CN113345580A - 一种阿尔茨海默病检测试剂、诊断装置及应用 - Google Patents

一种阿尔茨海默病检测试剂、诊断装置及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种阿尔茨海默病检测试剂、诊断系统及应用。所述试剂包括RPS27、RPL26、RPL31、TOMM7基因表达水平一种或多种的组合。所述诊断装置以RPS27、RPL26、RPL31、TOMM7基因中一个或多个基因的表达水平作为评价指标，判断受试者是否患有阿尔茨海默病的倾向。

Description

一种阿尔茨海默病检测试剂、诊断装置及应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及一种阿尔茨海默病检测试剂、诊断装置及应用。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease,AD)是老年人最常见的痴呆类型，以进行性认知功能障碍为主要临床表现。2018年全球痴呆患者约5000万例，其中AD患者占50％-75％；我国是世界上人口老化基数最大的国家，2018年痴呆患者已达950万例。据统计，2015年全球用于痴呆的费用高达9575.6亿美元，2050年将达到9.12万亿美元。以上数据表明，痴呆已对全球公共卫生和社会保健构成巨大的威胁，解决痴呆难题是社会尤其医学界面临的严峻挑战。AD具有复杂的病因和发病机制，目前尚不完全清楚。临床治疗上，缺乏有效的根治手段，亦无延缓病情进展的有效药物。因此探索阿尔茨海默病早期诊断，并依此寻求有效的防治措施，具有巨大的社会意义和经济效益。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种分子标志物组合。
本发明的目的之二是提供上述分子标志物组合的诊断应用。
本发明的目的之三是提供基于上述分子标志物诊断性能而开发的诊断产品。
为了实现上述目的，本发明提供了一种诊断阿尔茨海默病诊断的装置，所述装置包括用于输入分子标志物的表达量的输入单元，所述分子标志物是RPS27、RPL26、RPL31、TOMM7的组合。
进一步，所述装置还包括用于输出阿尔茨海默病诊断结果的输出单元。
进一步，所述装置还包括计算单元，所述计算单元包括存储器和处理器；所述存储器中存储有计算机程序，所述处理器被配置为执行所述存储器中存储的计算机程序。
本发明的计算单元用于根据所述分子标志物的表达量，分析出阿尔茨海默病风险结果的可能性。
进一步，所述装置还包括所述分子标志物表达量的检测装置。
优选地，所述检测装置包括实时定量PCR仪、高通量测序平台、检测芯片、芯片信号读取器。
本发明提供了还提供了检测分子标志物的试剂在制备诊断阿尔茨海默病的产品中的应用，所述分子标志物包括RPS27、RPL26、RPL31、TOMM7。
进一步，所述试剂包括能够结合所述分子标志物的核酸；所述核酸能够检测所述分子标志物的表达水平。
进一步，所述核酸包括实时定量PCR中使用的特异扩增所述分子标志物的引物或针对所述分子标志物的探针。
进一步，所述产品包括芯片、试剂盒、试纸、高通量测序平台、前面所述的装置。
所述芯片包括固相载体以及固定在固相载体的寡核苷酸探针。
所述试剂盒包括用于检测所述分子标志物转录水平的试剂。
所述高通量测序平台包括用于检测所述分子标志物转录水平的试剂。
所述试纸包括试纸载体和固定在试纸载体上的寡核苷酸，所述寡核苷酸能够检测所述分子标志物的转录水平。
本发明的引物可以通过化学合成来制备，通过使用本领域技术人员知道的方法参考已知信息来适当地设计，并通过化学合成来制备。
本发明的探针可以通过化学合成来制备，通过使用本领域技术人员知道的方法参考已知信息来恰当设计，并通过化学合成来制备，或者可以通过从生物材料制备含有期望核酸序列的基因，并使用设计用于扩增期望核酸序列的引物扩增它来制备。
与基因的核酸序列杂交的探针可以是DNA、RNA、DNA-RNA嵌合体、PNA或其它衍生物。所述探针的长度没有限制，只要完成特异性杂交、与目的核苷酸序列特异性结合，任何长度都可以。所述探针的长度可短至25、20、15、13或10个碱基长度。同样，所述探针的长度可长至60、80、100、150、300个碱基对或更长，甚至整个基因。由于不同的探针长度对杂交效率、信号特异性有不同的影响，所述探针的长度通常至少是14个碱基对，最长一般不超过30个碱基对，与目的核苷酸序列互补的长度以15-25个碱基对最佳。所述探针自身互补序列最好少于4个碱基对，以免影响杂交效率。
