CN113301916A - 用于治疗和预防糖尿病和相关病症的肽 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于治疗糖尿病和相关病症的肽。

Description

用于治疗和预防糖尿病和相关病症的肽

技术领域

本发明涉及医学领域。更具体来说，它涉及糖尿病和相关病症的治疗。

背景技术

糖尿病是一组代谢疾病，其中人们要么是因为胰腺不产生足够的胰岛素，要么是因为细胞对产生的胰岛素没有响应而具有高血糖。

存在三种主要类型的糖尿病：

-1型由身体无法产生胰岛素所致，目前需要人们注射胰岛素或佩戴胰岛素泵。

-2型由胰岛素抗性所致，是一种细胞不能正确使用胰岛素的病症。

-第三种被称为妊娠糖尿病，发生在孕妇身上。

2型糖尿病的发病率自1960年以来与肥胖症并行地显著提高：截至2010年约有2亿8500万人患有所述疾病，与此相比在1985年为3000万人左右。由高血糖引起的长期并发症可能包括心脏病、中风、糖尿病性视网膜病变、可能需要透析的慢性肾衰竭和导致截肢的四肢循环不良。可能发生非酮症高渗性昏迷。

已报道高血糖症参与糖尿病的发生和进行性损害，即葡萄糖毒性理论。也就是说，长期高血糖症导致胰岛素分泌减少，进而降低胰岛素敏感性，结果血糖浓度升高，使得糖尿病自我恶化。因此，通过治疗高血糖症，上述自我恶化的循环被打断，使得糖尿病的预防或治疗成为可能。

不幸的是，由于β-细胞的功能随时间而下降，因此现有的治疗不能成功地长期恢复正常血糖。此外，目前还没有一种药物能够逆转所述疾病的所有方面。

2型糖尿病的渐进性本质意味着许多患者最终将需要口服降血糖药物与可能的胰岛素和/或艾塞那肽注射的组合。已开发了抗糖尿病药剂以便对抗2型糖尿病的主要机制：胰岛素抗性(双胍类和噻唑烷二酮类)和胰岛素分泌(磺酰脲类、格列奈类、二肽基肽酶-4抑制剂、胰高血糖素样肽1受体激动剂)，延迟葡萄糖被胃肠道的吸收或促进体重减轻的药剂，以及促进肾脏葡萄糖排泄的较新药剂。然而，大多数这些药物已显示出具有有害副作用，例如体重增加、外周水肿或充血性心力衰竭，并且长期使用时这些药剂存在有效性丧失的重要问题。因此，尽管用于血糖控制的治疗选项越来越多，但对用于治疗糖尿病和相关病症的可选且改进的药物，仍存在着需求。

发明内容

令人吃惊的是，本发明人提供了来自于PKCα的激酶结构域的肽及其衍生物，它们在饮食诱导的肥胖症小鼠中特异性改善葡萄糖耐受。所述肽能够降低脂肪组织中通常被称为FATP2(脂肪酸转运蛋白2)的溶质运载蛋白家族27成员2(SLC27A2)的表达。所述肽能够降低动物模型的血浆中的糖化白蛋白，所述糖化白蛋白是糖尿病的公知生物标志物。

因此，本发明涉及一种用于治疗糖尿病和相关病症的肽，其中：

-所述肽能够特异性降低脂肪组织中，特别是哺乳动物、尤其是人类脂肪组织中的FATP2表达；

-所述肽不同时包含一个甲硫氨酸、一个脯氨酸和一个精氨酸；

-所述肽采取螺旋、优选为α螺旋的二级结构；并且

-所述肽包含来自于下述区段的序列、基本上由所述序列构成或由所述序列构成：PKC(蛋白激酶C)的激酶结构域的至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或25个连续残基的区段，或PKC(蛋白激酶C)的激酶结构域的5至40个连续残基的区段；

-所述肽具有5至80个氨基酸或5至60个氨基酸或5至40个氨基酸的长度，并且

-所述肽序列可能在所述PKC的激酶结构域的区段的序列中包含1、2、3、4或5个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰。

优选地，所述肽通过化学交联过程例如装订进行修饰。

优选地，所述肽具有至少5个氨基酸且小于40个氨基酸的长度，优选地至少5个氨基酸且小于30个氨基酸、更优选地至少5个氨基酸且小于25个氨基酸的长度。

优选地，所述肽能够减少或阻止ALMS1与αPKC之间的相互作用。

任选地，所述肽序列包含下述序列中的至少一者、基本上由其构成或由其构成：VECTMVEKRVLA(SEQ ID NO：3)，其任选地具有1、2、3、4或5个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰，更优选地1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；VECTXVEKRVLA(SEQ ID NO：9)，其任选地具有1、2、3、4或5个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰，更优选地1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；VECTMVEKXVLA(SEQ ID NO：10)，其任选地具有1、2、3、4或5个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰，更优选地1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；VECTXVEKXVLA(SEQ ID NO：11)，其任选地具有1、2、3、4或5个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰，更优选地1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；LMYHIQQV(SEQ ID NO：4)，其任选地具有1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；LXYHIQQV(SEQ ID NO：12)，其任选地具有1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；LDN；SVDWWAYGVLLYEMLA(SEQ ID NO：6)，其任选地具有1、2、3、4或5个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰，更优选地1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；SVDWWAYGVLLYEXLA(SEQ ID NO：13)，其任选地具有1、2、3、4或5个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰，更优选地1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；SVXWWAYGLLYEMLA(SEQ ID NO：52)，其任选地包含1至5个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；EDEDELFQSIME(SEQ ID NO：7)，其任选地具有1、2、3、4或5个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰，更优选地1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；EDEDELFQSIXE(SEQ ID NO：14)，其任选地具有1、2、3、4或5个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰，更优选地1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；GERDVRE(SEQ ID NO：8)，其任选地具有1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；GEXDVRE(SEQ ID NO：15)，其任选地具有1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；GERDVXE(SEQ ID NO：16)，其任选地具有1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；GEXDVXE(SEQ ID NO：17)，其任选地具有1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；LDN；AFF；PDY；XDY；PEII(SEQ IDNO：5)；XEII(SEQ ID NO：18)；PAK；XAK；其中X是除了M、P和R之外的任何氨基酸。

任选地，所述肽序列包含下述序列中的至少一者、基本上由其构成或由其构成：VECTMVEKRVLA(SEQ ID NO：3)，其任选地具有1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；VECTXVEKRVLA(SEQ ID NO：9)，其任选地具有1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；VECTMVEKXVLA(SEQ ID NO：10)，其任选地具有1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；VECTXVEKXVLA(SEQ ID NO：11)，其任选地具有1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；LMYHIQQV(SEQ ID NO：4)，其任选地具有1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；LXYHIQQV(SEQ ID NO：12)，其任选地具有1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；SVDWWAYGVLLYEMLA(SEQID NO：6)，其任选地具有1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；SVDWWAYGVLLYEXLA(SEQ ID NO：13)，其任选地具有1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；EDEDELFQSIME(SEQ ID NO：7)，其任选地具有1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；EDEDELFQSIXE(SEQ ID NO：14)，其任选地具有1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；GERDVRE(SEQ ID NO：8)，其任选地具有1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；GEXDVRE(SEQ ID NO：15)，其任选地具有1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；GERDVXE(SEQ ID NO：16)，其任选地具有1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；GEXDVXE(SEQ ID NO：17)，其任选地具有1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；其中X是除了M、P和R之外的任何氨基酸。

