CN113304171A - 一种靶向型硫化汞纳米颗粒药物的制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种靶向型硫化汞纳米颗粒药物的制备方法,应用一锅法并以硝酸汞、硫化钠为原料,还原性谷胱甘肽为保护剂及修饰剂制备硫化汞纳米颗粒,整个制备过程简单,工艺可控,周期短,制备的硫化汞纳米粒径均匀,且粒径均在12nm以内,在实际应用于银屑病治疗中实现了皮肤靶向作用,显著提高了药物在皮肤表面的作用时间,极大的降低了药物在非靶向部位的毒副作用。本发明适用于制备靶向型硫化汞纳米颗粒药物,进一步制备含有靶向型硫化汞纳米颗粒药物的凝胶膏剂。
Description
技术领域
本发明属于纳米蒙药药物领域,涉及一种靶向型硫化汞纳米颗粒药物的制备及其应用。
背景技术
银屑病是皮肤科常见的一类免疫相关的慢性复发性炎症性皮肤病,蒙医外科学中明确提出了银屑病属于“黄水病”范畴(即“协日乌素”范畴),蒙医药治疗以结合病因和病程演变的辨证施治为原则,燥黄水,消除皮损症状。“孟根乌苏”(即:水银)作为蒙医临床常用矿物蒙药,其主要成分为HgS和单质硫,该药性辛、寒、重、有剧毒,具有燥“协日乌素”,杀虫,燥脓血,消痈疽的作用。
“孟根乌苏”的复方制剂在银屑病治疗中有明确应用,如:口服药“孟根乌苏一18味丸”,其治疗总有效率达到了94.59%,疗程28~180d。该药虽在一定程度上有效治疗了银屑病,但其药效机制及毒性问题一直是临床应用及新药开发的关注点。如何制备一种具活性氧响应的硫化汞纳米颗粒,以提高药物在皮肤表面的作用时间,降低了药物在非靶向部位的毒副作用,并对其免疫调节作用进行研究成为了广大研究者着重研究的方向之一。
发明内容
为解决上述技术问题,本发明旨在提供一种靶向型硫化汞纳米颗粒药物的制备方法及其应用,制备方法简单,过程易于控制,利用一锅法以硝酸汞、硫化钠为原料,还原性谷胱甘肽为保护剂及修饰剂制备硫化汞纳米颗粒,粒径均匀,且粒径均在12nm以内,在实际应用于银屑病治疗中实现了皮肤靶向作用,显著提高了药物在皮肤表面的作用时间,极大的降低了药物在非靶向部位的毒副作用。
本发明还提供了一种含有靶向型硫化汞纳米颗粒药物的凝胶膏剂,膏体外观性状好,涂抹于皮肤表面,留存时间长。
本发明所提供的技术方案如下:
一种靶向型硫化汞纳米颗粒药物的制备方法,按照如下的步骤顺序依次进行:
(1)将汞盐在剧烈搅拌下加入至还原性谷胱甘肽溶液中,用氢氧化钠调节pH至7-10,得A;
(2)向A中滴加硫化钠溶液并通入惰性气体,搅拌20min,得含硫化汞的样品溶液,记为B;
(3)将B置于冷冻干燥机中于-80℃下冷冻干燥24h,冻干制得硫化汞纳米颗粒。
在本发明的一锅法制备中,汞盐直接加入还原性谷胱甘肽溶液中,发生络合反应,形成汞离子配合物,随后在该溶液中滴加硫化钠后硫化汞的样品溶液于低温下冷冻干燥,在冷冻干燥的过程中逐步失水,形成形貌均匀的硫化汞纳米颗粒。
在制备过程中汞盐与还原性谷胱甘肽溶液的加入顺序是至关重要的,本发明是将汞盐直接加入还原性谷胱甘肽溶液中,这样利于还原性谷胱甘肽中巯基与汞离子络合,如果将汞盐配置成相应汞盐溶液,再加入还原性谷胱甘肽溶液中,还原性谷胱甘肽会和汞离子发生氧化还原反应。
本发明的硫化汞纳米颗粒的形成在冷冻干燥阶段形成,该阶段的冷冻温度和时间对于最终产品的颗粒粒径及形貌是有关键影响的,当冷冻温度低于-80℃,产物活性被抑制,产物结构不明显,没有规则形貌,且形貌不均匀;当冷冻温度高于-80℃,产物失水不充分,粒径较大。
