CN113350411A - 一种复方黄柏液涂剂的制备工艺及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种复方黄柏液涂剂的制备工艺及用途。该复方黄柏液涂剂的制备工艺包括如下操作步骤：(1)取连翘、黄柏、金银花和蒲公英，加水煎煮，滤过；继续加热一定时间，冷沉，过滤，浓缩至适量，加入明胶，搅拌至不再产生沉淀，静置，过滤；得水提液；(2)取蜈蚣，加水煎煮，滤过；得蜈蚣水提液；(3)将步骤(1)的水提液和步骤(2)的蜈蚣水提液合并，浓缩至清膏，醇提，滤过，滤液减压浓缩至无醇味。该复方黄柏液涂剂的制备工艺通过改进原制备工艺，显著消除了制备过程中鞣质对产品药效及稳定性的影响，提升了抗菌谱，增加了抑菌效力。

Description

一种复方黄柏液涂剂的制备工艺及用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种复方黄柏液涂剂的制备工艺及用途。
背景技术
复方黄柏液涂剂主要药物为黄柏、连翘、金银花、蒲公英、蜈蚣，组方严谨，君臣佐使，诸药合用，配伍精当，具有清热解毒，抗菌消炎，消肿祛腐的功效。黄柏既可以清热燥湿，又可以泻火解毒。连翘苦寒，长于清泄心火，解疮毒，消痈散结，它既能透热达表，又能清内火而解毒，可治疗热毒疮疡，早有“疮家圣药”的说法。金银花清热泻火，解毒消痈力强，是治疗热毒疮痈的必备药，可用于各种热毒之邪引起的外疡内痈等火毒之症。蒲公英善于清热解毒，消痈散结，主治内外热毒疮痈诸证，是治乳痈的首选药。蜈蚣具有息风镇痉、通络止痛的功效，外敷可治恶疮肿毒、瘰疬溃烂，效果颇佳。
现有复方黄柏液涂剂的生产工艺为将五味药加水煎煮三次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至清膏，醇提、滤过，滤液减压浓缩至无醇味，静置，冷藏，滤过，灭菌。
目前大多数中药提取液中的共性杂质(无效成分)为鞣质和蛋白质等物质。鞣质含有大量酚羟基，极易被氧化，为强还原剂，它与蛋白质分子、生物碱易形成氢键，导致蛋白质变性生成不溶于水的沉淀，使药液浑浊，影响药液质量的稳定性。现有的复方黄柏液涂剂由于工艺的问题，提取液中存在大量的鞣质，放置后与蜈蚣蛋白发生反应，导致蜈蚣蛋白的含量下降，作用降低，影响了复方黄柏液涂剂对某些有害菌，如大肠艾希菌以及肺炎克雷伯菌的抑制。此外，鞣质还与盐酸小檗碱发生反应使复方黄白液涂剂的稳定性出现问题，导致出现沉淀以及小檗碱含量下降。因此，在保障复方黄柏液涂剂整体性能不受影响的状况下，除去鞣质，防止蜈蚣蛋白和小檗碱变性成为复方黄柏液涂剂工艺改进的关键点。
发明内容
本发明提供了一种复方黄柏液涂剂的制备工艺及用途，通过改进原制备工艺，显著消除了制备过程中鞣质对产品药效及稳定性的影响，提升了抗菌谱，增加了抑菌效力，解决了现有技术中存在的问题。
本发明所采用的技术方案之一是：
一种复方黄柏液涂剂的制备工艺,包括如下操作步骤：
(1)取连翘、黄柏、金银花和蒲公英，加水煎煮，滤过；继续加热一定时间，冷沉，过滤，浓缩至适量，加入明胶，搅拌至不再产生沉淀，再次静置，过滤；得水提液；
(2)取蜈蚣，加水煎煮，滤过；得蜈蚣水提液；
(3)将步骤(1)的水提液和步骤(2)的蜈蚣水提液合并，浓缩至清膏，醇提，滤过，滤液减压浓缩至无醇味。
进一步地，步骤(1)继续加热一定时间采用100℃加热30-60分钟的操作；冷沉为4℃静置6h-72h；步骤(1)中静置时间为6h。
进一步地，步骤(1)和步骤(2)的煎煮操作为：煎煮三次，第一次1小时，第二次45分钟，第三次30分钟，合并煎液，滤过。
进一步地，步骤(1)冷沉为4℃静置12h-48h。
进一步地，冷沉为4℃静置24h。
进一步地，步骤(1)明胶加入量为浓缩后滤液重量的0.05％-3％。
