CN113316642A - 新一代可调节的促进融合的溶瘤单纯疱疹病毒1型病毒及使用方法 - Google Patents

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Abstract

对常规疗法具有抗性的恶性肿瘤代表了显著的治疗挑战。本发明的实施方案提供了新一代可调节的促进融合的溶瘤单纯疱疹病毒‑1，其在选择性杀伤靶细胞(例如肿瘤细胞)方面更有效。在本文呈现的各种实施方案中，本文描述的溶瘤病毒适于治疗实体瘤以及其它癌症。

Description

新一代可调节的促进融合的溶瘤单纯疱疹病毒1型病毒及使 用方法
相关申请的交叉引用
本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2018年11月28日提交的美国临时申请第62/772,293号的权益，所述美国临时申请的内容通过引用以其整体并入本文。
序列表
本申请含有已经以ASCII格式以电子方式提交并且在此通过引用以其整体并入的序列表。在2019年11月8日创建的所述ASCII拷贝被命名为043214-090140WOPT_SL.txt，大小为204,542字节。
发明领域
本发明涉及使用可调节的促进融合的溶瘤单纯疱疹病毒1(HSV-1)病毒治疗癌症的组合物和方法。
背景
溶瘤病毒治疗需要利用病毒在人细胞中繁殖和裂解人细胞的能力，并且这种病毒复制依赖性裂解优先针对癌细胞。癌症生物学的进展以及对宿主因子和病毒编码的基因产物在控制感染细胞中的病毒产生中的作用的详细理解，已经促进了一些病毒作为抗癌的潜在治疗剂的使用(Aghi和Martuza,2005；Parato等人,2005)。单纯疱疹病毒(HSV)具有作为溶瘤剂的几种独特性质(Aghi和Martuza,2005)。它可以感染广泛的细胞类型，导致新病毒的复制和细胞死亡。HSV具有短的复制周期(9至18h)并且编码许多非必需基因，当被缺失时，这些基因极大地限制了病毒在非分裂正常细胞中复制的能力。由于其庞大的基因组，可以将多个治疗基因包装到溶瘤重组体的基因组中。
HSV-1的复制条件性毒株作为溶瘤剂的用途被首先报道用于治疗恶性胶质瘤(Martuza等人,1991)。从那时起，人们进行了各种努力以试图扩大其治疗功效和提高病毒在肿瘤细胞中的复制特异性。然而，不足为奇的是，损害正常细胞中病毒复制的基因缺失也导致靶向肿瘤细胞的病毒溶瘤活性显著降低(Advani等人,1998；Chung等人,1999)。目前，还没有能够仅杀伤肿瘤细胞而保留正常细胞完整的溶瘤病毒。因此，现有溶瘤病毒的治疗剂量受到显著限制(Aghi和Martuza,2005)。可以严格控制和药理学调整溶瘤病毒复制的溶瘤病毒的可用性将提供极大增加的安全性和治疗功效。这种可调节的溶瘤病毒将在肿瘤被消除后在邻近和远处组织中使不需要的复制以及在靶区域中不希望的子代病毒超载量最小化。该调节特征还允许在检测到不良反应时迅速关闭病毒的溶瘤活性(Aghi和Martuza,2005；Shen和Nemunaitis,2005)。本文描述的工作呈现了溶瘤HSV的新一代可调节的促进融合的变体，其在杀伤癌细胞方面明显比其它溶瘤HSV病毒更有效。
发明概述
本文描述的本发明是一种新型的基于四环素可调节的HSV-1ICP0无效突变体的促进融合的溶瘤病毒QREO5-F，其在人癌细胞中超过正常细胞的优先复制能力通过病毒在人癌细胞系中的系列繁殖而进一步增强。本文显示，用QREO5-F感染包括乳腺癌、肝癌、黑色素瘤、胰腺癌、卵巢癌和几种不同的非小细胞肺癌细胞的多种人癌细胞类型导致36,000-至5x107倍的四环素依赖性子代病毒产生，同时在感染的生长以及生长停滞的正常人成纤维细胞中观察到很少的病毒复制和病毒相关的细胞毒性。因此，QREO5-F是存在四环素/多西环素的情况下具有复制能力的溶瘤病毒，并且是不存在四环素/多西环素的情况下具有复制缺陷的病毒。
重要的是，QREO5-F针对在免疫活性小鼠中预先建立的CT26.WT结肠癌肿瘤是高度有效的。QREO5-F病毒治疗导致诱导有效的肿瘤特异性免疫，其可以在用相同类型的肿瘤细胞再次激发后防止肿瘤生长。总之，QREO5-F是具有适于临床开发的功效和安全性特征的极好候选者。
因此，本文描述的一个方面提供了包含重组DNA的溶瘤单纯疱疹病毒(HSV)，其中所述重组DNA包含：含有5’非翻译区和HSV-1或HSV-2的基因，即VP5基因，其与包含TATA元件的VP5启动子可操作地连接；定位在所述TATA元件3’端的6至24个核苷酸之间的四环素操纵子序列，其中所述VP5基因位于所述四环素操纵子序列的3’端；编码与HSV立即早期启动子可操作地连接的四环素阻遏物的基因序列，其中所述基因序列位于ICP0基因座处；与野生型相比增加合胞体形成的变异基因，其中HSV-1或HSV-2变异基因选自：糖蛋白K(gK)变体、糖蛋白B(gB)变体、UL24变体和UL20基因变体；以及编码功能性ICP34.5蛋白的基因序列，其中所述溶瘤HSV不编码功能性ICP0，并且不含有位于VP5的所述5’非翻译区中的核酶序列。
在任何方面的一个实施方案中，所述变异基因是编码选自以下的氨基酸取代的gK变异基因：对应于SEQ ID NO:2的氨基酸40的Ala至Thr的氨基酸取代；对应于SEQ ID NO:2的氨基酸40的Ala至“x”的氨基酸取代，其中“x”是任意氨基酸；对应于SEQ ID NO:2的氨基酸99的Asp至Asn的氨基酸取代；对应于SEQ ID NO:2的氨基酸304的Leu至Pro的氨基酸取代；以及对应于SEQ ID NO:2的氨基酸310的Arg至Leu的氨基酸取代。
在任何方面的一个实施方案中，四环素操纵子序列包括两个Op2阻遏物结合位点。
在任何方面的一个实施方案中，VP5启动子是HSV-1或HSV-2VP5启动子。
在任何方面的一个实施方案中，HSV立即早期启动子是HSV-1或HSV-2立即早期启动子或者HCMV立即早期启动子。
在任何方面的一个实施方案中，HSV立即早期启动子选自：ICP0启动子、ICP4启动子、ICP27启动子和ICP22启动子。
在任何方面的一个实施方案中，重组DNA是HSV-1基因组的一部分。在任何方面的一个实施方案中，重组DNA是HSV-2基因组的一部分。
在任何方面的一个实施方案中，本文描述的溶瘤HSV还包含药学上可接受的载体。
在任何方面的一个实施方案中，本文描述的溶瘤HSV还编码至少一种多肽，其能够增加所述溶瘤HSV诱导抗肿瘤特异性免疫的功效。在一个实施方案中，至少一种多肽编码选自以下的产物：白细胞介素2(IL2)、白细胞介素12(IL12)、白细胞介素15(IL15)、抗PD-1抗体或抗体试剂、抗PD-L1抗体或抗体试剂、抗OX40抗体或抗体试剂、CTLA-4抗体或抗体试剂、TIM-3抗体或抗体试剂、TIGIT抗体或抗体试剂、可溶性白细胞介素10受体(IL10R)、可溶性IL10R与IgG-Fc结构域之间的融合多肽、可溶性TGFβII型受体(TGFBRII)、可溶性TGFBRII与IgG-Fc结构域之间的融合多肽、抗IL10R抗体或抗体试剂、抗IL10抗体或抗体试剂、抗TGF-β1抗体或抗体试剂以及抗TGFBRII抗体或抗体试剂。
在任何方面的一个实施方案中，本文描述的溶瘤HSV还编码促进融合的活性。
本文描述的另一方面提供了包含本文描述的溶瘤HSV中的任一种的组合物。在一个实施方案中，所述组合物还包含药学上可接受的载体。
本文描述的另一方面提供了用于治疗癌症的方法，其包括将本文描述的溶瘤HSV中的任一种或其组合物施用至患有癌症的对象。
在任何方面的一个实施方案中，所述癌症是实体瘤。
在任何方面的一个实施方案中，所述肿瘤是良性的或恶性的。
在任何方面的一个实施方案中，所述对象被诊断为或已经被诊断为患有癌、黑色素瘤、肉瘤、生殖细胞瘤或胚细胞瘤。在任何方面的一个实施方案中，所述对象被诊断为或已经被诊断为患有非小细胞肺癌、乳腺癌、脑癌、结肠癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、皮肤癌、头颈癌、肾癌和胰腺癌。
在任何方面的一个实施方案中，所述癌症是转移性的。
在任何方面的一个实施方案中，局部、区域或全身施用溶瘤HSV。在方面的一个实施方案中，将溶瘤HSV直接施用至肿瘤。在任何方面的一个实施方案中，区域施用是肝动脉输注、肾动脉输注或肺输注。在任何方面的一个实施方案中，全身施用是静脉输注。
在任何方面的一个实施方案中，所述方法还包括施用调节tet操纵子的药剂。在一个实施方案中，所述药剂是多西环素或四环素。在任何方面的一个实施方案中，局部或全身施用所述药剂。在任何方面的一个实施方案中，全身施用是口服施用。
本文描述的另一个方面提供了包含重组DNA的溶瘤单纯疱疹病毒(HSV)，其中所述重组DNA不编码功能性ICP0并且编码促进融合的活性。
定义
本文引用的所有参考文献通过引用以其整体并入，如同完全阐述一样。
除非本文另有定义，否则结合本申请使用的科学和技术术语应具有本公开内容所属领域的普通技术人员通常所理解的含义。应理解，本发明不限于本文描述的特定方法、方案和试剂等，因此可以改变。常见术语的定义可以见于Singleton等人,Dictionary ofMicrobiology and Molecular Biology 3rd ed.,J.Wiley&Sons New York,NY(2001)；March,Advanced Organic Chemistry Reactions,Mechanisms and Structure 5th ed.,J.Wiley&Sons New York,NY(2001)；Michael Richard Green and Joseph Sambrook,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,4th ed.,Cold Spring Harbor LaboratoryPress,Cold Spring Harbor,N.Y.,USA(2012)；Davis等人,Basic Methods in MolecularBiology,Elsevier Science Publishing,Inc.,New York,USA(2012)；Jon Lorsch(编辑)Laboratory Methods in Enzymology:DNA,Elsevier,(2013)；Frederick M.Ausubel(编辑),Current Protocols in Molecular Biology(CPMB),John Wiley and Sons,(2014)；John E.Coligan(ed.),Current Protocols in Protein Science(CPPS),John Wiley andSons,Inc.,(2005)；以及Ethan M Shevach,Warren Strobe,(编辑)Current Protocols inImmunology(CPI)(John E.Coligan,ADA M Kruisbeek,David HMargulies,John Wileyand Sons,Inc.,(2003)；其各自为本领域技术人员提供了本申请中使用的许多术语的一般指导。
如本文所用，“对象”意指人或动物。通常，动物是脊椎动物，如灵长类动物、啮齿动物、家畜或狩猎动物。灵长类包括例如黑猩猩、食蟹猴、蜘蛛猴和猕猴，例如恒河猴。啮齿动物包括例如小鼠、大鼠、土拨鼠、雪貂、兔子和仓鼠。家畜和狩猎动物包括，例如，牛、马、猪、鹿、野牛、水牛、猫科动物物种(例如，家猫)、犬科动物物种(例如，狗、狐狸、狼)、禽类物种(例如，鸡、鸸鹋、鸵鸟)和鱼(例如，鳟鱼、鲶鱼和鲑鱼)。在一些实施方案中，对象是哺乳动物，例如灵长类，例如人。术语“个体”、“患者”和“主体”在本文中可互换使用。
优选地，对象是哺乳动物。哺乳动物可以是人、非人灵长类、小鼠、大鼠、狗、猫、马或牛，但不限于这些实例。除了人之外的哺乳动物可以有利地用作代表疾病(例如癌症)的动物模型的对象。对象可以是雄性/男性或雌性/女性。
对象可以是这样的对象，其先前已经被诊断为或被鉴定为罹患或患有需要治疗的病况(例如癌症)或者与这种病况相关的一种或多种并发症，并且任选地，已经经历了针对该病况或者与该病况相关的一种或多种并发症的治疗。可选地，对象也可以是先前未被诊断为具有这种病况或相关并发症的对象。例如，对象可以是表现出该病况的一种或多种风险因素或者与该病况相关的一种或多种并发症的对象或者不表现出风险因素的对象。
如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”或“改善”是指治疗性治疗，其中目的是逆转、减轻、改善、抑制、减慢或停止与疾病或病症(例如癌症)相关的病况的进展或严重程度。术语“治疗”包括减少或减轻病况、疾病或病症的至少一种不利影响或症状。如果一个或多个症状或临床标志物减少，则治疗通常是“有效的”。可选地，如果疾病的进展减少或停止，则治疗是“有效的”。也就是说，“治疗”不仅包括症状或标志物的改善，而且还包括与在没有治疗的情况下预期的相比症状的停止或至少减慢的进展或恶化。有益的或期望的临床结果包括但不限于减轻一种或多种症状、减少疾病程度、稳定(即，不恶化)疾病状态、延迟或减缓疾病进展、改善或缓和疾病状态、缓解(不论是部分的或全部的)和/或降低死亡率，无论是可检测的还是不可检测的。疾病的术语“治疗”还包括提供对疾病的症状或副作用的缓解(包括姑息治疗)。
在本文描述的各种实施方案中，还预期涵盖所描述的任何特定多肽的变体(天然存在的或其他方面)、等位基因、同源物、保守修饰的变体和/或保守取代变体。关于氨基酸序列，本领域普通技术人员将认识到，改变编码序列中单个氨基酸或一小部分氨基酸的核酸、肽、多肽或蛋白质序列的单独取代、缺失或添加是“保守修饰的变体”，其中改变导致用化学上相似的氨基酸取代氨基酸并保留多肽的期望活性。这种保守修饰的变体是除了与本公开内容一致的多态变体、种间同源物和等位基因之外并且不排除与本公开内容一致的多态变体、种间同源物和等位基因。
给定的氨基酸可以被具有类似生化特性的残基替代，例如，用一种脂肪族残基取代另一种脂肪族残基(如，用Ile、Val、Leu或Ala取代另一种)，或者用一种极性残基取代另一种极性残基(如，在Lys与Arg之间；在Glu和Asp之间；或在Gln和Asn之间)。其它这样的保守取代(例如具有类似疏水性特性的整个区域的取代)是众所周知的。包含保守氨基酸取代的多肽可以在本文描述的任一种测定中进行测试，以确认保留了天然或参考多肽的期望活性，例如利肝(ligan)介导的受体活性和特异性。
氨基酸可根据其侧链性质的相似性进行分组(A.L.Lehninger,in Biochemistry,second ed.,pp.73-75,Worth Publishers,New York(1975))：(1)非极性：Ala(A)、Val(V)、Leu(L)、Ile(I)、Pro(P)、Phe(F)、Trp(W)、Met(M)；(2)不带电荷的极性的：Gly(G)、Ser(S)、Thr(T)、Cys(C)、Tyr(Y)、Asn(N)、Gln(Q)；(3)酸性的：Asp(D)、Glu(E)；(4)碱性的：Lys(K)、Arg(R)、His(H)。可选地，可以根据共有的侧链性质将天然存在的残基分成以下组：1)疏水性：正亮氨酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile；(2)中性亲水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln；(3)酸性：Asp、Glu；(4)碱性：His、Lys、Arg；(5)影响链取向的残基：Gly、Pro；(6)芳香族的：Trp、Tyr、Phe。非保守性取代将需要将这些类别之一的成员更换为另一类别。特别保守的取代包括，例如Ala取代为Gly或取代为Ser；Arg取代为Lys；Asn取代为Gln或取代为His；Asp取代为Glu；Cys取代为Ser；Gln取代为Asn；Glu取代为Asp；Gly取代为Ala或取代为Pro；His取代为Asn或取代为Gln；Ile取代为Leu或取代为Val；Leu取代为Ile或取代为Val；Lys取代为Arg、取代为Gln或取代为Glu；Met取代为Leu、取代为Tyr或取代为Ile；Phe取代为Met、取代为Leu或取代为Tyr；Ser取代为Thr；Thr取代为Ser；Trp取代为Tyr；Tyr取代为Trp；和/或Phe取代为Val、取代为Ile或取代为Leu。
在一些实施方案中，本文描述的多肽(或编码这种多肽的核酸)可以是本文描述的氨基酸序列之一的功能片段。如本文所用，“功能片段”是根据本领域已知或本文以下描述的测定保留野生型参考多肽活性的至少50％的肽的片段或区段。功能片段可以包含本文公开的序列的保守取代。
在一些实施方案中，本文描述的多肽可以是如本文描述的多肽或分子的变体。在一些实施方案中，变体是保守修饰的变体。例如，可以通过天然核苷酸序列的突变获得保守取代变体。本文中提及的“变体”是与天然或参考多肽基本同源的多肽，但由于一个或多个缺失、插入或取代而具有与天然或参考多肽不同的氨基酸序列。编码变体多肽的DNA序列涵盖当与天然或参考DNA序列相比时包含一个或多个核苷酸的添加、缺失或取代，但编码保留非变体多肽活性的变体蛋白质或其片段的序列。本领域已知多种基于PCR的位点特异性诱变方法，并且可以由普通技术人员应用。
变体氨基酸或DNA序列可以是与天然或参考序列至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或更多相同。例如，可以通过使用在万维网上通常用于此目的的免费使用的计算机程序(例如，具有默认设置的BLASTp或BLASTn)来比较两个序列，来确定天然序列与突变序列之间的同源性程度(同一性百分比)。
天然氨基酸序列的改变可以通过本领域技术人员已知的多种技术中的任一种来完成。例如，通过合成含有两侧有允许连接到天然序列的片段的限制位点的突变序列的寡核苷酸，可以在特定基因座引入突变。在连接后，所得重建序列编码具有期望的氨基酸插入、取代或缺失的类似物。可选地，寡核苷酸定向的位点特异性诱变程序可以用于提供具有根据所需的取代、缺失或插入而改变的特定密码子的改变的核苷酸序列。用于进行这种改变的技术是充分确定的，并且包括例如由Walder等人,(Gene 42:133,1986)；Bauer等人,(Gene 37:73,1985)；Craik(BioTechniques,January 1985,12-19)；Smith等人,(GeneticEngineering:Principles and Methods,Plenum Press,1981)；以及美国专利第4,518,584号和第4,737,462号(其通过引用整体并入本文)中公开的那些。不参与维持多肽的适当构象的任何半胱氨酸残基也可以被取代，通常被丝氨酸取代，以改善分子的氧化稳定性并防止异常交联。相反地，半胱氨酸键可以添加到多肽中以改善其稳定性或促进寡聚化。
如本文所用，术语“DNA”被定义为脱氧核糖核酸。术语“多核苷酸”在本文中可以与“核酸”互换使用以表示核苷的聚合物。通常，多核苷酸由天然存在于通过磷酸二酯键连接的DNA或RNA(例如，腺苷、胸苷、鸟苷、胞苷、尿苷、脱氧腺苷、脱氧胸苷、脱氧鸟苷和脱氧胞苷)中的核苷组成。然而，该术语涵盖包含含有化学或生物修饰的碱基、修饰的主链等的核苷或核苷类似物的分子，无论是否存在于天然存在的核酸中，并且这种分子对于某些应用可以是优选的。在本申请涉及多核苷酸的情况下，应理解，提供了DNA、RNA以及在每种情况下的单链和双链形式(以及每个单链分子的互补物)。本文中使用的“多核苷酸序列”可以是指多核苷酸材料本身和/或序列信息(即用作碱基缩写的连续字母)，其生化地表征特定核酸。除非另有说明，否则本文呈现的多核苷酸序列以5’至3’方向呈现。
本文使用的术语“可操作地连接”是指各种核酸分子元件相对于彼此的排列，使得元件在功能上连接并且能够彼此相互作用。这种元件可以包括但不限于启动子、增强子、多聚腺苷酸化序列、一个或多个内含子和/或外显子以及要表达的目的基因的编码序列。当可操作地连接时，核酸序列元件可共同起作用以调节彼此的活性，并且最终可影响目的基因的表达水平，包括由上述序列编码的那些中的任一个。
本文使用的术语“载体”是指载体核酸分子，核酸序列可以插入载体核酸分子中以引入细胞中，在那它可以被复制。核酸序列可以是“外源的”，这意味着它对于引入载体的细胞是外来的，或者该序列与细胞中的序列同源，但在宿主细胞核酸中通常没有发现该序列的位置。载体包括质粒、粘粒、病毒(噬菌体、动物病毒和植物病毒)和人工染色体(例如YAC)。本领域技术人员将充分具备通过标准重组技术构建载体的能力(参见，例如，Maniatis等人,1988和Ausubel等人,1994，两者通过引用并入本文)。另外，本文描述且在附图中示出的技术对于有效的载体构建也具有指导意义。
术语“溶瘤HSV-1载体”是指对应于HSV-1基因组的至少一部分的基因工程化的HSV-1病毒，其能够感染靶细胞、复制以及被包装成HSV-1病毒粒子。基因工程化的病毒包括使病毒溶瘤的核酸的缺失和/或突变和/或插入，使得基因工程化的病毒通过溶瘤活性在肿瘤细胞中复制并杀伤肿瘤细胞。所述病毒可以是减毒的或非减毒的。所述病毒可以递送或可以不递送与HSV病毒基因组不同的转基因。在一个实施方案中，溶瘤HSV-1载体不表达转基因以产生对病毒而言是外来的蛋白质。
本文使用的术语“启动子”是指直接或间接调节与其可操作连接的相应核酸编码序列的转录的核酸序列。启动子可以单独发挥功能以调节转录，或者在一些情况下，启动子可以与一个或多个其它调节序列如增强子或沉默子共同起作用，以调节目的基因的转录。启动子包含DNA调节序列，其中所述调节序列来源于能够结合RNA聚合酶并启动下游(3’-方向)编码序列的转录的基因。启动子通常包含发挥定位RNA合成的起始位点的功能的序列。这方面最有名的实例是TATA盒，但在缺乏TATA盒的一些启动子中，诸如例如哺乳动物末端脱氧核苷酸转移酶基因的启动子和SV40晚期基因的启动子，覆盖起始位点本身的离散元件有助于固定起始位置。另外的启动子元件调节转录起始的频率。通常，这些位于起始位点上游30-110bp的区域中，尽管已经显示许多启动子也含有起始位点下游的功能元件。为了使编码序列“在”启动子的“控制下”，可以将所选启动子“下游”(即3’端)的转录阅读框的转录起始位点的5’端定位。“上游”启动子刺激DNA的转录并促进编码RNA的表达。
启动子元件之间的间隔通常是灵活的，使得当元件相对于彼此倒转或移动时保持启动子功能。根据所使用的启动子，各个元件可以协同地或独立地发挥功能以激活转录。本文描述的启动子可以与或可以不与“增强子”结合使用，“增强子”是指参与核酸序列的转录激活的顺式作用调节序列，如本文中列出的针对基因或其部分或功能等同物的那些。
启动子可以是与核酸序列天然相关的启动子，如可以通过分离位于编码区段和/或外显子上游的5’非编码序列获得。这种启动子可以被称为“内源的”。类似地，增强子可以是位于核酸序列下游或上游的与该序列天然相关联的增强子。可选地，可以通过在重组或异源启动子的控制下定位编码核酸区段来获得某些优点，该启动子是指在其天然环境中通常不与核酸序列相关联的启动子。重组或异源增强子也指在其天然环境中通常不与核酸序列相关联的增强子。这种启动子或增强子可以包括其它基因的启动子或增强子，以及从任何其它病毒、或者原核或真核细胞分离的启动子或增强子，以及不是“天然存在的”启动子或增强子，即含有不同转录调节区的不同元件，和/或改变表达的突变。例如，在重组DNA构建中最常用的启动子包括HCMV立即早期启动子、β-内酰胺酶(青霉素酶)、乳糖和色氨酸(trp)启动子系统。
编码特定蛋白的“基因”或“序列”是这样的核酸分子，当置于一个或多个适当的调节序列的控制下时，所述核酸分子在体外或体内被转录(在DNA的情况下)和翻译(在mRNA的情况下)成多肽。目的基因可以包括但不限于来自真核mRNA的cDNA、来自真核DNA的基因组DNA序列，以及甚至是合成的DNA序列。转录终止序列通常位于基因序列的3’端。通常，提供多聚腺苷酸化信号以终止插入重组病毒的基因的转录。
本文使用的术语“多肽”是指氨基酸的聚合物。术语“蛋白质”和“多肽”在本文可以互换使用。肽是相对较短的多肽，长度通常为约2至60个氨基酸。本文使用的多肽通常含有蛋白质中最常见的氨基酸，如20种L-氨基酸。然而，可以使用本领域已知的其它氨基酸和/或氨基酸类似物。多肽中的一种或多种氨基酸可以例如通过添加化学实体，如碳水化合物基团、磷酸基团、脂肪酸基团、用于缀合的接头、官能化等来修饰。具有与其共价或非共价结合的非多肽部分的多肽仍然被认为是“多肽”。示例性修饰包括糖基化和棕榈酰化。多肽可以从天然来源纯化、使用重组DNA技术生产或通过化学手段如常规固相肽合成等合成。本文使用的术语“多肽序列”或“氨基酸序列”可指多肽材料本身和/或序列信息(即，用作氨基酸名称缩写的连续字母或三个字母代码)，其生化地表征多肽。除非另有指示，否则本文呈现的多肽序列以N端至C端方向呈现。
术语“转基因”是指编码待在插入有核酸序列的细胞中表达的多肽或多肽的一部分的特定核酸序列。术语“转基因”意在包括(1)在细胞中天然不存在的核酸序列(即异源核酸序列)；(2)核酸序列，其为在其已插入的细胞中天然存在的核酸序列的突变形式；(3)核酸序列，其用于添加在其已插入的细胞中天然存在的相同(即同源)或类似核酸序列的另外拷贝；或者(4)沉默的天然存在的或同源的核酸序列，其表达在其已经插入的细胞中被诱导。“突变形式”或“修饰的核酸”或“修饰的核苷酸”序列意指含有与野生型或天然存在的序列不同的一个或多个核苷酸的序列，即突变核酸序列包含一个或多个核苷酸取代、缺失和/或插入。在一些情况下，目的基因还可包括编码前导肽的序列或信号序列，使得转基因产物可以从细胞分泌。