任选地，所述肽序列包含下述序列中的至少一者、基本上由其构成或由其构成：

a)VECTXVEKXVLALLDKXXFLTQLHS(SEQ ID NO：20)，其中X是除了M、P和R之外的任何氨基酸，优选为有利于α-螺旋二级结构的氨基酸，更优选地选自A、D、N、C、G、Q、E、H、L、K、F、S、W和Y，更优选地选自A、D、N、G、Q、E、H、L、K、F、S、W和Y，所述序列任选地具有1、2、3、4或5个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰，更优选地1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；

b)VECTMVEKRVLALLDKXXFLTQLHS(SEQ ID NO：21)，其中X是除了M、P和R之外的任何氨基酸，优选为有利于α-螺旋二级结构的氨基酸，更优选地选自A、D、N、C、G、Q、E、H、L、K、F、S、W和Y，更优选地选自A、D、N、G、Q、E、H、L、K、F、S、W和Y，所述序列任选地具有1、2、3、4或5个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰，更优选地1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；

c)VECTXVEKRVLALLDKPPFLTQLHS(SEQ ID NO：22)，其中X是除了M、P和R之外的任何氨基酸，优选为有利于α-螺旋二级结构的氨基酸，更优选地选自A、D、N、C、G、Q、E、H、L、K、F、S、W和Y，更优选地选自A、D、N、G、Q、E、H、L、K、F、S、W和Y，所述序列任选地具有1、2、3、4或5个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰，更优选地1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；

d)VECTMVEKXVLALLDKPPFLTQLHS(SEQ ID NO：23)，其中X是除了M、P和R之外的任何氨基酸，优选为有利于α-螺旋二级结构的氨基酸，更优选地选自A、D、N、C、G、Q、E、H、L、K、F、S、W和Y，更优选地选自A、D、N、G、Q、E、H、L、K、F、S、W和Y，所述序列任选地具有1、2、3、4或5个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰，更优选地1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；

以及a)至d)的任何序列的至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或25个连续残基的任何区段的序列。

任选地，所述肽序列包含下述序列中的至少一者、基本上由其构成或由其构成：

其中粗体且带下划线的残基

带有装订物，并且是适合于装订的任何氨基酸衍生物；并且

其中X是除了M、P和R之外的任何氨基酸，

其中所述序列任选地具有1、2、3、4或5个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰，更优选地1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰。

优选地，所述PKC选自α-PKC(αPKC)、包括βI和βII PKC在内的β-PKC(βPKC)、δ-PKC、θ-PKC、η-PKC和ε-PKC。更优选地，所述PKC是SEQ ID NO：1的αPKC。

在特定实施方式中，所述肽序列包含下述序列、基本上由其构成或由其构成：

其中

和

带有装订物，优选分别为2-(7-辛烯基)精氨酸和2-(4-戊烯基)丝氨酸；

其中所述序列任选地具有1、2、3、4或5个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰，更优选地1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰。

本发明还涉及一种包含根据本公开所述的肽的药物组合物，其用于治疗糖尿病和相关病症。它还涉及根据本公开所述的肽的用途，其用于制造治疗糖尿病和相关病症的药物。

任选地，糖尿病和相关病症选自I型糖尿病、II型糖尿病、胰岛素抗性、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病、高血糖症、肥胖症、高胰岛素血症和BardetBiedl综合征。任选地，所述肽与一种或多种另外的活性药物组合使用，所述另外的活性药物选自抗糖尿病药物、降血脂药剂、抗肥胖药剂、抗高血压药剂、抗脂肪变性药物、抗炎药剂和过氧化物酶体增殖物活化受体的激动剂。

附图说明

图1.人类脂肪细胞中由来自于αPKC的肽诱导的PKC激酶活性。

将原代人类脂肪细胞在没有胰岛素的情况下培养过夜，并在第二天对每种肽使用不同的条件。向每个孔添加25ug肽ECTMVEKKVLALL或25ug肽SVEWWAYGLLYEMLA并温育30分钟，然后测量PKC活性。作为介质的盐水溶液是阴性对照，并且使用的阳性对照是10mM胰岛素。

图2.用源自于人类αPKC的肽处理的人类脂肪细胞的FATP亚型表达水平。在与源自于αPKC的不同肽(即ECTMVEKKVLALL和SVEWWAYGLLYEMLA)温育48小时后，通过实时PCR测量FATP的6种亚型的表达水平。人类脂肪细胞中6种FATP亚型(Fatp1-6)的归一化的表达水平。GAPDH被用作参比基因。

图3.在人类脂肪细胞中触发PKC活性的PATAS体外剂量响应。在将人类原代脂肪细胞与添加到培养基的PATAS温育30分钟后，在人类脂肪细胞中触发PKC活性的PATAS体外剂量响应。每个组n＝5，并且PATAS的量被表示成每个孔的μg数。

图4：人类原代成熟脂肪细胞中的葡萄糖摄取。每个组N＝8。在原代人类成熟脂肪细胞中，ADPIF肽与胰岛素同样有效地触发葡萄糖吸收。

图5.在小鼠中在改善葡萄糖耐受不良方面ADPIF肽比PATAD肽活性更高

(A)葡萄糖耐受：在第0天将小鼠用介质(盐水溶液)或介质+PATAD 417或介质+ADPIF(CPC肽A-MRO)注射。6天后(D6)，将小鼠禁食4小时，并在0分钟时接受皮下葡萄糖注射以进行ipGTT。每30分钟从尾血测量葡萄糖水平。除了喂食饲料饮食(CTL饲料饮食)的对照小鼠之外，所有其他小鼠均喂食高脂肪/高葡萄糖饮食。

(B)在(A)中示出的葡萄糖耐受试验的相应的曲线下面积(AUC)证实了AUC对PATAD(PATAD417)和ADPIF(PATAD417-MRP)的注射做出响应而下降，其显示出ADPIF比PATAD更有效地减小AUC。这表明ADPIF比PATAD更有效地改善葡萄糖耐受不良。

图6.PATAS在已建立的疾病小鼠模型(db/db；来自于Jax实验室的BKS)中承担抗糖尿病作用，并伴有脂肪组织中FATP2表达水平的降低。

(图6A)在喂食饲料饮食的6周龄db/db雄性小鼠中，在PATAS皮下注射(2mg/kg BWPATAS剂量)后第4天，在8小时禁食后ipGTT期间的血液葡萄糖偏移曲线。葡萄糖推注(2g/kg体重)在T＝0min时皮下给药，以及相关的AUC柱状图(每组n＝10只小鼠，显著性被设定为*p-值≤0.05，**p-值≤0.01)。

(图6B)在4次每周PATAS注射和另外停止治疗的4周后，db/db小鼠的sWAT。确定了皮下白色脂肪组织(sWAT)中6种FATP亚型(FATP 1-6)的归一化的表达水平。每组n＝6，使用GAPDH作为参比基因。

