CN113302278A - 实验室器具和用于在细胞培养过程中处理实验室器具的处理系统 - Google Patents

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CN113302278A CN201880100612.4A CN201880100612A CN113302278A CN 113302278 A CN113302278 A CN 113302278A CN 201880100612 A CN201880100612 A CN 201880100612A CN 113302278 A CN113302278 A CN 113302278A
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Abstract

本发明涉及用于细胞培养过程的实验室器具的套组的应用。

Description

实验室器具和用于在细胞培养过程中处理实验室器具的处理 系统
技术领域
本发明涉及一种用于应用在生物实验室系统中的细胞培养过程中的实验室器具的套组和机器人处理系统。
背景技术
在CN 104777321中公开了一种用于自动化的生物实验室系统的处理模块。
在US 6,360,792中公开了一种用于在生物实验室系统中自动化地填充多个微孔板的机器。
在US 7,670,553中公开了一种自动的化学或者生物样品分析器。
在JP-H01 1189561中公开了一种用于自动的化学分析的样品架传输设备。
US 2016/0145555 A1示出了一种用于促进两个或者更多的细胞培养设备之间的生物通信的系统。流体收集设备包括啮合到流体设备的出口端或者入口端处的吸头。多个流体设备存储在圆盘传送器上。
US 2018/0044624 A1示出一种细胞培养设备,其包括用于容纳封闭系统培养容器的培养箱。
US 7,883,887示出一种自动细胞培养处理器,其包括用于存储细胞培养物和实验室器具的存储设备和用于操作微孔板和实验室器具的能够三维移动的机器人臂。
US 2016/0201022 A1公开了一种自动培养系统,其包括用于传输微孔板的传输器件,以便自动维护。
US 8,652,829 B2公开了一种用于微细胞培养维护的自动化的机器人系统。
由US 9,388,374 B2、US 2017/0145366A1或者US 9,057,715已知其它的微流体细胞培养系统。
细胞培养需要技术高超,但费力又乏味,这意味着人工成本较高。此外,可重复性可能较低,因为工作流程较难、复杂并且可能持续数周。因此,一直致力于自动化的细胞培养。
在培养箱中在塑料器具(烧瓶、圆盘、瓶子、多孔板)中培养细胞。针对传代细胞,典型的过程包括:预加热培养基、PBS(磷酸盐缓冲液)、胰蛋白酶(存储在冰箱中)并且解冻任何的添加剂、例如胎牛血清(FBS),和任何的特定添加剂(例如生长因子),它们存储在冷冻箱中;获取新鲜的塑料器具(新鲜的板、血清学移液管、移液管吸头);将细胞从培养箱中取出放入流罩中(即无菌条件,但优选将在培养箱之外的时间最小化);在显微镜下检查细胞;用PBS清洗细胞;用胰蛋白酶取下细胞,悬浮,取小份并且在显微镜上在计数玻片中对细胞浓度进行计数;加入适量的细胞,和任何培养基;并且将细胞放回培养箱。很多的液体传输通过血清学移液管完成,并且更小的体积通过微型移液管以一次性移液管吸头完成。
存在现有的用于自动化的细胞生物学的系统。这些系统由各种不同的实验室设备部件(液体处理器、自动化培养箱、冰箱等)组装而成,它们的制式不同、来自不同的供应商,这些部件一般并没有设计用于共同工作。这些系统通常通过将设备螺栓连接在桌子或者其它机床上组装而成。这些设备随即与3D机器人臂集成。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是,提供一种用于应用在生物实验室系统的处理模块中的实验室器具,所述生物实验室系统能够全自动地工作较长时间。
本发明所要解决的技术问题还在于,提供一种用于处理实验室器具的机器人设备。
所述技术问题通过权利要求中的发明解决,其中,每个权利要求基本上表示对上述技术问题的独立解决方案。
本发明提供一种用于细胞培养的实验室器具的套组,所述实验室器具的套组包括从以下选出的两个或者多个不同的部件:包括一个或多个规则地布置的处理孔的板;适用于固持或者固持多个规则地布置的移液管吸头的板;包括隔间的板,所述隔间单独地固持或者适用于单独地固持多个规则地布置的小瓶;包括两个或者多个规则地布置的基本上呈矩形的孔的板;用于大量地供应试剂的有盖的瓶子;包括一个或多个用于固持试剂瓶的隔间的板,两个或者多个所述隔间规则地布置;具有单孔的板;包括一个或者多个容纳有试剂的存储孔的板,所述存储孔被箔密封和/或被盖子覆盖;其中,所述两个、三个或者多个部件中的所有部件具有统一的封装(footprint)。用于固持试剂瓶的隔间优选在板的宽度上延伸,因此在板的宽度方向上,在所述隔间旁边没有布置其它的隔间或者孔。包括一个或多个容纳有试剂的存储孔的板被密封或者包括盖子。两个或多个部件中的所有部件可以具有基本上相同的最大宽度并且不超过沿着垂直于所述宽度的方向的最大长度。本发明尤其包括将实验室器具的套组用于生物实验室系统中的细胞培养过程的应用,所述套组包括从前述板中选出的多于三个的不同的部件。部件的数量可以是四个、五个、六个、七个、八个或者更多。这实现了与相同的接口完全兼容的实验室器具的套组。这在很大程度上降低了自动化系统的复杂性并且也确保了只有兼容的实验室器具能够使用在系统中,因此降低了耐受性差的实验室器具在使用在系统中时引起问题的可能性。具有处理孔的板通过其外部尺寸(即封装)并且通过孔的位置定义。优选存在具有一个孔、六个孔、12个孔、24个孔、48个孔、96个孔、384个孔和1536个孔的板。孔的其它数量是可行的。用于固持移液管或者移液管吸头盒的板通常固持96个吸头。然而,其它的配置是可行的。对于尺寸不同的吸头,可以使用尺寸不同的盒。小瓶通常容纳0.2-2ml的液体并且可以是冷冻小瓶。小瓶的其它尺寸是已知的。具有用于固持瓶子的隔间的板可以具有两个在宽度上并排地布置的隔间和两个或者三个沿着托盘的长度并排布置的隔间,因此能够存储四个或者六个瓶子并且移动至2x2或者2x3的阵列中。具有用于固持瓶子的隔间的板可以具有两个或者多个在宽度上并排布置的隔间。这种隔间可以设置具有几行。然而,这种行并不需要沿着板的整个长度延伸。取而代之地,一些隔间可以被留下以起到或者真正地配置用于起到存储器或者反应孔的作用,它们直接存储试剂而不使用其它的存储容器或者它们用于进行反应。实验室器具可以包括不储存在板上/托盘中的瓶子。这种瓶子可以具有圆形的横截面或者基本上呈矩形的横截面,所述横截面具有或者部分具有所述最大宽度并且不超过所述最大长度。密封的存储孔可以通过连接至或者靠近孔或者整个板的顶部边缘的薄膜以气密的或者至少流体密封的方式被密封。所述薄膜可以具有允许所述薄膜被塑料的一次性的移液管吸头穿透的断裂强度或者特性、例如刻划特性。优选两个或多个部件中的一个或多个包括在宽度上比定义相应部件的最大宽度的部分更窄的部分,其中,在宽度上更窄的部分位于定义最大宽度的部分的上方或下方。这允许采用合适的方法来固持或者处理实验室器具。这个更窄的部分可以由在部件的两个侧壁处对称地施加的变窄部形成。优选地,通过沿着部件的侧壁延伸的通道形成更窄的部分。这允许实验室器具的封装保持不变,同时允许固持或者处理实验室器具。优选地,所述较窄的部分沿着侧壁的整个长度延伸或者由两个较窄的部分形成,所述较窄的部分从所述侧壁的在长度上相对的端部朝向彼此延伸并且沿着侧壁延伸不足以至相接的程度。这种布置允许将两个固持器件或者处理器件同时用在一件实验室器具上。这对于在处理设备之间的传递或者对于将一件实验室器具传输至使用相同的夹持接口的存储架上的板固持器是非常有用的。优选两个或多个部件中的一个或多个包括在宽度上比定义相应部件的最大宽度的部分更窄的部分,其中,在宽度上更窄的部分位于定义最大宽度的部分的上方或下方。在宽度上较窄的部分可以是侧壁中的沟槽。备选地,较窄的部分可以布置在(一个或多个)侧壁上,使得定义最大宽度的(一个或多个)侧壁的部分形成从侧壁的其余部分突出的轨道或者导轨。优选地,侧壁的一个或者两个短边的部分或者全部,或者部件的两个侧壁的部分或者全部配置为,使得部件的宽度在部件的一个或者两个纵向端部处小于最大宽度并且随着与部件的纵向正面的距离的增加而逐渐增大到最大宽度。短边的部分或者全部可以是短边的倒角或者倒圆。对边缘的这种修改就足以用于使部件在开口的内部、例如在引入或引出实验室模块的门的内部对中。所述修改可以应用在边缘的整个高度上。备选地或者附加地,修改可以只应用于边缘的一部分,因此没有修改的位置将定义部件的最大宽度。尤其对于包括比最大宽度更窄的侧壁部分的部件,对边缘的修改不能应用于较窄的部分。此外备选地或者附加地,对边缘的修改可以应用于较窄的部分,例如用于帮助部件相对于想要沿着较窄的部分向下移动的夹持设备对中。也可以考虑这样的布置,其中对边缘的修改只应用在较窄的部分上,例如应用在不需要对侧壁的最宽部分进行边缘修改的配置中,例如因为所期望的部件对中效果是通过其它方式实现的,例如通过待被部件穿过的实验室模块的开口边缘处的倒角实现。优选地,实验室器具还包括处于侧壁上、底侧上或者端面上的一个或多个凹陷部或者凸起部。优选地,以镜像对称或者点对称的布局在部件的侧壁上提供一个或多个凹陷部和/或凸起部,和/或其中,以镜像对称或者点对称的布局在部件的端壁上提供一个或多个凹陷部和/或凸起部。优选地,所述凹陷部的宽度和/或高度随着凹陷部进入部件的深度的增加而减小,或者其中,所述凸起部的宽度和/或高度随着与具有凸起部的表面的距离的增加而减小。其中,凹陷部或者凸起部呈锥形、棱锥形、半球形或者具有任何其它的逐渐缩窄的横截面结构。优选地,实验室器具的两个或者多个不同的部件中的至少一个是所述的:包括隔间的板,所述隔间单独地固持或者适用于单独地固持六个或者多个小瓶,所述小瓶在板的宽度方向上彼此相邻地布置;包括用于固持试剂瓶的隔间的板,两个或者多个所述隔间在板的宽度方向上彼此相邻地布置;包括用于固持试剂瓶的隔间的板,所述隔间跨越板的宽度,因此在板的宽度方向上,在所述隔间旁边没有布置其它的隔间或者孔;其中,所述隔间的基底包括接合装置,所述接合装置配置用于在与瓶子或者小瓶的底部表面上的配合的接合装置接合时防止所述瓶子或者小瓶在隔间内部相对于竖直轴线旋转。接合装置可以是隔间的基底表面上的多角形的、例如三角形的、正方形的、五角形或者六角形的凸起部。任何在隔间中使用的小瓶或者瓶子可以具有用于接收凸起部的对应的多角形的凹陷部并且这样设计尺寸,使得凹陷部基本上不能自由地相对于凸起部旋转。优选地,实验室器具还包括一个或多个瓶子和/或小瓶,它们在其底部表面上包括接合装置,所述接合装置适用于与所述隔间的基底上的所述接合装置接合。优选地,实验室器具还包括一个或多个瓶子和/或小瓶,它们具有非圆形的横截面和大于用于固持所述瓶子或者小瓶的隔间的最小内部尺寸的最大尺寸。优选地,所述部件的一个或者多个或者所有的部件包括用于识别所述部件或者存储在其中的试剂的器件。识别器件可以是一维或者二维的条形码、RFID标签或者用于通过探测器探测的凸纹结构。在另外的实施方式中,提供用于在细胞培养过程中操作实验室器具的机器人设备,所述机器人设备包括:至少两个细长的彼此间隔地布置的夹持器夹指,所述夹持器夹指包括凸起部或者凹陷部,用于与待处理的实验室器具上的配合的凸起部和凹陷部接合。这提高了在一件实验室器具上的夹持(或者说夹持力)并且也确保了正确的对准,因为凹陷部和凸起部在夹持实验室器具时将对准实验室器具。优选地,提供一种包括如上讨论的机器人设备和实验室器具的系统。机器人设备能够被电气地驱动。所述系统包括模块的套组,其中,一个模块是处理模块,可以具有控制器,所述控制器可以是用于控制机器人处理设备的计算机,并且可以具有用于使存储设备旋转的驱动器。优选地,提供一种包括实验室器具和机器人设备的系统,所述机器人设备具有至少两个细长的夹持器夹指,所述夹持器夹指以所述最大距离彼此间隔,或者对于实验室器具,所述夹持器夹指以较窄的部分的宽度彼此间隔。优选地,提供一种包括机器人设备和实验室器具的系统,其中,机器人设备还包括适用于读取由实验室器具提供的识别器件的读取器。优选地,提供一种机器人设备或者系统,其中,所述夹持器夹指能够在比所述距离更大的距离与所述距离之间移动。优选地,提供一种系统,其包括实验室器具,并且还包括存储模块,在所述存储模块中存储有实验室器具,存储模块包括用于接近实验室器具的门,所述门具有比实验室器具的高度更大的高度。这确保了实验室器具能够穿过接口。门的高度可以根据模块改变,例如冰箱可以具有更高的门以存储瓶子。对于深孔板,门的高度应为4cm,对于瓶子,门的高度应为8cm,对于移液管盒,门的高度应为10cm。然而,其它的高度是可行的。门可以打开至所需高度,例如如果使用竖直地打开的门的话。在另外的实施方式中,提供一种用于使用在生物实验室系统中的瓶子,其中:瓶子具有50-500ml的容积和基本上呈矩形的微孔板封装,使得瓶子可以存储在插槽中,并且通过配置用于相应地存储和/或处理微孔板的夹持器进行处理。尽管使用了矩形,但瓶子可以具有倒圆的角部。此外,瓶子可以具有两个平行的侧面和弯曲的正面和背面。在另外的实施方式中,提供一种优选用于在生物实验室系统中处理瓶子的夹持板或者托盘,所述托盘具有与SLAS微孔板的封装对应的封装,并且还包括配置用于固持20至100ml的瓶子的凹陷部,使得瓶子能够被存储在插槽中,并且通过配置用于相应地存储和/或处理SLAS微孔板的夹持器进行处理。
优选地,机器人处理设备包括夹持板,所述夹持板至少在实验室器具的第一和第二侧面之间延伸。这提供了供实验室器具放置在其上的板。因此,凹陷部和凸起部竖直地在板与实验室器具的侧面之间延伸。优选地,夹持板还包括定位器件,在处理位置中时,所述定位器件向上地朝实验室器具延伸,所述定位器件成形用于使实验室器具在夹持板上定向。这还提供了其它的凸起部,所述其它的凸起部起到框架的作用,实验室器具放置在所述框架中,以确保实验室器具不会在板上滑动。优选地,定位器件是逐渐缩窄的或者倾斜的。如凹陷部和凸起部那样,这还提供了用于将实验室器具在正确的位置中定向的对准器件。优选地,在处理位置中时,定位器件沿着实验室器具的第一和/或第二侧面的外部边缘延伸。
附图说明
现在单纯示例性地参照附图详细描述本发明的这些和其它的特征。在附图中:
图1示出模块的一种实施方式的平面示意图;
图2示出图1的模块形成至模块系统中的平面示意图;
图3A示出图1和图2的模块形成至具有不同配置的系统中的平面示意图;
图3B示出按照图3B的具有不同配置的系统的平面示意图;
图4A、4B和4C示出模块之间的接口的平面示意图;
图5示出模块的板插槽、板和夹持器的侧面剖切示意图;
图6示出按照图4A、4B和4C的接口的侧面剖切示意图;
图7A和7B示出模块之间的接口的其它实施方式的平面示意图;
图8示出模块之间的接口的其它实施方式的平面示意图;
图9A和9B示出竖直地堆叠的两个模块的侧面剖切示意图;
图10示出竖直地和水平地布置的模块的侧面示意图;
图11A和11B示出两个模块之间的缓存槽的平面示意图;
图12A至12F示出在具有三个模块的情况下使用缓存插槽的步骤的平面示意图;