如本文所用，术语“抗体试剂”是指包含至少一个免疫球蛋白可变结构域或免疫球蛋白可变结构域序列并特异性结合给定抗原的多肽。抗体试剂可以包含抗体或包含抗体的抗原结合结构域的多肽。在任何方面的一些实施方案中，抗体试剂可以包含单克隆抗体或包含单克隆抗体的抗原结合结构域的多肽。例如，抗体可以包含重(H)链可变区(本文缩写为VH)和轻(L)链可变区(本文缩写为VL)。在另一个实例中，抗体包含两个重(H)链可变区和两个轻(L)链可变区。术语“抗体试剂”涵盖抗体的抗原结合片段(例如，单链抗体、Fab和sFab片段、F(ab')2、Fd片段、Fv片段、scFv、CDR和结构域抗体(dAb)片段(参见例如de Wildt等人,Eur J.Immunol.1996；26(3):629-39；将其通过引用以其整体并入本文))以及完全抗体。抗体可以具有IgA、IgG、IgE、IgD或IgM的结构特征(以及其亚型和组合)。抗体可以来自任何来源，包括小鼠、兔、猪、大鼠和灵长类动物(人和非人灵长类动物)以及灵长类化的(primatized)抗体。抗体还包括微抗体(midibodies)、纳米抗体、人源化抗体、嵌合抗体等。
本文使用的术语“溶瘤活性”是指施加在肿瘤细胞上的体外和/或体内的细胞毒性效应，而在相同条件下对正常细胞没有任何明显或显著的有害效应。在体外条件下的细胞毒性效应通过现有技术中已知的多种手段检测，例如通过用针对死亡细胞的选择性染色剂进行染色、通过抑制DNA合成或通过凋亡。在体内条件下的细胞毒性效应的检测通过本领域已知的方法进行。
如本文所用，分子的“生物活性”部分是指能够执行与较大分子类似功能的较大分子的一部分。仅作为非限制性实例，启动子的生物活性部分是保留影响基因表达的能力(即使只是稍微地)的启动子的任何部分。类似地，蛋白质的生物活性部分是保留执行全长蛋白质的一个或多个生物功能(例如与另一分子结合、磷酸化等)的能力(即使只是稍微地)的蛋白质的任何部分。
如本文所用，术语“施用”是指通过一种方法或途径将如本文所公开的治疗组合物或药物组合物放置在对象中，所述方法或途径导致在期望部位至少部分递送药剂。包含如本文公开的药剂的药物组合物可以通过任何适当的途径施用，这导致在对象中的有效治疗。
术语“统计学上显著的”或“显著地”是指统计显著性，并且通常意指两个标准差(2SD)或更大的差异。
除了在操作实例中之外，或在另有指出的情况下，本文使用的表示成分或反应条件的量的数值应理解为在所有情况下由术语“约”修饰。当与百分比结合使用时，术语“约”可以意指±1％。
如本文所用，术语“包含”意指除了所呈现的限定元素之外还可以存在其他元素。使用“包含”表示包含而不是限制。术语“由……组成”是指如本文所述的组合物、方法及其相应的组分，其不包括在实施方案的描述中未叙述的任何元素。如本文所用，术语“基本上由……组成”是指给定实施方案所需的那些元素。该术语允许存在不会实质上影响该技术的那个实施方案的基本和新颖或功能特性的另外元素。
除非上下文另有明确指示，否则单数术语“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”和“所述(the)”包括复数指示物。类似地，除非上下文另有明确指示，否则措辞“或”旨在包括“和”。虽然可以在本公开内容的实践或测试中使用与本文描述的方法和材料类似或等效的方法和材料，但下文描述了合适的方法和材料。缩写“例如(e.g.)”来源于拉丁文“例如(exempli gratia)”，并且在本文中用于表示非限制性实例。因此，缩写“例如(e.g.)”与术语“例如(for example)”是同义的。
在一些实施方案中，用于描述和要求保护本申请的某些实施方案的表示成分的量、诸如分子量的性质、反应条件等的数值将被理解为在一些情况下被术语“约”修饰。因此，在一些实施方案中，在书面说明和所附权利要求书中阐述的数值参数是可以根据通过特定实施方案寻求的期望性质而变化的近似值。在一些实施方案中，数值参数应根据所报告的有效位数的数量并通过应用普通舍入技术来解释。尽管阐述应用的一些实施方案的宽范围的数值范围和参数是近似值，但在具体实施例中阐述的数值是尽可能精确地报告的。
考虑到前述的初步描述和定义，下文提供另外的背景，以提供本文描述的本发明载体、组合物和方法的产生和发展的背景。
附图简述
在附图中例示出示例性实施方案。本文公开的实施方案和附图旨在被认为是说明性的而不是限制性的。
图1显示了HSV-1重组体QREO5的基因组的示意图。UL和US分别表示HSV-1基因组的独特的长区域和独特的短区域，其两侧是它们相应的反向重复区域(空心框)。在HSV-1基因组的图上方示出了用两侧是ICP0序列的编码兔β珠蛋白基因(垂直线框)的tetR(黑框)和内含子II的DNA序列替代ICP0编码序列。在携带tetO的HSV-1ICP5启动子(交叉阴影框)的控制下含有ICP5开放阅读框(灰色框)的扩增的DNA片段。
图2A和2B显示了QREO5在Vero细胞和H1299细胞中比KTR27显著更有效地复制。(图2A)将Vero细胞以每60mm培养皿5x105个细胞接种，以及(图2B)将H1299细胞以每60mm培养皿7.5×105个细胞接种。在接种后48h，分别用QREO5和KTR27以1PFU/细胞和0.25PFU/细胞的MOI以0.5ml的体积感染Vero细胞和H1299细胞的一式三份培养皿。本文使用的PFU的数量基于在存在四环素的情况下在U2OS细胞单层上测定的其滴度。在37℃孵育1.5h后，去除接种物，用酸-甘氨酸盐水洗涤细胞两次(以去除膜结合的细胞外病毒粒子)，然后用DMEM洗涤两次。在不存在或存在2.5μg/ml四环素的情况下进行感染。在感染后72h收获感染的细胞。在存在四环素的情况下，在U2OS单层上测定病毒滴度。病毒滴度表示为平均值±标准差。位于括号上方的数字表示所指示的感染之间的病毒产量的倍数差异。
图3显示了将Vero细胞以每60mm培养皿7.5×105个细胞接种。在存在四环素的情况下，在细胞接种后48h用200PFU/培养皿的QREO5或QREO5-F感染细胞。在感染后48h和72h拍摄QREO5或QREO5-F噬菌斑。
图4A和4B显示了QREO5-F和QREO5在Vero细胞和H1299细胞中同样复制良好。将Vero细胞和H1299细胞以每60mm培养皿7.5×105个细胞接种。在细胞接种后48h，在存在或不存在四环素的情况下下，分别以0.5PFU/细胞和0.25PFU/细胞的MOI用QREO5或QREO5-F感染Vero细胞(图4A)和H1299细胞(图4B)。在感染后72h(图4A)或感染后48h(图4B)收获感染的细胞。在存在四环素的情况下，在U2OS单层上测定病毒滴度。病毒滴度表示为平均值±标准差。
图5显示了在不存在四环素的情况下下，在QREO5-F感染的Vero细胞中没有可检测出的VP5表达。在存在和不存在四环素的情况下，以3PFU/细胞的MOI用QREO5-F感染Vero细胞。在感染后16h制备感染细胞的提取物，通过SDS-PAGE解析，然后用抗ICP27、抗gD和抗VP5特异性单克隆抗体进行蛋白质印迹分析。
图6显示了QREO5-F复制受多西环素严格调节。将H1299细胞以每60mm培养皿7.5×105个细胞接种。在接种后48h，用QREO5-F以0.25PFU/细胞的MOI以0.5ml的体积感染一式三份的细胞培养皿。在37℃孵育1.5h后，去除接种物，用酸-甘氨酸盐水洗涤细胞两次(以去除膜结合的细胞外病毒粒子)，然后用DMEM洗涤两次。在不存在或存在各种量的多西环素的情况下进行QREO5-F感染。在感染后48h收获感染的细胞。在存在四环素的情况下，在U2OS单层上测定病毒滴度。病毒滴度表示为平均值±标准差。位于每个柱条上方的数字表示存在指示的多西环素浓度和不存在多西环素之间的病毒产量的倍数差异。
图7A和7B显示了QREO5-F复制在各种人类肿瘤细胞系中是有效的和高度调节的。(图7A)将人类癌细胞MDA-MB 231、Panc-1、SK-Mel-28、SNU-398和SK-OV-3分别以每60mm培养皿1.5x106个、5x105个、7.5x105个、1.5x106个和1.5x106个细胞接种。在接种后48h，用QREO5-F分别以1PFU/细胞、0.25PFU/细胞、3PFU/细胞、1PFU/细胞和0.5PFU/细胞的MOI感染一式三份培养皿。在37℃孵育1.5h后，去除接种物，用酸-甘氨酸盐水洗涤细胞两次，然后用DMEM洗涤两次。然后在不存在或存在2.5μg/ml四环素的情况下进行感染。分别在感染后48、72、48、48和72h收获感染的细胞，并且在存在四环素的情况下在U2OS单层上测定病毒滴度。(图7B)将H1299、A549和H1975细胞分别以每60mm培养皿7.5×105、1×106和7.5×105个细胞接种。在接种后48h，用QREO5-F分别以0.25PFU/细胞、0.1PFU/细胞和0.25PFU/细胞的MOI感染一式三份培养皿。在37℃孵育1.5h后，去除接种物，用酸-甘氨酸盐水洗涤细胞两次，然后用DMEM洗涤两次。然后在不存在或存在2.5μg/ml四环素的情况下进行感染。分别在感染后48/72和48h收获感染的细胞，并且在存在四环素的情况下在U2OS单层上测定病毒滴度。位于括号上方的数字表示指示条件之间的病毒产量的倍数差异。
图8A-8C显示了与正常原代人成纤维细胞相比，在人肺癌细胞中QREO5-F的细胞毒性和复制显著增强。对于标记为“无HF的血清”的结果，在正常生长培养基中以每60mm培养皿1.5×106个细胞接种原代人成纤维细胞(HF)。接种后24h，去除正常培养基并用含抗生素的无血清DMEM替代。这些细胞在血清饥饿后45h被感染。在正常生长培养基中以每60mm培养皿7.5×105个细胞接种H1299细胞，并在接种后约69h感染。在含有2％FBS的DMEM中，在不存在或存在2.5μg/ml四环素的情况下，上述所有细胞被模拟感染或者用QREO5-F以0.25PFU/细胞的MOI感染。(图8A)在感染后48h收获感染细胞的一式三份培养皿，并且在存在四环素的情况下在U2OS单层上测定病毒滴度。(图8B)在感染后72h收获在一式三份培养皿中存在四环素的情况下的模拟感染的细胞和感染细胞。通过台盼蓝排除法对活细胞进行计数，并将其绘制为模拟感染对照中活细胞的百分比，以平均值±标准差表示。(图8C)H1299细胞的选择性裂解。在不存在和存在四环素的情况下对感染QREO5-F的细胞成像，在感染后72h拍摄。
图9A和9B显示了在正常BALB/c小鼠中建立的双侧CT26.WT肿瘤的治疗性治疗。将6至7周龄的雌性BALB/c小鼠在左右两侧皮下植入100μl体积的5x105个同基因CT26.WT结肠癌细胞。当皮下肿瘤达到直径为3-5mm的肿瘤大小时，将小鼠分成3组，每组8只小鼠，其中每组中肿瘤大小的平均值基本相同。然后将小鼠麻醉并单侧接种体积为100μl的含有1μg多西环素的DMEM，含有或不含多西环素(Dox)的2×106PFU的QREO5-F。本文使用的PFU的数量是基于在存在四环素的情况下在表达ICP0的Vero细胞单层上测定的它们的滴度。在第3天和第6天重复相同的处理。使用式V＝(LxW2)/2通过卡尺每三天定量一次注射的(图9A)和对侧的(图9B)肿瘤的体积，直至治疗后第21天。显示了平均肿瘤体积±SEM。
图10A和10B显示了在QREO5-F治愈的小鼠中肿瘤特异性记忆应答的诱导。(图10A)向4只QREO5-F治愈的小鼠和5只初始的年龄匹配的雌性BALB/c小鼠皮下注射5x105个CT26.WT到左后侧和右后侧之间的中间部分。用卡尺每隔三天定量一次肿瘤体积。(图10B)初始小鼠和QREO5-F治愈小鼠的代表性图像。
发明的描述
溶瘤病毒是基因修饰的病毒，其在宿主癌细胞中优先复制，导致新病毒的产生并最终导致细胞死亡。单纯疱疹病毒(HSV)具有作为溶瘤剂的几种独特性质。它可以感染广泛的细胞类型并且具有短的复制周期(9至18h)。HSV-1的复制条件性毒株作为溶瘤剂的用途被首先报道用于治疗恶性胶质瘤。从那时起，人们进行了各种努力以试图扩大其治疗功效和提高病毒在肿瘤细胞中的复制特异性。然而，不足为奇的是，损害正常细胞中病毒复制的基因缺失也导致靶向肿瘤细胞的病毒溶瘤活性显著降低。目前，还没有能够仅杀伤肿瘤细胞而保留正常细胞完整的溶瘤病毒。因此，现有溶瘤病毒的治疗剂量受到显著限制。可以严格控制和药理学调整溶瘤病毒复制的溶瘤病毒的可用性将提供极大增加的安全性和治疗功效。这种可调节的溶瘤病毒将在肿瘤被消除后在邻近和远处组织中使不受控复制的风险以及在靶区域中不希望的子代病毒超载量最小化。该调节特征还允许在检测到不良反应时迅速关闭病毒的溶瘤活性。
HSV在上皮细胞和成纤维细胞中复制，并在感染个体的感觉神经节内的神经元细胞体中建立终身潜伏感染。在生产性感染期间，HSV基因基于其表达的时间顺序分为三个主要类别：立即早期(IE)、早期(E)和晚期(L)(Roizman,2001)。与本发明直接相关的HSV-1病毒蛋白是立即早期调节蛋白ICP0和病毒主要衣壳蛋白ICP5或VP5。虽然对于生产性感染并不是必需的，但ICP0对于在正常细胞中以低感染复数进行有效的病毒基因表达和复制以及从潜伏性感染有效再激活是必需的(Cai和Schaffer,1989；Leib等人,1989；Yao和Schaffer,1995)。需要ICP0来刺激病毒mRNA在静止细胞中的翻译(Walsh和Mohr,2004)，并且在对抗宿主对HSV感染的先天抗病毒反应中起基本作用。简而言之，它防止IFN诱导的病毒转录的核阻断，下调TLR2/TLR9诱导的对病毒感染的炎性细胞因子应答，阻抑TNF-α介导的NF-κB信号通路的激活以及干扰对病毒感染的DNA损伤应答(Lanfranca等人,2014)。考虑到肿瘤细胞在多种细胞通路中受到损害，如DNA修复、干扰素信号传导和翻译调节(Barber,2015；Critchley-Thorne等人,2009；Kastan和Bartek,2004；Li和Chen,2018；Mohr,2005；Zitvogel等人,2015)，ICP0缺失突变体在癌细胞中比在正常细胞中，特别是静止细胞和终末分化细胞中更有效地复制也就不足为奇了。Yao和Schaffer(Yao和Schaffer,1995)首次说明了ICP0突变体的溶瘤潜力，他们显示了在人骨肉瘤细胞(U2OS)中ICP0无效突变体的噬菌斑形成效率比在非致瘤性非洲绿猴肾细胞(Vero)中高100倍至200倍。最近已经表明，在U2OS细胞中干扰素基因刺激因子(STING)信号通路的缺陷导致其被证明能够有效地支持ICP0无效突变体的生长(Deschamps和Kalamvoki,2017)。
使用由Yao Feng博士发明的T-RExTM基因开关技术(Thermo Fisher/Invitrogen,Carlsbad,CA)和自切割核酶，产生了第一可调节溶瘤病毒KTR27(美国专利第8236,941号，将其通过引用以其整体并入本文)，其中HSV-1ICP0基因被编码四环素阻遏物(tetR)的DNA序列替代，而必需的HSV-1ICP27基因由携带tetO的ICP27启动子和ICP27编码序列的5’非翻译区中的自切割核酶控制。最近对KTR27衍生的促进融合的病毒(命名为KTR27-F)的DNA序列分析表明，除了ICP0基因的两个拷贝缺失外，HSV-1ICP34.5基因的两个拷贝也从所述KTR27-F病毒中缺失。此外，用ICP34.5基因特异性引物对KTR27病毒DNA进行的PCR分析表明，与KTR27-F类似，KTR27不编码ICP0基因和ICP34.5基因。ICP34.5基因位于HSV-1基因组的反向重复区域中的ICP0基因的5’，该重复区域侧翼是HSV-1基因组的独特长序列。各种HSV-1溶瘤病毒基于ICP34.5基因的缺失(Aghi和Martuza,2005；Kaur等人,2012；Lawler等人,2017)，包括最近FDA批准的用于治疗晚期黑色素瘤的talimogene laherparepvec(T-VEC)(Rehman等人,2016)。
基于KTR27的tet依赖性病毒复制和肿瘤选择性特征以及在构建KTR27以实现更高程度的tet依赖性病毒复制中使用的自切割核酶由于ICP27的小于最佳表达而显著限制病毒在癌细胞中复制的观点，最近开发了一种新的基于ICP0无效突变体的tetR表达的溶瘤病毒QREO5，其在含有tetO的VP5启动子的控制下编码晚期HSV-1主要衣壳蛋白VP5。因为VP5是晚期病毒基因产物(其表达依赖于病毒IE基因的表达)，所以假设携带tetO的VP5启动子的晚期动力学将允许在携带tetO的ICP27启动子的控制下通过从IE ICP0启动子表达的tetR对VP5表达进行比ICP27更严格的控制。实际上，在感染的H1299细胞和Vero细胞中，QREO5表现出明显优于KTR27的tet依赖性病毒复制。此外，因为QREO5基因组不含自切割核酶并且编码野生型ICP34.5基因，所以它在Vero细胞和H1299细胞中比KTR27分别更有效地复制100倍和450倍。
HSV-1是能够感染几乎所有脊椎动物细胞的人嗜神经病毒。自然感染之后是裂解、复制周期或建立潜伏期(通常在周围神经节中)，其中DNA无限期地维持在游离状态。HSV-1含有长度约152千碱基的双链线性DNA基因组，其已经由McGeoch完全测序(McGeoch等人,J.Gen.Virol.69:1531(1988)；McGeoch等人,Nucleic Acids Res 14:1727(1986)；McGeoch等人,J.Mol.Biol.181:1(1985)；Perry和McGeoch,J.Gen.Virol.69:2831(1988)；SzparaML等人,J Virol.2010,84:5303；Macdonald SJ等人,J Virol.2012,86:6371)。DNA复制和病毒粒子组装发生在感染细胞的细胞核中。在感染后期，多联体病毒DNA被切割成基因组长度的分子，其被包装成病毒粒子。在CNS中，单纯疱疹病毒跨神经元传播，随后轴突内转运(逆行或顺行)到发生复制的细胞核。
因此，本文描述的是包含重组DNA的溶瘤单纯疱疹病毒(HSV)，其中所述重组DNA包含：含有5’非翻译区和HSV-1或HSV-2的基因，即VP5基因，其与包含TATA元件的VP5启动子可操作地连接；定位在所述TATA元件3’端的6至24个核苷酸之间的四环素操纵子序列，其中所述VP5基因位于所述四环素操纵子序列的3’端；编码与HSV立即早期启动子可操作地连接的四环素阻遏物的基因序列，其中所述基因序列位于ICP0基因座处；与野生型相比增加合胞体形成的变异基因，其中HSV-1或HSV-2变异基因选自：糖蛋白K(gK)变体、糖蛋白B(gB)变体、UL24变体和UL20基因变体；以及编码功能性ICP34.5蛋白的基因序列，其中所述溶瘤HSV不编码功能性ICP0，并且不含有位于VP5的所述5’非翻译区中的核酶序列。在一个实施方案中，重组DNA来源于HSV-1基因组。在替代实施方案中，重组DNA来源于HSV-2基因组。在一个实施方案中，包含重组DNA的HSV的基因组由SEQ ID NO:1的序列组成，基本上由SEQ ID NO:1的序列组成，或包含SEQ ID NO:1的序列。
本文描述的溶瘤病毒的区别特征是病毒基因组表达编码功能性ICP34.5的基因序列。感染的细胞蛋白34.5(ICP34.5)是由病毒(如单纯疱疹病毒)中的γ34.5基因表达的蛋白质(例如基因产物)。ICP34.5是HSV神经毒性因子之一(C Chou J,Kern ER,Whitley RJ和Roizman B,Science,1990)。ICP34.5的功能之一是阻断对病毒感染的细胞应激反应，即阻断双链RNA依赖性蛋白激酶PKR介导的抗病毒反应(Agarwalla,P.K.,等人，Method inMol.Bio.,2012)。
本文描述的溶瘤病毒是ICP0无效病毒。感染细胞多肽0(ICP0)是由HSV-1α0基因编码的蛋白质。在病毒基因表达的立即早期阶段期间产生ICP0。ICP0被合成并转运到感染的宿主细胞的细胞核中，在那里它促进来自病毒基因的转录，破坏细胞核和细胞质细胞结构，如微管网络，并改变宿主基因的表达。本领域技术人员可以分别使用基于PCR的测定来检测基因在病毒基因组中的存在或基因产物的表达，或者使用功能性测定来评估它们的功能，来确定ICP0基因产物是否已经被缺失或者病毒是否不表达该基因产物的功能形式。
在一个实施方案中，编码这些基因产物的基因含有抑制基因产物的适当表达的突变，例如失活突变。例如，基因可以编码基因产物中抑制基因产物的适当折叠、表达、功能等的突变。如本文所用，术语“失活突变”旨在广泛地意指对基因的突变或改变，其中该基因的表达显著降低，或者其中该基因产物变得无功能，或者其功能能力显著降低。术语“基因”涵盖编码基因产物的区域以及该基因的调节区域，如启动子或增强子，除非另有说明。
实现这种改变的方法包括：(a)破坏基因产物表达的任何方法，或者(b)使表达的基因无功能的任何方法。许多破坏基因表达的方法是已知的，包括通过插入、缺失和/或碱基改变来改变基因的编码区域或其启动子序列。(参见,Roizman,B和Jenkins,F.J.,Science 229:1208-1214(1985))。
本发明的DNA的基本特征是存在病毒复制所需的基因，其与具有TATA元件的启动子可操作地连接。Tet操纵子序列位于启动子的TATA元件的最后一个核苷酸的3’端与基因的5’端的6至24个核苷酸之间。通过使用含有通过2-20、优选1-3或10-13个核苷酸的序列连接的两个op2阻遏物结合位点(每个这样的位点具有核苷酸序列：TCCCTATCAGTGATAGAGA(SEQ ID NO:8))的操纵子的形式，增强了tet阻遏物与操纵子序列结合的强度。当阻遏物与该操纵子结合时，将发生很少或不发生相关基因的转录。如果具有这些特征的DNA存在于也表达四环素阻遏物的细胞中，则该基因的转录将被与操纵子结合的阻遏物阻断，并且将不会发生病毒复制。然而，如果例如引入四环素，它将结合阻遏物，使阻遏物与操纵子分离，病毒复制将继续进行。
在生产性感染期间，基于表达的时间顺序，HSV基因表达分为三个主要类别：立即早期(α)、早期(β)和晚期(γ)，晚期基因进一步分为两组，γ1和γ2。立即早期基因的表达不需要从头病毒蛋白合成，并且当病毒进入细胞核时由病毒粒子相关蛋白VP16和细胞转录因子激活。立即早期基因的蛋白质产物被指定为感染细胞多肽ICPO、ICP4、ICP22、ICP27和ICP47，并且这些基因的启动子优选用于指导tet阻遏物(tetR)的表达。病毒复制所需的基因表达受含tetO启动子的控制，这些必需基因可以是立即早期、早期或晚期基因，例如ICP4、ICP27、ICP8、UL9、gD和VP5。在一个实施方案中，tetR具有SEQIDNO:9的序列。
ICP0在增强HSV从潜伏期的再激活中起主要作用，并且在低的感染复数下赋予病毒显著的生长优势。ICP4是HSV-1的主要转录调节蛋白，其激活病毒早期和晚期基因的表达。ICP27对于生产性病毒感染是必需的，并且对于有效的病毒DNA复制以及病毒β基因和γ1基因以及病毒γ2基因的子集的最佳表达是必需的。HSV感染期间ICP47的功能似乎是下调主要组织相容性复合体(MHC)I类在感染细胞表面的表达。
重组DNA还可以包括编码四环素阻遏物的至少一个、优选至少两个序列，这些序列的表达在立即早期启动子(优选ICP0或ICP4)的控制下。HSV ICP0和ICP4启动子及其内源性调控的基因的序列在本领域是众所周知的(Perry等人,J.Gen.Virol.67:2365-2380(1986)；McGeoch等人,J.Gen.Virol.72:3057-3075(1991)；McGeoch等人,Nucl.AcidRes.14:1727-1745(1986))以及先前已经描述了用于制备含有这些元件的病毒载体的程序(参见美国公布的申请2005-0266564)。
这些启动子不仅在促进基因表达方面非常活跃，而且它们由VP16特异性诱导，VP16是当HSV-1感染细胞时释放的反式激活子。因此，当最需要阻遏物来关闭病毒复制时，来自ICP0启动子的转录特别高。一旦产生了适当的DNA构建体，就可以使用本领域众所周知的方法将其掺入HSV-1病毒中。在US 2005-0266564中描述了一种适当的程序，但也可以采用本领域已知的其它方法。
在各种实施方案中，所述变异基因包含至少一个氨基酸变化，其偏离该基因的野生型序列。在一个实施方案中，本文描述的溶瘤HSV可以在至少一个变异基因中包含两个或更多个氨基酸取代。可以在同一基因中发现至少两个氨基酸取代，例如，gK变异基因含有至少两个氨基酸取代。可选地，可以在至少两个不同的基因中发现至少两个氨基酸取代，例如，gK变异基因和UL24变异基因各自含有至少一个氨基酸取代。
SEQIDNO:2是编码gK的氨基酸序列(菌株KOS)。
Figure BDA0003168316320000231
本文描述的溶瘤病毒的另一个区别特征是病毒基因组序列例如在VP5的5’非翻译区不包含核酶序列。核酶是能够以与蛋白酶类似的方式催化生化反应的RNA分子。核酶进一步描述于例如Yen等人,Nature431:471-476,2004中，其内容通过引用以其整体并入本文。