图7.在与肥胖症和2型糖尿病相关的罕见疾病Bardet Biedl综合征(BBS)的小鼠遗传模型中，PATAS有效改善葡萄糖耐受不良。BBS小鼠用随意取用的饲料饮食喂养。n＝4只小鼠，使用交叉实验设置，在注射之前和注射后3天进行ipGTT。

BBS10基因的敲除小鼠模型(Bbs10^-/-)如文献中所述产生并自发变得肥胖。在4月龄时，我们在给药PATAS之前对Bbs10^-/-进行了腹膜内葡萄糖耐受试验(ipGTT)，并且发现所述Bbs10^-/-小鼠是葡萄糖不耐的(图8A)，相应的曲线下面积(AUC)为～30000mg/dL.min(图8B)。同样的小鼠在皮下脂肪组织中接受2mg/kg体重的PATAS，并且在3天后我们进行ipGTT，发现所述Bbs10^-/-小鼠表现出改善的葡萄糖耐受(图8A)，对应于AUC下降到～16000mg/dL.min(图8B)。

图8.在STAM小鼠模型中ADPIF对血浆中的糖化白蛋白的影响。

使用可商购试剂盒，将来自于日本STAMT模型的治疗过的小鼠的血浆用于测量循环糖化白蛋白水平。在该图中结果被呈现为每组6只小鼠的平均值，误差条表示平均值的标准误差。在相应的小鼠中5次每周ADPIF注射后，我们测量到与介质注射的小鼠组相比糖化白蛋白水平的显著下降。

具体实施方式

令人吃惊的是，本发明人提供了来自于PKCα的激酶结构域的肽及其衍生物，它们特异性降低脂肪组织中FATP2(脂肪酸转运蛋白2)的表达。最后，所述肽能够减少血浆中的糖化白蛋白，糖化白蛋白是糖尿病的生物标志物。

因此，本文中所描述的肽可用于治疗糖尿病和相关病症。

糖尿病以高血糖症为特征，更具体来说，2型糖尿病以高血糖症和胰岛素抗性为特征。在对2型糖尿病遗传易感的人中，肥胖被认为是所述疾病的主要原因。糖尿病性视网膜病变、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病是公知的与糖尿病和胰岛素抗性相关的病症。因此，通过提高葡萄糖摄取来降低血糖可以治疗或延迟这些疾病的进展或发作。

因此，本发明涉及

-一种如本文中所定义的肽，其用于治疗糖尿病和相关病症；

-一种包含本文中所定义的肽的药物组合物，其用于治疗糖尿病和相关病症；

-如本文中所定义的肽或药物组合物的用途，其用于制造治疗糖尿病和相关病症的药物；

-一种在对象中治疗糖尿病和相关病症的方法，所述方法包括给药治疗有效量的本文中所定义的肽。

定义

ALMS1，即阿尔斯特伦综合征蛋白1，是由ALMS1基因编码的蛋白质。已发现ALMS1基因中的突变是阿尔斯特伦综合征的病因。它被描述在几个数据库中，即UniProt ID NoQ8TCU4，Gene ID No 7840，HGNG ID No 428。参考序列被公开在Genbank中，mRNA在NM_015120.4下，蛋白质在NP_055935.4下。

术语“蛋白激酶C”和“PKC”(EC 2.7.11.13)是等同的，并且是指一类通过其他蛋白质上的丝氨酸和苏氨酸残基的羟基的磷酸化而参与控制这些蛋白质的功能的蛋白激酶家族。PKC通常被诸如二酰基甘油(DAG)或钙离子(Ca²⁺)浓度提高的信号所激活。PKC在几个信号转导级联中发挥重要作用。

在人类中所述PKC家族包含至少15种同工酶，分为三个主要亚家族，常规(或经典)PKC、新型PKC和非典型PKC。

常规(c)PKC包含亚型α、βI、βII和γ。这些PKC的激活需要Ca²⁺、DAG和磷脂例如磷脂酰丝氨酸。

新型(n)PKC包括δ、ε、η和θ亚型。这些PKC的激活需要DAG，但不需要Ca²⁺。

非典型(a)PKC包括ζ、ι和λ亚型。这些PKC的激活既不需要Ca²⁺也不需要二酰基甘油。

蛋白激酶Cα型，也被称为αPKC、PKC-A或PKC-α，属于一类可以被钙和第二信使二酰基甘油激活的丝氨酸和苏氨酸特异性蛋白激酶。它被描述在几个数据库中，即UniProt IDNo P17252，Gene ID No9393，HGNG ID No 5578。参考序列被公开在Genbank中，mRNA在NM_02737.2下，蛋白质在NP_002728.1下。人类αPKC的蛋白质序列公开在SEQ ID NO：1中。

所述αPKC的激酶结构域是SEQ ID NO：1中所公开的第339位到第595位，并且被示出在SEQ ID No 2中。

“由……构成”、“基本上由……构成”或“基本上包含”：除非另有陈述或与上下文明显矛盾，本文中使用诸如对一个或多个要素的指称的术语对本发明的任何方面或实施方式的描述，旨在为“由该特定的一个或多个要素构成”、“基本上由它们构成”或“基本上包含它们”的本发明的类似方面或实施方式提供支持。例如，除非另有陈述或与上下文明显矛盾，在本文中被描述为包含特定序列的肽或蛋白质，应该被理解为也描述了由该序列构成的肽或蛋白质。“基本上由……构成”意味着所述肽或蛋白质由该序列构成，但是它可能也包括1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个替换、添加、缺失或其混合物，优选地1、2、3、4或5个替换、添加、缺失或其混合物。具体来说，“基本上由……构成”可能意味着所述肽可以在N和/或C-端末端处包括1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个另外的氨基酸，优选为1、2、3、4或5个另外的氨基酸，和/或1、2或3个替换、缺失、添加或其混合物。优选地，所述替换、添加、缺失或其混合物的数目取决于所述序列的长度。例如，替换、缺失、添加或其混合物的百分率可能不超过30％，优选地不超过25％。

当在本文中使用时，术语“替换”是指肽序列中的单个氨基酸与另一个氨基酸的交换。

当在本文中使用时，术语“缺失”是指移除肽序列中的单个氨基酸。

当在本文中使用时，术语“插入”或“添加”是等同的，并且是指在肽序列中添加单个氨基酸。

“替换、添加、缺失”意味着一个氨基酸的替换、添加、缺失。因此，当提到“1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个替换、添加、缺失或其混合物”、“1、2、3、4或5个替换、添加、缺失或其混合物”或“1、2或3个替换、缺失、添加或其混合物”时，它们分别意味着“1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个选自替换、添加、缺失及其混合物的氨基酸修饰”、“1、2、3、4或5个选自替换、添加、缺失或其混合物的氨基酸修饰”或“1、2或3个选自替换、缺失、添加或其混合物的氨基酸修饰”。“1、2、3、4或5个替换、添加、缺失或其混合物”也意味着“1至5个替换、添加、缺失或其混合物”。“1、2或3个替换、添加、缺失或其混合物”也意味着“1至3个替换、添加、缺失或其混合物”。