作为本发明的限定:
(一)步骤(1)中,所述汞盐为硝酸汞。
(二)步骤(2)中,所述硫化钠溶液的浓度为1.5mol/L,滴加速度为0.1mL/min。
(三)步骤(2)中,所述惰性气体为N2、He、Ne或Ar中的一种,所述惰性气体的流速为0.03-0.04m3/s;步骤(1)和步骤(2)的操作温度为25℃。
本发明在滴加硫化钠时,需要向溶液中通入惰性气体,该步骤是关键的控制步骤,实验中通入氮气除去空气(主要是除空气中的氧气和水分)防止溶液暴露于空气中被氧化,如果在空气气氛中进行制备,反应过程会发生氧化,溶液中谷胱甘肽和硫化钠发生氧化反应;在本步骤中当氮气的流速大于0.03-0.04m3/s,反应溶液容易喷出,造成不必要的安全隐患;当氮气的流速小于0.03m3/s,溶液中空气去除不充分且过程中滴加的部分硫化钠溶液不光与原溶液反应,还会与部分谷胱甘肽反应,最终产品颗粒增大,且不均匀,从而影响产品的最终性能。
(四)所述的硫化汞纳米颗粒为球形,粒径小于12nm。
众所周知,纳米颗粒的粒径越小,其分散效果越好,药物在皮肤表面的作用时间越长,其药效越好,但制备的颗粒粒径越小,在制备形成纳米颗粒的过程中其粒子的稳定性会变差,纳米颗粒形成过程中颗粒容易发生团聚现象,影响其稳定性和药效,这种特性导致该粒径下的纳米颗粒制备更加困难,本发明制备步骤作为一个整体,其共同决定着纳米粒径的形成、成长及稳定性,本发明创造性的制备出小于12nm的球形且形貌均匀的硫化汞纳米颗粒,小粒径的纳米颗粒可提高药物在皮肤表面的作用时间,降低了药物在非靶向部位的毒副作用,尤其是粒径为4-8nm的硫化汞纳米颗粒,其药物在皮肤表面的作用时间最长,药物在非靶向部位的毒副作用最小。
作为本发明的进一步限定,步骤(1)中,所述还原性谷胱甘肽与硝酸汞的质量比为2:1。
所述硝酸汞与硫化钠的质量比为1250:1。
本发明提供了一种靶向型硫化汞纳米颗粒药物的应用,应用于靶向治疗银屑病中。
本发明还提供了含有一种靶向型硫化汞纳米颗粒药物的凝胶膏剂,按照如下的步骤顺序依次制备得到:
(1)将质量比为100:4:25:125:50的聚丙烯酸钠、无水三氧化铝、EDTA、煅烧高岭土和硫化汞纳米颗粒充分溶解于20mL甘油中,记为A相;
(2)将卡波姆940、聚乙烯吡咯烷酮于50mL蒸馏水中充分溶胀过夜,加入酒石酸,充分溶解,记为B相;
所述卡波姆940、聚乙烯吡咯烷与酒石酸质量比为10:15:2;
(3)将B相缓慢加入A相中,边加边搅拌,至B相全部加入后继续搅拌20min,即得含硫化汞纳米颗粒的凝胶膏剂。
由于采用了上述的技术方案,本发明与现有技术相比,所取得的技术进步在于:
1、本发明提供的制备方法,室温下制备,过程简单,而且工艺条件易于控制,便于产业化生产应用。
2、本发明提供的硫化汞纳米颗粒,稳定性好,粒径小于12nm,这一形貌提高了药物在皮肤表面的作用时间,降低了药物在非靶向部位的毒副作用。
3、本发明制备的硫化汞纳米颗粒可在450nm处激发,且具有较强荧光。
4、本发明制备的含硫化汞纳米颗粒的凝胶膏剂,其膏体外观性状较好,气泡少,黏性适中,涂抹于皮肤表面,留存时间较长,药效好。
本发明适用于制备硫化汞纳米颗粒,进一步应用于银屑病治疗中。
本发明下面将结合具体实施例作进一步详细说明。
附图说明
图1为本发明实施例1所制样品活性氧响应前后的扫描电镜对比图;
图2为用药前后小鼠背部背部皮肤对比图;
图3为小鼠背部皮肤细胞因子变化情况图;
图4为小鼠体内汞蓄积情况图;
图5为实施例1所制备的硫化汞纳米颗粒的红外光谱图;