在一个实施方案中，本文描述的溶瘤HSV还包含编码产物(例如，蛋白质、基因、基因产物或抗体或抗体试剂)的至少一种多肽，所述产物可以增加溶瘤HSV的功效以诱导抗肿瘤特异性免疫。示例性产物包括但不限于白细胞介素2(IL2)、白细胞介素12(IL12)、白细胞介素15(IL15)、抗PD-1抗体或抗体试剂、抗PD-L1抗体或抗体试剂、抗OX40抗体或抗体试剂、CTLA-4抗体或抗体试剂、TIM-3抗体或抗体试剂、TIGIT抗体或抗体试剂，可溶性白细胞介素10受体(IL10R)、可溶性IL10R与IgG-Fc结构域之间的融合多肽、可溶性TGF-βII型受体(TGFBRII)、可溶性TGFBRII与IgG-Fc结构域之间的融合多肽、抗IL10R抗体或抗体试剂、抗IL10抗体或抗体试剂、抗TGF-β1抗体或抗体试剂以及抗TGFBRII抗体或抗体试剂。在一个实施方案中，产物是IL-2、IL-12或IL-15的片段，其包含与IL-2、IL-12或IL-15相同的功能，如下文所述。本领域技术人员可以确定是否使用本领域的标准技术来诱导抗肿瘤特异性免疫，所述技术进一步描述在，例如，Clay,TM等人,Clinical Cancer Research(2001)；Malyguine,A等人,J Transl Med(2004)；或Macchia I等人,BioMed ResearchInternational(2013)中，其各自通过引用以其整体并入本文。
白细胞介素-2(IL-2)是一种白细胞介素，是免疫系统中的一种类型的细胞因子信号分子。IL-2调节负责免疫的白细胞(例如白细胞和淋巴细胞)的活性。IL-2是机体对微生物感染的自然反应的一部分，用于区分外来的“非自我”和“自我”。它通过结合由淋巴细胞表达的IL-2受体来介导其作用。许多物种的IL-2(也称为TCGF和淋巴因子)的序列是已知的，例如人IL-2(NCBI基因ID：3558)多肽(例如，NCBI Ref Seq NP_000577.2)和mRNA(例如，NCBI Ref Seq NM_000586.3)。IL-2可以指人IL-2，包括其天然存在的变体、分子和等位基因。IL-2是指例如小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、马、猪等的哺乳动物IL-2。SEQ ID NO:5的核酸序列包括编码IL-2的核酸序列。
SEQ ID NO:5是编码IL-2的核苷酸序列。
Figure BDA0003168316320000241
白细胞介素-12(IL-12)是树突细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和人B淋巴母细胞样细胞(NC-37)响应抗原刺激而自然产生的白细胞介素。IL-12参与初始T细胞分化为Th1细胞。它被称为T细胞刺激因子，其可以刺激T细胞的生长和功能。它刺激T细胞和自然杀伤(NK)细胞产生干扰素-γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，并减少IL-4介导的IFN-γ抑制。许多物种的IL-12a的序列(也称为P35、CLMF、NFSK和KSF1)是已知的，例如人IL-12a(NCBI基因ID：3592)多肽(例如，NCBI Ref Seq NP_000873.2)和mRNA(例如，NCBI Ref Seq NM_000882.3)。IL-12可以指人IL-12，包括其天然存在的变体、分子和等位基因。IL-12是指例如小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、马、猪等的哺乳动物IL-12。SEQ ID NO:6的核酸序列包括编码IL-12a的核酸序列。
SEQ ID NO:6是编码IL-12a的核苷酸序列。
Figure BDA0003168316320000251
白细胞介素-15(IL-15)是在被病毒感染后由单核吞噬细胞(和一些其它细胞)分泌的白细胞介素。该细胞因子诱导以下细胞的细胞增殖：自然杀伤细胞；先天免疫系统的细胞，其主要作用是杀伤病毒感染的细胞。许多物种的IL-15的序列是已知的，例如人IL-15(NCBI基因ID：3600)多肽(例如NCBI Ref Seq NP_000585.4)和mRNA(例如NCBI Ref SeqNM_000576.1)。IL-15可以指人IL-15，包括其天然存在的变体、分子和等位基因。IL-15是指例如小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、马、猪等的哺乳动物IL-15。SEQ ID NO:7的核酸序列包括编码IL-15的核酸序列。
SEQ ID NO:7是编码IL-15的核苷酸序列。
Figure BDA0003168316320000252
可溶性或野生型白细胞介素10受体(IL10R)已显示介导白细胞介素10的免疫抑制信号，导致抑制促炎细胞因子的合成。据报道，该受体通过胰岛素受体底物-2/PI 3-激酶/AKT途径促进髓样祖细胞的存活。IL10R的活化导致JAK1和TYK2激酶的酪氨酸磷酸化。已经发现了该基因的两种转录变体，一种编码蛋白质和另一种不编码蛋白质。许多物种的IL10R的序列是已知的，例如人IL10R(NCBI基因ID:3587)多肽(例如NCBI Ref Seq NP_001549.2)和mRNA(例如NCBI Ref Seq NM_001558.3)。IL10R可以指人IL10R，包括其天然存在的变体、分子和等位基因。IL10R是指例如小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、马、猪等的哺乳动物IL10R。SEQIDNO:3的核酸序列包括编码IL10R的核酸序列。
SEQ ID NO:3是编码IL10R的核苷酸序列。
Figure BDA0003168316320000261
Figure BDA0003168316320000262
可溶性或野生型形式的转化生长因子β受体II(TGFBRII)是由该基因编码的蛋白质，当与TGF-β结合时与II型TGF-β受体形成异聚复合物，将TGF-β信号从细胞表面转导到细胞质。许多物种的TGFBRII的序列是已知的，例如人TGF-BRII(NCBI基因ID:7048)多肽(例如NCBI Ref Seq NP_001020018.1)和mRNA(例如NCBI Ref Seq NM_001024847.2)。TGFBRII可以指人TGFBRII，包括其天然存在的变体、分子和等位基因。TGFBRII是指例如小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、马、猪等的哺乳动物TGFBRII。SEQ ID NO:4的核酸序列包括编码TGFBRII的核酸序列。
SEQ ID NO:4是编码TGFBRII的核苷酸序列。
Figure BDA0003168316320000271
结合PD-1或其配体PD-1的抗体或抗体试剂描述在例如美国专利第7,488,802号；第7,943,743号；第8,008,449号；第8,168,757号；第8,217,149号以及PCT公布专利申请号WO03042402、WO2008156712、WO2010089411、WO2010036959、WO2011066342、WO2011159877、WO2011082400和WO2011161699；将其通过引用以其整体并入本文。在某些实施方案中，PD-1抗体包括纳武单抗(MDX 1106、BMS 936558、ONO4538)，全人IgG4抗体，其结合PD-1并通过PD-1的配体PD-Ll和PD-L2阻断PD-1的活化；lambrolizumab(MK-3475或SCH 900475)，针对PD-1的人源化单克隆IgG4抗体；CT-011，一种结合PD-1的人源化抗体；AMP-224，B7-DC的融合蛋白；抗体Fc部分；BMS-936559(MDX-1105-01)，用于PD-L1(B7-H1)阻断。本文还特别考虑了破坏或阻断PD-1与PD-L1之间相互作用的试剂，如高亲和性PD-1拮抗剂。
PD-1抗体的非限制性实例包括：派姆单抗(pembrolizumab)(Merck)；钠武单抗(Bristol Meyers Squibb)；匹地利珠单抗(pidilizumab)(Medivation)；以及AUNP12(Aurigene)。PD-L1抗体的非限制性实例可以包括阿特朱单抗(atezolizumab)(Genentech)；MPDL3280A(Roche)；MEDI4736(AstraZeneca)；MSB0010718C(EMD Serono)；阿维单抗(avelumab)(Merck)；以及德瓦鲁单抗(durvalumab)(Medimmune)。
结合OX40(也称为CD134)的抗体描述于例如美国专利号US9006399、US9738723、US9975957、US9969810、US9828432；PCT公布的专利申请号：WO2015153513、WO2014148895、WO2017021791、WO2018002339；以及美国申请号：US20180273632；US20180237534；US20180230227；US20120269825；将其通过引用以其整体并入本文。
结合CTLA-4的抗体描述于例如美国专利号US9714290、US6984720、US7605238、US6682736、US7452535；PCT公布的专利申请号：WO2009100140；以及美国申请号：US20090117132A、US20030086930、US20050226875、US20090238820；将其通过引用以其整体并入本文。CTLA-4抗体的非限制性实例包括：易伊匹木单抗(Bristol-Myers Squibb)。
结合TIM3的抗体描述于例如美国专利号US8552156、US9605070、US9163087、US8329660；PCT公布的专利申请号：WO2018036561、WO2017031242、WO2017178493；以及美国申请号：US20170306016、US20150110792、US20180057591、US20160200815；将其通过引用以其整体并入本文。
结合TIGIT(也称为CD134)的抗体描述于例如美国专利号：US 10017572、US9713641；PCT公布的专利申请号：WO2017030823；以及美国申请号：US20160355589、US20160176963、US20150322119；将其通过引用以其整体并入本文。
结合白细胞介素10受体(IL10R)(例如，可溶性或野生型)的抗体描述于例如美国专利第7553932号；以及美国申请号：US20040009939、US20030138413、US20070166307、US20090087440和US201000028450，将其通过引用以其整体并入本文。
结合TGFBRII(例如，可溶性或野生型)的抗体描述于例如美国专利第6497729号；以及美国申请号：US2012114640、US20120021519，将其通过引用以其整体并入本文。
在一个实施方案中，本文描述的溶瘤HSV还编码促进融合的活性。
另一方面提供了溶瘤单纯疱疹病毒(HSV)，其包含不编码功能性ICP0以及编码促进融合的活性的重组DNA。
本文描述的本发明的一个方面提供了包含本文描述的溶瘤HSV中的任一种的组合物。在一个实施方案中，所述组合物是药物组合物。如本文所用，术语“药物组合物”是指与药学上可接受的载体，例如在制药工业中常用的载体组合的活性剂。
在一个实施方案中，所述组合物还包含至少一种药学上可接受的载体。药学上可接受的载体是本领域众所周知的，并且包括水溶液，如生理缓冲盐水或其它溶剂或媒介物，如二醇、甘油、植物油(例如橄榄油)或可注射有机酯。药学上可接受的载体可以用于将本发明的组合物施用至体外细胞或体内对象。药学上可接受的载体可以含有生理学上可接受的化合物，其起作用例如以稳定组合物或增加药剂的吸收。生理学上可接受的化合物可以包括例如碳水化合物，如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖；抗氧化剂，如抗坏血酸或谷胱甘肽；螯合剂；低分子量蛋白质或其它稳定剂或赋形剂。其它生理学上可接受的化合物包括润湿剂、乳化剂、分散剂或防腐剂，它们特别可用于防止微生物的生长或作用。多种防腐剂是众所周知的，并且包括例如酚和抗坏血酸。本领域技术人员将知道，药学上可接受的载体(包括生理学上可接受的化合物)的选择取决于例如溶瘤HSV的施用途径。
可以将本文描述的溶瘤病毒或其组合物施用至患有癌症的对象。在一个实施方案中，调节tet操纵子的试剂还与本文描述的溶瘤病毒或其组合物一起施用。示例性药剂包括但不限于多西环素或四环素。
在一个实施方案中，癌症是实体瘤。实体瘤可以是恶性的或良性的。在一个实施方案中，对象被诊断为或已经被诊断为患有癌、黑色素瘤、肉瘤、生殖细胞瘤和胚细胞瘤。示例性癌症包括但不限于非小细胞肺癌、乳腺癌、脑癌、结肠癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、皮肤癌、头颈癌、肾癌和胰腺癌。在一个实施方案中，癌症是转移性的。这些类型的癌症在本领域中是已知的，并且可以由熟练的临床医生使用本领域中已知的标准技术来诊断，例如血液分析、血细胞计数分析、组织活检、非侵入性成像和/或家族史的回顾。
在肿瘤容易接近的情况下，例如皮肤、口腔的肿瘤或由于手术而可接近的肿瘤，可以局部应用病毒。在其它情况下，可以通过注射或输注施用。在感染之前或感染时使用的调节tet操纵子和tetR相互作用的药剂，例如多西环素或四环素，也可以以这种方式施用，或者可以全身施用，例如口服施用。
虽然在前面的描述中提供了某些施用途径，但根据本发明，可以修改载体的任何合适的施用途径，因此上文所述的施用途径不旨在是限制性的。施用途径可以包括但不限于静脉内、区域动脉输注、口腔、颊、鼻内、吸入、局部应用至粘膜或注射，包括瘤内、皮内、鞘内、脑池内、病灶内或任何其它类型的注射。施用可以连续或间歇地进行，并且将随对象和待治疗的病况而变化。本领域技术人员将容易理解，本文描述的各种施用途径将允许本发明的载体或组合物在肿瘤或靶标癌细胞上、中或附近递送。本领域技术人员也容易理解，本文描述的各种施用途径将允许本文描述的载体和组合物被递送至肿瘤或待治疗的个体细胞附近的区域。“在附近”可以包括对象中的任何组织或体液，所述组织或体液与肿瘤或个体癌细胞足够接近，使得施用至对象的载体或组合物的至少一部分到达其预期靶标并发挥其治疗效果。
在施用前，溶瘤病毒可以悬浮在任何药学上可接受的溶液中，包括无菌等渗盐水、水、磷酸盐缓冲盐水、1,2-丙二醇、与水混合的聚乙二醇、林格氏溶液等。要施用的病毒的确切数量对于本发明来说不是关键的，但应该是“有效量”，即足以引起足够广泛的细胞裂解以对释放的肿瘤抗原产生免疫应答的量。由于病毒在感染后在细胞中复制，因此最初施用的数量将随着时间迅速增加。因此，通过改变允许病毒复制的时间，即细胞暴露于四环素的时间，最初施用病毒的广泛不同的量可以产生相同的结果。通常，预期最初施用的病毒的数量(PFU)将为1x106至lx1010。
四环素或多西环素将在感染时或感染前1-72h局部或全身施用以诱导病毒复制。待施用的四环素或多西环素的量将取决于递送途径。在体外，1μg/ml的四环素足以允许病毒在感染的细胞中复制。因此，当局部递送时，可以施用含有0.1μg/ml至100μg/ml的任何溶液。然而，如果需要，可以使用高得多的剂量的四环素或多西环素(例如，1-5mg/ml)。单次局部给予的总量将取决于接受治疗的一个或多个肿瘤的大小，但通常，预期一次使用0.5至200ml四环素或多西环素溶液。当全身给予时，将给予更高剂量的四环素或多西环素，但预期所需的总量将显著小于通常用于治疗细菌感染的量(例如，在多西环素的情况下，在成人中，通常为1-2克/天，分为2-4个等剂量；在儿童中，每天2.2-4.4mg/千克体重，可分为至少2个剂量)。预期在大多数情况下，5-100mg/天应该是有效的。四环素和多西环素的剂量在本领域中是众所周知的，并且最好可以由熟练的临床医生针对给定患者确定。
可以通过使用标准成像技术在数天、数周和/或数月的时间段内监测肿瘤大小来评估剂量的有效性以及总体治疗的有效性。肿瘤大小或数量的缩小是治疗成功的指示。如果这不发生或不继续，则可以根据需要多次重复进行治疗。另外，用病毒进行治疗可以与通常用于实体瘤的任何其它疗法组合，包括手术、放射疗法或化疗。另外，该程序可以与设计用于帮助诱导免疫应答的方法或组合物组合。
如本文所用，术语“治疗有效量”旨在意指发挥溶瘤活性，引起肿瘤细胞增殖的衰减或抑制，导致肿瘤消退的载体的量。有效量将根据待治疗的病理或病况、患者及其状态以及本领域技术人员众所周知的其它因素而变化。本领域技术人员容易确定有效量。在一些实施方案中，治疗范围是一次引入103至1012个噬菌斑形成单位。在一些实施方案中，在上述治疗范围内的治疗剂量通过瘤内、鞘内、对流增强的、静脉内或动脉内途径以每天到每月的间隔施用。
本文提供的发明可以在以下编号的段落中进一步描述。
1.包含重组DNA的溶瘤单纯疱疹病毒(HSV)，其中所述重组DNA包含：
a)含有5’非翻译区和HSV-1或HSV-2的基因，即VP5基因，其与包含TATA元件的VP5启动子可操作地连接；
b)定位在所述TATA元件3’端的6至24个核苷酸之间的四环素操纵子序列，其中所述VP5基因位于所述四环素操纵子序列的3’端；
c)编码与HSV立即早期启动子可操作地连接的四环素阻遏物的基因序列，其中所述基因序列位于ICP0基因座处；
d)与野生型相比增加合胞体形成的变异基因，其中所述HSV-1或HSV-2变异基因选自：糖蛋白K(gK)变体；糖蛋白B(gB)变体；UL24变体；和UL20基因变体；以及
e)编码功能性ICP34.5蛋白的基因序列；
其中所述溶瘤HSV不编码功能性ICP0并且不含有位于VP5的所述5’非翻译区中的核序列。
2.根据第1段所述的溶瘤HSV，其中所述变异基因是编码选自以下的氨基酸取代的gK变异基因：对应于SEQ ID NO:2的氨基酸40的Ala至Thr的氨基酸取代，对应于SEQ ID NO:2的氨基酸40的Ala至“x”的氨基酸取代；其中“x”是任意氨基酸；对应于SEQ ID NO:2的氨基酸99的Asp至Asn的氨基酸取代；对应于SEQ ID NO:2的氨基酸304的Leu至Pro的氨基酸取代；以及对应于SEQ ID NO:2的氨基酸310的Arg至Leu的氨基酸取代。
3.根据前述段落中任一项所述的溶瘤HSV，其中所述四环素操纵子序列包括两个Op2阻遏物结合位点。
4.根据前述段落中任一项所述的溶瘤HSV，其中所述VP5启动子是HSV-1或HSV-2VP5启动子。
5.根据前述段落中任一项所述的溶瘤HSV，其中所述立即早期启动子是HSV-1或HSV-2立即早期启动子。
6.根据前述段落中任一项所述的溶瘤HSV，其中所述HSV立即早期启动子选自：ICP0启动子和ICP4启动子。
7.根据前述段落中任一项所述的溶瘤HSV，其中所述重组DNA是HSV-1基因组的一部分。
8.根据前述段落中任一项的溶瘤HSV，其中所述重组DNA是HSV-2基因组的一部分。
9.根据前述段落中任一项所述的溶瘤HSV，其还包含药学上可接受的载体。
10.根据前述段落中任一项所述的溶瘤HSV，其还编码至少一种多肽，所述多肽能够增加所述溶瘤HSV诱导抗肿瘤特异性免疫的功效。
11.根据前述段落中任一项所述的溶瘤HSV，其中所述至少一种多肽编码选自以下的产物：白细胞介素2(IL2)、白细胞介素12(IL12)、白细胞介素15(IL15)、抗PD-1抗体或抗体试剂、抗PD-L1抗体或抗体试剂、抗OX40抗体或抗体试剂、CTLA-4抗体或抗体试剂、TIM-3抗体或抗体试剂、TIGIT抗体或抗体试剂、可溶性白细胞介素10受体(IL10R)、可溶性IL10R与IgG-Fc结构域之间的融合多肽、可溶性TGFβ受体(TGFBRII)、可溶性TGFBRII与IgG-Fc结构域之间的融合多肽、抗IL10R抗体或抗体试剂、抗IL10抗体或抗体试剂、抗TGFβ1抗体或抗体试剂以及抗TGFBRII抗体或抗体试剂。
12.根据前述段落中任一项所述的溶瘤HSV，其中所述溶瘤HSV还编码促进融合的活性。
13.组合物，其包含前述段落中任一项所述的溶瘤HSV。
14.根据前述段落中任一项所述的组合物，其还包含药学上可接受的载体。
15.用于治疗癌症的方法，所述方法包括将前述段落中任一项所述的溶瘤HSV或者前述段落中任一项所述的组合物施用至患有癌症的对象。
16.根据前述段落中任一项所述的方法，其中所述癌症是实体瘤。
17.根据前述段落中任一项所述的方法，其中所述肿瘤是良性的或恶性的。
18.根据前述段落中任一项所述的方法，其中所述对象被诊断为或已经被诊断为患有选自以下的癌症：癌、黑色素瘤、肉瘤、生殖细胞瘤和胚细胞瘤。
19.根据前述段落中任一项所述的方法，其中所述对象被诊断为或已经被诊断为患有选自以下的癌症：非小细胞肺癌、乳腺癌、脑癌、结肠癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、皮肤癌、头颈癌、肾癌和胰腺癌。
20.根据前述段落中任一项所述的方法，其中所述癌症是转移性的。
21.根据前述段落中任一项所述的方法，其还包括施用调节含有tet操纵子的启动子的药剂。
22.根据前述段落中任一项所述的方法，其中所述药剂是多西环素或四环素。
23.根据前述段落中任一项所述的方法，其中局部或全身施用所述药剂。
24.根据前述段落中任一项所述的方法，其中所述全身施用是口服施用。
25.根据前述段落中任一项所述的方法，其中将所述溶瘤病毒直接施用至所述肿瘤。
26.包含重组DNA的溶瘤单纯疱疹病毒(HSV)，其中所述重组DNA不编码功能性ICP0；并且编码促进融合的活性。
实施例
引言
人类癌症是多样化的，并且含有限制病毒在初始病毒复制后有效地感染远处肿瘤细胞的多种屏障(McKee等人,2006；Nagano等人,2008；Pluen等人,2001)。已经优雅地证明，能够表达病毒性的促进融合的糖蛋白的溶瘤病毒的瘤内接种导致感染细胞与邻近细胞的合胞体形成，导致病毒在肿瘤内更有效地传播以及未感染的肿瘤细胞通过合胞体形成而被旁观者(bystander)杀伤(Ahmed等人,2003；Fu等人,2003)。已经进一步表明，由肿瘤细胞的促进融合的裂解引起的合胞体导致肿瘤抗原的更有效释放和交叉呈递，以引发肿瘤特异性T细胞应答(Errington等人,2006；Phan等人,2003)。不受特定理论的束缚，因此假设QREO5的促进融合的变体在增强QREO5诱导的抗肿瘤应答方面可提供显著的免疫学益处。
HSV编码几种表面糖蛋白，其涉及病毒包膜与细胞膜的融合以及感染细胞与邻近细胞的融合，从而导致合胞体。可以通过病毒在细胞培养物中的繁殖来分离表现出由多达数千个细胞核组成的广泛合胞体形成的HSV变体(Pertel和Spear,Virology,1996)。研究表明，HSV-1糖蛋白B(gB)胞质域的突变可导致广泛的合胞体(Baghian A等人,J Virol.67:2396-2401,1993；Bzik DJ等人,Virology 137:185-190,1984；Cai WH等人,J Virol 62:2596-2604,1988；Engel JP等人,Virology 192:112-120,1993；Diakidi-Kosta A等人,Gage PJ等人,J Virol 67:2191-2201,1993；Virus Res 93-99-108,2003)。HSV-1合胞体突变也已经在编码糖蛋白K的基因(gK)(Bond VC等人,J Gen Virol 61:245-254,1982；BondVC和Person S,Virology 132:368-376,1984；Debroy C等人,等人,Virology 145:36-48,1985；Hutchinson等人,J Virol 66:5603-5609；Pogue-Geile KL等人,Virology 136:100-109,1984；Pogue-Geile KL等人,Virology 157:67-74,1987)、UL20基因(Melancon JM等人,J Virol 78:7329-7343,2004)和UL24基因(Sanders PG等人,J Gen Virol 63:277-95,1982；Jacobson JG等人,JVirol 63:1839-1843；Jacobson JG等人,Virology 242:161-169,1998)中鉴定出。值得注意的是，UL20与gB和gK相互作用(Foster TP等人,J Virol82:6310-6323,2008；Chouljenko VN等人,J Virol 84:8596-8606)。
QREO5-F是通过在人骨肉瘤U2OS细胞中继续繁殖QREO5，然后进行噬菌斑纯化而分离的形成合胞体的QREO5变体。由于其稳健的促进融合的活性，在低感染复数下，QREO5-F在杀伤感染的癌细胞方面明显比QREO5更有效。QREO5-F和QREO5在Vero细胞和H1299人肺癌细胞中复制得同样好。本文显示，用QREO5-F感染多种人类癌细胞类型导致36,000至5x107倍的四环素依赖性子代病毒产生。重要的是，本文显示QREO5-F对免疫活性小鼠中预先建立的CT26.WT结肠癌肿瘤高度有效。此外，局部瘤内QREO5-F病毒治疗导致诱导有效的肿瘤特异性免疫，其可以防止在用相同类型的肿瘤细胞再激发后的肿瘤生长。
材料与方法
细胞、质粒和病毒。使骨肉瘤细胞系U2OS和非洲绿猴肾细胞系(Vero)在补充有10％胎牛血清(FBS)的达尔伯克改良伊格尔培养基(Dulbecco’s modified Eagle’smedium,DMEM)中生长(Yao和Schaffer,1995)。U2OS细胞表达细胞活性，其可以有效补充ICP0-突变病毒中缺乏的HSV-1IE调节蛋白ICP0的功能(Yao和Schaffer,1995)。使原代人成纤维细胞在含有10％FBS和1x非必需氨基酸的DMEM中生长(Yao和Eriksson,1999)。