在本文公开的肽序列中，氨基酸按照下述命名法用它们的单字母编码表示：A：丙氨酸；C：半胱氨酸；D：天冬氨酸；E：谷氨酸；F：苯丙氨酸；G：甘氨酸；H：组氨酸；I：异亮氨酸；K：赖氨酸；L：亮氨酸；M：甲硫氨酸；N：天冬酰胺；P：脯氨酸；Q：谷氨酰胺；R：精氨酸；S：丝氨酸；T：苏氨酸；V：缬氨酸；W：色氨酸和Y：酪氨酸。

当在本文中使用时，术语“序列同一性”或“同一性”是指两个肽的精确的氨基酸与氨基酸的对应度。同一性百分数可以通过两个分子之间的序列信息的直接比较来确定，其包括比对所述序列、对所述两个比对序列之间的精确匹配数进行计数、除以较短序列的长度并将结果乘以100。

取决于两个序列的长度，序列同一性可以通过使用全局或局部比对算法比对两个肽序列来确定。长度相近的序列优选地使用在整个长度上最佳地比对所述序列的全局比对算法(例如Needleman Wunsch)来比对，而长度显著不同的序列优选地使用局部比对算法(例如Smith Waterman)来比对。因此，当序列(在通过例如使用缺省参数的程序GAP或BESTFIT最佳地比对时)享有至少某个最低序列同一性百分数时，它们可以被称为“基本上同一的”或“基本上相似的”。GAP使用Needleman和Wunsch全局比对算法在整个长度上(全长)比对两个序列，最大化匹配的数目并最小化空位的数目。当两个序列具有相近的长度时，适合地使用全局比对来确定序列同一性。

“提高”、“增加”或“增强”是指与在相同条件下在不存在被测试分子的情况下测量到的测量值相比增加至少10、20、30、40、50、60、70、80或90％的测量值。“降低”或“减少”是指与在相同条件下在不存在被测试分子的情况下测量到的测量值相比降低至少10、20、30、40、50、60、70、80或90％的测量值。

当在本文中使用时，术语“治疗”是指旨在改善患者的健康状况例如疾病的治愈、缓解或延迟的任何行动。它包括预防性和治疗性治疗。

术语治疗具体来说是指受损的葡萄糖体内平衡的校正、减缓或减轻。术语“治疗”还指葡萄糖摄取(例如葡萄糖被脂肪细胞的捕获)的改善。在本发明的情形中，术语“控制血液葡萄糖水平”或“血液葡萄糖水平的控制”是指在具有异常水平(即低于或高于具有正常葡萄糖体内平衡的相应哺乳动物对象的已知参比值、中值或平均值的水平)的哺乳动物对象中血液或血浆葡萄糖水平的正常化或调节。

当在本文中使用时，术语“有效量”是指本公开的肽或本公开的药物组合物的治疗糖尿病或相关病症或延迟其进展或发作的量。它也可以是指本公开的肽或本公开的药物组合物的治疗或延迟糖尿病或相关病症的量。

当在本文中使用时，术语“有效成分”、“活性成分”和“活性药物成分”是等同的，并且是指药物组合物的具有治疗效果的组分。

当在本文中使用时，术语“治疗效果”是指由活性成分例如本公开的肽或由根据本公开所述的药物组合物引起的，能够治疗糖尿病或相关病症或延迟其进展或发作的效果。

当在本文中使用时，术语“赋形剂或可药用载体”是指药物组合物中存在的除了活性成分之外的任何成分。它的添加可能旨在为最终产品提供特定的稠度或其他物理或味觉特性。赋形剂或可药用载体必须与所述活性成分没有任何相互作用，特别是化学相互作用。

当在本文中使用时，术语“对象”、“个体”或“患者”可以互换，并且是指动物，优选哺乳动物，甚至更优选是指人类，包括成人、儿童、新生儿和处于出生前阶段的人类。

在本文件中，术语“约”是指指定值的±10％的值范围。例如，“约50”包含50±10％的值，即在45至55之间的范围内的值。优选地，术语“约”是指指定值的±5％的值范围。

肽

根据本公开所述的肽呈现出下述特点：

-它不同时包含一个甲硫氨酸、一个脯氨酸和一个精氨酸；

-优选地，它采取螺旋、优选为α螺旋的二级结构；

-它包含来自于下述区段的序列、基本上由其构成或由其构成：PKC(蛋白激酶C)的激酶结构域的区段，优选为PKC(蛋白激酶C)的激酶结构域的至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或25个连续残基的区段，或PKC(蛋白激酶C)的激酶结构域的5至40个连续残基的区段；并且

-所述肽序列可以在所述PKC的激酶结构域的区段的序列中包含1、2、3、4或5个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰。

所述肽还可能呈现出下述特点中的一个或几个：

-它具有小于80个氨基酸、更优选地小于60个氨基酸、更优选地小于40个氨基酸、甚至更优选地小于30个氨基酸的长度；

-它具有至少5个氨基酸且小于40个氨基酸的长度，优选地至少5、6、7、8或9个氨基酸且小于30个氨基酸、更优选地至少5、6、7、8或9个氨基酸且小于25个氨基酸的长度；

-它通过交联进行修饰；

-它能够干扰ALMS1-PKC相互作用，特别是降低或阻止ALMS1与αPKC之间的相互作用；或者它不能干扰ALMS1-PKC相互作用，特别是降低或阻止ALMS1与αPKC之间的相互作用；

-它修改脂肪组织中FATP表达的水平，优选地它降低脂肪组织中的FATP2表达。

所述肽还可能呈现出下述特点中的一个或几个：

-它具有小于80个氨基酸、更优选地小于60个氨基酸、更优选地小于40个氨基酸、甚至更优选地小于30个氨基酸的长度；

-它具有至少5、6、7、8或9个氨基酸且小于40个氨基酸的程度，优选地至少5、6、7、8或9个氨基酸且小于30个氨基酸、更优选地至少5、6、7、8或9个氨基酸且小于25个氨基酸的长度；

-它通过交联进行修饰；

-它不能干扰ALMS1-PKC相互作用，特别是降低或阻止ALMS1与αPKC之间的相互作用。

一方面，本公开的肽包含来自于PKC(蛋白激酶C)的激酶结构域的区段的序列，基本上由所述序列构成或由所述序列构成。所述PKC可以选自常规PKC、新型PKC和非典型PKC。具体来说，所述PKC可以选自常规PKC。优选地，所述PKC可以选自α、βI、βII和γPKC。更优选地，所述PKC可以选自α、βI和βII PKC。甚至更优选地，所述PKC是αPKC，优选为人类αPKC，更优选为SEQ ID NO：1的人类αPKC。所述人类αPKC的激酶结构域被公开在SEQ ID NO：2中。

所述PKC的激酶结构域的区段具有PKC的激酶结构域的至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或25个连续残基。在一种情况下，所述PKC的激酶结构域的区段具有所述PKC的激酶结构域的5至40个连续残基(任选地5至30、或5至25、或7至25、或8至25、或9至25、或10至25、或11至25或12至25个)。