进一步地，步骤(1)明胶加入量为浓缩后滤液重量的1％-3％。
进一步地，步骤(1)明胶加入量为浓缩后滤液重量的1％-2％。
进一步地，步骤(1)明胶加入量为浓缩后滤液重量的2％。
进一步地，步骤(3)浓缩至相对密度约为1.15(50℃)的清膏，加乙醇使含醇量达75％，静置24小时醇提；滤过，滤液减压浓缩至无醇味。
进一步地，滤液减压浓缩至无醇味后，加水至1000ml，搅匀，静置，冷藏24小时，滤过，灌装，灭菌，即得。
本发明所采用的技术方案之二是：
上述的复方黄柏液涂剂的制备工艺制得的复方黄柏液涂剂在制备抑制大肠艾希菌或肺炎克雷伯菌药物中的应用。
进一步地，所述复方黄柏液涂剂的最低抑菌浓度为生药浓度3.162(mg/ml)。
本发明的有益效果：
本发明改进的制备工艺结合再蒸煮冷沉和明胶法，通过条件优化，对制备过程中的鞣质去除效果合适，产品品质提升显著，大大增加了复方黄柏液涂剂的稳定性，提高了其中盐酸小檗碱和蜈蚣蛋白含量。优化工艺以再蒸煮时间、冷沉周期和与蒸煮冷沉相配合的其他去除鞣质的方法为关键，对于本发明产品，蒸煮冷沉结合明胶法、而非结合大孔树脂吸附或其他去鞣质方法为佳，且明胶用量不仅影响到鞣质去除效率，其结合蒸煮冷沉的操作，还对最终产品的抑菌功效和抑菌作用均有显著作用。即经该工艺改进后，制得的复方黄柏液涂剂抑菌谱显著提升，尤其解决了现有复方黄柏液涂剂对大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌均无抑制作用的情况,改善并提升了产品功效。
具体实施方式
为能清楚说明本方案的技术特点，下面通过具体实施方式，对本发明进行详细阐述。
以下各实施例中的连翘、黄柏、金银花、蒲公英和蜈蚣用量，分别按照以下重量份数配比使用：连翘80份、黄柏40份、金银花40份、蒲公英40份和蜈蚣2.4份。
实施例1
该复方黄柏液涂剂的制备工艺,包括如下操作步骤：
(1)取连翘、黄柏、金银花、蒲公英和蜈蚣，加水煎煮三次:第一次1小时，第二次45分钟，第三次30分钟，合并煎液，滤过；得水提液；
(2)将步骤(1)的水提液浓缩至相对密度约为1.15(50℃)清膏，加乙醇使含醇量达75％，静置24小时，滤过，滤液减压浓缩至无醇味，加水至1000ml，搅匀，静置，冷藏24小时，滤过，灌装，灭菌，即得。
实施例2
该复方黄柏液涂剂的制备工艺,包括如下操作步骤：
(1)取连翘、黄柏、金银花和蒲公英，加水煎煮三次:第一次1小时，第二次45分钟，第三次30分钟，合并煎液，滤过；滤液于100℃继续加热30min，4℃冷沉静置24h，过滤，滤液浓缩至适量，加入3％的明胶，搅拌至不再产生沉淀，静置6h，过滤；得水提液；
(2)取蜈蚣，加水煎煮三次:第一次1小时，第二次45分钟，第三次30分钟，合并煎液，滤过；得蜈蚣水提液；
(3)将步骤(1)的水提液和步骤(2)的蜈蚣水提液合并，浓缩至相对密度约为1.15(50℃)清膏，加乙醇使含醇量达75％，静置24小时，滤过，滤液减压浓缩至无醇味，加水至1000ml，搅匀，静置，冷藏24小时，滤过，灌装，灭菌，即得。
实施例3(加热时间改变)
该复方黄柏液涂剂的制备工艺同实施例2的制备工艺，所不同的是，步骤(1)滤液于100℃继续加热10min。
实施例4
该复方黄柏液涂剂的制备工艺同实施例2的制备工艺，所不同的是，步骤(1)滤液于100℃继续加热20min。
实施例5
该复方黄柏液涂剂的制备工艺同实施例2的制备工艺，所不同的是，步骤(1)滤液于100℃继续加热60min。
实施例6
该复方黄柏液涂剂的制备工艺同实施例2的制备工艺，所不同的是，步骤(1)滤液于100℃继续加热90min。
实施例7
该复方黄柏液涂剂的制备工艺同实施例2的制备工艺，所不同的是，步骤(1)4℃冷沉静置6h。
实施例8
该复方黄柏液涂剂的制备工艺同实施例5的制备工艺，所不同的是，步骤(1)4℃冷沉静置12h。