将人乳腺癌细胞(MDA-MB-231)、人结肠癌细胞(HCT116)、人非小细胞肺癌细胞(H1299、A549、H1975)、人肝癌细胞(SNU-1)和胰腺癌细胞(Panc 1)在含有10％FBS的DMEM中培养。将人黑色素瘤细胞(SK-MEL-28)在含有10％FBS和1x非必需氨基酸及1mM丙酮酸钠的DMEM中培养。将人卵巢癌细胞(SK-OV-3)在含有2mM谷氨酰胺和10％FBS的RPMI-1640培养基中培养。H1975细胞和SNU-398细胞分别由Chris A.French博士(布里格姆及妇女医院(Brigham and Women’sHospital))和Li Chai博士(布里格姆及妇女医院)友好提供。Panc1由Edward Hwang博士(布里格姆及妇女医院)友好馈赠。HCT116细胞由Albert Koong博士(斯坦福大学)友好提供。小鼠结直肠癌细胞CT26.WT购自ATCC，并在含有10％FBS的DMEM中培养。
pVP5是表达HSV-1VP5的质粒，其通过在Bgl II和Xho I位点将含有pKK1片段的BglII-Afe I-VP5插入pcDNA3而构建。pKK1由Prashant J.Desai博士(约翰·霍普金斯大学(John Hopkins University))友好提供。pTO-VP5是pVP5衍生的质粒，其中VP5的表达在含tetO的VP5启动子的控制下。
K0R是在ICP0基因座处编码四环素阻遏物(tetR)的HSV-1毒株KOS衍生的ICP0无效突变病毒(Yao等人,2006)。K0R27-lacZ衍生自K0R，其中通过同源重组将ICP27编码序列替代为LacZ基因(Yao等人,2010)。KTR27是7134衍生的重组病毒，其在ICP0基因座处在HSV-1ICP0启动子的控制下编码tetR，并且在含有tetO的ICP27启动子和位于ICP27编码序列的5’非翻译区处的自切割核酶的控制下编码必要的ICP27基因(Yao等人,2010)(美国专利第8,236,941号)。K5ΔZ是HSV-1毒株KOS衍生的VP5缺失突变病毒(由约翰·霍普金斯大学的Prashant J.Desai博士友好提供)，其中HSV-1VP5基因被LacZ基因替代。KTO-VP5是K5ΔZ衍生的病毒，根据如先前所述的方案(Yao等人,2010)，其通过在质粒pTO-VP5中含有tetO的VP5启动子的控制下用VP5基因替代K5ΔZ中的lacZ来构建。
SDS-PAGE和蛋白质印迹分析。在不存在和存在四环素的情况下，以3PFU/细胞的MOI用QREO5-F感染一式两份的60-mm培养皿的Vero细胞。如先前所述，在感染后16小时制备细胞提取物(Yao和Schaffer,1995)。通过十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)解析细胞提取物中的蛋白质，并将其转移到聚偏二氟乙烯(PVDF)膜中。用对HSV IE蛋白ICP27(sc-69806)以及早期-晚期基因产物VP5(sc-56989)和gD(sc-69802)具有特异性的单克隆抗体(Santa Cruz Biotechnology,Inc.,Santa Cruz,CA)进行蛋白质印迹分析(Yao和Schaffer,1995)。
小鼠和实验肿瘤。从查尔斯河实验室(Charles River Laboratories)(Cambridge,MA)购买6-7周龄的雌性BALB/c小鼠。将小鼠饲养在金属笼中，每笼四只小鼠，并保持12h的光/暗循环。在实验前使小鼠适应一周。在本研究中进行的所有动物实验均经哈佛医学区动物常设委员会和美国兽医协会的批准，该协会获得了实验动物护理评估和认证协会(AAALAC)的认可，并符合“实验动物护理和使用指南”中规定的国立卫生研究院的标准。
通过在雌性BALB/c小鼠(n＝24)左右两侧皮下植入体积为100μl的5x105个CT26.WT细胞来建立同基因小鼠结肠癌模型。一旦肿瘤直径达到3-5mm，将小鼠随机分成3个不同的组，每组8只小鼠，在一侧的肿瘤瘤内注射含有1μg多西环素的100μl DMEM，体积为100μl的不含多西环素的2×106PFU的QREO5-F，或者体积为100μl的含有1μg多西环素的2×106PFU的QREO5-F。本文使用的PFU的数量基于在存在四环素的情况下表达ICP0的Vero细胞单层上的滴度。在初始接种后的第3天和第6天，肿瘤接受相同的处理。使用卡尺和公式V＝(L x W2)/2每三天定量一次肿瘤体积。数据呈现为平均值±SEM。
Illumina测序。用Qiagen Genomic DNA试剂盒从QREO5-F感染的U2OS细胞制备QREO5-F病毒DNA。定量实时PCR分析显示接近80％的总DNA代表QREO5-F病毒DNA。分离的DNA(2.2μg)在翻译基因组学核心设施(Translational Genomics Core Facility)(PartnersHealthCare,Cambridge,MA)用于文库构建和测序。简而言之，将DNA剪切成550bp的平均大小，然后根据制造商手册(Illumina TruSeq DNA PCR-Free样品制备试剂盒)进行文库构建。然后在MiSeq仪器(Illumina)上对文库进行测序以产生250bp配对末端读取。对于这两个文库，测序产生了大于1,500,000个总通过过滤(PF)读取。
使用默认的配对末端序列设置，在基于互联网的界面上使用VirAMP流水线进行基因组组装和变体调用(Wan Y等人,2015；www.viramp.com)。VirAmp使用半引导的从头组装，其中将短序列读取组装成重叠群之后是参考引导组装以定向重叠群并进行成对对准。变体调用使用MUMmer包工具来鉴定新的程序集与参考序列之间的变体。将HSV-1KOS毒株(JQ673480.1)用作组装以及变体调用的参考序列。
结果
QREO5的构建和选择。QREO5是一种HSV-1重组病毒，其在ICP0基因座处在HSV-1ICP0启动子的控制下编码tetR，以及在含有tetO的VP5启动子的控制下编码必需的VP5基因(图1)。首先通过将U2OS细胞与KTO-VP5和K0R27-lacZ共感染，然后在U2OS细胞上进行噬菌斑纯化来构建QREO5。然后将在U2OS细胞和Vero细胞中表现出高度四环素依赖性病毒复制的噬菌斑纯化的病毒在MCF-7人乳腺癌细胞中繁殖数代，然后进行三轮噬菌斑纯化。
在Vero细胞和H1299细胞中复制QREO5。为了测试QREO5在Vero细胞中的复制是否比KTR27更有效，以及QREO5的复制是否可以由四环素更严格地控制，在不存在和存在四环素的情况下，用QREO5和KTR27以1PFU/细胞的MOI感染Vero细胞，并且在感染后72h收获感染的细胞。如图2A所示，QREO5在Vero细胞中的产量比KTR27高105倍，以及QREO5在Vero细胞中的四环素依赖性病毒复制的倍数显著高于KTR27。图2B中的结果显示在MOI为0.25PFU/细胞时，在H1299细胞中，QREO5的产量比KTR27高450倍。
QREO5-F的选择。为了分离QREO5的促进融合的变体，将含有促进融合的变体的QREO5储备液在U2OS细胞中再繁殖7代。对QREO5的50个大的促进融合的变体进行噬菌斑纯化并在U2OS细胞中扩增，然后在U2OS细胞、H1299细胞、A549和MCF7细胞中测试其噬菌斑形成效率。在感染的Vero细胞中，QREO5-F是第二轮噬菌斑纯化的合胞体形成的QREO5变体，在感染后48h和72h，噬菌斑大小比亲代QREO5大约30倍(图3)。QREO5-F在Vero细胞和H1299细胞中的复制效率与QREO5一样(图4)。
图5中呈现的蛋白质印迹分析显示，虽然在存在和不存在四环素的情况下表达了相似水平的病毒立即早期基因ICP27和早期-晚期基因gD，但在不存在四环素的情况下在QREO5-F感染的细胞中未检测到VP5表达，表明在不存在四环素的情况下，缺乏感染性QREO5-F的从头合成是很少或无VP5表达的直接结果。
QREO5-F的多西环素-剂量依赖性从头病毒产生。为了精细地评估QREO5-F复制对四环素存在的依赖性，在不存在或存在不同浓度的多西环素的情况下，用QREO5-F以0.25PFU/细胞的MOI感染H1299细胞。在感染后48h收获感染的细胞(图6)。在存在0.05ug/ml的多西环素的情况下，感染后48h QREO5-F的产量是1.4×107PFU/ml，在不存在多西环素的情况下，细胞中QREO5-F的产量是0.33PFU/ml，表明多西环素对QREO5-F病毒复制的调节在感染的H1299细胞中接近5×107倍。
QREO5-F在培养的人肿瘤细胞和原代细胞中的多西环素依赖性复制。已经证明了在Vero细胞和H1299细胞中，QREO5-F的复制与QREO5-F的复制一样多产，然后研究QREO5-F在各种人肿瘤细胞系中的复制和调节能力。如图7A和图7B所示，人类乳房、肺、卵巢、胰腺和皮肤肿瘤细胞系的QREO5-F感染证明QREO5-F可调节性范围为约240,000倍至约4x107倍，然而人类SNU-398肝癌细胞系中QREO5-F调节程度为约36,000倍。
为了直接检查QREO5-F在正常原代人类细胞和人类癌细胞中的肿瘤选择性，如Yao等人(2010)所述，在存在和不存在四环素的情况下，用QREO5-F以0.25PFU/细胞的MOI感染H1299细胞以及分裂和非分裂的人类乳房成纤维细胞。图8A的结果证明，与在H1299细胞中的复制相比，QREO5-F在原代人成纤维细胞，特别是非分裂的成纤维细胞中的复制显著减少。感染后72h，H1299细胞中QREO5-F的产量比在血清饥饿的成纤维细胞中高510,000倍以上，比正常生长培养基中生长的成纤维细胞高160,000倍以上。此外，评价了存在四环素的情况下QREO5-F感染的细胞毒性效应(图8B)。结果显示，QREO5-F在非分裂以及分裂的成纤维细胞中表现出很少的细胞毒性效应，并且在H1299细胞中表现出强烈的细胞毒性效应(0.86％的感染细胞保持存活)。来自细胞毒性测定的相应细胞形态图像(图8C)描述了H1299中的这种细胞病变效应(注意到合胞体的广泛形成)。相比之下，在感染的或模拟感染的人成纤维细胞中可见极少或无细胞毒性效应。总之，图8中呈现的结果表明，相对于各种人肿瘤细胞系，QREO5-F在正常原代人成纤维细胞中复制和杀伤正常原代人成纤维细胞的能力显著降低。
针对免疫活性小鼠中预先建立的CT26.WT肿瘤的生长的肿瘤特异性免疫的预防和诱导。使用在免疫活性BALB/c小鼠中的同基因CT26.WT结肠癌模型(图9)，本文显示了将QREO5-F瘤内接种到预先建立的CT26.WT肿瘤中导致QREO5-F治疗的肿瘤(特别是在局部共递送1μg多西环素的情况下，QREO5-F治疗的肿瘤)的总体肿瘤生长显著减少。在QREO5-F病毒治疗后第21天，与DMEM治疗组相比，在存在多西环素的情况下，QREO5-F治疗的肿瘤的肿瘤体积平均减少11.2倍(p<0.001)(图9A)。DMEM治疗组中的三只小鼠必须在初始瘤内注射后第15天因大的肿瘤尺寸而使其安乐死。在存在多西环素的情况下，QREO5-F治疗的肿瘤的总肿瘤体积比在不存在多西环素局部递送的情况下QREO5-F治疗的肿瘤的总肿瘤体积小2.4倍。重要的是，与DMEM治疗的小鼠相比，QREO5-F病毒治疗导致未接受病毒的对侧肿瘤生长减少3.2倍(p<0.05)(图9B)，表明瘤内接种QREO5-F可引发有效的抗肿瘤特异性免疫，其可限制散播肿瘤的生长。值得注意的是，在用QREO5-F和局部递送多西环素治疗的8只小鼠中，有3只在两侧无肿瘤，而在没有多西环素的情况下用QREO5-F治疗的小鼠中，8只小鼠中只有1只无肿瘤。所述4只QREO5-F治愈的小鼠在第一次QREO5-F治疗后第35天保持无肿瘤。
为了评价QREO5-F治疗后肿瘤特异性记忆应答的诱导，用CT26.WT细胞再激发4只QREO5-F治愈的小鼠以及5只年龄匹配的初始BALB/c小鼠。在4只QREO5-F治愈的小鼠中未检测到任何肿瘤生长的迹象，而所有5只初始小鼠在激发后第15天均发展了平均体积为约1000mm3的CT26.WT肿瘤(图10)。总的来说，在图9和图10中呈现的结果强有力地表明，QREO5-F在预防免疫活性小鼠中预先建立的CT26.WT肿瘤的生长方面非常有效，并且局部QREO5-F病毒治疗能够引发全身免疫应答，其能够有效地预防免疫活性小鼠中用CT26.WT细胞再激发后远处肿瘤的生长以及CT26.WT肿瘤生长。
QREO5-F基因组的序列分析。如所预期的，QREO5-F病毒基因组的序列分析证实了QREO5-F在HSV-1ICP0基因座处编码tetR，以及在含有tetO的VP5启动子的控制下编码VP5。不同于ICP0基因和ICP34.5基因均缺失的第一代tet可调节的溶瘤病毒KTR27(美国专利第8236,941号)，QREO5-F编码野生型ICP34.5基因。使用亲本野生型HSV-1毒株KOS基因组作为参考，在QREO5-F基因组中鉴定出总计53个错义突变和3个移码突变。QREO5-F的UL36基因含有12个错义突变和2个移码突变。其它错义突变位于UL5基因、UL6基因、UL8基因、UL12基因、UL21基因、UL23基因、UL25基因、UL26基因、UL30基因、UL37基因、UL38基因、UL39基因、UL40基因、UL44基因、UL52基因、UL53基因(gK)、US1基因和US8基因。因为UL5基因编码DNA解旋酶，UL8基因编码引发酶，UL12基因编码碱性核酸外切酶，UL23基因编码TK，UL30基因编码病毒DNA聚合酶的催化亚基，UL39基因编码核糖核苷酸还原酶的大亚基，UL40基因编码核糖核苷酸激酶的小亚基，UL52基因编码HSV-1解旋酶-引发酶复合物的引发酶亚基以及所有这些基因都直接或间接地参与病毒DNA复制，所以可以合理地预测这些所述突变中的一些进一步限制了病毒在除了癌细胞之外的正常细胞中复制的能力。
在QREO5-F的gK基因中鉴定出残基40处的Ala至Thr的单个氨基酸取代。在HSV-1合胞体突变体syn20中已经鉴定出相同的Ala至Thr的取代(Dolter KE等人,J Virol 68:8277-8281,1994)，其在存在诱变剂N-甲基-N’-硝基-N-亚硝基胍的情况下从KOS感染的人胚肺(HEL)细胞中分离(Read GS等人,J Virol 35:105-113,1980)，表明QREO5-F中的gK基因残基40处的Ala至Thr的取代是观察到的促进融合的表型的关键因素。gK基因中的合胞体突变还包括HSV-1合胞体突变体syn102、syn105和syn 33中残基40处的Ala变为Val(DolterKE等人,J Virol 68:8277-8281,1994)，syn31和syn32中残基99处的Asp变为Asn，syn30中残基304处的Leu变为Pro以及残基310处的Arg变为Leu(Dolter KE等人,J Virol68:8277-8281,1994)。在编码gB的基因、UL20基因和UL24基因中没有发现突变。
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序列
SEQ ID NO:1是编码QREO5-F线性基因组的核苷酸序列(142,090bp)。
GAGGAGCGGCTAGACCCCGGAAACGGGCCCCCCCCAAAACACACCCCCCGGGGGCGCGCGCGGCCCTTTAAAGGCGGGCGGCGGGCAGCCCGGGCCCCCCGCGGCCGCGACTAGCGAGTTAGACAGGCAAGCACTACTCGCCTCTGCACGCACATGCTTGCCTGTCAAACTCTACCACCCCGGCACGCTCTCTGTCTCCATGGCCCGCCGCCGCCATCGCGGCCCCCGCCGCCCCCGGCCGCCCGGGCCCACGGGCGCGGTCCCAACCGCACAGTCCCAGGTAACCTCCACGCCCAACTCGGAACCCGTGGTCAGGAGCGCGCCCGCGGCCGCCCCGCCGCCGCCCCCCGCCCCCCATTAGCATGCCCCTCCCGCCGACGCAACAGGGGCTTGGCCTGCGTCGGTGCCCCGGGGCTTCCCGCCTTCCCGAAGAAACTCATTACCATACCCGGAACCCCAGGGGACCAATGCGGGTTCATTGAGCGACCCGCGGGCCAATGCGCGAGGGGCCGTGTGTTCCGCCAAAAAAGCAATTAACATAACCCGGAACCCCAGGGGAGTGGTTACGCGCGGCGCGGGAGGCGGGGAATACCGGGGTTGCCCATTAAGGGCCGCGGGAATTGCCGGAAGCGGGAAGGGCGGCCGGGGCCGCCCATTAATGAGTTTCTAATTACCATCCGGGAAGCGGAACAAGGCCTCTGCAATTTTTTAATTCCCAGCCCGGGAAGGGGGCGGCCCGGCCCACTGGGCGGGGGTTACCGCCCAGTGGGCCGGGCCCCGACGACTCGGCGGACGCTGGTTGGCCGGGCCCCGCCGCGCTGGCGGCCGCCGATTGGCCAGTCCCGCCCTCCGAGGGCGGGCCCGCCTCGGGGGCGGGCCGGCTCCAAGCGTATATATGCGCGGCTCCTGCCATCGTCTCTCCGGAGAGCGGCTTGGTGCGGAGCTCCCGGGAGCTCCGCGGAAGACCCAGGCCGCCTCGGGTGTAACGTTAGACCGAGTTCGCCGGGCCGGCTCCGCGGGCCAGGGCCCGGGCACGGGCCTCGGGCCCCAGGCACGGCCCGATGACCGCCTCGGCCTCCGCCACCCGGCGCCGGAACCGAGCCCGGTCGGCCCGCTCGCGGGCCCACGAGCCGCGGCGCGCCAGGCGGGCGGCCGAGGCCCAGACCACCAGGTGGCGCACCCGGACGTGGGGCGAGAAGCGCACCCGCGTGGGGGTCGCGGGGGTCGCGGGGGTCGCGGGGGGCTTCGGCGCCCCCTCCCCGCCCGCGCGTCGCAGGCGCAGGCGCGCCAGGTGCTCTGCGGTGACGCGCAGGCGGAGGGCGAGGCGCGGCGGAAGGCGGAAGGGGGGAGGGGGGGTGGGAGGGGTTAGCCCCGCCCCCCGGGCCCGCGCCGGGCGGTGGGGACCGGGGGCGGGGGGCGGCGGCGGTGGGCCGGGCCTCTGGCGCCGGCTCGGGCGGGGGGCTGTCCGGCCAGTCGTCGTCGTCGTCGTCGGACGCGGACTCGGGAACGTGGAGCCACTGGCGCAGCAGCAGCGAACAAGAAGGCGGGGGCCCCTGGCGGGGGGCGGCGGCGGGGCGGCCGCGGGCGCGCTCCTGACCACGGGTTCCGAGTTGGGCGTGGAGGTTACCTGGGACTGGCGGTTGGGACCGCGCCCGTGGGCCCGGGCGGCCGGGGGCGGCGGGGGCCGCGATGGCGGCGGCGGGCCATGGAGACAGAGAGCGTGCCGGGGTGGTAGAGTTTGACAGGCAAGCATGTGCGTGCAGAGGCGAGTAGTGCTTGCCTGTCTAACTCGCTAGTCTCGGCCGGGGGGGGCCCGGGCTGCCCGCCGCCCGCCTTTAAAGGGCCGCGCGCCCCCCGCCAGTGGGCCCCCGCCTTCTTGTTCGCTGCTGCTGCGCCAGTGGCTCCACGTTCCCGAGTCCGCGTCCGACGACGACGACGACGACTGGCCGGACAGCCCCCCGCCCGAGCCGGCGCCAGAGGCCCGGCCCACCGCCGCCGCCCCCCGCCCCCGGTCCCCACCGCCCGGCGCGGGCCCGGGGGGCGGGGCTAACCCCTCCCACCCCCCCTCCGCCCCTTCCGCCTTCCGCCGCGCCTCGCCCTCCGCCTGCGCGTCACCGCCGAGCACCTGGCGCGCCTGCGCCTGCGACGCGCGGGCGGGGGGGGGCGCCGAAGCCCCCCCGACCCCCGCGACCCCCGCGACCCCCACGCGGGTGCGCTTCTCGCCCCACGTCCGGGTGCGCCACCTGGTGGTCTGGGCCTCGGCCGCCCGCCTGGCGCGCCGCGGCTCGTGGGCCCGCGAGCGGGCCGACCGGGCTCGGTTCCGGCGCCGGGTGGCGGAGGCCGAGGCGGTCATCGGGCCGGCCTGGGGCCCGAGGCCCGTGCCCGGGCCCGGCCCGCGGAGCCGGCCCGGCGAACTCGGTCTAACGTTACACCCGAGGCGGCCTGGGTCTTCCGCGGAGCTCCCGGGAGCTCCGCACCAAGCCGCTCTCCGGAGAGACGATGGCAGGAGCCGCGCATATATACGCTTGGAGCCGGCCCGCCCCCGAGGCGGGCCCGCCCTCGGAGGGCGGGACTGGCCAATCGGCGGCCGCCAGCGCGGCGGGGCCCGGCCAACCAGCGTCCGCCGAGTCGTCGGGGCCCGGCCCACTGGGCGGTAACTCCCGCCCAGTGGGCCGGGCCGCCCACTTCCCGGTATGGTAATTAAAAACTTGCAGAGGCCTTGTTCCGCTTCCCGGTATGGTAATTAGAAACTCATTAATGGGCGGCCCCGGCCGCCCTTCCCGCTTCCGGCAATTCCCGCGGCCCTTAATGGGCAACCCCGGTATTCCCCGCCTCCCGCGCCGCGCGTAACCACTCCCCTGGGGTTCCGGGTTATGTTAATTGCTTTTTTGGCGGAACACACGGCCCCTCGCGCATTGGCCCGCGGGTCGCTCAATGAACCCGCATTGGTCCCCTGGGGTTCCGGGTATGGTAATGAGTTTCTTCGGGAAGGCGGGAAGCCCCGGGGCACCGACGCAGGCCAAGCCCCTGTTGCGTCGGCGGGAGGGGCATGCTAATGGGGTTCTTTGGGGGACACCGGGTTGGTCCCCCAAATCGGGGGCCGGGCCGTGCATGCTAATGATATTCTTTGGGGGCGCCGGGTTGGTCCCCGGGGACGGGGCCGCTCCGCGGTGGGCCTGCCTCCCCTGGGACGCGCGGCCATTGGGGGAATCGTCACTGCCGCCCCTTTGGGGAGGGGAAAGGCGTGGGGTATAAGTTAGCCCTGGCCCGACGGTCTGGTCGCATTTGCACCTCGGCACTCGGAGCGAGACGCAGCAGCCAGGCAGACTCGGGCCGCCCCCTCTCCGCATCACCACAGAAGCCCCGCCTACGTTGCGACCCCCAGGGACCCTCCGTCAGCGACCCTCCAGCCGCATACGACCCCCCGGGGATCCTCTAGGGCCTCTGAGCTATTCCAGAAGTAGTGAAGAGGCTTTTTTGGAGGCCTAGGCTTTTGCAAAAAGCTCCGGATCGATCCTGAGAACTTCAGGGTGAGTTTGGGGACCCTTGATTGTTCTTTCTTTTTCGCTATTGTAAAATTCATGTTATATGGAGGGGGCAAAGTTTTCAGGGTGTTGTTTAGAATGGGAAGATGTCCCTTGTATCACCATGGACCCTCATGATAATTTTGTTTCTTTCACTTTCTACTCTGTTGACAACCATTGTCTCCTCTTATTTTCTTTTCATTTTCTGTAACTTTTTCGTTAAACTTTAGCTTGCATTTGTAACGAATTTTTAAATTCACTTTTGTTTATTTGTCAGATTGTAAGTACTTTCTCTAATCACTTTTTTTTCAAGGCAATCAGGGTATATTATATTGTACTTCAGCACAGTTTTAGAGAACAATTGTTATAATTAAATGATAAGGTAGAATATTTCTGCATATAAATTCTGGCTGGCGTGGAAATATTCTTATTGGTAGAAACAACTACATCCTGGTCATCATCCTGCCTTTCTCTTTATGGTTACAACGATATACACTGTTTGAGATGAGGATAAAATACTCTGAGTCCAAACCGGGCCCCTCTGCTAACCATGTTCATGCCTTCTTCTTTTTCCTACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTTATTGTGCTGTCTCATCATTTTGGCAAAGAATTGTAATACGACTCACTATAGGGCGAATTGATATGTCTAGATTAGATAAAAGTAAAGTGATTAACAGCGCATTAGAGCTGCTTAATGAGGTCGGAATCGAAGGTTTAACAACCCGTAAACTCGCCCAGAAGCTAGGTGTAGAGCAGCCTACATTGTATTGGCATGTAAAAAATAAGCGGGCTTTGCTCGACGCCTTAGCCATTGAGATGTTAGATAGGCACCATACTCACTTTTGCCCTTTAGAAGGGGAAAGCTGGCAAGATTTTTTACGTAATAACGCTAAAAGTTTTAGATGTGCTTTACTAAGTCATCGCGATGGAGCAAAAGTACATTTAGGTACACGGCCTACAGAAAAACAGTATGAAACTCTCGAAAATCAATTAGCCTTTTTATGCCAACAAGGTTTTTCACTAGAGAATGCATTATATGCACTCAGCGCTGTGGGGCATTTTACTTTAGGTTGTGTATTGGAAGATCAAGAGCATCAAGTCGCTAAAGAAGAAAGGGAAACACCTACTACTGATAGTATGCCGCCATTATTACGACAAGCTATCGAATTATTTGATCACCAAGGTGCAGAGCCAGCCTTCTTATTCGGCCTTGAATTGATCATATGCGGATTAGAAAAACAACTTAAATGTGAAAGTGGGTCCGCGTACAGCGGATCCCGGGAATTCAGATCTTATTAAAGCAGAACTTGTTTATTGCAGCTTATAATGGTTACAAATAAAGCAATAGCATCACAAATTTCACAAATAAAGCATTTTTTTCACTGCATTCTAGTTGTGGTTTGTCCAAACTCATCAATGTATCTTATCATGTCTGGTCGACCCGGGACGAGGGAAA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GCCTGTATACCCTGTCCGTGGGCGACATAAAGGACCCGGCTCGCCAAGTGGCCTCGGTGGTCCTGGTGGTGCAACCGGCCCCAGTTCCGACCCCACCCCCGACCCCAGCCGATTACGACGAGGATGACAATGACGAGGGCGAGGACGAAAGTCTCGCCGGCACTCCCGCCAGCGGGACCCCCCGGCTCCCGCCTCCCCCCGCCCCCCCGAGGTCTTGGCCCAGCGCCCCCGAAGTCTCACATGTGCGTGGGGTGACCGTGCGTATGGAGACTCCGGAAGCTATCCTGTTTTCCCCCGGGGAGACGTTCAGCACGAACGTCTCCATCCATGCCATCGCCCACGACGACCAGACCTACTCCATGGACGTCGTCTGGTTGAGGTTCGACGTGCCGACCTCGTGTGCCGAGATGCGAATATACGAATCGTGTCTGTATCACCCGCAGCTCCCAGAATGTCTGTCCCCGGCCGACGCGCCGTGCGCCGCGAGTACGTGGACGTCTCGCCTGGCCGTCCGCAGCTACGCGGGGTGTTCCAGAACAAACCCCCCACCGCGCTGTTCGGCCGAGGCTCACATGGAGCCCGTCCCGGGGCTGGCGTGGCAGGCGGCCTCCGTCAATCTGGAGTTCCGGGACGCGTCCCCACAACACTCCGGCCTGTATCTGTGTGTGGTGTACGTCAACGACCATATTCACGCCTGGGGCCACATTACCATCAGCACCGCGGCGCAGTACCGGAACGCGGTGGTGGAACAGCCCCTCCCACAGCGCGGCGCGGATTTGGCCGAGCCCACCCACCCGCACGTCGGGGCCCCTCCCCACGCGCCCCCAACCCACGGCGCCCTGCGGTTAGGGGCGGTGATGGGGGCCGCCCTGCTGCTGTCTGCGCTGGGGTTGTCGGTGTGGGCGTGTATGACCTGTTGGCGCAGGCGTGCCTGGCGGGCGGTTAAAAGCAGGGCCTCGGGTAAGGGGCCCACGTACATTCGCGTGGCCGACAGCGAGCTGTACGCGGACTGGAGCTCGGACAGCGAGGGAGAACGCGACCAGGTCCCGTGGCTGGCCCCCCCGGAGAGACCCGACTCTCCCTCCACCAATGGATCCGGCTTTGAGATCTTATCACCAACGGCTCCGTCTGTATACCCCCGTAGCGACGGGCATCAATCTCGCCGCCAGCTCACAACCTTTGGATCCGGAAGGCCCGATCGCCGTTACTCCCAGGCCTCCGATTCGTCCGTCTTCTGGTAAGGCGCCCCATCCCGAGGCCCCACGTCGGTCGCCGAACTGGGCGACCGCCGGCGAGGTGGACGTCGGAGACGAGCTAATCGCGATTTCCGACGAACGCGGACCCCCCCGACATGACCGCCCGCCCCTCGCCACGTCGACCGCGCCCTCGCCACACCCGCGACCCCCGGGCTACACGGCCGTTGTCTCCCCGATGGCCCTCCAGGCTGTCGACGCCCCCTCCCTGTTTGTCGCCTGGCTGGCCGCTCGGTGGCTCCGGGGGGCTTCCGGCCTGGGGGCCGTCCTGTGTGGGATTGCGTGGTATGTGACGTCAATTGCCCGAGGCGCACAAAGGGCCGGTGGTCCGCCTAGCCGCAGCAAATTAAAAATCGTGAGTCACAGCGACCGCAACTTCCCACCCGGAGCTTTCTTCCGGCCTCGATGACGTCCCGGCTCTCCGATCCCAACTCCTCAGCGCGATCCGACATGTCCGTGCCGCTTTATCCCACGGCCTCGCCAGTTTCGGTCGAAGCCTACTACTCGGAAAGCGAAGACGAGGCGGCCAACGACTTCCTCGTACGCATGGGCCGCCAACAGTCGGTATTAAGGCGTTGACGCAGACGCACCCGCTGCGTCGGCATGGTGATCGCCTGTCTCCTCGTGGCCGTTCTGTCGGGCGGATTTGGGGCGCTCCTGATGTGGCTGCTCCGCTAAAAGACCGCATCGACACGCGCGTCCTTCTTGTCGTCTCTCTTCCCCCCCATCACCCCGCAATTTGCACCCAGCCTTTAACTACATTAAATTGGGTTCGATTGGCAATGTTGTCTCCCGGTTGATTTTTGGGTGGGTGGGGAGTGGGTGGGTGGGGAGTGG
SEQ ID NO:9是编码pSH-tetR的核苷酸序列。
tcgcgcgtttcggtgatgacggtgaaaacctctgacacatgcagctcccggagacggtcacagcttgtctgtaagcggatgccgggagcagacaagcccgtcagggcgcgtcagcgggtgttggcgggtgtcggggctggcttaactatgcggcatcagagcagattgtactgagagtgcaccatatgcggtgtgaaataccgcacagatgcgtaaggagaaaataccgcatcaggcgccattcgccattcaggctgcgcaactgttgggaagggcgatcggtgcgggcctcttcgctattacgccagctggcgaaagggggatgtgctgcaaggcgattaagttgggtaacgccagggttttcccagtcacgacgttgtaaaacgacggccagtgccaagcttggctgcaggtcaacaccagagcctgcccaacatggcacccccactcccacgcacccccactcccacgcacccccactcccacgcacccccactcccacgcacccccactcccacgcacccccactcccacgcacccccactcccacgcacccccactcccacgcacccccactcccacgcatccccgcgatacatccaacacagacagggaaaagatacaaaagtaaacctttatttcccaacagacagcaaaaatcccctgagtttttttttattagggccaacacaaaagacccgctggtgtgtggtgcccgtgtctttcacttttcccctccccgacacggattggctggtgtagtgggcgcggccagagaccacccagcgcccgacccccccctccccacaaacacggggggcgtcccttattgttttccctcgtcccgggtcgaccagacatgataagatacattgatgagtttggacaaaccacaactagaatgcagtgaaaaaaatgctttatttgtgaaatttgtgatgctattgctttatttgtaaccattataagctgcaataaacaagttctgctttaataagatctgaattcccgggatccgctgtacgcggacccactttcacatttaagttgtttttctaatccgcatatgatcaattcaaggccgaataagaaggctggctctgcaccttggtgatcaaataattcgatagcttgtcgtaataatggcggcatactatcagtagtaggtgtttccctttcttctttagcgacttgatgctcttgatcttccaatacgcaacctaaagtaaaatgccccacagcgctgagtgcatataatgcattctctagtgaaaaaccttgttggcataaaaaggctaattgattttcgagagtttcatactgtttttctgtaggccgtgtacctaaatgtacttttgctccatcgcgatgacttagtaaagcacatctaaaacttttagcgttattacgtaaaaaatcttgccagctttccccttctaaagggcaaaagtgagtatggtgcctatctaacatctcaatggctaaggcgtcgagcaaagcccgcttattttttacatgccaatacaatgtaggctgctctacacctagcttctgggcgagtttacgggttgttaaaccttcgattccgacctcattaagcagctctaatgcgctgttaatcactttacttttatctaatctagacatatcaattcgccctatagtgagtcgtattacaattctttgccaaaatgatgagacagcacaataaccagcacgttgcccaggagctgtaggaaaaagaagaaggcatgaacatggttagcagaggggcccggtttggactcagagtattttatcctcatctcaaacagtgtatatcattgtaaccataaagagaaaggcaggatgatgaccaggatgtagttgtttctaccaataagaatatttccacgccagccagaatttatatgcagaaatattctaccttatcatttaattataacaattgttctctaaaactgtgctgaagtacaatataatataccctgattgccttgaaaaaaaagtgattagagaaagtacttacaatctgacaaataaacaaaagtgaatttaaaaattcgttacaaatgcaagctaaagtttaacgaaaaagttacagaaaatgaaaagaaaataagaggagacaatggttgtcaacagagtagaaagtgaaagaaacaaaattatcatgagggtccatggtgatacaagggacatcttcccattctaaacaacaccctgaaaactttgccccctccatataacatgaattttacaatagcgaaaaagaaagaacaatcaagggtccccaaactcaccctgaagttctcaggatcgatccggagctttttgcaaaagcctaggcctccaaaaaagcctcttcactacttctggaatagctcagaggccctagaggatccccggcggggtcgtatgcggctggagggtcgcggacggagggtccctgggggtcgcaacgtaggcggggcttctgtggtgatgcggagagggggcggcccgagtctgcctggctgctgcgtctcgctccgagtgccgaggtgcaaatgcgaccagactgtcgggccagggctaacttataccccacgcctttcccctccccaaaggggcggcagtgacgattcccccaatggccgcgcgtcccaggggaggcaggcccaccgcggggcggccccgtccccggggaccaacccggcgcccccaaagaatatcattagcatgcacggcccggcccccgatttgggggcccaacccggtgtcccccaaagaaccccattagcatgcccctcccgccgacgcaacaggggcttggcctgcgtcggtgccccggggcttcccgccttcccgaagaaactcattaccatacccggaaccccaggggaccaatgcgggttcattgagcgacccgcgggccaatgcgcgaggggccgtgtgttccgccaaaaaagcaattagcataacccggaaccccaggggagtggttacgcgcggcgcgggaggcggggaataccggggttgcccattaagggccgcgggaattgccggaagcgggaagggcggccggggccgcccattaatgagtttctaattaccataccgggaagcggaacaaggcctcttgcaagtttttaattaccataccgggaagtgggcggcccggcccattgggcggtaactcccgcccaatgggccgggccccgaagactcggcggacgctggttggccgggccccgccgcgctggcggccgccgattggccagtcccgcccccgaggcggcccgccctgtgagggcgggctggctccaagcgtatatatgcgcggctcctgccatcgtctctccggagagcggcttggtgcggagctcgaattcggtaatcatggtcatagctgtttcctgtgtgaaattgttatccgctcacaattccacacaacatacgagccggaagcataaagtgtaaagcctggggtgcctaatgagtgagctaactcacattaattgcgttgcgctcactgcccgctttccagtcgggaaacctgtcgtgccagctgcattaatgaatcggccaacgcgcggggagaggcggtttgcgtattgggcgctcttccgcttcctcgctcactgactcgctgcgctcggtcgttcggctgcggcgagcggtatcagctcactcaaaggcggtaatacggttatccacagaatcaggggataacgcaggaaagaacatgtgagcaaaaggccagcaaaaggccaggaaccgtaaaaaggccgcgttgctggcgtttttccataggctccgcccccctgacgagcatcacaaaaatcgacgctcaagtcagaggtggcgaaacccgacaggactataaagataccaggcgtttccccctggaagctccctcgtgcgctctcctgttccgaccctgccgcttaccggatacctgtccgcctttctcccttcgggaagcgtggcgctttctcaatgctcacgctgtaggtatctcagttcggtgtaggtcgttcgctccaagctgggctgtgtgcacgaaccccccgttcagcccgaccgctgcgccttatccggtaactatcgtcttgagtccaacccggtaagacacgacttatcgccactggcagcagccactggtaacaggattagcagagcgaggtatgtaggcggtgctacagagttcttgaagtggtggcctaactacggctacactagaaggacagtatttggtatctgcgctctgctgaagccagttaccttcggaaaaagagttggtagctcttgatccggcaaacaaaccaccgctggtagcggtggtttttttgtttgcaagcagcagattacgcgcagaaaaaaaggatctcaagaagatcctttgatcttttctacggggtctgacgctcagtggaacgaaaactcacgttaagggattttggtcatgagattatcaaaaaggatcttcacctagatccttttaaattaaaaatgaagttttaaatcaatctaaagtatatatgagtaaacttggtctgacagttaccaatgcttaatcagtgaggcacctatctcagcgatctgtctatttcgttcatccatagttgcctgactccccgtcgtgtagataactacgatacgggagggcttaccatctggccccagtgctgcaatgataccgcgagacccacgctcaccggctccagatttatcagcaataaaccagccagccggaagggccgagcgcagaagtggtcctgcaactttatccgcctccatccagtctattaattgttgccgggaagctagagtaagtagttcgccagttaatagtttgcgcaacgttgttgccattgctacaggcatcgtggtgtcacgctcgtcgtttggtatggcttcattcagctccggttcccaacgatcaaggcgagttacatgatcccccatgttgtgcaaaaaagcggttagctccttcggtcctccgatcgttgtcagaagtaagttggccgcagtgttatcactcatggttatggcagcactgcataattctcttactgtcatgccatccgtaagatgcttttctgtgactggtgagtactcaaccaagtcattctgagaatagtgtatgcggcgaccgagttgctcttgcccggcgtcaatacgggataataccgcgccacatagcagaactttaaaagtgctcatcattggaaaacgttcttcggggcgaaaactctcaaggatcttaccgctgttgagatccagttcgatgtaacccactcgtgcacccaactgatcttcagcatcttttactttcaccagcgtttctgggtgagcaaaaacaggaaggcaaaatgccgcaaaaaagggaataagggcgacacggaaatgttgaatactcatactcttcctttttcaatattattgaagcatttatcagggttattgtctcatgagcggatacatatttgaatgtatttagaaaaataaacaaataggggttccgcgcacatttccccgaaaagtgccacctgacgtctaagaaaccattattatcatgacattaacctataaaaataggcgtatcacgaggccctttcgtc (SEQ IDNO: 9)
SEQ ID NO: 10是编码gK(毒株KOS)的开放阅读框的核苷酸序列。
atgctcgccg tccgttccct gcagcacctc tcaaccgtcg tcttgataac ggcgtacggcctcgtgctcg tgtggtacac cgtcttcggt gccagtccgc tgcaccgatg tatttacgcg gtacgccccaccggcaccaa caacgacacc gccctcgtgt ggatgaaaat gaaccagacc ctattgtttc tgggggccccgacgcacccc cccaacgggg gctggcgcaa ccacgcccat atctgctacg ccaatcttat cgcgggtagggtcgtgccct tccaggtccc acccgacgcc acgaatcgtc ggatcatgaa cgtccacgag gcagttaactgtctggagac cctatggtac acacgggtgc gtctggtggt cgtagggtgg ttcctgtatc tggcgttcgtcgccctccac caacgccgat gtatgtttgg tgtcgtgagt cccgcccaca agatggtggc cccggccacctacctcttga actacgcagg ccgcatcgta tcgagcgtgt tcctgcagta cccctacacg aaaattacccgcctgctctg cgagctgtcg gtccagcggc aaaacctggt tcagttgttt gagacggacc cggtcaccttcttgtaccac cgccccgcca tcggggtcat cgtaggctgc gagttgatgc tacgctttgt ggccgtgggtctcatcgtcg gcaccgcttt catatcccgg ggggcatgtg cgatcacata ccccctgttt ctgaccatcaccacctggtg ttttgtctcc accatcggcc tgacagagct gtattgtatt ctgcggcggg gcccggcccccaagaacgca gacaaggccg ccgccccggg gcgatccaag gggctgtcgg gcgtctgcgg gcgctgttgttccatcatcc tgtcgggcat cgcaatgcga ttgtgttata tcgccgtggt ggccggggtg gtgctcgtggcgcttcacta cgagcaggag atccagaggc gcctgtttga tgtatga (SEQ ID NO: 10)。
序列表
<110> 布里格姆及妇女医院股份有限公司(THE BRIGHAM AND WOMEN'S HOSPITAL,INC.)
<120> 新一代可调节的促进融合的溶瘤单纯疱疹病毒1型病毒及使用方法
<130> 043214-090140WOPT
<140>
<141>
<150> 62/772,293
<151> 2018-11-28
<160> 10
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 142090
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 1
gaggagcggc tagaccccgg aaacgggccc cccccaaaac acaccccccg ggggcgcgcg 60
cggcccttta aaggcgggcg gcgggcagcc cgggcccccc gcggccgcga ctagcgagtt 120
agacaggcaa gcactactcg cctctgcacg cacatgcttg cctgtcaaac tctaccaccc 180
cggcacgctc tctgtctcca tggcccgccg ccgccatcgc ggcccccgcc gcccccggcc 240
gcccgggccc acgggcgcgg tcccaaccgc acagtcccag gtaacctcca cgcccaactc 300
ggaacccgtg gtcaggagcg cgcccgcggc cgccccgccg ccgccccccg ccccccatta 360
gcatgcccct cccgccgacg caacaggggc ttggcctgcg tcggtgcccc ggggcttccc 420
gccttcccga agaaactcat taccataccc ggaaccccag gggaccaatg cgggttcatt 480
gagcgacccg cgggccaatg cgcgaggggc cgtgtgttcc gccaaaaaag caattaacat 540
aacccggaac cccaggggag tggttacgcg cggcgcggga ggcggggaat accggggttg 600
cccattaagg gccgcgggaa ttgccggaag cgggaagggc ggccggggcc gcccattaat 660
gagtttctaa ttaccatccg ggaagcggaa caaggcctct gcaatttttt aattcccagc 720
ccgggaaggg ggcggcccgg cccactgggc gggggttacc gcccagtggg ccgggccccg 780
acgactcggc ggacgctggt tggccgggcc ccgccgcgct ggcggccgcc gattggccag 840
tcccgccctc cgagggcggg cccgcctcgg gggcgggccg gctccaagcg tatatatgcg 900
cggctcctgc catcgtctct ccggagagcg gcttggtgcg gagctcccgg gagctccgcg 960