用于选择所述区段的PKC的激酶结构域优选地与SEQ ID NO：2具有至少40％的同一性，更优选地与SEQ ID NO：2的序列具有至少45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95％的同一性。

优选地，所述PKC的激酶结构域的区段的序列对应于所述肽的序列的至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％。在特定实施方式中，根据本公开所述的肽序列由SEQ ID NO：1的区段的序列构成。

当所述PKC的激酶结构域的区段包含一个甲硫氨酸和/或一个脯氨酸和/或一个精氨酸时，则所述序列可以被修饰(即通过引入替换)，以便移除所有的脯氨酸残基和/或所有的甲硫氨酸残基和/或所有的精氨酸残基。例如，所述序列可以被修饰(即通过引入替换)，以便移除所有的脯氨酸残基。或者，所述序列可以被修饰(即通过引入替换)，以便移除所有的甲硫氨酸残基。另外，所述序列可以被修饰(即通过引入替换)，以便移除所有的精氨酸残基。在一种情况下，所述序列可以被修饰(即通过引入替换)，以便移除所有的脯氨酸和甲硫氨酸残基。在另一种情况下，所述序列可以被修饰(即通过引入替换)，以便移除所有的脯氨酸和精氨酸残基。在另一种情况下，所述序列可以被修饰(即通过引入替换)，以便移除所有的甲硫氨酸和精氨酸残基。更优选地，所述序列可以被修饰(即通过引入替换)，以便移除所有的脯氨酸残基、所有的甲硫氨酸残基和所有的精氨酸残基。

优选地，所述肽包含不超过20个、优选地不超过15个、更优选地不超过10个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰。在特别优选实施方式中，所述肽可以包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个，优选地1、2、3、4或5个，更优选地1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰。

例如，所述肽与PKC的激酶结构域的区段、优选为SEQ ID No 2的序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％的同一性。在一个实施方式中，所述肽的对应于SEQID No 2的序列部分与SEQ ID No 2的区段的序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％的同一性。

在特定情况下，所述肽与PKC的激酶结构域的区段、优选为SEQ ID No 2的序列相比，具有至少一个被替换、缺失或添加的氨基酸。

例如，所述PKC的激酶结构域的区段的序列可能属于SEQ ID NO：1的第339至432位之间、SEQ ID NO：1的第434至544位之间、SEQ ID NO：1的第546至561位之间、SEQ ID NO：1的第563至565位之间或的SEQ ID NO：1的第568至595位之间的序列。

在一个实施方式中，所述PKC的激酶结构域的区段的序列可能不包括下述残基：SEQ ID NO：1的G433、E545、S562、S566。

在一种情况下，本公开的肽具有α螺旋结构。当在本文中使用时，术语“α螺旋”、“α-螺旋”、“经典Pauling–Corey–Bransonα-螺旋”和“3.613-螺旋”是等同的并彼此指称。术语“α螺旋”是指蛋白质二级结构中的常见基序，它是一种右手卷曲或螺旋构象(螺旋)，其中每个骨架N-H基团向位于沿着所述蛋白质序列更前方3或4个残基的氨基酸的骨架C＝O基团提供一个氢键。α螺旋的每个螺旋匝的平均残基数约为3.6个残基，并且由所述氢键形成的环涉及13个原子。

在特定实施方式中，本公开的肽具有α螺旋结构和/或具有预测为α螺旋结构的序列。确定肽的结构的方法对于本领域技术人员来说是公知的，例如圆二色性或NMR。同样地，预测肽的α螺旋结构的方法对于本领域技术人员来说是公知的，例如STRIDE(Frishman D.,Argos P.,Proteins,第23卷,第4期,1995,第566-579页)、DEFINE(Richards F.M.,KundrotC.E.,Proteins,第3卷,第2期,1988,第71-84页)、DSSP(Touw等，Nucleic Acids Research2015；43:D364-D368；Kabsch&Sander.Biopolymers.1983,22,2577-2637)。

所述α螺旋位于激酶结构域中的下述位置处：SEQ ID NO：1的372-377；381-392；425-432；437-456；466-468；502-504；507-510；518-533；543-552；563-572；577-579；587-593和595-597。

因此，所述肽可以包含下述序列中的至少一者、基本上由其构成或由其构成：

-VECTMVEKRVLA(SEQ ID NO：3)；

-LMYHIQQV(SEQ ID NO：4)；

-LDN；

-PDY；

-PEII(SEQ ID NO：5)；

-SVDWWAYGVLLYEMLA(SEQ ID NO：6)；

-EDEDELFQSIME(SEQ ID NO：7)；

-PAK；

-GERDVRE(SEQ ID NO：8)；

-AFF。

在特定实施方式中，所述肽可以包含下述序列中的至少一者、基本上由其构成或由其构成：

-VECTMVEKRVLA(SEQ ID NO：3)；和

-GERDVRE(SEQ ID NO：8)。

任选地，所述肽可以包含下述序列中的至少一者、基本上由其构成或由其构成：VECTMVEKRVLA(SEQ ID NO：3)；VECTXVEKRVLA(SEQ ID NO：9)；VECTMVEKXVLA(SEQ ID NO：10)；VECTXVEKXVLA(SEQ ID NO：11)；LMYHIQQV(SEQ ID NO：4)；LXYHIQQV(SEQ ID NO：12)；LDN；SVDWWAYGVLLYEMLA(SEQ ID NO：6)；SVDWWAYGVLLYEXLA(SEQ ID NO：13)；SVXWWAYGLLYEMLA(SEQ ID NO：52)；EDEDELFQSIME(SEQ ID NO：7)；EDEDELFQSIXE(SEQ IDNO：14)；GERDVRE(SEQ ID NO：8)；GEXDVRE(SEQ ID NO：15)；GERDVXE(SEQ ID NO：16)；GEXDVXE(SEQ ID NO：17)；LDN；AFF；PDY；XDY；PEII(SEQ ID NO：5)；XEII(SEQ ID NO：18)；PAK；XAK；其中X是除了M、P和R之外的任何氨基酸。优选地，X是有利于α-螺旋二级结构的氨基酸。例如，X可以选自A、D、N、C、G、Q、E、H、L、K、F、S、W和Y，更优选地选自A、D、N、G、Q、E、H、L、K、F、S、W和Y。

在一种情况下，所述肽可以包含下述序列中的至少一者、基本上由其构成或由其构成：VECTMVEKRVLA(SEQ ID NO：3)；VECTXVEKRVLA(SEQ ID NO：9)；VECTMVEKXVLA(SEQ IDNO：10)；VECTXVEKXVLA(SEQ ID NO：11)；LMYHIQQV(SEQ ID NO：4)；LXYHIQQV(SEQ ID NO：12)；SVDWWAYGVLLYEMLA(SEQ ID NO：6)；SVDWWAYGVLLYEXLA(SEQ ID NO：13)；SVXWWAYGLLYEMLA(SEQ ID NO：52)；EDEDELFQSIME(SEQ ID NO：7)；EDEDELFQSIXE(SEQ IDNO：14)；GERDVRE(SEQ ID NO：8)；GEXDVRE(SEQ ID NO：15)；GERDVXE(SEQ ID NO：16)；GEXDVXE(SEQ ID NO：17)；其中X是除了M、P和R之外的任何氨基酸。在特定情况下，所述肽可以包含VECTMVEKXVLA(SEQ ID NO：10)、基本上由其构成或由其构成，其中X是K。在另一种特定情况下，所述肽可以包含SVXWWAYGLLYEMLA(SEQ ID NO：52)、基本上由其构成或由其构成，其中X是E。

