶中，将载玻片垂直插入到二氧化硅分散液中，放置于50℃烘箱中，随着乙醇的挥发，粒子以密堆积的方式在载玻片上沉积，沉积3-5天，得到光子晶体模板，如图3所示；将得到的光子晶体模板在500℃马弗炉中煅烧4个小时来增强晶体模板的机械强度，得到增强光子晶体模板。
步骤三、条纹反蛋白石RHCMA水凝胶的制备：
将步骤一获得的RHCMA与水混合，配制为RHCMA水凝液溶液，浓度为5-20wt％；取一个新的载玻片，将含有增强光子晶体模板的载玻片置于新载玻片上方，两个载玻片用厚度为100um的垫片隔开，将RHCMA水凝液溶液灌注到两个玻片之间，并将带有条纹结构的掩膜板置于上方，紫外光照固化，紫外固化的高度为5-20cm，紫外光照的时间为30-90s，得到图案化(条纹)的含SiO2粒子的RHCMA水凝胶；之后将其浸泡在4wt％氢氟酸溶液中过夜，将SiO2粒子刻蚀掉，得到条纹的反蛋白石胶原水凝胶，如图4所示。
制得的条纹反蛋白石胶原水凝胶用于构建组织工程角膜：将具有不同沟槽宽度(20um、30um、40um)的条纹反蛋白石RHCMA水凝胶及未经掩膜板制备的无条纹反蛋白石RHCMA水凝胶浸泡在75％乙醇中消毒，并用PBS清洗三遍。将角膜基质细胞接种在上述各水凝胶表面，接种浓度为1X104个/cm2，在无血清培养基中培养1周后进行细胞骨架及细胞核的染色，结果如图5所示，细胞在条纹反蛋白石RHCMA水凝胶表面定向生长，而无条纹反蛋白石RHCMA水凝胶不能诱导细胞定向生长。
大鼠基质内板层角膜移植：将自体角膜、无条纹反蛋白石RHCMA水凝胶及条纹反蛋白石RHCMA水凝胶进行大鼠基质板层移植实验，移植2周和4周后进行马森染色，结果如图6所示。图6A、B分别为移植2周、4周后的结果，C为正常角膜马森染色图片，i为自体角膜，ii为无条纹RHCMA，iii为条纹RHCMA。马森染色结果表明条纹反蛋白石RHCMA水凝胶的组织修复效果相比于没有条纹的反蛋白石RHCMA水凝胶更加显著，RHCMA水凝胶定向的条纹结构可以促进角膜基质的修复。
实施例2
本实施例提供一种各向异性条纹反蛋白石胶原水凝胶的制备方法，过程如图1所示，具体包括以下步骤：
步骤一、RHCMA的合成：
将1g RHC加入10mL PBS溶液中，常温下在磁力搅拌机上搅拌溶解后逐滴滴加0.5mL MA，利用MA的水解作用，在常温下使MA水解产生的羧基与RHC上的氨基结合，从而将MA修饰到RHC大分子链上，反应1h后用1M NaHCO3将溶液PH调节至7.2，通过3天左右的透析和2天左右的冷冻干燥，得到RHCMA。
步骤二、增强光子晶体模板的制备：
取6g直径为250nm的SiO2粒子加入到30mL无水乙醇溶液，反复超声混匀，配制为二氧化硅分散液。将二氧化硅分散液倒入玻璃瓶中，将载玻片垂直插入到二氧化硅分散液中，放置于50℃烘箱中，随着乙醇的挥发，粒子以密堆积的方式在载玻片上沉积，沉积3-5天，得到光子晶体模板；将得到的光子晶体模板在500℃马弗炉中煅烧4个小时来增强晶体模板的机械强度，得到增强光子晶体模板。
步骤三、条纹反蛋白石RHCMA水凝胶的制备：