本发明还提供了一种分子标志物组合，所述分子标志物组合包括：RPS27、RPL26、RPL31、TOMM7。
本发明还提供了检测前面所述的分子标志物组合的试剂。
本发明还提供了一种用于诊断受试者是否患有阿尔茨海默病的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)测定来自受试者的样品中前面所述的分子标志物的表达量；
(2)比较步骤(1)中测定的表达水平与来自健康受试者的样品中所述标记物的对照表达水平；和
(3)当步骤(2)中的比较结果显示：i)受试者中的所述分子标志物的表达水平比对照中的低，则判断受试者患有阿尔茨海默病。
术语“样本”，“生物样本”等是指一种已知的，或怀疑表达有或包含有疾病生物标志物的材料，例如血液。测试样本可以从来源获得后直接使用或进行预处理以改变样本的特征。样本可以来自任何生物源，例如组织或提取物，包括细胞和生理性液体，实例如全血，血浆，血清，腹膜液，腹水等。样本可来自动物，优选哺乳动物，最优选人中获得。样本可以通过任何方法进行预处理和/或以任何方便的不干扰测定的介质来制备。样本可在使用前预处理，例如由血液制备血浆、稀释粘性流体，向样本如尿液等中施加一种或多种蛋白酶抑制剂等。样本处理可包括过滤、蒸馏、萃取，浓缩、干扰组分的灭活、试剂的添加等。
本发明包括任何本领域可用的用于检测所述分子标志物表达的方法。“检测表达”是指确定基因的RNA转录物或其表达产物的量或存在。检测本发明的分子标志物基因表达包括基于多核苷酸杂交分析的方法、基于多核苷酸测序的方法、免疫组化方法、和基于蛋白质组学的方法。这些方法通常检测所述分子标志物基因的表达产物(例如mRNA)。在优选的实施方案中，使用基于PCR的方法，例如逆转录PCR(RT-PCR)(Weis等，TIG 8：263-64，1992)，和基于阵列的方法例如微阵列(Schena等，Science 270：467-70，1995)。“微阵列”指可杂交阵列元件，如，例如，多核苷酸探针，在基质上的有序排列。
许多表达检测方法使用分离的RNA。RNA提取的一般方法是本领域熟知的，和在分子生物学的标准教科书，包括Ausubel等，ed.，Current Protocols in MolecularBiology，John Wiley&Sons，New York1987-1999中公开的。从石蜡包埋组织提取RNA的方法在例如Rupp and Locker，LabInvest.56：A67，(1987)；和De Andres等Biotechniques 18：42-44，(1995)中公开。特别地，可以使用来自商业制造商，例如Qiagen(Valencia，CA)的纯化试剂盒、缓冲剂套组和蛋白酶进行RNA分离，按照制造商的说明进行。例如，可以使用Qiagen RNeasy微型柱从培养细胞分离总RNA。其它可商购的RNA分离试剂盒包括MASTERPURETM Complete DNA和RNA纯化试剂盒(Epicentre，Madison，Wis.)和ParaffinBlock RNA分离试剂盒(Ambion，Austin，TX)。例如，可以使用RNA Stat-60(Tel-Test，Friendswood，TX)从组织样品中分离总RNA。例如，可以使用高纯FFPE RNA Microkit，货号04823125001(Roche Applied Science，Indianapolis，IN)从FFPE中分离总RNA。例如，可以通过氯化铯密度梯度离心分离从肿瘤制备的RNA。此外，可以通过使用本领域技术人员熟知的技术容易地处理大量组织样品，如，例如Chomczynski(美国专利No.4,843,155)的单步RNA分离工艺。
分离的RNA可用于杂交或扩增测定中，包括，但不限于PCR分析和探针阵列。用于检测RNA水平的一种方法包括使分离的RNA与能与由被检测基因编码的mRNA杂交的核酸分子(探针)接触。核酸探针可以是，例如，全长cDNA，或其部分，例如长度为至少7，15，30，60，100，250或500个核苷酸并且在严谨条件下足以与本发明的分子标志物基因，或任何衍生的DNA或RNA特异性杂交的寡核苷酸。mRNA与探针的杂交表示所述的内在基因正在表达。
本发明的基因表达mRNA可以被固定在固体表面上并与探针接触，例如通过使分离的mRNA在琼脂糖凝胶上运行，并将mRNA从胶上转移至膜，例如硝酸纤维素膜。在替代的实施方案中，探针被固定在固体表面上，mRNA例如在Agilent的基因芯片阵列中与探针接触。技术人员可以容易地改变已知的mRNA检测方法以适用于检测本发明的分子标志物基因的表达水平。