图13A和13B示出按照一种实施方式的实验室器具的侧面示意图;
图14示出实验室器具的平面示意图;
图15A示出存储模块和处理模块的侧面剖切示意图;
图15B示出图15A的存储模块和处理模块的平面示意图;
图16示出处理模块和空气处理器的侧面示意图;
图17示出板和板插槽的侧面示意图;
图18示出具有探测器件的模块之间的接口的平面示意图;
图19和20示出在模块之间的板传输步骤的平面示意图;
图21示出按照一种实施方式的处理设备和板的平面和侧面示意图;
图22和23示出图21的处理设备和板插槽以及附加的处理设备的平面示意图;
图24示出用于与图21的处理设备共同使用的实验室器具的平面和侧面示意图;
图25示出用于与图21的处理设备共同使用的瓶子的侧面示意图;
图26示出按照一种实施方式的处理设备的平面和侧面示意图;
图27示出具有用于处理的接口的实验室器具的平面和侧面示意图,所述实验室器具具有帽和盖子;
图28A示出按照一种实施方式的模块系统的平面示意图,其具有中央机器人处理器;
图28B示出按照一种实施方式的竖直堆叠的模块的系统的侧面示意图,其具有中央机器人处理器;
图29A示出具有附加的圆盘传送器的图28A的系统的平面示意图;
图29B示出具有附加的圆盘传送器的图28A的系统的侧面示意图;
图30示出机器人处理设备和模块架的放大的侧面示意图;
图31A和图31B示出按照一种实施方式的机器人转盘处理设备的侧面示意图;
图32示出按照一种实施方式的机器人处理设备的侧面示意图,其具有仓库架和模块;
图33示出按照一种实施方式的模块系统和处于轨道上的机器人设备的平面示意图;
图34示出按照一种实施方式的竖直堆叠的模块在所述模块之间传输板的步骤的侧面示意图;
图35示出本发明的附加的实施方式的按照图1的平面图;
图36和37示出用于存储液体培养基的单孔板;
图38和39示出两个通过密封元件311连接的相邻模块。
具体实施方式
参照图15A和15B示出处理模块120,所述处理模块连接至其它的模块100,所述其它的模块可以是在此描述的任何模块。
所述处理模块120具有旋转元件108或者“转盘”。然而,在处理模块120中,转盘108可以是单个表面并且不具有各种竖直的架子210。取而代之地,转盘108的上表面形成工作台330或者至少工作台330的部分。转盘工作台具有一些用于实验室器具的插槽,并且可以与处理模块中的功能性模块(例如液体处理机器人)对准,并且可以与将板从其它的模块水平地传输到转盘工作台上的接口对准。转盘工作台因此作为非常紧凑的、统一的并且简单的器件用于将板传输至模块中,并且在多个功能性元件之间传输。
在处理模块120中提供液体处理机器人340。所述液体处理器340定位在转盘108的上方。在所述的实施方式中,液体处理器340没有占据工作台330上方的整个区域,如在图15A和15B中可以看出的那样。如图15B所示,转盘108旋转,从而将五个板插槽110定位在液体处理器340下方。液体处理器可以设计为在布置于其下方的每个板插槽110处具有液体分配点,或者根据需要具有所选数量的液体分配点。液体处理器的真正尺寸可能根据系统99所要求的功能是不同的,在一些实施方式中,液体处理器定位用于接近(或者说访问)工作台330中的所有板插槽110。
如之前讨论的那样,处理模块120中的转盘108并且因此旋转的工作台330具有径向布置的板插槽110,所述板插槽可以固持不同的物品,例如细胞培养板116,或者固持携带耗材、例如移液管吸头和培养基瓶子的板。在图15B中,径向地布置有八个板插槽110。在传统的细胞培养系统中,八个插槽可能是足够的,然而,板插槽110的总数可能根据需要而改变,例如板插槽110可能适配用于固持多于一个的、一个接一个的板。
图15B示出在处理模块120中定位在板插槽110处的显微镜,因此转盘108可以旋转到所述显微镜中。显微镜会在板的下方具有透镜(因为会穿过板的底部观察细胞),并且例如在板的上方具有光源、例如高性能的LED阵列。因此,工作台330中的任何需要用显微镜342扫描板116的位置,必须具有将板116的底部暴露于显微镜透镜的切口。备选地,板可以通过处理器件从旋转的工作台上抬起,并且传输至显微镜。显微镜会沿着x&y移动或者扫描,以便能够观察或者扫描整个板116。转盘108可以被标引到显微镜342,从而使显微镜342始终保持在相同位置,以确保对板或者板下方的内容的高质量检查。如图所示,显微镜342定位在板116被传输至培养箱124或者从培养箱传输出来的位置处。这允许将板116传输至处于显微镜342下方的板插槽110或者从所述板插槽传输出来,而不需要旋转处理模块120的转盘108。因此不干扰其它在转盘工作台330上进行的处理。其它的实施方式是可行的,例如显微镜342可以定位在工作台330的其它的插槽中。
显微镜342通常用于监控细胞的状态(例如融合度),从而知晓细胞的生长速率,以及它们何时需要被向下传代,或者何处存在足够的细胞用于开始其它的处理。在一种实施方式中,显微镜342还能够检测培养基(其携带用作pH指示剂的染料)的pH值,和/或检测总的微生物污染(其会使得培养基呈酸性(更黄)并且浑浊)。
在一种备选的实施方式中,显微镜342被标引至转盘108,或者将显微镜342定位为可以看到比板116或者板插槽110所需更大的面积,并且被编程以忽略这个视野之外的特征,或者将它们用于补偿板116中的错误定位。
示出了可选的去帽机器人344并且将其提供在当转盘108旋转至相关位置时处于板插槽110上方的位置上。去帽机器人344为小瓶321和瓶子323去帽。需要被去帽的小瓶321和瓶子323的板插槽110通过转盘108被旋转至处于去帽器344下方的去帽位置。转盘108随即可以将经去帽的板插槽110旋转至它们将被需要用于液体处理340(例如移液机器人)的位置。
也示出了可选的去盖站346并且去盖站提供用于为板116、例如细胞培养板去盖。在本领域中,诸如移液管吸头盒或者移液管吸头堆之类的耗材、或者板、包括微孔板贮存器,存储在液体处理器的台上。在所述的系统中,期望提供以下处理模块,所述处理模块能够随机地使用类似于在实验室人可以得到的较大范围的耗材。为了这个目的,处理模块被连接到自动化培养箱、自动化的冰箱和自动化的塑料器具存储设备,从而使耗材或细胞培养板可以根据需要灵活地往返于处理模块。为了实现这点,对于所述系统期望的是能够例如对移液管吸头盒和微孔板贮存器加盖和去盖。在本领域中,移液管吸头盒具有针对人的使用适配的盖子,它们用铰链连接在盒子上,并且是比较柔性的,通常由聚丙烯等聚合物制成。微孔板贮存器如果具有盖子,则也具有比较柔性的聚合物盖子。去盖器也可以为移液管吸头盒和其它的实验室器具、例如微孔板贮存器去盖,只要它们被提供具有能够被去盖器处理的盖子。这些盖子在细胞培养板的领域中是已知的,并且通常需要是硬的,由例如聚碳酸酯的材料制成。所述盖子如在本领域中已知的那样可以进一步有利地具有光泽。去盖器346可以定位在携带需要通过旋转所述转盘108来移去盖子的板的板插槽110之一的上方。
因此,如图15B所示,处理模块120的示例可以配置具有一个显微镜342、一个去盖器346和一个去帽器344,它们均布置在工作台330上。根据系统的要求,其它的配置是可行的。例如可能需要多于一个的显微镜342或者可以存在不需要去帽器344的配置。
在一个示例中,工作台330固持有处于板插槽110中的细胞培养板116、具有小瓶320(例如包含试剂,或者生长因子的小瓶)和瓶子322(例如包含细胞培养基或者胰蛋白酶的瓶子)的架子、移液管吸头盒324,以及具有两种不同尺寸的移液管吸头。在液体处理器340执行液体传输期间,工作台330可以是静止的,或者工作台可以旋转以方便地在不同时间向液体处理器340呈现不同的板或者其它耗材。可能附加地存在附加的物品,例如第二细胞培养板116(在显微镜342下方的位置中)、去盖器346或者去帽器344。考虑到显微镜342、去盖器346和去帽器344的机构在板插槽110上方定位在工作台330上,在多数情况下这会阻碍液体处理器340接触到这些板插槽110中的物品。在需要时可以通过旋转工作台330使处于显微镜342、去盖器346或者去帽器344下方的板插槽110中的物品暴露于液体处理器340。
在将八个径向布置的板插槽110用于细胞培养板116的情况下,用于工作台330的转盘108可以很小、例如直径小于80cm,所述细胞培养板具有SLAS(SocietyforLaboratoryAutomation and Screening,实验室自动化和筛选协会)的微孔板封装。这允许使得处理模块120或者其它具有类似尺寸的转盘108的模块100是紧凑的并且易于通过门、例如实验室的洁净室的门。这使得系统99的安装在整体上是方便、快速和经济的,因为模块可以在工厂中建造并且随即在现场组装在一起。
在图15B中所示的具有架子系统210的圆盘传送器108、例如培养箱124的圆盘传送器108可以靠近处理模块120的工作台330地布置,从而使实验室器具300、例如细胞培养板116可以从培养箱124中的板插槽110通过圆盘传送器108以简单的水平移动传输至工作台330上的板插槽110。在培养箱124中可以提供用于传输板116的机器人设备160。
具有机器人抓取器160的外部的固体废物容器348被提供为与处理模块120通信。来自处理模块120的固体废物(例如使用过的细胞培养板、空的移液管吸头盒、空的瓶子)可以被传输至固体废物容器348。固体废物容器348不需要如模块100那样设计尺寸,因为固体废物容器348可以具有更小的容积并且其内容可能需要被清空到袋子中并且带出实验室。由管件形成的密封器件311通过气密的连接将模块100、120相连。密封器件311可以用于固定地将两个模块100、120连接在一起。
图16提供了空气穿过处理模块124的流程示意图。提供空气处理器350。所述空气处理器定位在处理模块124上方以节省地面空间。然而,空气处理器350可以设置在适合于系统99的其它位置上。空气处理器向处理模块124提供新鲜空气352,其中,新鲜空气352被供应穿过处理模块124(即相对于处理模块水平地)直至排气管,在所述排气管中废气354被供应回到空气处理器350中。
优选地,HEPA过滤的空气被吹过处理模块124。因为空气被水平地吹过,所以这可以有利于将落入敞开的细胞培养板116或者试剂小瓶或者瓶子中的颗粒最少化。HEPA空气可以穿过系统99通过HEPA过滤器再循环,这是一种使颗粒下沉并且减少来自系统99的废气的方法。空气的再循环可能在这样的处理步骤期间是受欢迎的,在所述处理步骤中,例如在针对处理慢病毒的系统时,优选不将空气排放到房间中。在一些系统中可能优选的是不将空气再循环。
在一种实施方式中,处理模块124还具有一些定期灭菌的器件,例如过氧化氢蒸汽、臭氧、环氧乙烷、或者紫外线灯、例如紫外线LED,其定位用于照射相关的表面。
图17示出板插槽110的两个视图。在一个视图中,板116或者其它的实验室器具300处于通道156或者凹槽中,所述通道由插槽侧面152和底座154形成,其中,插槽侧面152基本上是竖直的。如之前讨论过的那样,板116或者其它的实验室器具300具有比板116或者其它的实验室器具300本身的宽度更宽的封装360。这可以用于使得抓取器164能够滑入凹槽156中。然而,在图17的在右手侧的板插槽110中示出了这样的通道156,其中插槽侧面152在通道156的底部具有较宽的部分并且在通道156的开口处具有较窄的部分。在这种情况下,凹槽的宽度使得封装360比所述较窄的部分更宽(但可以装入较宽的部分之间),其中,板116被竖直地限制在板插槽110中。这使得能够对准实验室器具300并且防止实验室器具轻易地掉落并且因此丢失。
这种配置可以用于特殊的位置,例如处理模块120的工作台330上。这需要通道壁上的附加沟槽(例如参见图5)或者实验室器具中的沟槽370(参见图19A),以调整夹持器夹指,或者在抓取器164并且因此夹持器夹指168不沿着板116的侧面向下延伸至槽110中的地方处,需要机器人处理设备160。这可以通过夹持器来实现,所述夹持器处理板116的前部或者处理板116被推入板插槽110和推出板插槽110的地方。
在插槽侧面152的顶部边缘上在通道156的开口处提供倒角362。这些倒角362可以帮助对准从垂直位置被放置在板插槽110中的板116。以上为通道156提供不同宽度的功能结构例如倒角362和插槽侧面152可以与图5中的功能结构、例如侧面沟槽166组合。
参照图18,在板插槽110的边缘处提供接合装置362。所述接合装置362这样的元件,在板116或者其它的实验室器具330被放置到板插槽110中时,所述元件可缩回地延伸到插槽110中以接触所述板116或者其它的实验室器具330。通过放置板116来驱动或者以其它方式触发接合装置362,以表明插槽110中存在板116。在一种实施方式中,接合装置362是弹簧,在存在板116时,所述弹簧凹入板插槽110的壁中。这又激活了接近开关或压力开关,向控制系统发出板存在或者正确地位于板插槽110中的指示。
备选地,接合装置362可以是凹处、压配合、或者是弹簧,其接合实验室器具300。当接合装置362最初由实验室器具300接合时,接合装置362可以提供反馈(例如通过驱动抓取器164的电机读取),并且当实验室器具300完全处于板插槽110中时,接合装置362提供进一步的反馈。这种取决于板116在插槽110中的位置的信号分级可以通过各种方式,如阻抗条或放置在板116的前边缘和后边缘上的接近传感器实现,它们通过与接合装置362的接触触发。备选地,板116的形状从前边缘向后边缘的改变可能导致施加在接合装置362上的力不同。例如,板的前部可以更窄并且因此接合装置362比板116的较宽的后部更少地被压缩,所述较宽的后部使得接合装置362较大地被压缩。这将需要板116的恒定的对准,并且因此可以在板插槽110的开口处提供对应的接合装置362。
参照图19描述和子图A、B和C取样过程。在此描述了细胞培养板116中的营养物质培养基的变化。
当细胞生长时,含有营养物质培养基的细胞培养板116处于培养箱124中。培养基需要被更换,例如由于已经积累的废物或营养物质变得枯竭。在图19A中,板116与移液管吸头324和新鲜的培养基(其可位于深孔板364中,或者备选地位于适配器架内的瓶子中,或者位于具有微孔板的封装的瓶子中)一起传输至工作台330上。通过机器人设备160从处于圆盘传送器108内部的板库/架子210中的板插槽110取回这个相关的具有细胞的板116。机器人设备160竖直地移动,并且圆盘传送器108旋转,以便向机器人设备160呈现正确的板116,机器人设备160将板116从板插槽110取出。然后,机器人设备160竖直地移动,以便与培养箱324的门130对准,所述培养箱的门与旋转的工作台330的插槽对准。圆盘传送器108/旋转的工作台330旋转,以便将旋转的盘330上的目标板插槽110(例如板116将被传输的位置)与培养箱324的门130对准,并且机器人设备160将板116水平地传输到旋转的工作台330上的目标板插槽110中。例如通过旋转工作台330直到其与去盖站346对准,对板116进行去盖。对准的去盖站346随即移除并且存储盖子。