将步骤一获得的RHCMA与水混合，配制为RHCMA水凝液溶液，浓度为5-20wt％；取一个新的载玻片，将含有增强光子晶体模板的载玻片置于新载玻片上方，两个载玻片用厚度为100um的垫片隔开，将RHCMA水凝液溶液灌注到两个玻片之间，并将带有条纹结构的掩膜板置于上方，条纹宽度为30um，紫外光照固化，紫外固化的高度为5-20cm，紫外光照的时间为30-90s，得到图案化(条纹)的含SiO2粒子的RHCMA水凝胶；之后将其浸泡在4wt％氢氟酸溶液中过夜，将SiO2粒子刻蚀掉，得到条纹的反蛋白石胶原水凝胶。
制得的条纹反蛋白石胶原水凝胶用于构建组织工程心肌：将条纹反蛋白石RHCMA水凝胶浸泡在75％乙醇中消毒，并用PBS清洗三遍。将心肌细胞接种在水凝胶表面，接种浓度为2X104个/cm2，在培养基中培养1周后收集待用。

Claims (8)

1.一种用于体外构建组织支架的图案化反蛋白石胶原水凝胶的制备方法，其特征在于：
包括以下步骤：
步骤一、在重组装人胶原溶液中逐滴滴加甲基丙烯酸酐，然后将溶液pH调节至中性，再通过透析和冷冻干燥得到甲基丙烯酸酐修饰的重组装人胶原；
其中，甲基丙烯酸酐的滴加量的范围是0.1-0.6mL对应于1g的重组装人胶原；
步骤二、将二氧化硅纳米粒子分散到无水乙醇中，配制为二氧化硅分散液，将载玻片垂直插入到二氧化硅分散液中，在40-60℃温度下，随着乙醇的挥发，二氧化硅纳米粒子在载玻片上沉积，得到光子晶体模板；
将得到的光子晶体模板进行煅烧，得到增强光子晶体模板；
步骤三、将步骤一获得的甲基丙烯酸酐修饰的重组装人胶原与水混合，配制为RHCMA水凝液溶液，将RHCMA水凝液溶液灌注到步骤二获得的增强光子晶体模板上，并将带有条纹结构的掩膜板置于上方，紫外光照固化，然后将二氧化硅纳米粒子刻蚀掉，得到图案化的反蛋白石胶原水凝胶；
其中，将RHCMA水凝液溶液灌注到增强光子晶体模板上的具体方法为：取一个新的载玻片，将含有增强光子晶体模板的载玻片置于新载玻片上方，两个玻片用厚度为100um的垫片隔开，将RHCMA水凝液溶液灌注到两个载玻片之间。
2.根据权利要求1所述的用于体外构建组织支架的图案化反蛋白石胶原水凝胶的制备方法，其特征在于：
其中，步骤一中，所述重组装人胶原溶液的浓度为10 wt%。
3.根据权利要求1所述的用于体外构建组织支架的图案化反蛋白石胶原水凝胶的制备方法，其特征在于：
其中，步骤二中，所述二氧化硅分散液的质量分数为20%。
4.根据权利要求1所述的用于体外构建组织支架的图案化反蛋白石胶原水凝胶的制备方法，其特征在于：
其中，步骤二中，沉积时间为3-5天。
5.根据权利要求1所述的用于体外构建组织支架的图案化反蛋白石胶原水凝胶的制备方法，其特征在于：
其中，步骤二中，煅烧温度为500℃，煅烧时间为4h。
6.根据权利要求1所述的用于体外构建组织支架的图案化反蛋白石胶原水凝胶的制备方法，其特征在于：
其中，步骤三中，RHCMA水凝液溶液的浓度为5-20 wt%。
7.根据权利要求1所述的用于体外构建组织支架的图案化反蛋白石胶原水凝胶的制备方法，其特征在于：
其中，步骤三中，紫外固化的高度为5-20 cm，紫外光照的时间为30-90s。
8.如权利要求1-7任意一项所述的制备方法制得的用于体外构建组织支架的图案化反蛋白石胶原水凝胶。
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