具体来说，所述肽可以包含下述序列中的至少一者、基本上由其构成或由其构成：VECTMVEKRVLA(SEQ ID NO：3)；VECTXVEKRVLA(SEQ ID NO：9)；VECTMVEKXVLA(SEQ ID NO：10)；VECTXVEKXVLA(SEQ ID NO：11)；LXYHIQQV(SEQ ID NO：12)；SVDWWAYGVLLYEXLA(SEQ IDNO：13)；EDEDELFQSIXE(SEQ ID NO：14)；GERDVRE(SEQ ID NO：8)；GEXDVRE(SEQ ID NO：15)；GERDVXE(SEQ ID NO：16)；GEXDVXE(SEQ ID NO：17)；其中X是除了M、P和R之外的任何氨基酸。例如，所述肽可以包含下述序列中的至少一者：VECTMVEKRVLA或VECTTVEKEVLA(SEQ IDNO：19)。

任选地，所述肽包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个替换、缺失、添加或其混合物，优选为1、2、3、4或5个替换、缺失、添加或其混合物，更优选为1、2或3个替换。

任选地，所述肽可以包含下述序列中的至少一者、基本上由其构成或由其构成：VECTMVEKRVLA(SEQ ID NO：3)，其任选地具有1、2、3、4或5个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰，更优选地1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；VECTXVEKRVLA(SEQ ID NO：9)，其任选地具有1、2、3、4或5个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰，更优选地1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；VECTMVEKXVLA(SEQ ID NO：10)，其任选地具有1、2、3、4或5个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰，更优选地1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；VECTXVEKXVLA(SEQ ID NO：11)，其任选地具有1、2、3、4或5个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰，更优选地1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；LMYHIQQV(SEQ ID NO：4)，其任选地具有1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；LXYHIQQV(SEQ ID NO：12)，其任选地具有1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；LDN；SVDWWAYGVLLYEMLA(SEQ ID NO：6)，其任选地具有1、2、3、4或5个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰，更优选地1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；SVDWWAYGVLLYEXLA(SEQ ID NO：13)，其任选地具有1、2、3、4或5个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰，更优选地1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；SVXWWAYGLLYEMLA(SEQ ID NO：52)，其任选地具有1、2、3、4或5个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰，更优选地1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；EDEDELFQSIME(SEQ ID NO：7)，其任选地具有1、2、3、4或5个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰，更优选地1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；EDEDELFQSIXE(SEQ ID NO：14)，其任选地具有1、2、3、4或5个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰，更优选地1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；GERDVRE(SEQ ID NO：8)，其任选地具有1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；GEXDVRE(SEQ ID NO：15)，其任选地具有1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；GERDVXE(SEQ ID NO：16)，其任选地具有1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；GEXDVXE(SEQ ID NO：17)，其任选地具有1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；LDN；AFF；PDY；XDY；PEII(SEQ ID NO：5)；XEII(SEQ IDNO：18)；PAK；XAK；其中X是除了M、P和R之外的任何氨基酸。优选地，X是有利于α-螺旋二级结构的氨基酸。例如X可以选自A、D、N、C、G、Q、E、H、L、K、F、S、W和Y，更优选地选自A、D、N、G、Q、E、H、L、K、F、S、W和Y。

在一种情况下，所述肽可以包含下述序列中的至少一者、基本上由其构成或由其构成：VECTMVEKRVLA(SEQ ID NO：3)，其任选地具有1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；VECTXVEKRVLA(SEQ ID NO：9)，其任选地具有1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；VECTMVEKXVLA(SEQ ID NO：10)，其任选地具有1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；VECTXVEKXVLA(SEQ ID NO：11)，其任选地具有1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；LMYHIQQV(SEQ ID NO：4)，其任选地具有1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；LXYHIQQV(SEQ ID NO：12)，其任选地具有1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；SVDWWAYGVLLYEMLA(SEQ ID NO：6)，其任选地具有1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；SVDWWAYGVLLYEXLA(SEQ ID NO：13)，其任选地具有1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；SVXWWAYGLLYEMLA(SEQ ID NO：52)，其任选地具有1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；EDEDELFQSIME(SEQ ID NO：7)，其任选地具有1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；EDEDELFQSIXE(SEQ IDNO：14)，其任选地具有1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；GERDVRE(SEQ ID NO：8)，其任选地具有1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；GEXDVRE(SEQ ID NO：15)，其任选地具有1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；GERDVXE(SEQ ID NO：16)，其任选地具有1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；GEXDVXE(SEQ ID NO：17)，其任选地具有1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；其中X是除了M、P和R之外的任何氨基酸。优选地，X是有利于α-螺旋二级结构的氨基酸。例如，X可以选自A、D、N、C、G、Q、E、H、L、K、F、S、W和Y，更优选地选自A、D、N、G、Q、E、H、L、K、F、S、W和Y。

具体来说，所述肽可以包含下述序列中的至少一者、基本上由其构成或由其构成：VECTMVEKRVLA(SEQ ID NO：3)，其任选地具有1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；VECTXVEKRVLA(SEQ ID NO：9)，其任选地具有1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；VECTMVEKXVLA(SEQ ID NO：10)，其任选地具有1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；VECTXVEKXVLA(SEQ ID NO：11)，其任选地具有1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；GERDVRE(SEQ ID NO：8)，其任选地具有1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；GEXDVRE(SEQ ID NO：15)，其任选地具有1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；GERDVXE(SEQ ID NO：16)，其任选地具有1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；GEXDVXE(SEQ IDNO：17)，其任选地具有1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；其中X是除了M、P和R之外的任何氨基酸。优选地，X是有利于α-螺旋二级结构的氨基酸。例如，X可以选自A、D、N、C、G、Q、E、H、L、K、F、S、W和Y，更优选地选自A、D、N、G、Q、E、H、L、K、F、S、W和Y。