以类似的方式,通过机器人设备160的竖直移动、圆盘传送器108的旋转和工作台330上的相关的目标板插槽110与相关的存储器122的门130的对准,将移液管吸头324和细胞培养基(处于深孔板364中)从其它的存储器122传输至旋转的工作台330上的目标板插槽110中。在图19B中,所有必要的材料、即板116和培养基和吸头处于处理模块120中。
液体处理机器人340拾起新鲜的一次性的无菌移液管吸头324。一次性的移液管吸头用于避免由于微生物或者来自之前的移液步骤的无关的化学物质污染培养基或者细胞。液体处理器340从板中抽吸用过的培养基并且将其丢弃到废物容器中。移液管吸头324随即被丢弃,并且拾起新鲜的移液管吸头324。液体处理器340随即从贮存器(例如深孔板)中抽吸新鲜的培养基,并且将培养基分配到具有细胞的板中。所述板可以是单孔板,或者多孔板,在多孔板的情况下,移液管将培养基分配到一排排的孔中,重复所述操作直至所有的孔被填充有新鲜的培养基。具有新鲜的培养基的板116被重新加盖:旋转的工作台330旋转至板116与存储从板116上移除的盖子的去盖器346对准,并且去盖器346对板116重新加盖,所述板随即回到培养箱124中。如果不再需要培养基和移液管吸头,将它们退回到存储器122中。
图19C示出板116和移液管吸头324和深孔板364回到了系统99中的原始位置。
参照图20A、B和C描述另一说明性的取样过程。细胞通常在例如80%的融合度时传代。在这个示例过程中,以下内容被传输到旋转的工作台330上:
1.具有细胞的板116,所述细胞通常将接近融合
2.1ml的移液管吸头324的盒。所述吸头优选可以是大口径的吸头。
3.包含PBS(磷酸盐缓冲盐水,phosphate buffered saline)和EDTA(或者等效的试剂)的深孔板364
4.包含胰蛋白酶(或者等效的试剂)的深孔板364
5.包含新鲜的培养基的深孔板364
6.两个新鲜的板116,细胞将被传输至所述板。
材料的原始位置如图20A所示。液体能够可选地通过将板116传输到培养箱124来预热一段合适的时间。这可以如前所述地通过将板116从存储器122传输到旋转的工作台330上,然后从旋转的工作台330传输到培养箱124中实现。
在图20B中,一旦所需的材料处于旋转的工作台330上,并且相关的板116已被去盖,则液体处理头340拾起新鲜的移液管吸头324,并且从即将传代的板116中抽吸旧的培养基。培养基被丢弃到液体废物容器366中。
然后冲洗掉残留的培养基(包括血清)。液体处理器340拾起新鲜的移液管吸头,并且抽吸PBS,并且通过移液管将其注入板116上的孔中。然后移除并且丢弃PBS。这种冲洗可以重复进行以进一步减少培养基或血清的残留量。
接下来添加胰蛋白酶。应该注意的是,在图20B中,一些板位于呈对角线定向的去盖设备346下方。去盖设备346没有固定在旋转的工作台330上,因此当工作台旋转时,去帽器344和去盖器346在位置中保持固定。附加地,呈对角线定向的位置可能对于移液管吸头是不方便的。因此,在这个示例中,旋转的工作台330可以被旋转,以便在方便的定向或者位置中呈现板116。
液体处理器340拾起新鲜的移液管吸头,然后旋转工作台330,以便液体处理器340将所需的(通常为最少的)量的胰蛋白酶抽吸到相关的板处,工作台330再次旋转,使得带有细胞的板116回到针对移液管吸头方便地定向的位置中,以便通过移液管将胰蛋白酶移液、并且加入板的孔中。然后,在胰蛋白酶分离细胞期间,板被培养几分钟。在一些方法中,在室温下培养所述板,这可以通过将其留在旋转的工作台330上实现。在其它的方法中,在细胞被分离期间,在37℃时培养所述板,这可以通过将板传输回培养箱124实现。多种方法可以用于选择以胰蛋白酶进行培养的时间,例如,培养时间可以根据过去的结果以特定的细胞排进行预测。备选地,可以使用自动化显微术监测细胞的分离。
一旦细胞被充分分离,液体处理器340就会添加培养基(通过工作台330的所需旋转,如前所述地针对胰蛋白酶),所述培养基通常具有血清,以便使胰蛋白酶急冷。备选地,存在本领域已知的改性的胰蛋白酶或者类似的试剂,它们不需要用血清急冷。液体处理器拾起新鲜的移液管吸头,抽吸所需量的培养基,并且用移液管将其注入含有分离的细胞的孔中。分离的细胞被重新悬浮,例如通过轻轻地上下拍打以便混合,例如用大口径的移液管吸头(以减少细胞上的剪切压力)实现。
然后将所需数量的细胞传输到两个新鲜的板116上,以便在新鲜播种的板中实现目标融合度,这例如可以是20%的融合度。
可以将不同的方法用于确定需要传输的细胞混合物的体积。例如,可以在自动化的细胞计数器中对细胞进行计数,或者可以根据在即将传代之前的融合度估计细胞的数量。在任何情况下,移液管吸头抽吸所需体积的细胞悬浮液(含有所需数量的细胞)并且将细胞播种到新鲜的板中。新鲜的板中的孔可以被加满新鲜的培养基(如需要的话),以达到每个孔的培养基的正确的量。然后这个新鲜播种的板被重新盖上,并且将其放回培养箱中。旧的板被丢弃,然后可以将培养基、PBS和胰蛋白酶放回相关的圆盘传送器108中的板库中的存储器,如图20C所示。
在为简单起见所描述的处理策略中,所有所需的材料(新鲜的板、PBS、胰蛋白酶和培养基、移液管吸头)均在处理开始时装载到旋转的工作台330上。能够进行其它的一系列移动。例如,可以只在需要预加热的液体时才将它们装载到工作台330上。
如前所述,存在对处理更完整和集成式的工作流程的自动化设备的需求。目前,这需要制造这种设备,所述设备处理各种遗留的被人类优化的、在自动化系统中难以处理的实验室器具。在此提供成套的实验室器具和使用方法,它们基本上只使用符合SLAS微孔板的封装的实验室器具以实现对复杂的细胞培养工作流程的端到端的自动化,从而将工作流程调整为自动化设备易于处理的格式。也提供了一种通用格式,其用于机器人处理器(或者说处理器)、架子、插槽等和符合此格式的存储器,以便处理实验室器具组。
如上面所讨论的,具有与微孔板116的封装兼容的封装的实验室器具将被抓取器的臂164并且尤其是夹持器夹指168抓取。因此,为了使一个机器人设备160能够接合所有存储模块(例如冰箱128、冷冻箱126,塑料器具以及室温试剂122等),针对板116使用标准化的形式。在细胞培养过程中通常使用微孔板或者微量滴定板116。
如在此所述的那样,术语“微孔板”和“板”可以互换使用,它们的意思是“具有SBS/SLAS的微孔板封装的实验室器具”,并且包括成套的实验室器具,它们包括微孔板、微孔板贮存器、单孔细胞培养板、多孔细胞培养板、微量滴定板、瓶子、移液管吸头盒、用于小瓶和/或瓶子的适配器架子,这些实验室器具都使用相同的基础封装,因此它们都可以在模块100中由相同的机器人设备处理器160进行操作。此外,这些实验室器具都可以具有微孔板的基础封装,以便于实现兼容性。
参照图13A,提供了成套的布置在架子310中的实验室器具300。架子310布置为具有架子轨道312的竖直支架314,所述架子轨道布置为略微延伸至两个竖直支架314之间的架子310的内部区域中。由于这些架子轨道312只延伸到内部区域的一部分中,为了在轨道312上放置板116,架子轨道只与板116(或者实验室器具)的一部分相互作用,并且不限制高度,因为它们不延伸跨过支架314。夹持器夹指164仍然能够与板116和其它的实验室器具300相互作用,因为所述夹指在架子轨道312上方进行抓取。以下将参照图13B对此进行详细讨论。
在图13A中所示的微孔板116(或类似物)位于架子310的轨道312上。还示出了同样位于轨道312上的小瓶板310。然而,在该实施方式中,小瓶板320中的小瓶321延伸超过定位在其上方的下一个轨道312的高度。因为轨道312没有侵占到架子310的内部区域中,还没有侵占到需要被定位在轨道312上的板116或小瓶板320的封装那么远,所以小瓶321可以延伸超出下一个轨道312的高度。
竖直支架314可以被布置成使得每一列都可以并排放置以形成一排架子320,轨道312从竖直支架314的两侧延伸出。这允许实现紧凑的架子320,每个竖直支架310可以形成架子310的一部分,以用于另外的架子310。在这种布置结构中,机器人设备160可能需要能够不只在单独的水平维度中、即朝向和远离架子310地移动,而且也能够在第二水平维度中、即向左和向右地移动,以接近相邻的架子310,因此是z和y轴。如果架子210布置在圆盘传送器108上,则不能将一个单独的竖直支架314用于两个架子210,因为架子是以径向的方式布置的。
在图13A中示出瓶子托盘322,其中,微孔板116的封装具有适合固持一些瓶子323的托盘。正如小瓶板320,瓶子323显示为延伸超出处于其上方的轨道312的高度。这在此是可行的,因为轨道312只以用于固持微孔板的封装的距离延伸到架子310的内部区域中并且因此不限制高度。也示出了移液管吸头托盘324,其中,与其它示例类似地,微孔板116的封装具有这样的移液管架,该移液管架适合用于固持一些移液管,同时能够被设置于架子310中,其中,轨道312之间的高度小于移液管吸头托盘324的高度。
在图13A中示出大瓶子326、327的两个示例。所述大瓶子326、327制造为具有与板116和托盘322、324相同的封装。因此所述瓶子没有像其它的实验室器具330那样处于微量滴定板的封装的架子上。在瓶子326的基础部分提供了扩展区段328,其具有的宽度大于轨道312之间的宽度但小于相邻的竖直支架314之间的宽度,使得瓶子326、327被悬挂在架子的轨道上。比两条轨道312之间的宽度窄的瓶子则从扩展区段328延伸出。还提供了瓶子327,所述瓶子具有延伸到架子310的轨道312之间使得所述瓶子被悬挂在轨道312上的上部扩展区段329。然而,上部扩展区段329定位在瓶子的中间高度处,使得瓶子327从扩展区段329向两个方向延伸(即向上和向下)。因此,瓶子329可以被放置在更高的轨道组312上并且向下悬挂,也向上延伸。这与瓶子326形成对比,所述瓶子326在底部具有扩展区段328,所述扩展区段相对于架子310在高度上向上延伸。这允许将瓶子326放置在架子310的最低的一组轨道312上并且超过了处于其上方的轨道312。
扩展区段328、329和/或瓶子326、327可以成形为使得它们具有水平的圆形横截面,即形成从上面看时呈圆形的轮廓。这允许仍将传统地成形的瓶子固持在轨道312中。备选地,它们可以有平坦的侧面,使得扩展区段328、329沿着轨道312的长度延伸,并且因此为悬挂瓶子326、327提供更大的支撑表面。瓶子可以可选地是圆形,或者可以具有类似平面的形状,其中,更像矩形地成形的瓶子(在从顶部看时)将更高效地利用空间,就像通常在细胞培养操作中使用的那样。
这一切实现了多功能的架子解决方案,其中,不需要为不同的实验室器具提供特定尺寸的板插槽110,而是板插槽110是通用的,以允许将多种类型的实验室器具装入其中。此外,在一些实施方式中,板插槽110不需要专门为特定高度的内容物而设计尺寸,而是板插槽110可以允许比轨道组312更高的实验室器具300,因为在板插槽110并且因此架子210、310的高度处,轨道组并没有侵占空间。
如前所述,架子210、310位于圆盘传送器108上。在某些情况下,架子210可以完全从圆盘传送器108上移除并且装载新的架子210、310。这可以允许将新的塑料器具组300和板116预装载到架子上并且更换。可以通过用户可访问的门接近架子210、310。门的高度需要与模块100中被移除或者放置的架子210、310的高度相同。为了避免模块的污染或环境变化,架子210、310的更换可以与装载锁相结合。在某些情况下,只有用于塑料器具存储或者在室温中的存储的模块100可以被访问用于更换架子210、310。
已针对每个模块100以单数形式描述了圆盘传送器108。然而,可以提供多个旋转盘以形成用于固持架子210、310的圆盘传送器。例如,底部转盘和顶部转盘可以被提供为具有用于将架子210、310设置在其间的空间。在一些实施方式中,成排的板插槽110设置在独立的圆盘传送器108上,所述圆盘传送器独立地在相同的模块100中旋转。
当研究人员培养大量细胞时,他们将使用针对这种较大数量的烧瓶。与此相反,使用板的情况是,用户想要多孔板以便平行地进行多种培养或实验。可以提供具有较大的液体表面积、例如表面积为77cm2的、类似于T75烧瓶的单孔板。虽然这些可能对于人类的使用是不方便和不常见的,但是单孔板可以被机器人设备160使用。这将简化在自动化系统中的机械操作。
图13B显示了与图13A所示相同的成套的实验室器具300。然而,示出了夹持器夹指168与各种实验室器具的300相互作用。在板116的情况下,夹持器夹指168夹住板116的每一侧(不包括处于轨道312上的封装)。考虑到被夹持的是板的侧面,夹持器夹指168没有侵占到板116的上方(或下方)的区域中。这允许板或者其中的内容不被限于特定的高度,对高度的唯一限制可能是其中将要放入实验室器具300的架子310(或者模块100)的高度或者实验室器具300需要穿过的接口134的高度。
在小瓶板320、瓶托盘322、移液管吸头托盘324和大瓶子326中,夹持器夹指168都在处于轨道312上的封装的上方夹持实验室器具300。值得注意的是,当放置在架子310上时,竖直支架314与板116的侧面或者其它的实验室器具300之间有足够的空间以便夹持器夹指168能够进入。这是因为实验室器具300(或者在大瓶子326、327的情况下的扩展区段328、329)的封装比实验室器具300的侧面之间的宽度更宽。在大瓶子327的情况中,由于扩展区段329位于轨道312上,因此夹持器夹指可以反而在比扩展区段329更低的位置上抓取瓶子327。
所述的系统处理细胞培养板116、液体培养基(它们基本上来自瓶子323、326、327)、来自例如2ml的小瓶321的液体添加剂(例如生长因子)、取样板116(用于存储从细胞提取的样本)、移液管吸头(在移液管吸头盒324中)等。所有这些不同的对象可以通过相同的系统99使用(一个或多个)机器人设备160不同地处理。这实现了自动化的细胞培养系统99,其对于长时间的运行是高度自主的。这允许所述系统处理复杂的工作流程。
返回参照图3A和3B,示出了处理模块120,其中,各种实验室器具300显示在按照上述说明的圆盘传送器108的工作台上。值得注意的是,由于板插槽110在整个系统99中、例如在圆盘传送器108的工作台上的系统中具有相同的尺寸和配置,所有的实验室器具(例如塑料器具)300,包括小瓶321、瓶子323、326、327和移液管吸头盒324,由相同的夹持器夹指168处理,存储在相同种类的架子210、310和圆盘传送器108中,并且处于旋转的工作台上的相同种类的板插槽110中。
这些小瓶通常容纳0.2到2ml的液体。它们通常具有螺旋帽,虽然其它的布置是可行的。小瓶可以是0.2-2ml的冷冻管。
移液管吸头通常可以存放在节省空间的堆叠或仓库中,因为它们占用了大量的空间,并且因为系统99使用了如此大量的移液管吸头。然而,有利的是有一系列的吸头是可用的、例如10ul、100ul和1ml的吸头。可能更有利的是具有其它的吸头、例如大口径的100ul和1ml的吸头,和这些吸头的耐气溶胶的版本。如果吸头盒324是预先装载在工作台上的,或者如果存在用于盒子的仓库,则这种灵活性将需要较大的数量的插槽110或者仓库。这可能需要较大的或者复杂的工作台。因此,尽管处于单独的盒324中的处理吸头看上去使用了大量有限的空间,但其实际上实现了对系统99的良好占用,因为通过简化机械机构实现了灵活性和较少的停机时间。也需要较少的人类互动以在需要时更换吸头。根据系统99的要求可以采用这些实施方式的变型方案。