gaagacccag gccgcctcgg gtgtaacgtt agaccgagtt cgccgggccg gctccgcggg 1020
ccagggcccg ggcacgggcc tcgggcccca ggcacggccc gatgaccgcc tcggcctccg 1080
ccacccggcg ccggaaccga gcccggtcgg cccgctcgcg ggcccacgag ccgcggcgcg 1140
ccaggcgggc ggccgaggcc cagaccacca ggtggcgcac ccggacgtgg ggcgagaagc 1200
gcacccgcgt gggggtcgcg ggggtcgcgg gggtcgcggg gggcttcggc gccccctccc 1260
cgcccgcgcg tcgcaggcgc aggcgcgcca ggtgctctgc ggtgacgcgc aggcggaggg 1320
cgaggcgcgg cggaaggcgg aaggggggag ggggggtggg aggggttagc cccgcccccc 1380
gggcccgcgc cgggcggtgg ggaccggggg cggggggcgg cggcggtggg ccgggcctct 1440
ggcgccggct cgggcggggg gctgtccggc cagtcgtcgt cgtcgtcgtc ggacgcggac 1500
tcgggaacgt ggagccactg gcgcagcagc agcgaacaag aaggcggggg cccctggcgg 1560
ggggcggcgg cggggcggcc gcgggcgcgc tcctgaccac gggttccgag ttgggcgtgg 1620
aggttacctg ggactggcgg ttgggaccgc gcccgtgggc ccgggcggcc gggggcggcg 1680
ggggccgcga tggcggcggc gggccatgga gacagagagc gtgccggggt ggtagagttt 1740
gacaggcaag catgtgcgtg cagaggcgag tagtgcttgc ctgtctaact cgctagtctc 1800
ggccgggggg ggcccgggct gcccgccgcc cgcctttaaa gggccgcgcg ccccccgcca 1860
gtgggccccc gccttcttgt tcgctgctgc tgcgccagtg gctccacgtt cccgagtccg 1920
cgtccgacga cgacgacgac gactggccgg acagcccccc gcccgagccg gcgccagagg 1980
cccggcccac cgccgccgcc ccccgccccc ggtccccacc gcccggcgcg ggcccggggg 2040
gcggggctaa cccctcccac cccccctccg ccccttccgc cttccgccgc gcctcgccct 2100
ccgcctgcgc gtcaccgccg agcacctggc gcgcctgcgc ctgcgacgcg cgggcggggg 2160
ggggcgccga agcccccccg acccccgcga cccccgcgac ccccacgcgg gtgcgcttct 2220
cgccccacgt ccgggtgcgc cacctggtgg tctgggcctc ggccgcccgc ctggcgcgcc 2280
gcggctcgtg ggcccgcgag cgggccgacc gggctcggtt ccggcgccgg gtggcggagg 2340
ccgaggcggt catcgggccg gcctggggcc cgaggcccgt gcccgggccc ggcccgcgga 2400
gccggcccgg cgaactcggt ctaacgttac acccgaggcg gcctgggtct tccgcggagc 2460
tcccgggagc tccgcaccaa gccgctctcc ggagagacga tggcaggagc cgcgcatata 2520
tacgcttgga gccggcccgc ccccgaggcg ggcccgccct cggagggcgg gactggccaa 2580
tcggcggccg ccagcgcggc ggggcccggc caaccagcgt ccgccgagtc gtcggggccc 2640
ggcccactgg gcggtaactc ccgcccagtg ggccgggccg cccacttccc ggtatggtaa 2700
ttaaaaactt gcagaggcct tgttccgctt cccggtatgg taattagaaa ctcattaatg 2760
ggcggccccg gccgcccttc ccgcttccgg caattcccgc ggcccttaat gggcaacccc 2820
ggtattcccc gcctcccgcg ccgcgcgtaa ccactcccct ggggttccgg gttatgttaa 2880
ttgctttttt ggcggaacac acggcccctc gcgcattggc ccgcgggtcg ctcaatgaac 2940
ccgcattggt cccctggggt tccgggtatg gtaatgagtt tcttcgggaa ggcgggaagc 3000
cccggggcac cgacgcaggc caagcccctg ttgcgtcggc gggaggggca tgctaatggg 3060
gttctttggg ggacaccggg ttggtccccc aaatcggggg ccgggccgtg catgctaatg 3120
atattctttg ggggcgccgg gttggtcccc ggggacgggg ccgctccgcg gtgggcctgc 3180
ctcccctggg acgcgcggcc attgggggaa tcgtcactgc cgcccctttg gggaggggaa 3240
aggcgtgggg tataagttag ccctggcccg acggtctggt cgcatttgca cctcggcact 3300
cggagcgaga cgcagcagcc aggcagactc gggccgcccc ctctccgcat caccacagaa 3360
gccccgccta cgttgcgacc cccagggacc ctccgtcagc gaccctccag ccgcatacga 3420
ccccccgggg atcctctagg gcctctgagc tattccagaa gtagtgaaga ggcttttttg 3480
gaggcctagg cttttgcaaa aagctccgga tcgatcctga gaacttcagg gtgagtttgg 3540
ggacccttga ttgttctttc tttttcgcta ttgtaaaatt catgttatat ggagggggca 3600
aagttttcag ggtgttgttt agaatgggaa gatgtccctt gtatcaccat ggaccctcat 3660
gataattttg tttctttcac tttctactct gttgacaacc attgtctcct cttattttct 3720
tttcattttc tgtaactttt tcgttaaact ttagcttgca tttgtaacga atttttaaat 3780
tcacttttgt ttatttgtca gattgtaagt actttctcta atcacttttt tttcaaggca 3840
atcagggtat attatattgt acttcagcac agttttagag aacaattgtt ataattaaat 3900
gataaggtag aatatttctg catataaatt ctggctggcg tggaaatatt cttattggta 3960
gaaacaacta catcctggtc atcatcctgc ctttctcttt atggttacaa cgatatacac 4020
tgtttgagat gaggataaaa tactctgagt ccaaaccggg cccctctgct aaccatgttc 4080
atgccttctt ctttttccta cagctcctgg gcaacgtgct ggttattgtg ctgtctcatc 4140
attttggcaa agaattgtaa tacgactcac tatagggcga attgatatgt ctagattaga 4200
taaaagtaaa gtgattaaca gcgcattaga gctgcttaat gaggtcggaa tcgaaggttt 4260
aacaacccgt aaactcgccc agaagctagg tgtagagcag cctacattgt attggcatgt 4320
aaaaaataag cgggctttgc tcgacgcctt agccattgag atgttagata ggcaccatac 4380
tcacttttgc cctttagaag gggaaagctg gcaagatttt ttacgtaata acgctaaaag 4440
ttttagatgt gctttactaa gtcatcgcga tggagcaaaa gtacatttag gtacacggcc 4500
tacagaaaaa cagtatgaaa ctctcgaaaa tcaattagcc tttttatgcc aacaaggttt 4560
ttcactagag aatgcattat atgcactcag cgctgtgggg cattttactt taggttgtgt 4620
attggaagat caagagcatc aagtcgctaa agaagaaagg gaaacaccta ctactgatag 4680
tatgccgcca ttattacgac aagctatcga attatttgat caccaaggtg cagagccagc 4740
cttcttattc ggccttgaat tgatcatatg cggattagaa aaacaactta aatgtgaaag 4800
tgggtccgcg tacagcggat cccgggaatt cagatcttat taaagcagaa cttgtttatt 4860
gcagcttata atggttacaa ataaagcaat agcatcacaa atttcacaaa taaagcattt 4920
ttttcactgc attctagttg tggtttgtcc aaactcatca atgtatctta tcatgtctgg 4980
tcgacccggg acgagggaaa acaataaggg acgcccccgt gtttgtgggg aggggggggt 5040
cgggcgctgg gtggtctctg gccgcgccca ctacaccagc caatccgtgt cggggaggtg 5100
gaaagtgaaa gacacgggca ccacacacca gcgggtcttt tgtgttggcc ctaataaaaa 5160
aaactcaggg gatttttgct gtctgttggg aaataaaggt ttacttttgt atcttttccc 5220
tgtctgtgtt ggatgtatcg cgggggtgcg tgggagtggg ggtgcgtggg agtgggggtg 5280
cgtgggagtg ggggtgcgtg ggagtggggg cccacgcacc cccactccca cgcaccccca 5340
cacccacgca cccccgcgat acatccaaca cagacaggga aaagatacaa aagtaaacct 5400
ttatttccca acagacagca aaaatcccct gagttttttt tattagggcc aacacaaaag 5460
acccgctggt gtgtggtgcc cgtgtctttc actttccacc tccccgacac ggattggctg 5520
gtgtagtggg cgcggccaga gaccacccag cgcccgaccc ccccctcccc acaaacgggg 5580
ggcccggaga gccgcggcac ccggacgcgc ccggaaagtc tttcgcacca ccggcgatcg 5640
gcacggccgc gcccccgctt ttataaaggc tcagatgacg cagcaaaaac aggccacagc 5700
accacatggg taggtgatgt aattttattt tcctcgtctg cggcctaatg gatttccggg 5760
cgcggtgccc ctgtctgcag agcacttaac ggattgatat ctcgcgggca cgcgcgccct 5820
taatggaccg gcgcggggcg gggggccgga tacccacacg ggcggggggg ggtgtcgcgg 5880
gccgtctgct ggcccgcggc cacataaaca atgactcggg gcctttctgc ctctgccgct 5940
tgtgtgtgcg cgcgccggct ctgcggtgtc ggcggcggcg gcggcggtgg ccgccgtgtt 6000
cggtctcggt agccggccgg cgggtggact cgcggggggc cggagggggg gaggcagggg 6060
gggggagggt ggggatcagg acttccactt cccgtccttc catcccccgt tcccctcggt 6120
tgttcctcgc ctcccccaac accccgccgc tttccgttgg ggttgttatt gttgtcggga 6180
tcgtgcgggc cgggggtcgc cggggcaggg gcgggggcgt gggcgggggt gctcgtcgat 6240
cgaccgggct cagtgggggc gtggggtggg tgggagaagg cgaggagact ggggtggggg 6300
tgtcggtggg tggttgtttt ttcccccctg ccttccaccc tccggccccc cgcgagtcca 6360
cccgccggcc ggctaccgag accgaacacg gcggccaccg ccgccgccgc cgccgacacc 6420
gcagagccgg cgcgcgcaca cacaagcggc agaggcagaa aggccccgag tcattgttta 6480
tgtggccgcg ggccagcaga cggcccgcga cacccccccc cccccgtgtg gggatccggc 6540
cccccgcccc cgccgcccat taagggcgcg cgtgcccgcg gatatcatcc gttaagtgct 6600
ctgcagacag gggcaccgcg cccggaaatc cattaggccg cagacgagga aaataaaatt 6660
acatccctac ccatgtggtg ctgtggcctg tttttgctgc gtcatctgag cctttataaa 6720
agcgggggcg cggccgtgcc gatcgccggt ggtgcgaaag actttccggg cgcgtccggg 6780
ccccccgccg ctaaacccca tcccgccccc gggaccccac atataagccc ccagccacac 6840
gcaagaacag acacgcagaa cggctgtgtt tattttaaat aaaccgatgt cggaataaac 6900
aaacacaaac acccgcgacg gggggacggc ggggacggag ggaggggggg gacgggggac 6960
ggaaacagac acaaaaaaca accacaaaaa aaaaaaacaa ccacccaccg acaccccccc 7020
cccagtctcc tcgccttctc cccccacccc acgcccccac tgagcccggt cgatcgacga 7080
gcacccccgc ccccgccccc gcccctgccc cggcgacccc cggcccgcac gatcccgaca 7140
acaataatcc gtcccccgtc cccccctccc tccgtcccct ccgtcccccc tcgcgggggt 7200
ttgtgtttgt ttattccgac atcggtttat ttaaaataaa cacagccgtt ctgcgtgtct 7260
gttcttgcgt gtggctgggg gcttatatgt ggggtcccgg gggcgggatg gggtttagcg 7320
gcggggggcg gcgcgccgga cggggcgctg gagatagcgg cccccgggga ccgggggacc 7380
ggggctgggt atcccgaggt ggggatgtgg gcgggggtgc gcgggagggg tcggtggtgg 7440
gggtggtggt ggtgggggta gtaggaatgg tggggggggg gagggcgctg gttggtcaaa 7500
aaagggaggg acgggggccg gcagaccgac ggcgacaacg ctccccggcg gccgggtcgc 7560
ggctcttacg agcggcccgg cccgcgctcc caccccccgg gccgtgtcct tgctttcccc 7620
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gctaaacccc atcccgcccc cgggacccca catataagcc cccagccaca cgcaagaaca 7860
gacacgcaga acggctacga ggaggaggag gagaaggcgg ggggggagac ggggggaaag 7920
caaggacacg gcccgggggg tgggagcgcg ggccgggccg ctcgtaagag ccgcgacccg 7980
gccgccgggg agcgttgtcg ccgtcggtct gccggccccc gtccctccct tttttgacca 8040
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gggagcgttg tcgccgtcgg tctgccggcc cccgtccctc ccttttttga ccaaccagcg 8160
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cccgcgcacc cccgcccaca tccccccacc ccgcaccacg agcacggggt gggggtagca 8280
ggggatcaaa ggggggcaaa gccggcgggg cggttcgggg gggcgggaga ccgagtaggc 8340
ccgcccatac gcggcccctc ccggcagcca cgccccccag cgtcgggtgt cacggggaaa 8400
gagcagggga gaggggggga gaggggagag ggggggagag ggggtatata aaccaacgaa 8460
aagcgcggga acggggatac ggggcttgtg tggcacgacg tcgtggttgt gttactgggc 8520
aaacacttgg ggactgtagg tttctgtggg tgccgaccct aggcgctatg gggattttgg 8580
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aatatgttat tcggagtcgg gtggctcgag aggtggggga tatattaaag gtgccttgtg 8700
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ctttgataga cggtatattt ttgcgttatc actgtcccgg attggacacg gtcttgtggg 8820
ataggcatgc ccagaaggca tattgggtta accccttttt atttgtggcg ggttttctgg 8880
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tttataaaga gatacgccag gcgctggaca gtcgcaagca ggccgccagc cacacacctg 9000
tgaaggctgg gtgtgtgaac tttgactatt cgcgcacccg ccgctgtgta gggcgacagg 9060
atttgggacc taccaacgga acgtctggac ggaccccggt tctgccgccg gacgatgaag 9120
cgggcctgca accgaagccc ctcaccacgc cgccgcccat catcgccacg tcggacccca 9180
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gcaggcgcgc ggccatggtg ctgcacaggc acaacagctc ccagacgggg gttacgttca 20880
gggtgggggg cagggccacg agctccagct ctccggtgac gttgatcgtg gggatgacgc 20940
ccgtggcgta gtggtcatag atccgccgaa atatggcgct gctgcgggtg gccatgggaa 21000
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cccgactgca tctgcgtgtt cgaattcgcc aatgacaaga cgctgggcgg ggtttgtgtc 47580
atcatagaac taaagacatg caaatatatt tcttccgggg acaccgccag caaacgcgag 47640
caacgggcca cggggatgaa gcagctgcgc cactccctga agctcctgca gtccctcgcg 47700
cctccgggtg acaagatagt gtacctgtgc cccgtcctgg tgtttgtcgc ccaacggacg 47760
ctccgcgtca gccgcgtgac ccggctcgtc ccgcagaagg tctccggtaa tatcaccgca 47820
gtcgtgcgga tgctccagag cctgtccacg tatacggtcc ccatggagcc taggacccag 47880
cgagcccgtc gccgccgcgg cggcgctgcc cgggggtctg cgagcagacc gaaaaggtca 47940
ccctctgggg cacgcgaccc gcccgggcca gcggcccgcc aggtaccacc cgccgaccaa 48000
acccccgcct ccacggaggg cgggggggtg cttaagagga tcgcggcgct cttctgcgtg 48060
cccgtggcca ccaagaccaa accccgagct gcctccgaat gagagtgttt cgttccttcc 48120
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ccatctcgcc tggcggtggc gcacaaagcg tccgaagagc tgaaagttgg cggcctgggc 74340
gtcgctgagg gccagctgaa gccggttgat gacggtgatg acgtacatgg ccgtgacggt 74400
cgaggccgac tccagggtgt ccgtcggaag cggggggcga atgcatgccg cctcgggaca 74460
catcagcagc gcgccgagct tgtcggtcac ggccgggaag cagagcgcgt actgcagtgg 74520
cgttccatcc gggaccaaaa agctgggggc gaacggccga tccagcgtac tggtggcctc 74580
gcgcagcacc aggggccccg ggcctccgct cactcgcagg tacgcctcgc cccggcggcg 74640