实施例9
该复方黄柏液涂剂的制备工艺同实施例5的制备工艺，所不同的是，步骤(1)4℃冷沉静置48h。
实施例10
该复方黄柏液涂剂的制备工艺同实施例5的制备工艺，所不同的是，步骤(1)4℃冷沉静置72h。
实施例11
该复方黄柏液涂剂的制备工艺同实施例2的制备工艺，所不同的是，步骤(1)不再加入明胶。
实施例12
该复方黄柏液涂剂的制备工艺同实施例2的制备工艺，所不同的是，步骤(1)滤液浓缩至适量后，加入40％重量的氢氧化钙搅拌30min，过滤。
实施例13
该复方黄柏液涂剂的制备工艺同实施例2的制备工艺，所不同的是，步骤(1)滤液浓缩至适量后，通过D101型大孔树脂，用80％的乙醇进行洗脱，收集洗脱液。
实施例14
该复方黄柏液涂剂的制备工艺同实施例2的制备工艺，所不同的是，步骤(1)明胶加入量减少为0.5％。
实施例15
该复方黄柏液涂剂的制备工艺同实施例2的制备工艺，所不同的是，步骤(1)滤液100℃加热60min，4℃冷沉静置72h；在加入3％的明胶基础上同时加入4％聚乙烯吡咯烷酮。
实施例16
该复方黄柏液涂剂的制备工艺同实施例2的制备工艺，所不同的是，步骤(1)明胶加入量为1.5％。
实施例17
该复方黄柏液涂剂的制备工艺同实施例2的制备工艺，所不同的是，步骤(1)明胶加入量为2％。
实施例18
该复方黄柏液涂剂的制备工艺同实施例2的制备工艺，所不同的是，步骤(1)明胶加入量为2.5％。
实施例19
该复方黄柏液涂剂的制备工艺同实施例2的制备工艺，所不同的是，步骤(1)明胶加入量为4％。
实施例20
该复方黄柏液涂剂的制备工艺同实施例2的制备工艺，所不同的是，步骤(1)明胶加入量为5％。
实施例21
该复方黄柏液涂剂的制备工艺同实施例2的制备工艺，所不同的是，步骤1去除再加热和冷沉操作，直接加入5％的明胶。
上述各实施例的工艺条件差异汇总如下表1：
表1
Figure BDA0003162667080000071
一、产品品质及稳定性检测
选取各实施例步骤(1)的水提液；测定其中蜈蚣蛋白含量、盐酸小蘖碱含量及沉淀情况,衡量各实施例再加热蒸煮、冷沉操作与否、冷沉周期对有效成分含量及稳定性的影响，如下表2：
表2
项目 蜈蚣蛋白含量 盐酸小蘖碱含量 沉淀情况
实施例1 0.3018μg/ml 20.08μg/ml 有
实施例2 0.7098μg/ml 53.42μg/ml 无
实施例3 0.4018μg/ml 38.25μg/ml 无
实施例4 0.4960μg/ml 42.51μg/ml 无
实施例5 0.6108μg/ml 52.04μg/ml 无
实施例6 0.4215μg/ml 40.84μg/ml 无
实施例7 0.3012μg/ml 22.95μg/ml 少量
实施例8 0.4680μg/ml 42.23μg/ml 少量
实施例9 0.6915μg/ml 52.57μg/ml 无
实施例10 0.7083μg/ml 52.98μg/ml 无
实施例11 0.3542μg/ml 25.56μg/ml 有
实施例12 0.3952μg/ml 19.72μg/ml 无
实施例13 0.4009μg/ml 17.42μg/ml 无
实施例14 0.3218μg/ml 35.0962μg/ml 有
实施例15 0.7104μg/ml 54.29μg/ml 无
实施例16 0.6042μg/ml 42.38μg/ml 无
实施例17 0.7005μg/ml 51.50μg/ml 无
实施例18 0.6927μg/ml 50.96μg/ml 无
实施例19 0.7004μg/ml 51.86μg/ml 无
实施例20 0.7100μg/ml 51.08μg/ml 无
实施例21 0.2985μg/ml 20.75μg/ml 有