图14显示了用于不同功能的不同托盘或者板116的平面图,例如在左侧示出瓶子托盘322,其中区分出四个用于瓶子323的区域,在右侧示出小瓶板320,其中提供了用于小瓶321的48个插槽。然而,在中心显示了托盘325,所述托盘具有插槽或者区域的组合,以便可以在单个托盘325中容纳瓶子和小瓶。根据系统99的要求,可以提供针对托盘325的各种组合。
各种实验室器具300可以具有计算机可读的器件,例如允许读出需要记录在系统上的托盘或者板的类型和配置的条形码、RFID或者NFC芯片。读取器可以设置在机器人设备160上,以在选择托盘或者板时检测托盘或者板。
细胞培养板通常需要10-15ml的培养基。这通常用15-20ml的血清学移液管从100-500ml的培养基瓶子中移液。血清学移液管最初是为手动使用而设计的,并且通常具有刚性,由例如聚碳酸酯等聚合物制成,并且通常具有在主体长度的中部最宽并且在尖部较窄的内径,并且在连接到用于施加气压以抽吸或者分配液体的机构的端部处也较窄。这通常需要用于处理瓶子和血清学移液管的自动化的系统,所述系统趋向于使用复杂且容易发生故障的机器人。相反,传统的移液机器人是高度成熟和可靠的,但通常吸头只可以操作最多1ml,这会需要较长的一系列移液步骤以传输10-15ml的培养基。移液机器人通常具有活塞,并且通常进行排气工作。移液机器人使用一次性的移液管吸头,所述移液管吸头是比较柔性的,通常由聚丙烯等聚合物制成,以便能够密封地安装在移液管“锥”的外侧上。移液管吸头在它们安装在移液管锥上的位置处具有基本上最大的内径。
也需要注意的是,深孔板116可以取代瓶子323、326和327用作培养基存储容器。深孔板可以使用在当前的系统中并且将简化自动化的机器人系统99中的操作。此外,深孔板116可以通过膜密封(以防止液体在运输期间漏出),移液管能够使膜断裂。备选地,板的盖子可以进行密封,或者可以存在衬垫。具有2ml的孔的96个孔的板可以容纳192ml的培养基,这类似于瓶子,以空间上高效的形式。深孔板与瓶子不同,但类似于槽状贮存器,能够由多通道式的移液管吸头够及。具有1ml的移液管的8通道式的移液管吸头可以一次地从深孔板移液8ml,因此用培养基填充不超过16ml的单孔板只需要两个移液步骤。尽管使用多通道式的移液管吸头为板填充培养基最初看上去并不高效,但使用深孔板作为大容量的液体贮存器,并且通过多通道式的移液管进行移液,将在很大程度上降低自动化系统中的机械复杂性,是空间高效的(能够实现效率),并且是灵活的,并且因此是有利于实现系统的较高占用率的(即高效的使用)。在此,单孔板用作针对T75烧瓶的机器人友好的替代件。T75烧瓶用于维持细胞原料,具有75cm2的较大的生长面积,并且尽管人类更喜欢使用烧瓶,但它们对于机器人是不友好的。另一方面,尽管存在单孔板,但它们几乎从不被使用,因为它们对于人类的使用是不方便的,单孔板容易倾斜并且洒出培养基。然而,单孔板对于机器人是友好的,并且可以具有75cm2的或者更大的生长面积。在自动化系统中,可能还有利的是降低板的高度,例如降低至15mm或更低,或者10mm或更低,以便提高存储密度。这通常对于人类的使用可能是不利的,因为其可能使得在倾斜板时容易洒出液体。
在使用所述系统的一个示例中,用户为所述系统装载系统99所需的液体。所述液体可以从瓶子326、327被传输至深孔板中(例如通过自动化的液体处理器或者分配器),或者它们可能已经通过以上讨论的供应器供应到深孔板中。用户可以将含有培养基、PBS(磷酸盐缓冲液)、和胰蛋白酶的深孔板装载到系统99的例如冰箱128的圆盘传送器108中的架子210、310中。在系统99准备好传代细胞时,冰箱128中的机器人设备160从冰箱128中的架子210、310将培养基、PBS和胰蛋白酶取回,并且将它们传递至培养箱124中的空架子210、310中经过5min,以便加热。在5min之后,系统将1ml的移液管吸头盒324和至少一个新鲜的细胞培养板116传输至工作台108上。塑料器具存储器122的机器人设备160从圆盘传送器108中的板插槽110取回吸头盒324并且将其传递至工作台108上的板插槽110上,所述工作台已经被旋转以便与塑料器具存储器122的门130对准,其中,吸头盒324被传递出,并且新鲜的组织培养板116以类似的方式也被传递出。工作台108随即旋转以便于板插槽110对准,所述板插槽会将PBS、培养基和胰蛋白酶取回至培养箱124的门130处,其中,培养箱124中的机器人设备160将这些液体(处于它们的深孔板116中)传递至处于转盘108上的适当的插槽110中。机器人设备160随即传递出具有需要被传代的细胞的板116。
参照图21示出用于机器人设备160的改善的接口并且尤其是处理器或者夹持器夹指168与板116或者其它兼容的实验室器具300之间的接口。
所述接口一般在处理器和实验室器具上包括配对的“锁和钥匙”功能结构。所述功能结构例如可以斜切地或者锥形地成形,从而使实验室器具在其被拾起时与处理器对准,能够校正几毫米的偏移。处理接口还能够使得实验室器具被更可靠地固持。所述功能结构还能够允许系统检测并且拒绝尺寸不对的、不具有处理接口的实验室器具。
在图21A中示出,板116具有带沟槽370的封装360,所述沟槽延伸穿过其侧壁。所述沟槽370尤其开始于封装360的边缘处并且沿着板116的长度延伸。在一些实施方式中,沟槽的长度不超过板116的长度的一半,进一步地,所述长度等于(或者长于)夹持器夹指168的长度。沟槽370在封装360的上表面和下表面上是封闭的。然而,沟槽370可以在封装360的最靠近敞开侧的侧壁上是敞开的,以形成通道。在相对的端部上(即横跨板116的宽度)也可以提供沟槽370。两个沟槽370的尺寸设计用于允许一对夹持器夹指168沿着沟槽370滑动,以处理板116。不是板116的实验室器具300优选具有与板116相似的或者相同的封装。因此可以在所有的实验室器具300上提供沟槽370。
沟槽370的上表面和下表面限制了板116相对于夹持器夹指168的竖直移动。因此,夹持器夹指168不只需要依靠水平力处理板116,而且板也沿竖直方向受限制。因此,降低了板116掉落的可能性。在板116的相对的端部可以提供一对等效的沟槽370,以允许夹持器夹指168与机器人设备160共同作用,以便从两侧处理板116并且能够相互传递所述板116。
备选地,沟槽370可以在侧面上是封闭的,或者在下表面上是敞开的。也可以提供不同地成形的沟槽370,例如它们可以在横截面中呈正方形或者圆形。取代将夹持器夹指168对准到沟槽370中,所述功能结构可以反过来,从而使实验室器具300上的凸缘对准到夹持器夹指168中的或者架子210上的斜切的沟槽中。
在图21B中示出一组具有锥形或者棱锥形的凸起部372的夹持器夹指168和具有等效的锥形或者棱锥形的凹陷部374的板116。锥形的凸起部372定位在夹持器夹指168的面向并且抓取板116的侧面的面上。在板116的面向夹持器夹指168的外部边缘处提供对应的锥形或棱锥形的凹陷部374。在操作中,夹持器夹指168沿着板116的特定长度延伸并且向着板116靠近,因此抓取所述板。所述特定长度使得凹陷部374与凸起部372对准。板116与夹持器夹指168之间的较小量的偏移被自动地校正,因为锥形/棱锥形的凸起部372移动到凹陷部374中,移动板116以使其正确地与夹持器夹指168对准。
在夹持器夹指168和板116的另一侧上提供对应的锥形的或者棱锥形的凸起部372和锥形的或者棱锥形的凹陷部374。所述凸起部372和凹陷部374不需要水平地对准。在两个不同的竖直高度上提供凸起部和凹陷部确保了例如只有正确定向的板将被处理。此外,如果凸起部372和凹陷部374没有在板116的宽度上水平地对准,则板116将不能相对于凹陷部旋转。在图21B中,所提供的两个凸起部372和凹陷部374在一侧定位在夹持器夹指168的末端处,即其中一个朝向夹持器夹指的端部定位,并且另一个定位在板116的边缘的起始处。在另一侧,单独的凸起部372和凹陷部374水平地定位在另一个夹持器夹指168的凸起部372和凹陷部374之间。锥形的或者棱锥形的形状允许实现对准并且也辅助了抓取,因为不只需要夹持器夹指168的向内的力以固持板116,而且也通过锥形的或者棱锥形的形状提供了竖直分量以降低机器人设备160掉落所述板的可能性。
可以用其它的形状替代锥形或者棱锥形。例如可以考虑半圆形的凸起部372和凹陷部374。根据期望也可以提供任何数量的凸起部372和凹陷部374。例如,不需要在两个夹持器夹指168上均具有凸起部372和凹陷部374。
参照图21C,示出了与图21B类似的凸起部372和凹陷部374的布置。然而,在板116的在从一侧接近时不能被夹持器夹指168接触到的侧面上提供附加的凹陷部374。此外,凹陷部374水平地和竖直地镜像对称。就是说凹陷部374定位为,使得板可以被具有凸起部372的机器人设备160从板116的任一侧拾起。这允许具有这种凹陷部的板116或者其它的实验室器具300被两个机器人设备160同时处理并且也能够在机器人设备160或者模块100之间传递。
图23示出了这种在一对机器人设备160之间的传递(或者说交接)。在此,两组夹持器夹指168可以同时地接合板116以实现传递,其中,持续地保持了对板116的可靠控制。
参照图22,用于实验室器具300的对接结构或者板插槽110提供用于与凹陷部374相互作用,以便允许机器人设备160向板插槽110传递。在此,在板插槽110中没有提供凸起部372,而是在以下位置提供反馈器件378,在所述位置中,在板116处于板插槽110中时,反馈器件378延伸到板116中的凹陷部374中,以提供关于板116完全处于板插槽110中的反馈。
板插槽110中的反馈器件378在如下情形中可以提供机械反馈:i)实验室器具300已经开始与板插槽110接合,ii)实验室器具300已经完全接合,iii)实验室器具300处于正确的定向中,并且具有正确的处理接口。反馈器件可以与之前参照图18描述的相同的方式运行,即在反馈器件378处于凹陷部374中时,接触被触发。备选地,反馈可以基于反馈器件378中的弹簧或其它弹性器件在被板116压缩时或者处于凹陷部374中时的压缩。
在操作被反转时,也就是在机器人设备160从板插槽110移除实验室器具300时,反馈会被反转。工作台330上的或者架子210中的每个板插槽110均可以具有这些功能结构。在一种实施方式中,一个或多个或者所有这些功能结构与参照图18描述的接合装置362相结合。
图21C的板116和夹持器夹指168在板116的每一侧上具有单独的凸起部372和凹陷部374。然而,分别在板116的前部和端面上提供附加的凹陷部374。凸起部372更多地提供在抓取器162的梁376上,所述梁在两个夹持器夹指168之间垂直地延伸,以将它们连接在一起。此外,这种凸起部372和凹陷部374提供了板116的对准。如之前讨论的那样,梁376或者夹持器夹指168上的凸起部372和凹陷部374的数量或者形状并不限于以上讨论的示例。在一种实施方式中,在板116的相应的端面上偏心地提供凹陷部,以便限制对正确地定位的板116的处理。
参照图21D,在此示出了凸起部372和凹陷部374定位在板116的封装360上。这进一步加强了这些凸起部372和凹陷部374没有侵占到板116或者实验室器具300的内部容积中,因为它们具有更宽的封装360的区域以辅助处理。考虑到以上例如参照图13A和13B描述的标准化的封装360,凸起部372和凹陷部374与以上讨论的所有实验室器具300兼容。
两种类型的功能结构,即沟槽370和凸起部372和凹陷部374可以在一个接口或者板116中相结合。
即使板116与夹持器夹指168偏移了几毫米,凸起部372和凹陷部374的锥形配对也将自动对准。两个讨论过的配对功能结构(沟槽370或者锥形372、374)也将允许夹持器夹指168更安全和可靠地固持所述板,以防止实验室器具300从夹持器夹指168竖直地滑落或者掉落。通过图21B和21C的三个凹陷部374,这允许实现板116的定向的独特规格。凸起部372和凹陷部374使得板116在所有三个维度上与夹持器夹指168对准。这可以用于反馈关于已经在正确的定向上获取板的信息。
沟槽370和凹陷部374这两者均使得夹持器夹指168能够确定实验室器具300是否带有正确的处理接口。这使得系统能够排除不带有所述接口的实验室器具300,这又使得系统99能够排除尺寸不对的实验室器具300。这实现了更可靠的系统并且能够排除公差较差的第三方托盘。这可以被用于建立部分封闭的系统,在所述系统中能够更容易地控制系统99的可靠性。
带有沟槽370和凸起部372和凹陷部374的板仍可以符合微孔板(SLAS板)的封装。
如以上讨论的那样,图21A-D的接口可以用在实验室器具300上并且不是只严格地用于板116。参照图24示出瓶子托盘322,其中,提供凸起部372和凹陷部374。瓶子托盘322尤其具有凹陷部374并且可以看出凹陷部定位在瓶子托盘322的封装360中。因此这可以适配用于所有类型的实验室器具300。
参照图25,提供具有板116的宽度的大瓶子326。设置有凸起部372和凹陷部374的锥形配对,瓶子本身在瓶体中具有凹陷部374。这允许夹持器夹指168抓取瓶子326的侧面,而不需要使用托盘以将瓶子326放置在其上。在一种实施方式中,瓶子326被固持在架子210中,所述架子具有凸起部372以将瓶子固持在其位置中。
同样可以考虑将用于小瓶或者移液管的托盘、板或者盒适配用于与沟槽370或者锥形配对的接口共同作用。
尽管讨论了一对夹持器夹指,但其它的实施方式可以使用附加的器件以拾起板并且同时可选地仍使用以上描述的凸起部和凹陷部。参照图26,提供了具有标准的微孔板封装360的板116。所述板116可以是之前讨论的实验室器具300。取代移动的或者被动的夹持器夹指,机器人处理器可以具有末端效应器,所述末端效应器包括被动的处理用板260,所述处理用板(handling plate)在板116的下方延伸,以便操控和移动板116。所述处理用板260显示为跨越板116的宽度延伸,因此其从宽度方向接近板116。然而,其它的实施方式是可以考虑的。处理用板260具有凸起部372,在板116定位在所述处理用板上时,所述凸起部从处理用板向上地朝板116的封装360延伸。板116在封装360中具有对应的凹陷部374,以便使凹陷部374和凸起部372对应。
处理用板260也具有安置装置262,在板116定位在处理用板260上时,所述安置装置允许实现板116的对准。这些安置装置262沿着板116在处理用板260上的优选位置延伸并且是倾斜的或者缩窄的,以便在板116设置于所述处理用板上时有利于板116滑入正确的位置中。
凸起部372和凹陷部374显示为相对于板116的中心线偏心地定位。然而,如参照夹持器夹指讨论的那样,不同的配置是可行的。例如,板116可以具有多个凹陷部374以允许从不同方向接近的处理用板260能够拾起板116。凸起部372和凹陷部374也可以是反过来的。也可以提供附加的凸起部372和凹陷部374。