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gtagtcgata aacccgtcgt tcgcctgggc ccgctccagc agcccccccg ccagccgcag 76080
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gcgctggttc tcgggggtgt atgggttaaa cgcaagggcc gtctccaggg caagggtcac 76260
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ctctggggcg tcggcgaaca ggttcttcag caccaccacg aagctgggat gcaagccaga 77100
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gggggcgggg gggaagggct ccaggtcctt gagcagaaag gcggggtctg ccgtcccgga 101160
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cagtaacggc acggccgcgg ccccgacggg acgcaacgcc gtgaggctcg cgaactgccg 102060
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ggggagtgtt cctcgtcgga cgaggacatg gaagaccccc acggagagga cggaccggag 114120
ccgatactcg acgccgctcg cccggcggtc cgcccgtctc gtccagaaga ccccggcgta 114180
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cactcccgcc agcgggaccc cccggctccc gcctcccccc gcccccccga ggtcttggcc 140220
cagcgccccc gaagtctcac atgtgcgtgg ggtgaccgtg cgtatggaga ctccggaagc 140280
tatcctgttt tcccccgggg agacgttcag cacgaacgtc tccatccatg ccatcgccca 140340
cgacgaccag acctactcca tggacgtcgt ctggttgagg ttcgacgtgc cgacctcgtg 140400
tgccgagatg cgaatatacg aatcgtgtct gtatcacccg cagctcccag aatgtctgtc 140460
cccggccgac gcgccgtgcg ccgcgagtac gtggacgtct cgcctggccg tccgcagcta 140520
cgcggggtgt tccagaacaa accccccacc gcgctgttcg gccgaggctc acatggagcc 140580
cgtcccgggg ctggcgtggc aggcggcctc cgtcaatctg gagttccggg acgcgtcccc 140640
acaacactcc ggcctgtatc tgtgtgtggt gtacgtcaac gaccatattc acgcctgggg 140700
ccacattacc atcagcaccg cggcgcagta ccggaacgcg gtggtggaac agcccctccc 140760
acagcgcggc gcggatttgg ccgagcccac ccacccgcac gtcggggccc ctccccacgc 140820
gcccccaacc cacggcgccc tgcggttagg ggcggtgatg ggggccgccc tgctgctgtc 140880
tgcgctgggg ttgtcggtgt gggcgtgtat gacctgttgg cgcaggcgtg cctggcgggc 140940
ggttaaaagc agggcctcgg gtaaggggcc cacgtacatt cgcgtggccg acagcgagct 141000
gtacgcggac tggagctcgg acagcgaggg agaacgcgac caggtcccgt ggctggcccc 141060
cccggagaga cccgactctc cctccaccaa tggatccggc tttgagatct tatcaccaac 141120
ggctccgtct gtataccccc gtagcgacgg gcatcaatct cgccgccagc tcacaacctt 141180
tggatccgga aggcccgatc gccgttactc ccaggcctcc gattcgtccg tcttctggta 141240
aggcgcccca tcccgaggcc ccacgtcggt cgccgaactg ggcgaccgcc ggcgaggtgg 141300
acgtcggaga cgagctaatc gcgatttccg acgaacgcgg acccccccga catgaccgcc 141360
cgcccctcgc cacgtcgacc gcgccctcgc cacacccgcg acccccgggc tacacggccg 141420
ttgtctcccc gatggccctc caggctgtcg acgccccctc cctgtttgtc gcctggctgg 141480
ccgctcggtg gctccggggg gcttccggcc tgggggccgt cctgtgtggg attgcgtggt 141540
atgtgacgtc aattgcccga ggcgcacaaa gggccggtgg tccgcctagc cgcagcaaat 141600
taaaaatcgt gagtcacagc gaccgcaact tcccacccgg agctttcttc cggcctcgat 141660
gacgtcccgg ctctccgatc ccaactcctc agcgcgatcc gacatgtccg tgccgcttta 141720
tcccacggcc tcgccagttt cggtcgaagc ctactactcg gaaagcgaag acgaggcggc 141780
caacgacttc ctcgtacgca tgggccgcca acagtcggta ttaaggcgtt gacgcagacg 141840
cacccgctgc gtcggcatgg tgatcgcctg tctcctcgtg gccgttctgt cgggcggatt 141900
tggggcgctc ctgatgtggc tgctccgcta aaagaccgca tcgacacgcg cgtccttctt 141960
gtcgtctctc ttccccccca tcaccccgca atttgcaccc agcctttaac tacattaaat 142020
tgggttcgat tggcaatgtt gtctcccggt tgatttttgg gtgggtgggg agtgggtggg 142080
tggggagtgg 142090
<210> 2
<211> 338
<212> PRT
<213> 单纯疱疹病毒1(Herpes simplex virus 1)
<400> 2
Met Leu Ala Val Arg Ser Leu Gln His Leu Ser Thr Val Val Leu Ile
1 5 10 15
Thr Ala Tyr Gly Leu Val Leu Val Trp Tyr Thr Val Phe Gly Ala Ser
20 25 30
Pro Leu His Arg Cys Ile Tyr Ala Val Arg Pro Thr Gly Thr Asn Asn
35 40 45
Asp Thr Ala Leu Val Trp Met Lys Met Asn Gln Thr Leu Leu Phe Leu
50 55 60
Gly Ala Pro Thr His Pro Pro Asn Gly Gly Trp Arg Asn His Ala His
65 70 75 80
Ile Cys Tyr Ala Asn Leu Ile Ala Gly Arg Val Val Pro Phe Gln Val
85 90 95
Pro Pro Asp Ala Thr Asn Arg Arg Ile Met Asn Val His Glu Ala Val
100 105 110
Asn Cys Leu Glu Thr Leu Trp Tyr Thr Arg Val Arg Leu Val Val Val
115 120 125
Gly Trp Phe Leu Tyr Leu Ala Phe Val Ala Leu His Gln Arg Arg Cys
130 135 140
Met Phe Gly Val Val Ser Pro Ala His Lys Met Val Ala Pro Ala Thr
145 150 155 160
Tyr Leu Leu Asn Tyr Ala Gly Arg Ile Val Ser Ser Val Phe Leu Gln
165 170 175
Tyr Pro Tyr Thr Lys Ile Thr Arg Leu Leu Cys Glu Leu Ser Val Gln
180 185 190
Arg Gln Asn Leu Val Gln Leu Phe Glu Thr Asp Pro Val Thr Phe Leu
195 200 205
Tyr His Arg Pro Ala Ile Gly Val Ile Val Gly Cys Glu Leu Met Leu
210 215 220
Arg Phe Val Ala Val Gly Leu Ile Val Gly Thr Ala Phe Ile Ser Arg
225 230 235 240
Gly Ala Cys Ala Ile Thr Tyr Pro Leu Phe Leu Thr Ile Thr Thr Trp
245 250 255
Cys Phe Val Ser Thr Ile Gly Leu Thr Glu Leu Tyr Cys Ile Leu Arg
260 265 270
Arg Gly Pro Ala Pro Lys Asn Ala Asp Lys Ala Ala Ala Pro Gly Arg
275 280 285
Ser Lys Gly Leu Ser Gly Val Cys Gly Arg Cys Cys Ser Ile Ile Leu
290 295 300
Ser Gly Ile Ala Met Arg Leu Cys Tyr Ile Ala Val Val Ala Gly Val
305 310 315 320
Val Leu Val Ala Leu His Tyr Glu Gln Glu Ile Gln Arg Arg Leu Phe
325 330 335
Asp Val
<210> 3
<211> 1737
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 3
atgctgccgt gcctcgtagt gctgctggcg gcgctcctca gcctccgtct tggctcagac 60
gctcatggga cagagctgcc cagccctccg tctgtgtggt ttgaagcaga atttttccac 120
cacatcctcc actggacacc catcccaaat cagtctgaaa gtacctgcta tgaagtggcg 180
ctcctgaggt atggaataga gtcctggaac tccatctcca actgtagcca gaccctgtcc 240
tatgacctta ccgcagtgac cttggacctg taccacagca atggctaccg ggccagagtg 300
cgggctgtgg acggcagccg gcactccaac tggaccgtca ccaacacccg cttctctgtg 360
gatgaagtga ctctgacagt tggcagtgtg aacctagaga tccacaatgg cttcatcctc 420
gggaagattc agctacccag gcccaagatg gcccccgcaa atgacacata tgaaagcatc 480
ttcagtcact tccgagagta tgagattgcc attcgcaagg tgccgggaaa cttcacgttc 540
acacacaaga aagtaaaaca tgaaaacttc agcctcctaa cctctggaga agtgggagag 600
ttctgtgtcc aggtgaaacc atctgtcgct tcccgaagta acaaggggat gtggtctaaa 660
gaggagtgca tctccctcac caggcagtat ttcaccgtga ccaacgtcat catcttcttt 720
gcctttgtcc tgctgctctc cggagccctc gcctactgcc tggccctcca gctgtatgtg 780
cggcgccgaa agaagctacc cagtgtcctg ctcttcaaga agcccagccc cttcatcttc 840
atcagccagc gtccctcccc agagacccaa gacaccatcc acccgcttga tgaggaggcc 900
tttttgaagg tgtccccaga gctgaagaac ttggacctgc acggcagcac agacagtggc 960
tttggcagca ccaagccatc cctgcagact gaagagcccc agttcctcct ccctgaccct 1020
cacccccagg ctgacagaac gctgggaaac agggagcccc ctgtgctggg ggacagctgc 1080
agtagtggca gcagcaatag cacagacagc gggatctgcc tgcaggagcc cagcctgagc 1140
cccagcacag ggcccacctg ggagcaacag gtggggagca acagcagggg ccaggatgac 1200
agtggcattg acttagttca aaactctgag ggccgggctg gggacacaca gggtggctcg 1260
gccttgggcc accacagtcc cccggagcct gaggtgcctg gggaagaaga cccagctgct 1320
gtggcattcc agggttacct gaggcagacc agatgtgctg aagagaaggc aaccaagaca 1380
ggctgcctgg aggaagaatc gcccttgaca gatggccttg gccccaaatt cgggagatgc 1440
ctggttgatg aggcaggctt gcatccacca gccctggcca agggctattt gaaacaggat 1500
cctctagaaa tgactctggc ttcctcaggg gccccaacgg gacagtggaa ccagcccact 1560
gaggaatggt cactcctggc cttgagcagc tgcagtgacc tgggaatatc tgactggagc 1620
tttgcccatg accttgcccc tctaggctgt gtggcagccc caggtggtct cctgggcagc 1680
tttaactcag acctggtcac cctgcccctc atctctagcc tgcagtcaag tgagtga 1737
<210> 4
<211> 1788
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 4
atgggtcggg ggctgctcag gggcctgtgg ccgctgcaca tcgtcctgtg gacgcgtatc 60
gccagcacga tcccaccgca cgttcagaag tcggatgtgg aaatggaggc ccagaaagat 120
gaaatcatct gccccagctg taataggact gcccatccac tgagacatat taataacgac 180
atgatagtca ctgacaacaa cggtgcagtc aagtttccac aactgtgtaa attttgtgat 240
gtgagatttt ccacctgtga caaccagaaa tcctgcatga gcaactgcag catcacctcc 300
atctgtgaga agccacagga agtctgtgtg gctgtatgga gaaagaatga cgagaacata 360
acactagaga cagtttgcca tgaccccaag ctcccctacc atgactttat tctggaagat 420
gctgcttctc caaagtgcat tatgaaggaa aaaaaaaagc ctggtgagac tttcttcatg 480
tgttcctgta gctctgatga gtgcaatgac aacatcatct tctcagaaga atataacacc 540
agcaatcctg acttgttgct agtcatattt caagtgacag gcatcagcct cctgccacca 600
ctgggagttg ccatatctgt catcatcatc ttctactgct accgcgttaa ccggcagcag 660
aagctgagtt caacctggga aaccggcaag acgcggaagc tcatggagtt cagcgagcac 720
tgtgccatca tcctggaaga tgaccgctct gacatcagct ccacgtgtgc caacaacatc 780
aaccacaaca cagagctgct gcccattgag ctggacaccc tggtggggaa aggtcgcttt 840
gctgaggtct ataaggccaa gctgaagcag aacacttcag agcagtttga gacagtggca 900
gtcaagatct ttccctatga ggagtatgcc tcttggaaga cagagaagga catcttctca 960
gacatcaatc tgaagcatga gaacatactc cagttcctga cggctgagga gcggaagacg 1020
gagttgggga aacaatactg gctgatcacc gccttccacg ccaagggcaa cctacaggag 1080
tacctgacgc ggcatgtcat cagctgggag gacctgcgca agctgggcag ctccctcgcc 1140
cgggggattg ctcacctcca cagtgatcac actccatgtg ggaggcccaa gatgcccatc 1200
gtgcacaggg acctcaagag ctccaatatc ctcgtgaaga acgacctaac ctgctgcctg 1260
tgtgactttg ggctttccct gcgtctggac cctactctgt ctgtggatga cctggctaac 1320
agtgggcagg tgggaactgc aagatacatg gctccagaag tcctagaatc caggatgaat 1380
ttggagaatg ttgagtcctt caagcagacc gatgtctact ccatggctct ggtgctctgg 1440
gaaatgacat ctcgctgtaa tgcagtggga gaagtaaaag attatgagcc tccatttggt 1500
tccaaggtgc gggagcaccc ctgtgtcgaa agcatgaagg acaacgtgtt gagagatcga 1560
gggcgaccag aaattcccag cttctggctc aaccaccagg gcatccagat ggtgtgtgag 1620
acgttgactg agtgctggga ccacgaccca gaggcccgtc tcacagccca gtgtgtggca 1680
gaacgcttca gtgagctgga gcatctggac aggctctcgg ggaggagctg ctcggaggag 1740
aagattcctg aagacggctc cctaaacact accaaatagc tcttctgg 1788
<210> 5
<211> 465
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 5
atgtacagga tgcaactcct gtcttgcatt gcactaagtc ttgcacttgt cacaaacagt 60
gcacctactt caagttctac aaagaaaaca cagctacaac tggagcattt actgctggat 120
ttacagatga ttttgaatgg aattaataat tacaagaatc ccaaactcac caggatgctc 180
acatttaagt tttacatgcc caagaaggcc acagaactga aacatcttca gtgtctagaa 240
gaagaactca aacctctgga ggaagtgcta aatttagctc aaagcaaaaa ctttcactta 300
agacccaggg acttaatcag caatatcaac gtaatagttc tggaactaaa gggatctgaa 360
acaacattca tgtgtgaata tgctgatgag acagcaacca ttgtagaatt tctgaacaga 420
tggattacct tttgtcaaag catcatctca acactgactt gataa 465
<210> 6
<211> 763
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 6
aatgtggccc cctgggtcag cctcccagcc accgccctca cctgccgcgg ccacaggtct 60
gcatccagcg gctcgccctg tgtccctgca gtgccggctc agcatgtgtc cagcgcgcag 120
cctcctcctt gtggctaccc tggtcctcct ggaccacctc agtttggcca gaaacctccc 180
cgtggccact ccagacccag gaatgttccc atgccttcac cactcccaaa acctgctgag 240
ggccgtcagc aacatgctcc agaaggccag acaaactcta gaattttacc cttgcacttc 300
tgaagagatt gatcatgaag atatcacaaa agataaaacc agcacagtgg aggcctgttt 360
accattggaa ttaaccaaga atgagagttg cctaaattcc agagagacct ctttcataac 420
taatgggagt tgcctggcct ccagaaagac ctcttttatg atggccctgt gccttagtag 480
tatttatgaa gacttgaaga tgtaccaggt ggagttcaag accatgaatg caaagcttct 540
gatggatcct aagaggcaga tctttctaga tcaaaacatg ctggcagtta ttgatgagct 600
gatgcaggcc ctgaatttca acagtgagac tgtgccacaa aaatcctccc ttgaagaacc 660
ggatttttat aaaactaaaa tcaagctctg catacttctt catgctttca gaattcgggc 720
agtgactatt gatagagtga tgagctatct gaatgcttcc taa 763
<210> 7
<211> 489
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 7
atgagaattt cgaaaccaca tttgagaagt atttccatcc agtgctactt gtgtttactt 60
ctaaacagtc attttctaac tgaagctggc attcatgtct tcattttggg ctgtttcagt 120
gcagggcttc ctaaaacaga agccaactgg gtgaatgtaa taagtgattt gaaaaaaatt 180