图6为实施例1所制备的硫化汞纳米颗粒的紫外光谱图;
图7为实施例1所制备的硫化汞纳米颗粒的荧光光谱图。
具体实施方式
下述实施例中所用的试剂,如无特殊说明,均可从现有的市售试剂中购买,下述实施例中所用的制备方法以及测试方法,如无特殊说明,均采用现有的方法。
实施例1一种靶向型硫化汞纳米颗粒药物的制备方法
本实施例为一种靶向型硫化汞纳米颗粒药物的制备方法,采用一锅法进行制备,按照如下的步骤顺序依次进行:
(11)于25℃下,将硝酸汞32.5mg在剧烈搅拌下加入至还原性谷胱甘肽溶液中(预先将还原性谷胱甘肽溶于纯化水中,剧烈搅拌至溶解),搅拌速度为1500rad/s,搅拌时间为20min,还原性谷胱甘肽与硝酸汞的质量比为2:1,用氢氧化钠调节pH至7,得A;
(12)于25℃下,向A中通入N2(N2的流速为0.03-0.04m3/s),并向A中以0.1mL/min的速度滴加硫化钠溶液(浓度为1.5mol/L,硫化钠与硝酸汞的质量比为1:1250),滴加结束后,停止通入氮气,以1500rad/s的速率搅拌20min,得含硫化汞的样品溶液,记为B;
(13)将B置于冷冻干燥机中于-80℃下冷冻干燥24h,冻干制得硫化汞纳米颗粒。
本实施例制备得到的产物的扫描电镜测试如图1中(a)图所示,由图可知,产物的形貌为球形,颗粒大小均匀,颗粒粒径为5.17±0.34nm。
实施例2-4靶向型硫化汞纳米颗粒药物的制备方法
实施例2-4分别为一种靶向型硫化汞纳米颗粒药物的制备方法,制备过程与实施例1相似,不同之处仅在于:制备过程中相应的技术参数不同,具体见下表。
实施例5效果测试
实施例1-4所制备的靶向型硫化汞纳米颗粒药物可应用于治疗银屑病中,本实施例将对本发明所制备的硫化汞纳米颗粒进行性能实验。
(一)体外活性氧测试
本发明对实施例1-4中所制备的硫化汞纳米颗粒进行了体外活氧测试,测试的过程采用现有技术手段,通过体外实验,向硫化汞纳米颗粒溶液中加入H2O2,测试结果表明,本发明所制备的硫化汞纳米颗粒在活性氧作用下会出现量子点聚集的特性,图1中(b)图即本发明实施例1所制备的样品在活性氧作用下的扫描电镜图。由图可知,本发明的硫化汞纳米颗粒中谷胱甘肽中巯基在炎症部位活性氧作用下会形成二硫键进而导致量子点聚集,因而在扫描电镜下发现会出现聚集情况,这将有利于证实该硫化汞纳米粒的靶向聚集能力。
(二)药效测试
采用咪喹莫特乳膏对小鼠进行银屑病模型制作,用氯化氨基汞作为阳性对照药与本发明制备得到的硫化汞纳米颗粒(实施例1-4所提供)的药效进行对比。具体实验如下:
选用BALB/C小鼠,性别雌雄各半,体重18±2g,共48只。分为空白组、模型组、阳性对照组(阳性对照药:氯化氨基汞)、给药组(分为高、中、低剂量)。用药7天后对药效分析。
对空白小鼠及用药小鼠进行背部皮肤切片,具体实验结果见图2所示,图2中(a)图为未用药小鼠背部切片图,图2中(b)图为用药后小鼠背部切片图,由两个对比图可知,用药后硫化汞纳米颗粒在小鼠背部皮肤中达到靶向功能,并出现聚集。
采用Elisa法,分析小鼠背部皮肤细胞因子变化情况(Toll样受体7、干扰素γ、白细胞介素-4、白细胞介素-6、白细胞介素-12、肿瘤坏死因子α),实验结果见图3所示,由图可知,给药组相对于模型组出白细胞介素-4升高,其余均有所降低。
对小鼠血液及器官(肾、肺、肝、皮)中含汞量进行测定,对汞蓄积情况进行分析,具体实验结果见图4所示。从图中可以得知皮肤含汞量最高。
(三)性能测试