处理用板260的使用能够将接口134、架子210和板插槽110的宽度最小化至板116的宽度或者长度,而不需要考虑处理宽度,因为其小于板116。处理用板260也提供了坚实的基础以提高携带板的操作的稳定性。
参照图27示出构造在瓶子和小瓶中的用于去帽的接口。提供了具有盖子380的瓶子326。盖子380在所述盖子380的顶面上具有装帽接口382。装帽接口382是具有六边形的形状的凹陷部,因此具有对应形状的凸起部可以与装帽接口382接口(也就是处于装帽接口内)。所述接口提供可旋转的锁定,使得盖子380的旋转将导致阳性的凸起部的旋转,反之亦然。在去帽器344上可以使用凸起部,以提供比对不具有接口382的传统盖子的抓取和拧松更可靠的去帽和装帽。
可以将多种形状和接口用于装帽接口382。此外,去帽器可以具有阴性的接口并且瓶子具有阳性的接口,这可能对于正常的自动化装帽过程是更常规的。
小瓶321也具有盖子384,所述盖子在顶面上具有凹陷部,从而形成小瓶装帽接口386。如瓶子盖380那样,小瓶装帽接口386显示为在从上方观察时具有六边形的形状。这使得具有对应形状的凸起部与小瓶盖子384形成旋转锁定结构,因此可以实现可靠的装帽或者去帽过程。
如瓶子326那样,装帽接口386可以使用不同的形状。例如其它的多边形形状可以用于提供旋转锁定。
瓶子326具有底面接口388,其中,提供类似于装帽接口382的凹陷部,并且所述凹陷部从瓶子的底面延伸进入瓶体326。瓶底接口388从下面看是六边形的。这允许将对应的六边形的凹陷部设置在底面的凹陷部中并且旋转锁定。小瓶321同样具有小瓶底面接口390,其与瓶子326的底面接口388相同。这些底面接口388、390允许从底面可旋转地固持瓶子326或小瓶321。这能够允许将去帽机344配置用于连接在底面上,或者去帽机也可以用于防止瓶子由于板上的凸起部而旋转,因此在瓶子或者小瓶的盖子上的去帽操作不会导致瓶子或者小瓶本身的旋转。
下部的接口也可以用于防止瓶子326或者小瓶321在系统99中来回移动时由于被放置在具有用于对准它们的特定凸起部的托盘上而倾斜或者掉落。这也将确保瓶子326和小瓶321正确地在托盘上对准并且用于不同的机器人处理设备的板能够与它们相互作用。
在需要时可以使用上部的和下部的接口的组合。设置在顶部和底部处的接口不需要是相同的。然而,相同的接口可能对于统一的操作是有用的。小瓶321和瓶子326可以包含形状相同的接口,因此它们可以被处于相同的用于拾起或者去帽的机器人344上的相同的夹持器处理。
此外,可以对装帽接口382、386进行改变,例如底切接口390,其中,盖子380、384中的凹陷部在帽中具有更窄而不是更深的开口。这允许接口具有附加的竖直锁定结构,例如一旦盖子380、384从瓶子326或者小瓶321上移除,凸起部在远端膨胀。这降低了盖子380、384被用于拾起或者去帽的机器人344的夹持器掉落的风险。
顶部或底部上的接口382、386、388、390可以是倒棱或者斜切的,以便在去帽机或者拾起器的夹持器接近接口时将夹持器对准。这将允许在定位小瓶321或瓶子326、例如将其定位在托盘或板中或者板插槽110本身中时的任何轻微的不耐受(intolerance)。这也将有助于任何机器或机器人的不耐受。这些功能结构还可以产生更可靠的系统,因为没有正确接口的实验室器具300不能在机器中使用,因此第三方或耐受性差的实验室器具300将被拒绝,并且可以实现更可靠的自动化。
图1示出了根据本发明的一种实施方式的存储模块100。所述存储模块100具有外壳或壳体102,其形成具有四个侧面104的盒。这四个侧面104的长度可以是相同的,以形成具有正方形的封装的存储模块100。尽管由于模块化的本质和圆盘传送器的内部功能结构(在之后详细讨论),相同长度的侧面是优选的,但在一些实施方式中,侧面104的长度可以是不同的,以便实现具有矩形形状或者其它的多边形形状的模块100。具有多于四个的侧面104也是可行的。
每个侧面104的长度106可以是70cm到80cm。尤其是每个存储模块100的侧面104的长度106在至少两个维度中应为80cm或更小。这确保了模块100的整个系统99是紧凑的,这是有利的,因为这些系统安装在实验室或洁净室中,所述实验室或洁净室的地面空间是昂贵的,并且这允许模块100能够穿过门。这也降低了运输存储模块100的难度和成本。
在外壳102内提供圆盘传送器108,其中圆盘传送器l08是圆形板,所述圆形板占据存储模块100的封装。圆盘传送器108具有沿着其半径(也就是径向地)布置的托盘槽或板插槽110。圆盘传送器108的中心是敞开的,因此存在中心孔112。板插槽110布置为使得其边缘全部朝向中心孔112。在附图中,中心孔112具有八个托盘边缘114并且因此是八角形的。在一些实施方式中,中心孔112具有平的托盘边缘114,因此中心孔112是具有与板插槽110的数量相同的多个边的多边形。然而,在一些实施方式中,可以使用圆形边缘的中心孔112,其中,托盘边缘114形成圆形的中心孔112的圆周。
板插槽110是指定用于固持板、托盘或者实验室器具的位置。所述板或托盘可以是处理板、细胞培养板、微量滴定板或者微孔板、固持其它的实验室器具或者容器的板或者实验室器具本身。板插槽和板的细节将在之后讨论。
圆盘传送器108处于模块100的底板上或者可以从底板上被抬高。
模块100的高度使得外壳102形成方块(即立方体的形状)。存储模块100的高度不需要等于长度106。然而,所述高度优选不超过门道的高度,理想情况下比门道短,以便于运输和装配。
在竖直的布置中(参见图9A和9B在以下详细描述),板插槽110竖直地堆叠,因此处理板或者其它的实验室器具能够竖直地堆放在架子210中。因此每个板插槽110在其顶部具有板插槽以形成板插槽110的架子210。从直接位于圆盘传送器108上的板插槽到被抬高地处于圆盘传送器108上方(或者下方)的板插槽110,板插槽110的设计可以不同。这将在之后描述。
架子210可以延伸穿过存储模块100的高度204。如果圆盘传送器是被抬高的,架子也可以在圆盘传送器108的高度以下延伸。外壳或壳体102内部的空间可以具有清洁的空气,并且可以通过组装能够锁定在一起的模块100构造而成,这取决于每个模块100的要求。因此内部是气密地密封的,使得不需要附加的昂贵的覆盖物或者将模块100安装在较大的昂贵的洁净空气柜中。
图2示出模块化的布置结构中的一些存储模块100,以形成模块化的系统99。尤其在最左侧示出培养箱模块124、在中心示出处理模块120并且在右侧示出塑料器具存储模块122。这些模块只是说明性的并且不是限制性的。然而,如所示的那样,每个模块100使用相同的格式,例如每个模块具有圆盘传送器108并且每个模块具有形成于所述模块中或者模块上的板插槽110。
可以考虑其它的模块100,例如冷冻箱(126;参见图13A)。许多实验和培养所需的培养基都含有试剂,所述试剂如果存储超过一天或两天则应该被冷冻,例如生长因子。这就产生了系统99,它将每天或每两天通过将试剂混合到基本培养基中而制备培养基,其中,一些试剂被冷冻地存储在系统中。因此,可以提供冷冻箱模块126,并且系统99能够存储冷冻的试剂,并且根据需要取回和解冻它们。用于该系统的另一模块100是冰箱(128;参见图3A)。很多试剂、尤其是细胞培养基,都存放在冰箱中,如果只依赖一个冷冻箱模块,反复地冷冻解冻会很麻烦,甚至对试剂是有害的。
如图2所示,在本示例中,对于用于细胞培养的模块化的系统99,提供处理模块120和一系列存储器,即用于培养细胞的培养箱124和塑料器具存储器122作为右侧的模块。如上所述,其它模块可以包括用于存储培养基的冰箱、用于存储例如生长因子、样品等的冰箱,以及室温试剂存储器。提供插槽110,所述插槽配置用于接收成套的实验室器具300,所述实验室器具设计用于装入具有微孔板的封装的插槽。所述成套的实验室器具300可以包括托盘、用于瓶子或者小瓶的适配器架、盒子、瓶子或者盘子。这将在以下参照图13A和13B详细讨论。板116(例如细胞培养板、适配器架或者实验室器具)能够定位在板插槽110中。板116可以携带小瓶或者可容纳试剂或细胞培养物的容器。板116能够这样在模块100之间传输,例如将板116从培养箱124传递至处理模块120。所述传输在模块100中的特定接口134处实现。
存储模块100具有接口134,在接口134处存储模块100可以呈现或者传递板116(或者其它的塑料器具)。接口134与相邻模块100上的接口134对准,以允许将板116从一个模块传输到另一个模块。这允许例如将固持小瓶的板116从培养箱124传输到处理模块120。接口134可以具有门130来关闭模块100的入口。这些门可以竖直或者水平地开启,可以是滑动门,可以具有多个嵌板或者是单独的门130。所述门可以根据模块100的要求而变化。例如,有些门是耐压的或者绝缘的。这些接口134可以在同一平面中(例如水平地),以在很大程度上简化机器人的处理。备选地,一些接口可以是竖直的或者它们的变型方案。存储模块100可以竖直地堆叠以节省地面空间。这允许通过将模块100堆叠在一起来构建系统99,而在模块之间不需要间隙或者空间并且因此不需要另外的用于在其间传输托盘116或者其它物品的处理功能结构。它也允许通过堆叠更多模块100来升级系统99,以添加更多功能,或者更大的容量。参照图9A详细地描述了竖直地堆叠的模块。它们用密封件311连接,所述密封件形成用于夹持器的通道。
如上所述,模块100通过接口134连接在一起,在一些实施方式中,这些接口用密封件311和/或门气密地密封,以便通过“连接”模块100可以构建具有洁净空气的完整系统99,而不需要昂贵并且笨重的容纳洁净空气空间的壳体。因此,接口134只提供了向相邻模块100的入口,而不是将板116传递穿过外壳102或者壳体之外的外部空间。为了确保这被维持,门130(如果存在的话)也相对彼此气密地密封。这也有利于简化处理。
图2还显示了机器人设备160。机器人设备160定位在模块100的中心孔112中。机器人设备具有抓取器162,所述抓取器能够从板插槽110抓持板116。机器人设备160还具有连接到抓取器162的机器人臂164,以允许驱动抓取器162的伸展和拉回。机器人臂164可以是能伸缩的。抓取器162能够到达固持有板116的板插槽110(或者插槽110的架子210)中并且这样约束板116,使得可以将板从插槽110或者架子210中撤回并且放置在插槽110或者架子210中。机器人设备160也用于将板116传递或者传输通过接口134,从而通过驱动机器人设备160将板传递至相邻模块100。图2显示了两个模块100(例如培养箱124和塑料器具存储器122),所述模块在相同的位置具有类似的机器人设备160,所述机器人设备具有抓取器162和门130。不是所有模块100必须具有机器人设备160,并且一些模块100可以依靠来自相邻模块的机器人设备160以传递或者传输板116。处理模块120尤其在没有机器人设备160的情况下被示出。
模块100的中心孔112中的机器人设备160能够将板116传递至其它的模块100的板插槽110中,而不需要任何中间设备,例如机器人臂或者传送带。这通过取消中间设备提供了更简单的系统99。这也通过取消中间设备所需的空间使得系统99更紧凑,减少了对准和公差叠加问题,减少了双重处理,并且促进了构建紧凑的系统,所述系统不需要附加的外部覆盖物或者洁净空气壳体。
中心孔112中的机器人设备160可以具有非常有限的移动自由度;它可以只具有二维的自由度:在孔112中竖直地移动,和水平地移动穿过门130或者接口134或者进入插槽110。圆盘传送器108可以配置用于旋转,用于使得机器人设备160能够接近所有架子210。因此,机器人设备160被限制为面向并且朝接口134的方向水平地(并且线性地)移动,和竖直地移动。备选地,在一些实施方式中,机器人设备160可以旋转并且圆盘传送器108可以被限制。或者存在两者的组合。机器人设备160可以被进一步限制,例如在轨道中运行或者具有在轨道中运行的抓取器162而不是伸展的机器人臂164。这降低了机器人设备160无法对准的可能性。模块化系统99也允许使用模块化软件,所述模块化软件具有重复使用的编码。这部分地通过使存储模块100成为“自给自足的自动售货机”实现,方式为它们自主地将板116(和其它对象)呈现给其它的模块100,而不是例如具有培养箱124,利用了3D机器人臂能够进入的自动化的门130和圆盘传送器108。
图3A和3B示出了另一个系统99的平面图,该系统包括一些模块100。所述模块100水平布置并且提供了完整的系统99的示例,所述系统由培养箱124、冰箱128、冷冻箱126和塑料器具存储器122构建而成,它们与中央的处理模块120接口。不需要“外部的”无约束的3D机器人臂,因为除了处理模块之外的每个设备均在它们的中心孔112中具有机器人设备160。模块100均这样接口,使得板116可以通过相邻的门130或者接口134。处理模块120设置在中心,使得它能够在其每一侧访问模块100(培养箱124、冰箱128、冷冻箱126和塑料器具存储器122)。在伸展的机器人臂164固定(使得其不能旋转)之处,机器人臂朝处理模块120定向,使得板116可以传递到处理模块120中并且从处理模块120传递出。可以添加服务模块138以提供附加的功能,例如处理器单元、供电器件或者用于驱动机器人设备160的机械单元。
在一些实施方式中,可以有专用的“装载锁定结构”,其中,模块100具有可从外部访问并且不连接到其它的模块100的门。这个装载锁定结构通常是人可以访问的。这允许用户与板插槽110或者架子210交互,以在系统99内部更换耗材、带有电池或者样品等的板。装载锁定结构可以是板插槽110,所述板插槽在任何时候只对模块100的外部或者内部开放,以避免模块100内部的环境状态的污染或者改变。这也允许在用户访问装载锁定结构时系统99继续操作,而不造成任何伤害风险,因为对旋转的或者操作中的机器的访问被阻止。在一些实施方式中,装载锁定结构可以是能旋转的,以便访问更多可访问的门,或者允许机器人处理器访问设置在装载锁定结构中的内容。
图3B所示的系统具有与图3A相同的模块100,例如培养箱124、冰箱128、冷冻箱126和塑料器具存储器122。然而,冷冻箱126连接到冰箱模块128,所述冰箱模块128又连接至处理模块120。这意味着可以通过冰箱128访问冷冻箱126,这会减少冷冻箱126中的结霜和温度循环。已经描述了制冷模块。然而可以设想模块100之间的其它环境改变,例如变化的湿度、温度或者气体浓度。提供控制器件,即自动化的或者用户控制的控制器件以控制每个模块100的环境。
可选地,处理模块120可以不包括用于传输板116的机器人设备160。然而,可以在处理模块120中提供其它的机器人操作用于自动化的细胞培养系统99。在处理模块120中可以提供具有与至少一个圆盘传送器接口的旋转的工作台或者“转盘式工作台”108的液体处理器。工作台中的插槽可以被填充以微孔板116或者兼容的实验室器具,方式为简单地(水平直线地)从适当地配置的圆盘传送器108传输,并且旋转所述转盘式工作台和圆盘传送器108。在处理模块120上也可以提供显微镜、其它的处理模块(小瓶去帽器、小瓶拾起器、板去盖器)或者其它的功能。以下参照图15A和15B讨论。