确定样品中分子标志物基因表达产物水平的替代方法包括这样的核酸扩增方法：例如通过RT-PCR(美国专利No.4,683,202)、连接酶链式反应(Barany，PNAS USA 88：189-93，(1991))、自我持续序列复制(Guatelli等，Proc.Natl.Acad.Sci USA87：1874-78，(1990))、转录扩增系统(Kwoh等，Proc.Natl.Acad.ScL USA 86：1173-77，(1989))、Q-Beta复制酶(Lizardi等，Bio/Technology 6：1197，(1988))、滚环扩增(美国专利No.5,854,033)，或任何其它核酸扩增方法，然后使用本领域技术人员熟知的技术检测扩增分子。这些检测方法特别可用于检测核酸分子，如果这种分子以非常低的数量存在的话。
在本发明的特定方面，通过定量RT-PCR评价分子标志物基因表达。许多不同的PCR或QPCR方案是本领域已知的并在下文中例举，并可以直接应用它们或者对其进行改变以适用于使用当前所述的组合物来检测和/或定量分子标志物基因。通常，在PCR中，用至少一种寡核苷酸引物或一对寡核苷酸引物进行反应扩增靶核苷酸序列。一个或多个引物与靶核酸的互补区域杂交，并且DNA聚合酶延伸一个或多个引物以扩增靶序列。在足以提供基于聚合酶的核酸扩增产物的条件下，单一大小的核酸片段在反应产物(靶多核苷酸序列，其是扩增产物)中占优势。重复扩增循环以增加单个靶多核苷酸序列的浓度。可以在任何通常用于PCR的热循环仪中进行反应。但是，优选的是具有实时荧光测量能力的循环仪。
在本发明的另一个实施方案中，使用微阵列进行表达概况分析。由于不同实验之间的再现性，微阵列特别适合于该目的。DNA微阵列为大量基因表达的水平的同时测量提供了一种方法。每一个阵列由与固体支持物相连的可重现模式的捕获探针组成。标记的RNA或DNA与阵列上的互补探针杂交，然后通过激光扫描进行检测。确定阵列上每一个探针的杂交强度并将其转换为代表相对基因表达水平的定量数值。参见，例如，美国专利Nos.6,040,138，5,800,992和6,020,135，6,033,860，和6,344,316。高密度寡核苷酸阵列特别可用于确定样品中大量RNA的基因表达概况。
术语“分子标志物”意指化合物，优选是基因，与来自具有第二表型(例如没有疾病)的受试者或一组受试者的生物样品相比，它在来自具有第一表型(例如患有疾病)的受试者或一组受试者的生物样品中差异地存在(即增加或减少)。术语“分子标志物”通常是指一种基因的存在/浓度/含量或两种或更多种基因的存在/浓度/含量。
本发明的分子标志物包括所有同源物，天然存在的等位基因变体，亚型和人或非人类分子的前体。在一般情况下，人类生物标志物的天然存在的等位基因变体将与其他序列具有显著的序列同源性(70-90％)。等位基因变体可以含有保守氨基酸取代或可以含有一种来自同源物对应位置氨基酸的取代。
生物标志物可以在任何水平上差异地存在，但是一般以如下的水平存在，所述水平增加了至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少100％、至少110％、至少120％、至少130％、至少140％、至少150％、或更多；或一般以如下的水平存在，所述水平减少了至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或100％(即不存在)。
术语“受试者”意指任何动物，还指人类和非人类的动物。术语“非人类的动物”包括所有脊椎动物，例如，哺乳动物，如非人灵长类动物(特别是高等灵长类动物)、绵羊、狗、啮齿类动物(如小鼠或大鼠)、豚鼠、山羊、猪、猫、兔、牛、和任何家畜或宠物；以及非哺乳动物，如鸡，两栖类，爬行动物等。在优选的实施方式中，所述受试者为人。
RPS27在NCBI中的Gene ID:6232。
RPL26在NCBI中的Gene ID:6154。
RPL31在NCBI中的Gene ID:6160。
TOMM7在NCBI中的Gene ID:54543。
CLC在NCBI中的Gene ID:1178。
LOC648000在NCBI中的Gene ID:648000。
附图说明
图1显示RPS27诊断阿尔茨海默病的ROC曲线图；
图2显示RPL26诊断阿尔茨海默病的ROC曲线图；
图3显示RPL31诊断阿尔茨海默病的ROC曲线图；
图4显示TOMM7诊断阿尔茨海默病的ROC曲线图；
图5显示CLC诊断阿尔茨海默病的ROC曲线图；
图6显示LOC648000诊断阿尔茨海默病的ROC曲线图；