1、对实施例1-4所制备的样品进行了红外光谱测试,结果表明本发明所制备的硫化汞纳米颗粒具有良好的体内荧光成像性能,图5为实施例1所制备的样品通过红外分光光度计进行测试得到的红外光谱图。
2、对实施例1-4所制备的样品分别进行了紫外测试和荧光测试,结果表明本发明所制备的硫化汞纳米颗粒有较强的荧光,图6和图7分别为实施例1通过紫外-可见分光光度法、荧光分光光度法分析而得到的紫外图谱和荧光图谱,由图可见硫化汞纳米颗粒在450nm处激发,且有较强荧光。
实施例6硫化汞纳米颗粒制备过程中pH和硫化钠的含量对硫化汞样品修饰状态的影响
本发明在制备硫化汞纳米颗粒的过程中,pH的大小主要影响GSH与硝酸汞的结构配位,进而影响硫化汞纳米颗粒的表面结构。pH大于10后,GSH的氨基与硝酸汞配位。
在制备过程中,当控制PH为8时,硫化钠溶液滴加量逐渐增加时(以0.8mL倍增至9.2mL),溶液由无色变为黄色,未出现其他颜色变化;
当控制PH为9时,硫化钠溶液滴加量逐渐增加时(以0.8mL倍增至9.2mL),溶液逐渐出现颜色变化,但变化较浅,不易观察;
当控制PH为9.5时,溶液出现颜色变化,当硫化钠溶液滴加量为1.6mL,溶液呈现黄色,滴加量为3.2mL,溶液呈现黄红色,当滴加量为4.0mL,溶液呈现红色,滴加量为9.2mL,溶液呈现黑色。
上述结果表明,pH值以及硫化钠的含量影响产品的修饰状态,具体原因为:低条件下(pH为7-10)谷胱甘肽中的巯基和硝酸汞配位,高条件下((pH大于10))谷胱甘肽中的氨基和硝酸汞配位。
将上述PH为9.5,NaS溶液滴加量分别为4.0mL、9.2mL时所制备的硫化汞纳米颗粒分别记为2号、3号,制备步骤步骤与实施例1相同,并将其与实施例1所制备的样品粒径进行比对,具体如下。
样品 | 最大粒径(nm) | 最小粒径(nm) | 平均粒径(nm) |
1号 | 6.05 | 1.72 | 2.93±0.21 |
2号 | 8.19 | 2.74 | 5.17±0.34 |
3号 | 10.6 | 3.69 | 6.17±0.58 |
由上述表格可得知,随着PH的增加,硫化汞纳米颗粒粒径也随之增加。
实施例7对比例
本实施例为了探究硫化汞制备过程中不同参数对产物的影响,进行了如下对比例的实验,每组均进行制备硫化汞纳米颗粒,具体如下。
A组:实施例1;
B组:与实施例1制备步骤相似,不同之处仅在于:该过程不通入氮气(即:滴加硫化钠时不通氮气);
C组:与实施例1制备步骤相似,不同之处仅在于:步骤(3)中不采用冷冻干燥方式,而采用离心方式,即:对步骤(2)获得的含硫化汞的样品溶液以4500rpm的转速离心,然后对离心物进行热风干燥(80℃下干燥2h);
D组:与实施例1制备步骤相似,不同之处仅在于:步骤(2)中滴加硫化钠溶液后,于38℃水浴中搅拌反应15h;
E组:与实施例1制备步骤相似,不同之处仅在于:步骤(2)中滴加硫化钠溶液后,于38℃水浴中搅拌反应15h,再以4500rpm的转速离心,离心物热风干燥(80℃下干燥2h);
F组:将62.3mg含有0.5结晶水的硝酸汞加入到10mL去离子水中,再加入2mL摩尔浓度为0.09mol/L的L-胱氨酸的碱性溶液,该L-胱氨酸的碱性溶液是将8mL的L-胱氨酸溶于1.3mL摩尔浓度为2mol/L的氢氧化钠水溶液制得的,然后加入1mL摩尔浓度为0.18mol/L的硫代乙酰胺水溶液,于38℃水浴中搅拌反应15h,再以4500rpm的转速离心、取出上清液,将离心物进行干燥(申请号为2018116150223中所公开的技术方案)。