在一些实施方式中,板116是微量滴定板或者微孔板,或者其它的具有类似的封装的实验室器具。这些板符合SLAS(Society for Laboratory Automation and Screening)的标准。这个标准需要微孔板具有85.48mm的宽度和127.76mm的长度。然而,对此的改变和修订是可行的。
在冰箱128或者冷冻箱126中可以提供其它的管件拾起机器人设备,以便允许例如从架子210拾起冷冻的管件,同时将架子210中的其它管件的温度循环最小化。拾起机器人可以构建在冰箱128或者冷冻箱126的架子210内所用的空间中。
在操作期间,将一个或多个原料存储板116从它们的托架或者架子210上取回到例如冷冻箱126中,并且从那个板116拾起期望的管件放置到目标板116中。(一个或多个)原料板116将回到存储托架210,并且携带所拾起的管件的(一个或多个)目标板116将被传输至培养箱124,以便被解冻和/或加热。一旦经过了用于达到目标温度的足够时间,板116和管件将被传输至工作台。为了将携带任何未使用的试剂的管件放回冷冻存储器126,反转所述过程。瓶子或者小瓶可以被解冻或者预加热,方式为将它们传输至培养箱124中。在培养箱124中的架子210中的插槽110内可以构建其它的去盖器,以节省工作台上的空间。
用于培养箱124的高效微粒空气(HEPA)过滤器可以设置在培养箱124中的空气通过过滤器再循环之处,以减少培养箱124内的微粒。还可以提供这样的空气过滤器,其不够资格作为HEPA空气过滤器,但(从所穿过的空气中)去除了99.97%的尺寸大于或等于0.3μm的颗粒。
参照图4A和4B示出相邻模块100的两个旋转的圆盘传送器108之间的接口134。图4B显示穿过接口的六孔式组织培养板116。在模块100之间设置有接口134。两个模块100都具有旋转的圆盘传送器108。只显示了每个旋转的圆盘传送器108的一部分(即一个用于板116的插槽)。一个模块100可以是培养箱124,其具有带架子210(也称为板库)的圆盘传送器108。在接口处进行的主要操作是在两个模块100之间传输板116。在一些实施方式中,这些板通常符合SLAS尺寸标准,例如细胞培养板116(例如示出了六孔式细胞培养板116)或者其它兼容的实验室器具。在模块之间提供自动化的门130(未示出)。一些模块在接口134处不需要门130。然而,在例如模块100之间存在不同环境之处提供门130。两个模块100通过连接器件或者固定装置(螺栓)132共同地固定或者锁定在接口134处。固定装置132靠近接口134,将公差叠加最小化。固定装置132确保模块100被对准并且固持或者锁定在预定位置中,以确保板116可以在模块100之间传递,而模块100的外壳或者壳体102之间没有任何碰撞。还可以提供附加的固定装置132,以允许模块100相互连接,或者连接到其它位置处的其它功能结构或者模块100上。因此,接口134提供受控的位置,其中,板116的位置是受限制的,以传递板116。将连接器件或者固定装置132靠近板116进行传递处。在一些实施方式中,固定装置132从接口134的边缘出发不超过接口134的宽度的一半。这减少了在以下位置处的“公差叠加”,在该位置处在操作过程中固定装置的变化和制造或者移动可能对需要对准的关键部件的对准产生影响。尤其因为固定装置132被定位在接口134处或附近,所以减少了模块之间的对准的变化。连接装置132可以是螺栓或者任何其它的器件,所述器件将对两个相邻模块100的壳体进行限制或者施加压缩,以便将它们牢牢地固定在一起。在一些实施方式中,提供互锁唇或者其它标引用的器件以对准模块,从而允许将连接装置132对准。圆盘传送器108例如通过插脚140和插槽142来标引到接口134。插脚140设置在模块100的壁中。对准用的插槽142设置在圆盘传送器108中,其中,所述圆盘传送器108能够接收或者固持板116。圆盘传送器108上的板插槽110可以彼此对准,方式为将圆盘传送器108标引到接口134,使得板116(或者其它兼容的实验室器具)在圆盘传送器108上的两个板插槽110之间的传输可以通过从一个板插槽110向不同的圆盘传送器108上的相邻板插槽110的简单的直线运动来完成。插脚140可以这样移动,使得对准用的插槽142并不是在所有时间均被限制。相反地,在将圆盘传送器108移动到传输位置时,可以进行对准,并且在其它时间可以自由旋转。虽然在图中示出了插脚140和插槽142,但可以提供其它的、电子或机械的对准器件。例如,插槽和插脚的位置可以这样交换,使得插脚140位于圆盘传送器108中。或者圆盘传送器108的电机可以被标引,以停止在某些标引位置。板116在模块100之间穿过,使得其从一个板插槽110穿过接口134到达另一板插槽110,如图4B所示。板116可以通过(一个或多个)机器人设备160导引地沿任何的方向穿过。
所述移动通过机器人设备160驱动。圆盘传送器108旋转并且机器人设备160竖直移动,机器人设备160随即将板116从圆盘传送器的架子210中的任何位置传输至接口134,方式为将沿着两个受约束的轴的在很大程度上受约束的移动相结合,即竖直地移动至架子中的适当层级,水平地移动以取回板116,竖直地移动至圆盘传送器108的工作台(即板插槽110)的高度,并且水平地移动以将板116放置在圆盘传送器108上的板插槽110上。更确切地说,机器人设备160水平地在沿着连接相邻模块100的中心孔114的两个中心轴的线的方向上移动。相邻模块之间的接口/门130、134定位在模块的相应侧壁上,因此它们在宽度方向上居中地处于连接相邻模块100的中心孔114的两个中心轴的线上。机器人设备160可以具有足够的水平移动量以便将板116直接传输至其它的圆盘传送器108中的插槽110中。不是所有的机器人设备160需要这种程度的水平移动,因为在相邻模块100中可能存在机器人设备160。在这种情况下,机器人设备160可以(将板)传递至相邻模块100中的机器人设备160。
图4A显示了用于确保板116在传输过程中被正确地对准的其它对准功能结构144。圆盘传送器108中的板插槽110的朝向接口134的边缘处的倒角144用于捕获并且对准进入的实验室器具116,即使它偏离了几毫米。这在板116与倒角144碰撞时进行,所述倒角144朝向板插槽110倾斜,并且因此板116朝向板插槽110滑回以便对准。备选地,在接口134本身中、例如在孔或者门130中可以存在对准功能结构146。在这种情况下,可以在门130或者模块之间的接口134中提供倒角146,其中,倒角146成形为使得其朝向任何模块100中的板插槽110倾斜。这在图4B中示出。在这种布置结构中,在传输期间没有对准的板116可能与倒角146碰撞并且被这样导引,使得其重新与板插槽110对准。
图8显示了接口的备选实施方式,其中,倒角146位于面向模块100的内部的接口134的表面上。因此倒角随着与模块100的中心的距离的增加,减少了接口134的开口的宽度。这允许了进入接口134的开口的板116和/或抓取器164实现对准。尽管未示出,但在一些实施方式中,板116可以具有倒角,以便允许板116在进入板插槽110、接口134、抓取器164或者任何其它的可能与板116相互作用的功能结构时实现对准。板116上的这种对准功能结构进一步允许经过模块100或者系统99的塑料器具实现对准。在模块100中可以将这些倒角位置相结合。
参照图4C,备选地或者作为对在板插槽110的一个或多个边缘处提供倒角144的补充,可以在接口134的壁上提供凹形区段148。凹形区段148这样成形,使得凹形区段从接口134的侧面向接口134的中心延伸。凹形区段可以成形为,使得用于板116的空间、即孔隙150(所述空间由模块100之间的接口134定义)接近板116的宽度的空间。这确保了板116的侧面在通过时与接口134的壁齐平。这样的凹形区段可以存在于两个模块100上,因此存在延伸区域,板116必须通过该延伸区域在凹形区段148中对准。凹形区段这样成形,使得没有对准的板116在凹形区段148的表面滑动,直到其被对准,从而使板116穿过接口134。在一些情况下,操控板116的抓取器164可以比板116的宽度更宽。在这种情况下,诸如凹形区段148之类的对准器件配置用于容纳抓取器164并且因此应等于或略大于抓取器164的外部宽度。在其它情况下,可能会提供导引或者辅助抓取器164的移动的导轨或插槽。在一些示例中,插槽可以通过以下方式构造,即,使得接口134比板116和抓取器164的宽度更窄,并且在抓取器164延伸穿过的接口中提供插槽。可以规定将圆盘传送器上的倒角144、接口上的倒角146和接口上的凹形区段148相结合。这些都作用使得传输中的塑料器具和板116和/或抓取器164动态地对准。
尽管在附图中显示了用于提供不同的模块100的清晰的界限的空间,但接口134可以这样邻接使得它们相互齐平。此外,如上所述,在一些实施方式中,接口134是气密地密封的。在自动化的细胞培养系统99中的至少一些模块100将具有HEPA过滤过的洁净空气。对接口134的密封防止了未过滤的空气进入。所述密封可以通过确保在模块100之间不存在间隙和/或在接口134或者门130周围设置密封件实现。在模块100的边缘之间也可以提供密封件。
(模块100之间的接口134中的)孔隙150和圆盘传送器108中的板插槽可以靠近地定位,并且紧密地与板116(例如微孔板)适配,使得孔隙150与板插槽110共同形成基本上连续的“滚道”或者“通道”,板116和/或机器人设备160的抓取器164在所述“滚道”或者“通道”中滑动或者运行,因此实验室器具的位置总是被约束的,这在很大程度上减少了实验室器具被掉落或者丢失或者没有对准的可能性。
尤其参照图5示出板插槽110,所述板插槽具有插槽侧面152,所述插槽侧面从板插槽110的底座154延伸出。板116处于板插槽110的底座154上并且处于插槽侧面152之间。插槽侧面侧向地约束板116的移动。与板插槽110的沿着板116的移动方向的端部相对的板插槽110的端部可能更多地是封闭的,例如通过背板或者端部止挡件封闭,所述背板或者端部止挡件部分或者完全地在插槽侧面152之间延伸,以防止板116往回移动。在插槽侧面152中存在夹持器沟槽166。这是沿着插槽侧面152的长度延伸的沟槽166。夹持器沟槽166成形为,使得在板116存在时,抓取器的162的夹持器夹指168能够沿着夹持器沟槽166移动。示出了微孔板116,其中,抓取器162、即夹持器夹指168通过包围板116的两侧抓取板116。这允许机器人设备160根据需要拾起并且移动板116。在一些实施方式中,夹持器沟槽166只部分地沿着插槽侧面152的长度延伸。对应的沟槽166可以从相对的边缘延伸,以允许夹持器夹指168从任一侧抓取板。可以提供抓取机构的其它示例。例如,可以提供这样的沟槽,在所述沟槽中,夹持器夹指168进入板116本身中,而不是板116的底座154中,或者可以在板116本身中在夹持器夹指168进入板体的位置处提供插槽。
图5所示的微孔板116的底座比其侧面的宽度更宽。为了适应这种形状,板插槽110的插槽侧面152可以在夹持器沟槽166的上方和下方具有不同的宽度。
图6显示了接口134的侧剖视图,其中,底部的视图说明性地示出了穿过接口134的板116。如上所述,圆盘传送器108中的板插槽110具有由插槽侧面152形成的凹入结构,以便板116或者其它的实验室器具和/或机器人设备160的抓取器164在通道156中或者通过滚道或者轨道运行。以此方式,板116和抓取器164被很大程度上约束,并且传输变得非常可靠。这种基本上连续的通道156形成于圆盘传送器108中具有板插槽110的模块100之间的接口134处或者两个圆盘传送器108之间,所述通道156使用板插槽110的底座154作为通道156的底板。板116或者其它的实验室器具和/或抓取器164在这个通道156中滑动。通道156在物理上约束板116/实验室器具和抓取器164,在很大程度上降低了实验室器具掉落或丢失的可能性,并且使系统更简单、更可靠和更易于编程。
图7A和7B显示了圆盘传送器108的板插槽110中的板116,所述板准备好通过接口134向相邻的板插槽110传输。示出了具有带夹持器夹指168的抓取器164的机器人设备160,所述机器人设备将板116传送通过接口134。机器人臂162提供用于移动抓取器164的驱动(促动)。接口134的宽度接近于夹持器夹指168的宽度,以确保板和抓取器164可以穿过并且在物理上被约束地对准。
图8示出了接口134的备选的实施方式,所述实施方式不是基于圆盘传送器,其中,模块100上的板插槽110是传送带170。这个传送带170可以将板传递穿过接口或者朝向接口134传递。机器人设备160仍然是可以存在的,以便递送或者从传送带170取回板116。如上所述,还显示了倒角146,然而,所述倒角被定位在接口134的面向模块100的内部的表面上。
模块100可以竖直地布置以获得更多的灵活性。图9A和9B示出了具有以这种方式布置的模块100的系统99。这种布置结构使得能够更容易地布置系统99,因为它关于模块100在系统99中的放置位置允许实现更多的自由度。这使得更容易地为系统99增加容量,方式例如为将塑料实验室器具存储器122或者培养箱124堆放在更高的位置。它允许系统99占用更少的地面空间,方式为竖直地堆叠模块100。
如前所述,两个模块100设置为使得它们竖直堆叠地布置。在所述模块之间是竖直接口234,所述竖直接口可以与图4A-4C所示的水平布置的模块100之间的接口很像。竖直接口234可选地具有门230或者孔231,机器人设备160可以竖直地移动通过这些孔。模块100在门230或者孔231周围具有连接器件或者固定点232,以确保竖直堆叠的模块100被约束在一起。固定点232接近孔231或者门230地布置,以减少公差叠加,如参照图4A-4C中的连接器件132讨论的那样。在两个相邻模块的接口134、234之间可以定位气密的密封器件311。
图9A和9B示出了布置具有多个竖直地堆叠的板插槽110的板架210。因此,架子210由形成层的板插槽110形成。尽管在图9A中显示了两个架子210,但架子210布置在图1所示的圆盘传送器108周围的板插槽110上。为了简单起见,在图9A或者9B中没有显示圆盘传送器l08。然而,架子210围绕圆盘传送器108的旋转轴旋转,以允许机器人设备160访问架子210的每一列。机器人设备160可旋转地固定,因此其只能在水平方向和竖直方向上移动。因此,为了访问处于机器人设备160之后的板插槽110,架子210(并且因此圆盘传送器108)旋转,以便使所需的板插槽110朝向机器人设备。可以随即进行机器人设备的竖直和水平的移动以访问板插槽110。在一些备选的布置中,架子210可以分小组地旋转,使得一层的板插槽110独立于其下方的板插槽110旋转。备选地,机器人设备160可以旋转并且架子210保持固定。
如从之前的讨论可以理解的是,在模块100中存在水平的接口134。这个水平的接口134形成于架子210的这个高度处,所述高度与当前模块100的板插槽110和相邻模块100的所需的板插槽110的高度相同。定位在水平接口134的高度和旋转处的这些板插槽110是传输插槽。所述传输插槽能够在圆盘传送器108上旋转,使得所述传输插槽能够与模块100的接口134对准。在相邻模块100中存在对应的传输插槽。在一些实施方式中,架子210上的任何与接口134水平地对准的板插槽110均可以用作传输插槽,这可以包括架子210上竖直对准的板插槽110。