结果分析：由实施例2、实施例7-10可以看出，随着冷沉操作的进行及冷沉时间的延长，步骤(1)水提液中的鞣质沉淀更完全，冷沉静置24h-48h，蜈蚣蛋白和盐酸小蘖碱含量差异相比继续冷沉静置逐渐减小，考虑时间成本，确定步骤(1)水提液再蒸煮条件优选为：100℃加热30min，4℃静置24h。与现有原工艺实施例1对比，条件优化的新工艺实施例可以提高蜈蚣蛋白的含量、提高小檗碱的稳定性，减少沉淀的生成，得到更优质、稳定的复方黄柏液涂剂。实施例3-6在改变再蒸煮加热时间后，相比实施例1，鞣制虽被破坏完全，但与实施例2相比，蜈蚣蛋白和盐酸小檗碱随着加热时间延长而被破坏，含量下降，而当加热时间较短时，含量也较低。实施例14、16、18随着明胶加入量的增加，蜈蚣蛋白和盐酸小蘖碱含量逐渐提升，但均较实施例2降低；实施例17的上述两蛋白含量相较实施例2相当，实施例19和实施例20随着明胶含量继续增加，存在上述两种蛋白含量相较实施例17略增加的趋势，但增加量有限。
由以上结果可知，经实施例2、实施例10、实施例15、实施例17、实施例19和实施例20工艺制备得到的复方黄柏液涂剂,鞣质得到了较充分去除,上述蜈蚣蛋白和盐酸小檗碱两成分含量相对较高，且产品无沉淀。上述工艺在改变复方黄柏液涂剂中功效蛋白含量、产品稳定性方面起到了较好的作用。
二、药效学研究：
为了确定本发明优化后制备工艺制得的复方黄柏液涂剂的应用和疗效，进行了初步药效学实验。
1、实验菌株与培养基：大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌；MH(B)肉汤培养基。
2、样品信息：现有原工艺制备得到的复方黄柏液涂剂、实施例2、实施例10、实施例11、实施例15、实施例17、实施例19、实施例20、实施例21制备得到的复方黄柏液涂剂涂剂。
3、实验方法：
3.1菌液的制备：将菌种接种至灭菌MH(B)肉汤培养基中培养18-24小时，用无菌生理盐水溶液以比浊管调整菌液浓度为1×106CFU/ml。
3.2样品最低抑菌浓度的测定：采用微量稀释法测定最低抑菌浓度，参照NCCLS标准进行。在96孔板中每孔加入培养基100L，然后在第1行中加入100L药液，从第1行中吸取100L混合液加入第2行，依次类推至第6行，得到2、4、8、16、32、64倍稀释药物梯度。第7行每孔加入庆大霉素10L为阳性对照，第8行直接加入菌液作为阴性对照。同时设立药物稀释梯度和培养基空白作为对照，每个药物重复三次。分别加入各菌液10L，37℃孵育24h，观察结果,如下表3。
表3 抑菌试验结果
Figure BDA0003162667080000101
Figure BDA0003162667080000111
结果分析：实施例1的原工艺在浓度3.1625mg/ml时，对铜绿假单胞杆菌、金黄色葡萄球菌、变形杆菌表现出较强的抑制作用，但是对大肠艾希菌和肺炎克雷伯菌几乎无效；因此限制了抑菌谱，使用范围有限。
实施例2加入3％的明胶和实施例17加入2％的明胶，在浓度3.1625mg/ml时，不仅对铜绿假单胞杆菌、金黄色葡萄球菌、变形杆菌表现出较强的抑制作用，而且对大肠艾希菌和肺炎克雷伯菌出现较强的抑制作用。相比原工艺产品，抑菌种类和抑菌效果均显著提升。实施例2和实施例17具有基本相同的抑菌效果，但是实施例2需要加入更多的明胶，成本相对增加。
实施例17在浓度3.1625mg/ml时，不仅对铜绿假单胞杆菌、金黄色葡萄球菌、变形杆菌表现出较强的抑制作用，而且对大肠艾希菌和肺炎克雷伯菌出现较强的抑制作用。相比原工艺产品，抑菌种类和抑菌效果均显著提升。
实施例10醇沉时间为72小时,在浓度3.1625mg/ml时，不仅对铜绿假单胞杆菌、金黄色葡萄球菌、变形杆菌表现出较强的抑制作用，而且对大肠艾希菌和肺炎克雷伯菌出现较强的抑制作用。相比原工艺产品，抑菌种类和抑菌效果均显著提升。实施例10和实施例17在浓度3.1625mg/ml时具有基本相同的抑菌效果，但是实施例10需要醇沉72小时，增加了时间成本。