gaagatctta ttcaatctat gcatattgat gctactttat atacggaaag tgatgttcac 240
cccagttgca aagtaacagc aatgaagtgc tttctcttgg agttacaagt tatttcactt 300
gagtccggag atgcaagtat tcatgataca gtagaaaatc tgatcatcct agcaaacaac 360
agtttgtctt ctaatgggaa tgtaacagaa tctggatgca aagaatgtga ggaactggag 420
gaaaaaaata ttaaagaatt tttgcagagt tttgtacata ttgtccaaat gttcatcaac 480
acttcttga 489
<210> 8
<211> 19
<212> DNA
<213> 单纯疱疹病毒1(Herpes simplex virus 1)
<400> 8
tccctatcag tgatagaga 19
<210> 9
<211> 5606
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 9
tcgcgcgttt cggtgatgac ggtgaaaacc tctgacacat gcagctcccg gagacggtca 60
cagcttgtct gtaagcggat gccgggagca gacaagcccg tcagggcgcg tcagcgggtg 120
ttggcgggtg tcggggctgg cttaactatg cggcatcaga gcagattgta ctgagagtgc 180
accatatgcg gtgtgaaata ccgcacagat gcgtaaggag aaaataccgc atcaggcgcc 240
attcgccatt caggctgcgc aactgttggg aagggcgatc ggtgcgggcc tcttcgctat 300
tacgccagct ggcgaaaggg ggatgtgctg caaggcgatt aagttgggta acgccagggt 360
tttcccagtc acgacgttgt aaaacgacgg ccagtgccaa gcttggctgc aggtcaacac 420
cagagcctgc ccaacatggc acccccactc ccacgcaccc ccactcccac gcacccccac 480
tcccacgcac ccccactccc acgcaccccc actcccacgc acccccactc ccacgcaccc 540
ccactcccac gcacccccac tcccacgcac ccccactccc acgcatcccc gcgatacatc 600
caacacagac agggaaaaga tacaaaagta aacctttatt tcccaacaga cagcaaaaat 660
cccctgagtt tttttttatt agggccaaca caaaagaccc gctggtgtgt ggtgcccgtg 720
tctttcactt ttcccctccc cgacacggat tggctggtgt agtgggcgcg gccagagacc 780
acccagcgcc cgaccccccc ctccccacaa acacgggggg cgtcccttat tgttttccct 840
cgtcccgggt cgaccagaca tgataagata cattgatgag tttggacaaa ccacaactag 900
aatgcagtga aaaaaatgct ttatttgtga aatttgtgat gctattgctt tatttgtaac 960
cattataagc tgcaataaac aagttctgct ttaataagat ctgaattccc gggatccgct 1020
gtacgcggac ccactttcac atttaagttg tttttctaat ccgcatatga tcaattcaag 1080
gccgaataag aaggctggct ctgcaccttg gtgatcaaat aattcgatag cttgtcgtaa 1140
taatggcggc atactatcag tagtaggtgt ttccctttct tctttagcga cttgatgctc 1200
ttgatcttcc aatacgcaac ctaaagtaaa atgccccaca gcgctgagtg catataatgc 1260
attctctagt gaaaaacctt gttggcataa aaaggctaat tgattttcga gagtttcata 1320
ctgtttttct gtaggccgtg tacctaaatg tacttttgct ccatcgcgat gacttagtaa 1380
agcacatcta aaacttttag cgttattacg taaaaaatct tgccagcttt ccccttctaa 1440
agggcaaaag tgagtatggt gcctatctaa catctcaatg gctaaggcgt cgagcaaagc 1500
ccgcttattt tttacatgcc aatacaatgt aggctgctct acacctagct tctgggcgag 1560
tttacgggtt gttaaacctt cgattccgac ctcattaagc agctctaatg cgctgttaat 1620
cactttactt ttatctaatc tagacatatc aattcgccct atagtgagtc gtattacaat 1680
tctttgccaa aatgatgaga cagcacaata accagcacgt tgcccaggag ctgtaggaaa 1740
aagaagaagg catgaacatg gttagcagag gggcccggtt tggactcaga gtattttatc 1800
ctcatctcaa acagtgtata tcattgtaac cataaagaga aaggcaggat gatgaccagg 1860
atgtagttgt ttctaccaat aagaatattt ccacgccagc cagaatttat atgcagaaat 1920
attctacctt atcatttaat tataacaatt gttctctaaa actgtgctga agtacaatat 1980
aatataccct gattgccttg aaaaaaaagt gattagagaa agtacttaca atctgacaaa 2040
taaacaaaag tgaatttaaa aattcgttac aaatgcaagc taaagtttaa cgaaaaagtt 2100
acagaaaatg aaaagaaaat aagaggagac aatggttgtc aacagagtag aaagtgaaag 2160
aaacaaaatt atcatgaggg tccatggtga tacaagggac atcttcccat tctaaacaac 2220
accctgaaaa ctttgccccc tccatataac atgaatttta caatagcgaa aaagaaagaa 2280
caatcaaggg tccccaaact caccctgaag ttctcaggat cgatccggag ctttttgcaa 2340
aagcctaggc ctccaaaaaa gcctcttcac tacttctgga atagctcaga ggccctagag 2400
gatccccggc ggggtcgtat gcggctggag ggtcgcggac ggagggtccc tgggggtcgc 2460
aacgtaggcg gggcttctgt ggtgatgcgg agagggggcg gcccgagtct gcctggctgc 2520
tgcgtctcgc tccgagtgcc gaggtgcaaa tgcgaccaga ctgtcgggcc agggctaact 2580
tataccccac gcctttcccc tccccaaagg ggcggcagtg acgattcccc caatggccgc 2640
gcgtcccagg ggaggcaggc ccaccgcggg gcggccccgt ccccggggac caacccggcg 2700
cccccaaaga atatcattag catgcacggc ccggcccccg atttgggggc ccaacccggt 2760
gtcccccaaa gaaccccatt agcatgcccc tcccgccgac gcaacagggg cttggcctgc 2820
gtcggtgccc cggggcttcc cgccttcccg aagaaactca ttaccatacc cggaacccca 2880
ggggaccaat gcgggttcat tgagcgaccc gcgggccaat gcgcgagggg ccgtgtgttc 2940
cgccaaaaaa gcaattagca taacccggaa ccccagggga gtggttacgc gcggcgcggg 3000
aggcggggaa taccggggtt gcccattaag ggccgcggga attgccggaa gcgggaaggg 3060
cggccggggc cgcccattaa tgagtttcta attaccatac cgggaagcgg aacaaggcct 3120
cttgcaagtt tttaattacc ataccgggaa gtgggcggcc cggcccattg ggcggtaact 3180
cccgcccaat gggccgggcc ccgaagactc ggcggacgct ggttggccgg gccccgccgc 3240
gctggcggcc gccgattggc cagtcccgcc cccgaggcgg cccgccctgt gagggcgggc 3300
tggctccaag cgtatatatg cgcggctcct gccatcgtct ctccggagag cggcttggtg 3360
cggagctcga attcggtaat catggtcata gctgtttcct gtgtgaaatt gttatccgct 3420
cacaattcca cacaacatac gagccggaag cataaagtgt aaagcctggg gtgcctaatg 3480
agtgagctaa ctcacattaa ttgcgttgcg ctcactgccc gctttccagt cgggaaacct 3540
gtcgtgccag ctgcattaat gaatcggcca acgcgcgggg agaggcggtt tgcgtattgg 3600
gcgctcttcc gcttcctcgc tcactgactc gctgcgctcg gtcgttcggc tgcggcgagc 3660
ggtatcagct cactcaaagg cggtaatacg gttatccaca gaatcagggg ataacgcagg 3720
aaagaacatg tgagcaaaag gccagcaaaa ggccaggaac cgtaaaaagg ccgcgttgct 3780
ggcgtttttc cataggctcc gcccccctga cgagcatcac aaaaatcgac gctcaagtca 3840
gaggtggcga aacccgacag gactataaag ataccaggcg tttccccctg gaagctccct 3900
cgtgcgctct cctgttccga ccctgccgct taccggatac ctgtccgcct ttctcccttc 3960
gggaagcgtg gcgctttctc aatgctcacg ctgtaggtat ctcagttcgg tgtaggtcgt 4020
tcgctccaag ctgggctgtg tgcacgaacc ccccgttcag cccgaccgct gcgccttatc 4080
cggtaactat cgtcttgagt ccaacccggt aagacacgac ttatcgccac tggcagcagc 4140
cactggtaac aggattagca gagcgaggta tgtaggcggt gctacagagt tcttgaagtg 4200
gtggcctaac tacggctaca ctagaaggac agtatttggt atctgcgctc tgctgaagcc 4260
agttaccttc ggaaaaagag ttggtagctc ttgatccggc aaacaaacca ccgctggtag 4320
cggtggtttt tttgtttgca agcagcagat tacgcgcaga aaaaaaggat ctcaagaaga 4380
tcctttgatc ttttctacgg ggtctgacgc tcagtggaac gaaaactcac gttaagggat 4440
tttggtcatg agattatcaa aaaggatctt cacctagatc cttttaaatt aaaaatgaag 4500
ttttaaatca atctaaagta tatatgagta aacttggtct gacagttacc aatgcttaat 4560
cagtgaggca cctatctcag cgatctgtct atttcgttca tccatagttg cctgactccc 4620
cgtcgtgtag ataactacga tacgggaggg cttaccatct ggccccagtg ctgcaatgat 4680
accgcgagac ccacgctcac cggctccaga tttatcagca ataaaccagc cagccggaag 4740
ggccgagcgc agaagtggtc ctgcaacttt atccgcctcc atccagtcta ttaattgttg 4800
ccgggaagct agagtaagta gttcgccagt taatagtttg cgcaacgttg ttgccattgc 4860
tacaggcatc gtggtgtcac gctcgtcgtt tggtatggct tcattcagct ccggttccca 4920
acgatcaagg cgagttacat gatcccccat gttgtgcaaa aaagcggtta gctccttcgg 4980
tcctccgatc gttgtcagaa gtaagttggc cgcagtgtta tcactcatgg ttatggcagc 5040
actgcataat tctcttactg tcatgccatc cgtaagatgc ttttctgtga ctggtgagta 5100
ctcaaccaag tcattctgag aatagtgtat gcggcgaccg agttgctctt gcccggcgtc 5160
aatacgggat aataccgcgc cacatagcag aactttaaaa gtgctcatca ttggaaaacg 5220
ttcttcgggg cgaaaactct caaggatctt accgctgttg agatccagtt cgatgtaacc 5280
cactcgtgca cccaactgat cttcagcatc ttttactttc accagcgttt ctgggtgagc 5340
aaaaacagga aggcaaaatg ccgcaaaaaa gggaataagg gcgacacgga aatgttgaat 5400
actcatactc ttcctttttc aatattattg aagcatttat cagggttatt gtctcatgag 5460
cggatacata tttgaatgta tttagaaaaa taaacaaata ggggttccgc gcacatttcc 5520
ccgaaaagtg ccacctgacg tctaagaaac cattattatc atgacattaa cctataaaaa 5580
taggcgtatc acgaggccct ttcgtc 5606
<210> 10
<211> 1017
<212> DNA
<213> 单纯疱疹病毒1(Herpes simplex virus 1)
<400> 10
atgctcgccg tccgttccct gcagcacctc tcaaccgtcg tcttgataac ggcgtacggc 60
ctcgtgctcg tgtggtacac cgtcttcggt gccagtccgc tgcaccgatg tatttacgcg 120
gtacgcccca ccggcaccaa caacgacacc gccctcgtgt ggatgaaaat gaaccagacc 180
ctattgtttc tgggggcccc gacgcacccc cccaacgggg gctggcgcaa ccacgcccat 240
atctgctacg ccaatcttat cgcgggtagg gtcgtgccct tccaggtccc acccgacgcc 300
acgaatcgtc ggatcatgaa cgtccacgag gcagttaact gtctggagac cctatggtac 360
acacgggtgc gtctggtggt cgtagggtgg ttcctgtatc tggcgttcgt cgccctccac 420
caacgccgat gtatgtttgg tgtcgtgagt cccgcccaca agatggtggc cccggccacc 480
tacctcttga actacgcagg ccgcatcgta tcgagcgtgt tcctgcagta cccctacacg 540
aaaattaccc gcctgctctg cgagctgtcg gtccagcggc aaaacctggt tcagttgttt 600
gagacggacc cggtcacctt cttgtaccac cgccccgcca tcggggtcat cgtaggctgc 660
gagttgatgc tacgctttgt ggccgtgggt ctcatcgtcg gcaccgcttt catatcccgg 720
ggggcatgtg cgatcacata ccccctgttt ctgaccatca ccacctggtg ttttgtctcc 780
accatcggcc tgacagagct gtattgtatt ctgcggcggg gcccggcccc caagaacgca 840
gacaaggccg ccgccccggg gcgatccaag gggctgtcgg gcgtctgcgg gcgctgttgt 900
tccatcatcc tgtcgggcat cgcaatgcga ttgtgttata tcgccgtggt ggccggggtg 960
gtgctcgtgg cgcttcacta cgagcaggag atccagaggc gcctgtttga tgtatga 1017

Claims (26)

1.包含重组DNA的溶瘤单纯疱疹病毒(HSV)，其中所述重组DNA包含：
a)含有5’非翻译区和HSV-1或HSV-2的基因，即VP5基因，其与包含TATA元件的VP5启动子可操作地连接；
b)定位在所述TATA元件3’端的6至24个核苷酸之间的四环素操纵子序列，其中所述VP5基因位于所述四环素操纵子序列的3’端；
c)编码与HSV立即早期启动子可操作地连接的四环素阻遏物的基因序列，其中所述基因序列位于ICP0基因座处；
d)与野生型相比增加合胞体形成的变异基因，其中所述HSV-1或HSV-2变异基因选自：糖蛋白K(gK)变体；糖蛋白B(gB)变体；UL24变体；和UL20基因变体；以及
e)编码功能性ICP34.5蛋白的基因序列；
其中所述溶瘤HSV不编码功能性ICP0并且不含有位于VP5的所述5’非翻译区中的核序列。
2.根据权利要求1所述的溶瘤HSV，其中所述变异基因是编码选自以下的氨基酸取代的gK变异基因：对应于SEQ ID NO:2的氨基酸40的Ala至Thr的氨基酸取代，对应于SEQ ID NO:2的氨基酸40的Ala至“x”的氨基酸取代；其中“x”是任意氨基酸；对应于SEQ ID NO:2的氨基酸99的Asp至Asn的氨基酸取代；对应于SEQ ID NO:2的氨基酸304的Leu至Pro的氨基酸取代；以及对应于SEQ ID NO:2的氨基酸310的Arg至Leu的氨基酸取代。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的溶瘤HSV，其中所述四环素操纵子序列包括两个Op2阻遏物结合位点。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的溶瘤HSV，其中所述VP5启动子是HSV-1或HSV-2VP5启动子。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的溶瘤HSV，其中所述立即早期启动子是HSV-1或HSV-2立即早期启动子。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的溶瘤HSV，其中所述HSV立即早期启动子选自：ICP0启动子和ICP4启动子。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的溶瘤HSV，其中所述重组DNA是HSV-1基因组的一部分。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的溶瘤HSV，其中所述重组DNA是HSV-2基因组的一部分。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的溶瘤HSV，其还包含药学上可接受的载体。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的溶瘤HSV，其还编码至少一种多肽，所述多肽能够增加所述溶瘤HSV诱导抗肿瘤特异性免疫的功效。
11.根据权利要求10所述的溶瘤HSV，其中所述至少一种多肽编码选自以下的产物：白细胞介素2(IL2)、白细胞介素12(IL12)、白细胞介素15(IL15)、抗PD-1抗体或抗体试剂、抗PD-L1抗体或抗体试剂、抗OX40抗体或抗体试剂、CTLA-4抗体或抗体试剂、TIM-3抗体或抗体试剂、TIGIT抗体或抗体试剂、可溶性白细胞介素10受体(IL10R)、可溶性IL10R与IgG-Fc结构域之间的融合多肽、可溶性TGFβII型受体(TGFBRII)、可溶性TGFBRII与IgG-Fc结构域之间的融合多肽、抗IL10R抗体或抗体试剂、抗IL10抗体或抗体试剂、抗TGFBRII抗体或抗体试剂以及抗TGFBRII抗体或抗体试剂。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的溶瘤HSV，其中所述溶瘤HSV还编码促进融合的活性。
13.组合物，其包含权利要求1-12中任一项所述的溶瘤HSV。
14.根据权利要求13所述的组合物，其还包含药学上可接受的载体。
15.用于治疗癌症的方法，所述方法包括将权利要求1-12中任一项所述的溶瘤HSV或者权利要求13-14中任一项所述的组合物施用至患有癌症的对象。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述癌症是实体瘤。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述肿瘤是良性的或恶性的。
18.根据权利要求15-17中任一项所述的方法，其中所述对象被诊断为或已经被诊断为患有选自以下的癌症：癌、黑色素瘤、肉瘤、生殖细胞瘤和胚细胞瘤。
19.根据权利要求15-17中任一项所述的方法，其中所述对象被诊断为或已经被诊断为患有选自以下的癌症：非小细胞肺癌、乳腺癌、脑癌、结肠癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、皮肤癌、头颈癌、肾癌和胰腺癌。
20.根据权利要求15-19中任一项所述的方法，其中所述癌症是转移性的。
21.根据权利要求15-19中任一项所述的方法，其还包括施用调节含有tet操纵子的启动子的药剂。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述药剂是多西环素或四环素。
23.根据权利要求21所述的方法，其中局部或全身施用所述药剂。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述全身施用是口服施用。
25.根据权利要求15-23中任一项所述的方法，其中将所述溶瘤病毒直接施用至所述肿瘤。
26.包含重组DNA的溶瘤单纯疱疹病毒(HSV)，其中所述重组DNA不编码功能性ICP0；并且编码促进促进融合的活性。
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