例如，所述肽可以包含下述序列中的至少一者：VECTMVEKRVLA或VECTTVEKEVLA(SEQ ID NO：19)。

在一种情况下，所述肽可以包含下述序列中的至少一者、基本上由其构成或由其构成：

a)VECTXVEKXVLALLDKXXFLTQLHS(SEQ ID NO：20)，其中X是除了M、P和R之外的任何氨基酸，优选为有利于α-螺旋二级结构的氨基酸，更优选地选自A、D、N、C、G、Q、E、H、L、K、F、S、W和Y，更优选地选自A、D、N、G、Q、E、H、L、K、F、S、W和Y，所述序列任选地具有1、2、3、4或5个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰，更优选地1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；

b)VECTMVEKRVLALLDKXXFLTQLHS(SEQ ID NO：21)，其中X是除了M、P和R之外的任何氨基酸，优选为有利于α-螺旋二级结构的氨基酸，更优选地选自A、D、N、C、G、Q、E、H、L、K、F、S、W和Y，更优选地选自A、D、N、G、Q、E、H、L、K、F、S、W和Y，所述序列任选地具有1、2、3、4或5个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰，更优选地1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；

c)VECTXVEKRVLALLDKPPFLTQLHS(SEQ ID NO：22)，其中X是除了M、P和R之外的任何氨基酸，优选为有利于α-螺旋二级结构的氨基酸，更优选地选自A、D、N、C、G、Q、E、H、L、K、F、S、W和Y，更优选地选自A、D、N、G、Q、E、H、L、K、F、S、W和Y，所述序列任选地具有1、2、3、4或5个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰，更优选地1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；

d)VECTMVEKXVLALLDKPPFLTQLHS(SEQ ID NO：23)，其中X是除了M、P和R之外的任何氨基酸，优选为有利于α-螺旋二级结构的氨基酸，更优选地选自A、D、N、C、G、Q、E、H、L、K、F、S、W和Y，更优选地选自A、D、N、G、Q、E、H、L、K、F、S、W和Y，所述序列任选地具有1、2、3、4或5个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰，更优选地1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；

以及a)至d)的任何序列的至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或25个连续残基的任何区段的序列。

在另一个特定实施方式中，根据本公开所述的肽被设计或修饰以便将它维持在α螺旋构象下。正如本领域中已知的，这可以通过各种不同的方法来实现，包括使用对生物学效应来说不关键的氨基酸的替换进行氨基酸序列的修饰、使用非天然氨基酸、肽环化、以及对肽骨架进行修饰或在肽链中的氨基酸之间添加化学连接。可以对肽做出此类修饰，以例如提高它们的热和蛋白酶稳定性。

具体来说，本公开的肽通过化学交联进行修饰。例如，所述肽可以是装订肽。在一个实施方式中，本公开的肽被装订。当在本文中使用时，术语“装订肽”或“缝纫肽”是指人工修饰的肽，其中肽的二级结构被连接所述肽中α-螺旋的相邻匝的一个或多个人造分子交联(桥)稳定化。用于制备装订肽的方法在本领域中是公知的，例如在Verdine&Hilinski(2012,Methods Enzymol,503,3-33)、WO10033617和WO10011313中，其公开内容通过参考并入本文。

在一个实施方式中，本公开的装订肽的交联是i+3和/或i+4和/或i+7交联。在肽中，“i+3交联”是“i”氨基酸与存在于距所述i氨基酸3个氨基酸残基的距离处的另一个氨基酸之间的交联。在肽中，“i+4交联”是“i”氨基酸与存在于距所述i氨基酸4个氨基酸残基的距离处的另一个氨基酸之间的交联。在肽中，“i+7交联”是“i”氨基酸与存在于距所述i氨基酸7个氨基酸残基的距离处的另一个氨基酸之间的交联。在优选情况下，所述肽具有“i+7交联”。

对于最短的序列，特别是包括3至4个残基的序列来说，所述交联是i+3和i+4，并且它被引入在位于该序列外部的残基之间。当所述序列足够长时，i+7的交联是优选的。

为了在一个特定肽上说明这种情况，所述肽可以包含下述序列之一、基本上由其构成或由其构成：

其中粗体且带下划线的残基

带有装订物，并且是适合于装订的任何氨基酸衍生物；并且

其中X是除了M、P和R之外的任何氨基酸，优选为有利于α-螺旋二级结构的氨基酸，更优选地选自A、D、N、C、G、Q、E、H、L、K、F、S、W和Y，更优选地选自A、D、N、G、Q、E、H、L、K、F、S、W和Y，并且

其中所述序列任选地具有1、2、3、4或5个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰，更优选地1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰。

例如，在i+7装订的情形中，第一个

是2-(7-辛烯基)氨基酸(例如2-(7-辛烯基)丙氨酸或2-(7-辛烯基)精氨酸)，并且第二个

是2-(4-戊烯基)氨基酸(例如2-(4-戊烯基)丙氨酸或2-(4-戊烯基)丝氨酸)。具体组合可以是2-(7-辛烯基)丙氨酸和2-(4-戊烯基)丙氨酸；2-(7-辛烯基)丙氨酸和2-(4-戊烯基)丝氨酸；2-(7-辛烯基)精氨酸和2-(4-戊烯基)丙氨酸；或2-(7-辛烯基)精氨酸和2-(4-戊烯基)丝氨酸。

在特定实施方式中，所述肽可以是

其中

和

带有装订物，其优选地分别为2-(7-辛烯基)精氨酸和2-(4-戊烯基)丝氨酸；

其中所述序列任选地具有1、2、3、4或5个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰，更优选地1、2或3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰。

在特定实施方式中，根据本公开所述的肽是环状肽。当在本文中使用时，术语“环状肽”或“环形肽”是等同的，并且是指下述肽：其中N-端与C-端，或N-端与另一个氨基酸、优选为C-端氨基酸的侧链，或C-端与另一个氨基酸、优选为N-端氨基酸的侧链，或一个氨基酸的侧链与另一个氨基酸的侧链、优选为N-端氨基酸的侧链与C-端氨基酸的侧链通过共价键相连，产生环结构。当在本文中使用时，术语“N-端”、“氨基端”、“NH2-端”、“N-端末端”和“胺-端”是等同的，并且是指存在于所述肽的第一个氨基酸上的游离胺基(-NH2)。当在本文中使用时，术语“C-端”、“羧基端”、“羧基-端”、“C-端末端”和“COOH-端”是等同的，并且是指存在于所述肽的最后一个氨基酸上的游离羧基(-COOH)。

在一个实施方式中，根据本公开所述的肽具有小于80个氨基酸、更优选地小于60个氨基酸、仍优选地小于40个氨基酸、甚至更优选地小于30个氨基酸的长度。在特定实施方式中，根据本公开所述的肽具有小于25个氨基酸的长度。在另一个特定实施方式中，根据本公开所述的肽具有小于20个氨基酸、优选地小于15个氨基酸的长度。优选地，所述肽具有大于4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸的最小长度。例如，所述肽具有至少4个氨基酸且小于40个氨基酸的长度，优选地具有至少4个氨基酸且小于30个氨基酸、更优选地至少6个氨基酸且小于25个氨基酸的长度。

在一个实施方式中，根据本公开所述的肽能够干扰ALMS1-PKC相互作用，特别是减少或阻止ALMS1与αPKC之间的相互作用。换句话说，根据本公开所述的肽能够阻断ALMS1与αPKC之间的相互作用。可选地，根据本公开所述的肽不能干扰ALMS1-PKC相互作用，特别是减少或阻止ALMS1与αPKC之间的相互作用。换句话说，根据本公开所述的肽不能阻断ALMS1与αPKC之间的相互作用。

为了确定肽对αPKC与ALMS1的结合的影响，可以执行本领域技术人员已知的任何技术，特别是适用于确定蛋白质相互作用的任何方法。例如，可以将重组或纯化的本源ALMS1或αPKC结合到表面等离子体共振芯片，并使另一种分子在芯片上流过，以评估结合亲和性，例如在Biacore(General Electric,USA)机器中。