实施例11为只对药液进行蒸煮冷沉，在浓度为3.1625mg/ml时，对变形杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞杆菌、大肠艾希菌和肺炎克雷伯菌无抑制作用。实施例15蒸煮后加入明胶和聚乙烯吡咯烷酮，制备得到的复方黄柏液涂剂蜈蚣蛋白和盐酸小檗碱的含量均更高，但其在浓度为3.1625mg/ml时，对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞杆菌、大肠艾希菌和肺炎克雷伯菌均没有抑制作用。
实施例19加入4％的明胶和实施例20加入5％的明胶，其抑菌作用相对于原工艺效果变差，可能是由于加入的明胶量过大，导致在除去鞣质的同时其有效成分也被除去，导致抑菌作用降低。因此，蒸煮冷沉后加入明胶制备得到的复方黄柏液涂剂不仅指标成分含量升高，复方黄柏液涂剂稳定性增强，且对大肠艾希菌和肺炎克雷伯菌出现较强的抑制作用；实施例15蒸煮冷沉后加入明胶和聚乙烯吡咯烷酮虽然指标成分含量增高，但是对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞杆菌、大肠艾希菌和肺炎克雷伯菌在浓度3.1625mg/ml时均没有抑制作用。
实施例21只对药液进行明胶除鞣质，在浓度为3.1625mg/ml时，对变形杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞杆菌、大肠艾希菌和肺炎克雷伯菌均无抑制作用，在6.325mg/ml时，仅对铜绿假单胞菌具有抑制作用。
综上所述，经工艺改进，在有效去除鞣质的基础上，经产品稳定性、有效成分含量及抑菌功效的进一步研究验证的基础上，本发明制备得到的复方黄柏液涂剂相比现有产品，品质明显提升，抑菌种类和效果也明显区别并高于预期。
上述具体实施方式不能作为对本发明保护范围的限制，对于本技术领域的技术人员来说，对本发明实施方式所做出的任何替代改进或变换均落在本发明的保护范围内。
本发明未详述之处，均为本技术领域技术人员的公知技术。

Claims (7)

1.一种复方黄柏液涂剂的制备工艺,其特征在于，包括如下操作步骤：
(1)取连翘、黄柏、金银花和蒲公英，加水煎煮，滤过；继续加热一定时间，冷沉，过滤，浓缩至适量，加入明胶，搅拌至不再产生沉淀，静置，过滤；得水提液；
(2)取蜈蚣，加水煎煮，滤过；得蜈蚣水提液；
(3)将步骤(1)的水提液和步骤(2)的蜈蚣水提液合并，浓缩至清膏，醇提，滤过，滤液减压浓缩至无醇味。
2.根据权利要求1所述的一种复方黄柏液涂剂的制备工艺，其特征在于，步骤(1)继续加热一定时间采用100℃加热30-60分钟的操作；冷沉为4℃静置6h-72h；步骤(1)中静置时间为6h。
3.根据权利要求2所述的一种复方黄柏液涂剂的制备工艺，其特征在于，步骤(1)冷沉为4℃静置12h-48h。
4.根据权利要求1所述的一种复方黄柏液涂剂的制备工艺，其特征在于，步骤(1)明胶加入量为浓缩后滤液重量的0.5％-3％。
5.根据权利要求4所述的一种复方黄柏液涂剂的制备工艺，其特征在于，步骤(1)明胶加入量为浓缩后滤液重量的1％-2％。
6.采用权利要求1-5任一所述的复方黄柏液涂剂的制备工艺制得的复方黄柏液涂剂在制备抑制大肠艾希菌或肺炎克雷伯菌药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述复方黄柏液涂剂的最低抑菌浓度为生药浓度3.162(mg/ml)。
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