G组:将硝酸汞配成0.01-0.1mol/L的酸性溶液(PH<6.0),在磁力搅拌下加入硫代乙酰胺溶液(浓度为硝酸汞的5-10倍),转速1000rad/min以上,搅拌1-10秒后,以5-15℃/min的速度升温至沸腾,继续回流反应10-50min得红色粉末,冷却后将红色粉末离心分离,并用乙醇和去离子水各去离子水各清洗3-5遍,在烘箱中常温干燥(申请号为201610196356.6中所公开的技术方案)。
H组:孟根乌苏原粉末(购于:内蒙古蒙药股份有限公司)。
I组:称取孟根乌苏粉末2g并用滤纸包好放入索氏提取器中,将150ml的二甲苯置于圆底烧瓶中,在150℃下进行加热回流6h,自然冷却后,索氏提取器中的到硫化汞样品。将其取出,放入通风橱中15h将二甲苯挥发,再放入干燥器中备用。然后对硫化汞纳米颗粒进行差速分离得到粒径在40-60nm的硫化汞纳米颗粒(申请号为201610196356.6中所公开的技术方案)。
对上述A-I组进行了产物粒径测试、体外活性氧测试和药效测试,结果如下表。
组别 | 粒径(nm) | 体外活性氧测试 | 药效测试 |
A | 5.17±0.34 | + | ++ |
B | 79.69±0.67 | - | - |
C | 79.97±0.34 | - | - |
D | 102.04±0.76 | - | - |
E | 85.95±0.58 | - | - |
F | 68.09±0.78 | - | - |
G | 157.87±1.08 | - | + |
H | 536.8±19.5 | - | + |
I | 35.47±0.32 | - | - |
(备注:体外活性氧测试:发生聚集:+、无聚集:-;药效测试:无效-、微有效+;有效++)
由上述对比结果可知,在制备过程中如果采用水浴法进行搅拌反应是无法制备出本发明小粒径的颗粒的,这主要是因为高温情况下谷胱甘肽变性失活,其巯基无法与汞离子结合。
由A组和G组可知,虽然硫化钠与硫代乙酰胺同为硫化物,产物均为硫化汞纳米颗粒,但粒径及活氧性和药效也是不同的,这主要是因为A组合成中加入谷胱甘肽,巯基与汞离子进行结合,形成保护作用减少团聚情况的发生。
综上可知,实施例1-4中制备的硫化汞纳米颗粒粒径较小,本发明的制备方法作为一个整体,是无法割裂的,制备的产物对银屑病有较好的药效。
实施例8一种含硫化汞纳米颗粒的凝胶膏剂
为了克服硫化汞纳米颗粒直接溶于水涂抹不易留存皮肤的不足,本实施例提供一种含硫化汞纳米颗粒的凝胶膏剂,该剂型的制备方法按照如下步骤顺序依次进行:
1、将4g NP-700、0.16g无水三氧化铝、0.1g EDTA、5g煅烧高岭土、2g硫化汞纳米颗粒充分溶解于20mL甘油中,记为A相;
2、将0.1g卡波姆940、1.5g pvp于50mL蒸馏水中充分溶胀过夜,后加入0.2g酒石酸,充分溶解,记为B相;
3、将B相缓慢加入A相中,边加边搅拌,至B相全部加入后继续搅拌20min,即得含硫化汞纳米颗粒的凝胶膏剂。
以上方法得到的含硫化汞纳米颗粒的凝胶膏剂,其膏体外观性状较好,气泡少,黏性适中,涂抹于皮肤表面,留存时间较长。
上述凝胶膏剂易于涂抹且易于留存皮肤中,相较于现有的膏剂(如复方氯化氨基汞软膏)来说,涂抹相同的厚度(涂抹5mm后)皮肤滞留量较高,复方氯化氨基汞软膏达到35406.50μg/kg,但本发明所制备的含硫化汞纳米颗粒的凝胶膏剂的皮肤滞留量可达到44773.84μg/kg,在治疗银屑病中具有很好的治疗效果。