图7显示RPS27、RPL26、RPL31、TOMM7的联合诊断阿尔茨海默病的ROC曲线图；
图8显示CLC、LOC648000、RPS27、RPL26的联合诊断阿尔茨海默病的ROC曲线图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明。以下实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1筛选与阿尔茨海默病相关的差异表达基因
从GEO数据库下载GSE63060，用R语言edgeR包分别对其进行差异分析，得到69个差异表达基因，筛选标准为：pvaluel<0.05,|logFC|>0.5。
GSE63060数据集中control:AD＝104:145(人数比例)
其中，相比于正常对照，RPS27、RPL26、RPL31、TOMM7、CLC、LOC648000基因阿尔茨海默病患者血液中的表达水平均显著下调，差异具有统计学意义(P值<0.05)，结果如图1A、图2A、图3A、图4A、图5A、图6A所示。
实施例2诊断效能验证
使用R包“pROC”(版本1.15.0)绘制受试者工作曲线(ROC)，分析AUC值、敏感性和特异性，判断指标单独或者联合的诊断效能。在判断指标联合的诊断效能时，对各基因的表达水平进行logistics回归，通过拟合出的回归曲线计算出每个个体患癌与否的概率，确定不同的概率划分阈值，根据确定的概率划分阈值，计算得出联合检测方案的灵敏度、特异性以及准确性等。单个基因与多个基因联合诊断效能数据如表1以及图1B、图2B、图3B、图4B、图5B、图6B、图7、图8所示。
表1诊断效能
基因 AUC值
TOMM7 0.763
RPS27 0.701
RPL26 0.755
RPL31 0.700
LOC648000 0.721
CLC 0.670
RPS27+RPL26+RPL31+TOMM7 0.827
CLC+LOC648000+RPS27+RPL26 0.751
通过实验结果可知，RPS27、RPL26、RPL31、TOMM7组合对于阿尔茨海默病的诊断效果好于单个标志物，具有更好的诊断效能。
实施例的说明只是用于理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也将落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种诊断阿尔茨海默病诊断的装置，其特征在于，包括：所述装置包括用于输入分子标志物的表达量的输入单元，所述分子标志物是RPS27、RPL26、RPL31、TOMM7的组合。
2.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述装置还包括用于输出阿尔茨海默病诊断结果的输出单元。
3.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述装置还包括计算单元，所述计算单元包括存储器和处理器；所述存储器中存储有计算机程序，所述处理器被配置为执行所述存储器中存储的计算机程序。
4.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述装置还包括所述分子标志物表达量的检测装置；优选地，所述检测装置包括实时定量PCR仪、高通量测序平台、检测芯片、芯片信号读取器。
5.检测分子标志物的试剂在制备诊断阿尔茨海默病的产品中的应用，其特征在于，所述分子标志物包括RPS27、RPL26、RPL31、TOMM7。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述试剂包括能够结合所述分子标志物的核酸；所述核酸能够检测所述分子标志物的表达水平。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述核酸包括实时定量PCR中使用的特异扩增所述分子标志物的引物或针对所述分子标志物的探针。
8.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述产品包括芯片、试剂盒、试纸、高通量测序平台、权利要求1所述的装置。
9.一种分子标志物组合，其特征在于，所述分子标志物组合包括：RPS27、RPL26、RPL31、TOMM7。
10.检测权利要求9所述的分子标志物组合的试剂。
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