在使用中,为了将板从存储模块100(培养箱124、冰箱128、冷冻箱126、塑料器具存储器122、装载锁定结构等)中传递出,圆盘传送器108旋转并且被标引至水平接口134的门,从而将架子210中的“传输插槽”与模块100的接口位置134对准。传输插槽可以是空的,或者可以包含需要被传输的板116。此外,接收模块100被标引至接口位置134,从而将接收用的传输插槽与递送用的传输插槽和接口134对准,并且如果存在门,则门打开,因此形成连续的空间或者通道,所述空间或者通道包括传输插槽、门或者接口134和接收用的传输插槽。如果传输插槽包含板116,则抓取器164水平地移动到传输插槽中,接合板116,随即进一步地沿着相同的轴移动,穿过门或者接口(图7B的134),直至板116处于接收用的传输插槽中。抓取器164随即释放板116,并且回到其本身的中心孔112中。在一些实施方式中,任何处于水平的行中的插槽可以被用作传输插槽。在一些实施方式中,处于水平的行中的插槽可以被用作缓存器(以下讨论)。
在一些实施方式中,接口134具有足以使得细胞培养板116、例如微孔板穿过的高度。然而,在其它的实施方式中,接口134的高度更大,以允许将更高的实验室器具300传输至模块100或者从模块100传输所述实验室器具。高度可以由门300决定,所述门根据板116打开到所需的高度。在这种情况下,接口134可以竖直地延伸超过微孔板的高度。更具体地,在一些实施方式中,门130可以在某些模块100上更高。例如,冰箱可以具有更高的门130来存放瓶子。门130或者接口134的高度可以为4cm以允许传输深孔板,所述高度可以为8cm以允许传输瓶子,并且所述高度可以为10cm以允许传输移液管盒。
机器人设备160位于中心孔112中,并且能够将板116或者其它的实验室器具传输到处于其它竖直布置的模块100中的架子210上的板插槽110中或者从所述板插槽传输出来。提供竖直的轨道172,所述轨道适当地延伸了架子210的高度以允许机器人处理设备160完全竖直地移动,以访问架子210上的所有板插槽110。机器人设备160的抓取器162通过接合设备174连接到轨道172上。所述接合设备174通过转轮176连接至轨道172。转轮176竖直地定位在接合设备174的任一端。接合设备174驱动转轮176,使得它们沿着竖直的轨道172竖直地移动机器人设备160。驱动器件可以是电机。抓取器162固定在接合设备174上并且沿着接合设备174竖直地移动。这使得抓取器162能够穿过架子210的高度到达所有的板插槽110并且不被接合设备174的高度限制。抓取器162的竖直移动可以通过存在于接合设备174中的电机或者伺服机构实现。
当从一个模块100转换到另一个模块100时,需要转换到不同的模块100的轨道72。为了实现这一点,转轮176从机器人设备160正在转换出的模块100的轨道脱离,并且因此机器人设备由转轮176固持在接合设备174的相对的竖直侧上。如在图9B中所示,脱离的转轮176随即与以下模块100的轨道172接合,机器人设备160通过连续的竖直移动从仍然接合的转轮176转换至所述模块100中。继续的竖直移动随即导致另一个转轮176脱离并且重新与另一个模块100的轨道172接合。因此,机器人设备160总是被固持和约束在至少一个模块100中,其中至少一个转轮176与轨道172接合。
每个模块100可以具有自己的机器人设备160,备选地,可以提供单独的机器人设备,用于对两个模块100进行操作。如果提供多个机器人设备160,则它们这样受到限制,使得它们不会互相碰撞。在一些实施方式中,机器人设备160具有不同的水平移动平面。附加地,或者备选地,它们在不同的轨道172或者其它的传送器件上操作。在多个机器人设备160使用共同的导轨172之处,将必须在设备之间交接板116,以便能够访问模块100中的所有板插槽110。
虽然已经描述了特定的布置结构,但是其它的用于转换机器人设备160的器件是可行的。例如,可以使用多个转轮176,或者具有以下高度的单个转轮,所述高度使转轮横跨模块100之间的接口234,以确保其始终接合在轨道上。还可以提供多个轨道,使得机器人设备160在多个点受约束,以确保更好的对准并且减少由于板116的重量造成的任何下垂。备选地,可以取消导轨172并且可以使用竖直延伸的机器人臂,其反而是固定在单点上并且不被轨道或者任何其它器件导引而竖直地传递设备。
因此,机器人设备160可以进行对准和/或标引其它模块100中的功能结构(例如导轨172、托架中的倒角、插槽和插脚功能结构、被标引的电机)。传输可以是向下的或者向上的,但不需要两者都是。
如之前讨论的,架子210定位在圆盘传送器108上,使得它们旋转并且机器人设备被约束为水平地在一个平面中移动。因此,通过在一个平面中的竖直移动和在一个平面中的水平移动,机器人设备可以访问架子210中的所有板116。
图10示出系统的示意图,其中,在竖直地和水平地堆叠的布置结构中设置有一些模块100。在这种布置结构中,在系统99中提供冷冻箱模块126。所述冷冻箱模块126具有能够抓取板116的机器人设备160。机器人设备160可以是在此描述的任何的机器人设备。也可以提供小瓶拾起器(参照图15B更详细地描述)。冷冻箱模块126在其水平侧面上水平地连接至冰箱模块128和塑料器具存储器122。机器人设备160能够在这些竖直地连接的模块之间传输板116(或者其它的塑料器具)。冰箱模块128具有机器人设备160。所述机器人设备160可以是在此描述的任何的机器人设备。培养箱模块124竖直地堆叠在冰箱模块128的顶部上。这个培养箱模块124和冰箱模块128具有接口,使得能够在它们之间通过机器人设备160的竖直移动传输板116(或者其它的塑料器具)。培养箱模块124也具有用于抓取板的机器人设备160。所述机器人设备160可以是在此描述的任何的机器人设备。在培养箱124中可以可选地存在板的去盖器。相对于培养箱模块124水平地布置有处理模块120。因此,处理模块120竖直地堆叠在冷冻箱模块126上。然而,在处理模块120与冷冻箱模块126之间不存在接口。处理模块120可以具有显微镜、小瓶去帽器和液体处理器。所述处理模块也具有转盘/圆盘传送器108。然而,在这个示例中,在处理模块120中没有提供用于处理板116的机器人设备160。取而代之地,板116被放置在圆盘传送器108上并且模块内的其它设备进行操作。培养箱124和处理模块120这样接合,使得培养箱的机器人设备160能够将板116从培养箱传递至处理模块120的圆盘传送器108上。处理模块水平地与塑料器具存储器122连接并且接合。塑料器具存储器122也可以包含处于室温中的试剂。因为冷冻箱126和处理模块120均水平地连接至塑料器具存储器122,所以塑料器具存储器122相比系统99中的其它模块100具有两倍的高度。例如,所述模块可以是接近70cm3的方块。然而,具有两倍的高度的模块可以具有接近1.4m的高度。也可以将两个规格相同的模块、即两个塑料器具存储器122竖直地堆叠以实现相同的效果。然而,这种布置可以降低机器人设备和在单独的模块100可能不够大到实现所需功能处的密封接口的成本。图10的塑料器具存储器122具有机器人设备160,所述机器人设备抓取板并且能够将板116(或者其它的塑料器具)传递至处理模块120和冷冻箱126或者从处理模块120和冷冻箱126传递出。
如从以上描述清楚看出的那样,模块100由此具有彼此兼容的接口格式,从而能够实现模块的堆叠。尤其在模块设计为立方体并且任何超尺寸的模块均为所述立方体形状的整数倍时是这种情况。这尤其允许通过堆叠在其它的存储器122上而增加塑料器具存储器122的容量。在一些情况下,塑料器具存储器122的容量可能是限制性的。因此,这种布置允许系统99在较长的周期中、例如跨越周末和节假日地、在维持模块特性的同时自主地运行,而不需要被再补给。在一些实施方式中,系统99具有用于培养至少150至200个细胞培养板的容量。
这还要求具有等效(相当)于约100个板的容量的冰箱128,以存储足够的培养基和其它液体,以便能够无人看管地运行。尤其如果每个板每两天平均需要10ml培养基,则200个板每天需要1000ml培养基。深孔板容纳约192ml的液体,因此三天的培养基供应需要16个板(即3x1000ml/192ml),并且深孔板需要至少为细胞培养板的两倍的高度,因此培养基单独地就需要等效板插槽中的32个插槽。PBS、胰蛋白酶等需要多于另外40个插槽。根据塑料器具存储器是否包含移液管吸头盒,塑料器具存储器122可能需要等效于约400个细胞培养板的容积。
因此,处理这样大数量的板对系统99的机器人设备造成了可观的负荷。液体处理器340(在以下详细讨论)能够接近这个容量地工作。这又可能需要将循环时间最小化,循环时间的最小化可能需要将板的传输时间(进出处理模块120)最小化。机器人设备160可以与液体处理机器人340串联地(或者说依次地)工作,因为液体处理机器人340可能不能在装载或者卸载处理模块120时工作。例如,如果机器人设备160正在从塑料器具存储器122向处理模块120传输物品和从处理模块120传输物品,则这可能成为降低有效的系统容量的瓶颈。
此外,板的流通可能会成为棘手的问题。尤其是将板116移入和移出处理模块120的机器人设备160具有两个方向上的流通,即板沿两个不同方向穿“过”机器人设备160:传输进处理模块;并且传输出处理模块。这种双向流通,尤其是在被高度利用的机器人设备160中可能变得难以高效地处理,并且可能使机器人设备成为瓶颈。因此,在一些实施方式中,系统99使用“缓存”。即提供板插槽110,所述板插槽临时用于进出相邻模块100的实验室器具的流通。这些板插槽110被称为缓存器。进一步地,板从缓存器向处理模块的传输和再次回到缓存器的传输是快速的并且通过较短的移动实现。更进一步地,所述流通在内在上是非常简单的。
在与接口134、即传输插槽的水平层级相同的架子210的层级上,模块100具有至少一个传输插槽或者用作“直通”插槽的空间,机器人设备160可以在该处将板116传递穿过所述直通插槽,穿过所述接口134,并且进入另一个模块100。如果与接口134处于同一层级的所有传输插槽均为直通插槽,则它们可以用作缓存器以提供缓存。
参照图11A和11B示出装载处理模块120的转盘的一半的步骤。板或者其它的实验室器具可以放置在与处理模块120接合的模块100(例如培养箱124)的缓存插槽1到3(在图11A中称为211、212、213)中。模块100的机器人设备160可以从模块100中的任何插槽110拾起板116,并且将它们放置在适当的缓存插槽211、212、213中(如之前讨论的那样,在一些实施方式中,这通过在机器人设备160的单个平面中的竖直和径向的移动的组合、并且旋转圆盘传送器108实现)。参照图11B,板116可以按照以下顺序放置,使得板最终处于处理模块的转盘/圆盘传送器108上的期望的位置中。这种缓存可以在处理模块120工作(例如进行液体处理)期间进行。
考虑到装载处理模块120的步骤,存储模块100的圆盘传送器108旋转,以将例如缓存器/传输插槽1211与处理模块120的接口134对准。处理模块120的圆盘传送器108旋转,以将传输插槽与接口134对准。存储模块100的机器人设备160随即将第一板116从传输插槽推过接口134,所述接口可以具有能够根据需要打开的门130,并且进入处理模块120的圆盘传送器108的传输插槽,并且机器人设备160缩回到存储模块100的圆盘传送器108的中心孔112中。模块100的圆盘传送器108随即旋转,以将携带下一个需要被传输的实验室器具的下一个传输插槽、缓存插槽2212与接口134对准。同时地,处理模块120的圆盘传送器108旋转,以便将下一个传输插槽与接口134对准。然后,机器人设备160将第二板从传输插槽中推出,穿过接口134,进入处理模块的圆盘传送器108上的传输插槽,并且随即缩回到其模块100的圆盘传送器108的中心孔112中。再重复一次该操作以传输剩余的板。在这个示例中,处理模块120的圆盘传送器108和相应的存储模块100可以旋转到圆盘传送器108上的下一个板插槽110,以开始下一次操作。因此,对于在水平平面上具有八个板插槽110的圆盘传送器108,所述圆盘传送器108只需旋转一整圈的1/8。这减少了移动,从而缩短了传输操作之间的时间。
尽管前面的例子描述了单独的模块100将板馈送到处理模块120中,但更多的模块可以同时地(将板)馈送到处理模块120中。在一些实施方式中,这些模块通常将处于处理模块120的相对侧上。这将允许最高效地向处理模块120传输,因为处理模块120的每半个圆盘传送器108将同时被填充(或清空)。
在图12A至12F所示的实施方式中,两个模块100是培养箱124和塑料器具存储器122。这两个模块100将大部分物品馈送到处理模块120。图12A使用说明性的箭头显示板116的流动。此外,对处理模块120的卸载和装载通常将按顺序地没有停顿地进行。通常每个模块100将约四个板装载至其缓存器,即传输插槽,以准备好被传输至处理模块120。图12B示出模块100被缓存并且处理模块120被板116填充满的开始位置。如果例如像所示的那样,处理模块120的圆盘传送器1088固持八个板,并且模块100的圆盘传送器108具有八个缓存位置,则两个模块100的组合容量可以在传输插槽中缓存八个板116。图12C显示了第一板116的传输。在使用中,一个模块100可以缓存总数量的一半以上,并且另一模块100可以根据系统99的需要缓存总数量的剩余部分。同样,每个模块100通常会将其缓存中的四个传输插槽留空,准备从处理模块120中接收物品。如上所述,板116可以被设置在传输插槽层上,因此它们在相邻的插槽中是必要的,所以只需要依次地旋转1/8,如图12D所示,其中圆盘传送器108全部旋转一个插槽。处理模块120的整个卸载过程如图12E所示,其中模块100混合地具有从处理模块120上卸下的板和需要被装载的板。图12F示出了处理模块120的装载过程的第一步骤。
考虑到较大的系统99,如图10所示的系统,板116可以从其它模块100缓存到与处理模块120接合的模块100。例如,培养基通常存储在冰箱128中,但在培养箱124中预热。冷冻物品可以根据需要缓存在冰箱128、塑料器具存储器122或者培养箱124中。因此,在处理模块120工作时,系统99能够将板116从一个模块100传输到另一个模块。例如,冰箱128在处理模块120工作时可以向培养箱124传输,以将循环时间最小化。在这个示例(未示出)中,冰箱128与塑料器具存储器122接合,并且塑料器具存储器122与培养箱124接合,以便将传输期间的温度干扰最小化。同样地,如在其它位置说明的那样,对于冷冻箱126有利的是与冰箱128接合,并且对于系统99有利的是通过冰箱128访问冷冻箱126,以便将冷冻箱126中的温度干扰最小化。
在图11A至图12F中所示的板插槽110朝向中心孔112具有更宽的边缘。板插槽110的定向可以根据最佳效率的需要改变。