实施例1-4,仅是本发明的较佳实施例而已,并非是对本发明所作的其它形式的限定,任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述技术内容作为启示加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但凡是未脱离本发明权利要求的技术实质,对以上实施例所作出的简单修改、等同变化与改型,仍属于本发明权利要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种靶向型硫化汞纳米颗粒药物的制备方法,其特征在于,按照如下的步骤顺序依次进行:
(1)将汞盐在剧烈搅拌下加入至还原性谷胱甘肽溶液中,用氢氧化钠调节pH至7-10,得A;
(2)向A中滴加硫化钠溶液并通入惰性气体,搅拌20min,得含硫化汞的样品溶液,记为B;
(3)将B置于冷冻干燥机中于-80℃下冷冻干燥24h,冻干制得硫化汞纳米颗粒。
2.根据权利要求1所述的一种靶向型硫化汞纳米颗粒药物的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述汞盐为硝酸汞。
3.根据权利要求2所述的一种靶向型硫化汞纳米颗粒药物的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述还原性谷胱甘肽与硝酸汞的质量比为2:1。
4.根据权利要求2所述的一种靶向型硫化汞纳米颗粒药物的制备方法,其特征在于,所述硝酸汞与硫化钠的质量比为1250:1。
5.根据权利要求1所述的一种靶向型硫化汞纳米颗粒药物的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述硫化钠溶液的浓度为1.5mol/L,滴加速度为0.1mL/min。
6.根据权利要求1所述一种靶向型硫化汞纳米颗粒药物的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述惰性气体为N2、He、Ne或Ar中的一种,所述惰性气体的流速为0.03-0.04m3/s;
步骤(1)和步骤(2)的操作温度为25℃。
7.根据权利要求1中任意一项所述一种靶向型硫化汞纳米颗粒药物的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述剧烈搅拌的搅拌速度为1500rad/s,搅拌时间为20min。
8.根据权利要求1-7中任意一项所述一种靶向型硫化汞纳米颗粒药物的制备方法,其特征在于,所述硫化汞纳米颗粒为球形,粒径小于12nm。
9.如权利要求1-8中任意一项所述的一种靶向型硫化汞纳米颗粒药物的应用,其特征在于,应用于靶向治疗银屑病中。
10.如权利要求1-8中任意一项所述的一种含有靶向型硫化汞纳米颗粒药物的凝胶膏剂,其特征在于,按照如下的步骤顺序依次制备得到:
(1)将质量比为100:4:25:125:50的聚丙烯酸钠、无水三氧化铝、EDTA、煅烧高岭土和硫化汞纳米颗粒充分溶解于20mL甘油中,记为A相;
(2)将卡波姆940、聚乙烯吡咯烷酮于50mL蒸馏水中充分溶胀过夜,加入酒石酸,重复溶解,记为B相;
所述卡波姆940、聚乙烯吡咯烷与酒石酸质量比为10:15:2;
(3)将B相缓慢加入A相中,边加边搅拌,至B相全部加入后继续搅拌20min,即得含硫化汞纳米颗粒的凝胶膏剂。
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