竖直地堆叠的模块100也允许将人类可以访问的门定位在模块100的外侧上,系统99通过所述门进行再补给,例如在方便的高度上再补给新鲜的实验室器具。这种外部的门可以定位在例如塑料器具存储器122或者冰箱128上。备选地,可以存在专用的装载锁定结构,所述装载锁定结构是具有人类常规可访问的门的唯一的模块100,用户可以通过所述门与系统99交换耗材、具有细胞的板或者样品。
竖直地堆叠模块还允许将培养箱124中的门(接口门130、230或者供人进入的外门)较低地设置在壁上,以便将在门打开时流出的温暖的、潮湿的、富含二氧化碳的空气减少至最低限度。它还允许将冰箱128和冷冻箱126设置在系统99中的较低处,这意味着需要将门(接口门130、230或者供人进入的外门)设置在侧面上的较高处,这样可以将在门打开时从这些存储器126、128流出的冷空气减少至最低限度。
其它可能的实施方式说明了模块和接口的创新并不局限于与圆盘传送器一起使用,而是可以例如与传统的机器人臂、龙门式机器人或者类似的设备一起使用。
参照图28A,在四个模块100的中心400存在机器人设备160。臂160沿中心轴旋转,抓取器162平移式地移动,以便能够将板116移入和移出模块100,并且机器人设备160沿中心轴竖直移动。其中一个模块可以是存储器122。存储器122可选地具有完整高度的竖直的门402,以允许机器人设备160访问内部架子210的任何层级(或者说高度)。其它的门也可以是具有完整高度的门402。模块100中的圆盘传送器108旋转,以允许访问所需的板插槽110。圆盘传送器108的旋转和机器人设备160的竖直移动将允许机器人设备访问模块100中的任何板插槽110。因此,机器人设备160的移动(关于其轴的旋转、沿着其轴的移动,并且平移入和平移出模块110)与圆盘传送器108的旋转或者处理模块124中的工作台圆盘传送器108的旋转的组合允许机器人设备160将任何的板116传输至系统99中的任何位置。这具有的优点在于移动是简单的并且易于编程,并且从硬件来看是简单和可靠的。
抓取器162可以被机械地或者光学地(例如使用机器视觉装置或者光学的或者磁性的传感器)标引至门402或者接口130或者与门402或者接口130对准。如前所述,接口130可以具有机械对准功能结构,其包括例如倒角的功能结构,或者例如插脚的功能结构和插槽功能结构。抓取器162或者抓取器162上的肘杆可以具有一些依从性(compliance),以允许与例如倒角的对准功能结构对准。机器人设备160可以被这样对准,使得(例如在门402上的)倒角在抓取器穿过门402时通常不与抓取器162接触,而是抓取器162只在偏移或者说未对准时接触倒角。与倒角的接触可以动态地或者机械地校正偏移。倒角可以在水平的或者竖直的平面中、或者在水平的和竖直的平面中校正抓取器162。与倒角的接触还可以提供反馈,所述反馈可以用于校正机器人设备160的对准。
图28B示出了放置在模块100之间的中心400的机器人设备160的侧视图。在此提供竖直堆叠的模块100。机器人设备160可以竖直地移动,以便可以通过门402或者接口130到达所有模块100。具有架子210的圆盘传送器108或者定位在其上的工作台330可以旋转,以便机器人设备160能够访问所需的板插槽110。
参照图30示出机器人设备160的放大视图,所述机器人设备与模块100的架子210相互作用。在此,抓取器162的尺寸设计为使得它可以延伸至模块中以抓取相关的实验室器具300。
系统99如前所述地、例如在图28中所述的那样可以具有标准化的接口,如也已经描述的那样。系统99可以具有旋转的工作台330,如已经描述的那样。系统99可以具有标准化的成套的实验室器具300,以允许以相同的方式处理所有的实验室器具300。系统99可以使用已经描述的方法,所述方法允许通过系统99自主地执行复杂的工作流程,并且只使用所述的完整的成套的实验室器具300,所述实验室器具具有SLAS微孔板116的格式。这些特征可以被全部地、单独地或者组合地使用,以便能够通过模块100的中心400处的单独的机器人设备160实现简单的可靠的处理。这些特征的组合使用能够使系统达到大于30000或者大于60000的板传输或者移动事件的平均无故障时间,其中“平均无故障时间”表示在故障之间的板传输或者移动的数量的算术平均数,其中故障是导致系统停止、直到人类可以解决这个问题的错误。
备选地,可以使用更灵活的机器人臂,例如六轴臂。机器视觉装置可以用于增强系统,以提高可靠性。系统99可以水平地布置在一个高度上。机器人设备160可以在轨道上运行,所述轨道被标引至门402或者接口130。
参照图29A和29B,机器人设备160可以再次被定位在中心400,模块包围所述机器人设备。然而,机器人设备160可以是装载转盘404的臂406,该转盘404也定位在中心400。臂406可以在模块100中的板插槽110与转盘404之间水平地传输板116。臂406还能够关于中心轴旋转,以访问其它的模块100。所述臂竖直地沿着中心轴移动。转盘404也竖直地移动并且旋转。可以存在竖直轨道408,用于支撑机器人设备160并且维持对准,或者用于将机器人设备连接或者标引至门或接口。
在图29A和29B的实施方式中,转盘404可以作为临时的存储器或仓库,板116可以从该处被传输至处理模块124中的圆盘传送器108。
现在参照图31A和31B,转盘404能够进入处理模块124。还可以有两个转盘404,以便一个可以处于正在进行工作的处理模块124中,并且第二个可以在第一个工作时被装载。转盘404随即可以交换。
图32示出具有仓库410的机器人设备160,所述仓库是竖直的架子。机器人设备160将用于下一个工作流程的板116和其它的实验室器具300收集到仓库410中,随即将它们从仓库410传输至处理模块124中。这避免了由于机器人设备160一次只带一个物品地在不同的模块100与处理模块124之间移动而产生的延迟。机器人设备160还可以具有两个仓库410。机器人设备可以为一个仓库410装载接下来的一些需要被装载到处理模块124中的物品。机器人设备随即将处理模块124卸载到第二仓库410中,并且从第一仓库410对处理模块124进行重新装载,随即将第二仓库410卸载到相关的模块100中。
参照图33,模块100可以布置为两个相对的排。它们可以通过机器人设备160进行访问,所述机器人设备在轨道412或者类似的固定轨道、例如龙门上在所述模块之间移动。机器人设备160可以机械地或者光学地标引至模块100上的门402或者接口130,例如,机器人设备160可以在轨道上移动,所述轨道固定在门402或者接口130上。
对于图33中的机器人设备160,可能需要避免一个或多个重型机器人设备160,或者避免较长的移动距离,因此避免长轨道412或者高移动速度,因为这可能使系统容易对不准。虽然机器人本质上可能非常精确,但将机器人固定或对准至模块的固定装置或者机械装置可能弯曲、扭曲或者漂移,并且因此对不准。
模块100不需要被限制为使用圆盘传送器108,而是取而代之地使用具有架子210的模块,所述架子矩形地布置,并且对架子210的访问可以通过轨道或者旋转的架子系统实现。矩形地布置的架子更节省空间并且比圆盘传送器108更密。
因此,之前描述的系统99可以使用处于模块100外部的机器人设备160。这通过之前描述的简化的处理实现(沿着受限的轴的受限的移动,水平的传输,固定的接口,单独的实验室器具处理格式等)。机器人设备160可以接口至模块100上的接口130,例如,抓取器162可以标引至或者对准至门402。机器人设备160可以在轨道412上运行,其中,轨道412固定在接口130上。模块100可以具有固定的接口格式。
参照图34,当从左到右观察视图时示出了操作次序。提供模块100,所述模块具有带板插槽110的架子210。在模块100上竖直地堆叠有处理模块124。如之前参照图9A和9B所述的那样,机器人设备160在轨道172上在模块100之间移动。然而,处理模块124没有架子210,因为处理模块124的空间被液体处理器、去帽器等占用。因此,处理模块124具有带工作台330的圆盘传送器108。为了将实验室器具300和板116递送至工作台330,工作台330的中心部分未被占用,使得机器人设备160可以部分地穿过它,这很像已经描述的中心孔112。如依次的视图所示,机器人处理器160可以部分地进入处理模块124并且将板116传递至工作台330上的目标板插槽110中。因此,允许竖直地递送板116和实验室器具300。这可以减少在处理模块124中用于传输板116和由于可能缺少竖直传输所需的轨道172而需要的空间。
尽管以上说明的示例显示了作为旋转的功能结构实现的模块(例如具有板库的圆盘传送器),但本领域技术人员将认识到所描述的功能结构和原理可以应用于其它类型的模块或者传输。
图35示出在图1中公开的备选设备。
工作台的板槽110具有窗口111,该窗口111朝工作台330的上侧和下侧开放。窗户111用于夹持器(未显示)的臂,以便将板、例如细胞培养板116抬升出工作台板插槽110。夹持器可以具有托盘,所述托盘的凸起部正好装入板的底侧上的凹处中。
图35进一步示出了第一传输接口133和第二传输接口134,所述传输接口相对于壳体102或者可旋转的工作台330定位在不同的位置上。第一传输接口133可以与第一存储模块(在图35中未示出,但在以上描述过)通信。第二传输接口134可以与第二存储设备(在图35中未示出,但在上文中公开)进行通信。存储模块之一可以存储以上公开的细胞培养板116。另一个存储模块可以存储如上所述的实验室器具或者如上所述的液体培养基以施加在细胞培养板上。
图36、37显示了单孔板301,其具有矩形形状的底部302。单孔板301具有如上所述的微孔板的封装(宽度85.5+/-1mm;长度127.8+/-1mm)。
单孔板301包括具有上边缘304的四个壁303。将箔(塑料箔)密封到边缘304处并且覆盖由壁303包围的孔307的顶部开口。箔305与边缘304的连接是热密封连接。板301可用于从供应器向生物实验室系统输送液体培养基。板301的被密封的开口可以由盖子309覆盖。
液体处理器340的移液管的吸头可以使箔305断裂,以便抽吸存储在孔307中的液体。
图38、39显示了密封元件11,该密封元件构成用于在一个模块100和另一个模块120之间移动的板的通道,其中,一个模块100可以是存储模块,并且另一个模块120可以是处理模块或者也是存储模块100。开口150的高度由框架315形成并且位于框架315之间的密封元件311可以比所示的更大。接口134的高度刚好足够用于使微孔板移动通过接口134。接口134可以具有统一的高度,所述高度大于瓶子的或者存储在模块100中的最高的设备的高度。
将所有这些特性结合,以使实验室器具的处理变得更简单和更可靠,使软件能够更快和更容易地编写和调试,并且最终使系统的软件稳定。这与现有技术形成对比,在现有技术中不稳定的软件是主要的阻碍因素。

Claims (16)

1.一种用于细胞培养过程的实验室器具的套组在生物实验室系统中的应用,包括从以下选出的两个、三个或者多个不同的部件:
包括一个或多个规则地布置的处理孔的板(116);
适用于固持或者固持多个规则地布置的移液管吸头的板(324);
包括隔间的板(320),所述隔间单独地固持或者适用于单独地固持多个规则地布置的小瓶(321);
包括两个或者多个规则地布置的基本上呈矩形的孔的板(116);
用于大量地供应溶液或者细胞培养基的有盖的瓶子(326、327);
包括一个或多个用于固持试剂瓶的隔间的板(322),两个或者多个所述隔间规则地布置;
具有单孔的板(301);
包括一个或者多个容纳有所述溶液或者细胞培养基的存储孔的板(116),所述存储孔被箔密封和/或被盖子覆盖;
其中,所述两个、三个或者多个部件中的所有部件具有统一的封装。
2.按照权利要求1所述的实验室器具的套组的应用,其中,将所述套组的板放置在具有液体处理机器人(340)的处理模块的工作台(330)的工作台板插槽(110)中。
3.按照前述权利要求中的任一项所述的实验室器具的套组的应用,其中,所述套组的至少一个板(116、301、320、322、324)的多个副本存储在普通的存储模块(100)中,所述存储模块具有传输接口(130、134),所述传输接口与处理模块(120)的传输接口通信,以便在存储模块(100)与处理模块(120)之间传输板(116、301、320、322、324)。
4.按照前述权利要求中的任一项所述的实验室器具的套组的应用,其中,板是细胞培养板(116),所述细胞培养板具有为了细胞粘附而被处理的表面,其中,所述板是单孔板,或者具有至少60cm2的生长面积。
5.按照前述权利要求中的任一项所述的实验室器具的套组的应用,其中,一个板(301)被用作用于液体培养基的贮存器。
6.按照前述权利要求中的任一项所述的实验室器具的套组的应用,其中,所述封装是具有85.5+/-1mm的宽度和127.8+/-1mm的长度的微孔板的封装。
7.按照前述权利要求中的任一项所述的实验室器具的套组的应用,以下部件中的至少一个被同时用在处理模块(120)中:
携带液体的板或者瓶子、携带细胞培养物的板和携带移液管吸头的板。
8.按照前述权利要求中的任一项所述的实验室器具的套组的应用,其中,一个或多个或者所有的所述部件包括用于识别所述部件或者存储在其中的试剂的器件,尤其是RFID标签或者条形码。
9.按照前述权利要求中的任一项所述的实验室器具的套组的应用,其中,所述板还包括处于侧壁、端面或者底侧中的一个或多个凹陷部(374)或者凸起部(372)。
10.按照权利要求9所述的实验室器具的套组的应用,其中,以镜像对称或者点对称的布局提供一个或多个凹陷部(374)和/或凸起部(372)。
11.一种用于操作实验室器具的机器人处理设备在生物实验室系统中的细胞培养过程中的应用,所述实验室器具的形式为板,所述机器人处理设备包括:
末端效应器(162、376、406),其具有至少两个平行的能够沿着水平方向朝向彼此移动的夹指(168),或者水平处理器件、例如板或者夹持板(260),其中,夹指(168)或者夹持板(260)具有一个或多个与板的凹陷部或者凸起部配合的凸起部(372)或者凹陷部(374)。
12.按照权利要求11所述的机器人处理设备的应用,其中,配合的凹陷部(374)和凸起部(372)是逐渐缩窄的,以便将实验室器具与臂或者处理器件(260)对准。
13.按照权利要求11或12所述的机器人处理设备的应用,其中,所述凹陷部(374)和凸起部(372)成形为锥形或者棱锥形。
14.按照权利要求11至13中的任一项所述的机器人处理设备的应用,其中,所述处理器件包括在实验室器具的长度的至少一半上延伸的夹指(168)或者板(260)和/或还包括定位器件,在处理位置中时,所述定位器件向上地朝实验室器具延伸,所述定位器件(262)成形用于使实验室器具在通过托盘构成的夹持板(260)上定向。
15.按照权利要求11至14中的任一项所述的机器人处理设备的应用,所述机器人处理设备还包括探测器件,所述探测器件的形式尤其为RFID读取器或者接近传感器。
16.一种实验室器具的套组或者机器人处理设备的应用,其特征在于前述权利要求的一个或多个特征。
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