通过在不存在和存在所述测试肽的情况下测量αPKC与ALMS1的结合，并通过比较αPKC与ALMS1的结合，确定肽对αPKC与ALMS1的结合的影响。

具体来说，可以进行使用ALMS1作为诱饵的免疫沉淀测定法。所述测定法可以使用细胞，特别是在不存在和/或存在胰岛素的情况下、优选为不存在胰岛素的情况下培养的脂肪细胞来进行。将所述待测试的肽添加到培养基中。然后免疫检测αPKC。

“降低”、“减少”或“阻止”意在指与在相同条件下在不存在所述测试分子的情况下测量到的结合相比，结合减少至少10、20、30、40、50、60、70、80或90％。

在一个实施方式中，根据本公开所述的肽能够降低脂肪组织中FATP2的表达。

FATP2也被称为溶质运载蛋白家族27成员2(SLC27A2)。这种蛋白质被公开在数据库UniProtKB中O14975下。所述基因被描述在UniGene数据库中Hs.11729下。参考序列可以在NCBI中找到，亚型1在NP_003636.2和NM_003645.3下，亚型2在NP_001153101.1和NM_001159629.1下。

“降低”或“减少”意在指与在相同条件下在不存在所述肽的情况下测量到的表达相比，表达降低至少10、20、30、40、50、60、70、80或90％。所述表达可以在蛋白质水平(例如使用抗体)或mRNA水平上测量。

所述表达可以通过任何可用的方法例如免疫组织化学、半定量Western印迹或通过蛋白质或抗体阵列，在蛋白质水平上测量。针对FATP2的抗体是可商购的，例如从Origene参考号TA350424或TA333990或Santa Cruz Biotechnology参考号sc-393906。

所述表达也可以通过任何可用的方法在mRNA水平上测量。优选地，通过使用定量RT-PCR、实时定量RT-PCR、纳米链技术PCR或使用高通量测序技术例如RNA-Seq或使用微流体系统的测序技术测量mRNA转录本的量，来确定FATP2的表达水平。更具体来说，通过在实施例部分中指定的方法来测量表达。

在特定实施方式中，在脂肪组织中由所述肽造成的对FATP2表达的影响优选地特异性针对FATP2。在这个实施方式中，所述肽对脂肪组织、特别是哺乳动物的脂肪组织中的其他FATP即FATP1、FATP3、FATP4、FATP5和FATP6的表达，没有影响或具有较少影响。

在特定实施方式中，根据本公开所述的肽呈现出下述特点：

-它不同时包含一个甲硫氨酸、一个脯氨酸和一个精氨酸；

-它采取螺旋、优选为α螺旋的二级结构；并且

-它包含来自于PKC(蛋白激酶C)的激酶结构域的区段的序列、基本上由所述序列构成或由所述序列构成。

并且进一步呈现出1、2、3、4种或所有下述特点：

-它修饰脂肪组织中FATP的表达水平，优选地它降低脂肪组织中的FATP2表达；

-它具有至少4个氨基酸且小于40个氨基酸的长度，优选地具有至少4个氨基酸且小于30个氨基酸、更优选地至少4个氨基酸且小于25个氨基酸的长度；

-它采取螺旋、优选为α螺旋的二级结构；

-它通过交联进行修饰。

在更特定实施方式中，根据本公开所述的肽呈现出下述特点：

-它不同时包含一个甲硫氨酸、一个脯氨酸和一个精氨酸；

-它具有至少4个氨基酸且小于40个氨基酸的长度，优选地具有至少4个氨基酸且小于30个氨基酸、更优选地至少4个氨基酸且小于25个氨基酸的长度；

-它采取螺旋、优选为α螺旋的二级结构。

在另一个更特定实施方式中，根据本公开所述的肽呈现出下述特点：

-它降低脂肪组织中的FATP2表达；

-它不同时包含一个甲硫氨酸、一个脯氨酸和一个精氨酸；

-它具有至少4个氨基酸且小于40个氨基酸的长度，优选地具有至少4个氨基酸且小于30个氨基酸、更优选地至少4个氨基酸且小于25个氨基酸的长度；

-它采取螺旋、优选为α螺旋的二级结构。

根据本公开所述的肽还可以包含促进它的细胞摄取或进入的组成部分，特别是PTD(蛋白质转导结构域)。PTD通常包含10至20个氨基酸的某些氨基酸序列(Matsushita和Matsui,(2005),J Mol Med 83,324-328；Vivès等，Biochimic et Biophysica Acta,2008,1786,126-138)。PTD主要由碱性氨基酸例如精氨酸或赖氨酸组成，并且PTD的代表性实例包括富含精氨酸的肽例如聚R₈(RRRRRRRR(SEQ ID NO：33))或(RRPRRPRRPRRPRRP(SEQ ID NO：34))、黑腹果蝇触足肽或穿透肽例如(RQIKIWFQNRRMKWKK(SEQ ID NO：35))或HIV-Tat(YGRKKRRQRRR(SEQ ID NO：36))。

根据本公开所述的肽可以由天然氨基酸和/或非天然氨基酸制成。术语“非天然氨基酸”被定义为天然氨基酸(即丙氨酸、缬氨酸、甘氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、精氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸、天冬酰胺、组氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、丝氨酸、脯氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸)的类似物或衍生物。它们具有修饰的侧链，例如更短、更长或具有不同官能团的侧链。设想了D和L异构体，特别是因为D异构体对蛋白酶不敏感。此外，为了提高蛋白水解抗性，也设想了某些或所有肽键的修饰，特别是(-CO-NH-)被(-CH₂-NH-)、(-NH-CO-)、(-CH₂-O-)、(-CH₂-S-)、(-CH₂-CH₂-)、(-CO-CH₂-)、(-CHOH-CH₂-)、(-N＝N-)和/或(-CH＝CH-)的修饰。所述肽可以具有羧基C端末端(-COO^-)和酰胺C端末端(-CONH₂)。所述肽也可以是本文所公开的肽的D-反向颠倒序列。N端可以被修饰，特别是用乙酰基基团修饰。

任选地，所述肽可以被PEG化，以便提高它的稳定性。此外，任选地，所述肽可以被配制在非水性质子溶剂溶液例如丙二醇和聚乙二醇中。所述肽也可以被包装在聚乳酸-共-乙醇酸微球储库型制剂中。存在许多持续释放的递送系统，它们中的许多适合用于本公开。例如，基于可降解聚合物例如PLGA、聚乳酸或聚乙醇酸的基于聚合物的缓释组合物是适合的，基于脂质的储库型组合物例如在全部公开内容通过参考并入本文的WO2005/117830和/或WO2006/075124中所描述的也是适合的。活性药剂在生物可降解聚合物储库型制剂中的配制在本领域中是已确立且公知的，因此本公开的肽可以使用这些已知方法来配制。优选地，本公开的组合物能够以有功能的浓度释放所述肽至少1个月。

“肽”意在指如上所公开的肽或如上所公开的不同肽的组合。例如，可以使用2、3、4、5或6种、优选地2或3种、更优选地2种不同的肽。

组合

根据本公开所述的肽可以与一种或多种另外的活性药物例如抗糖尿病药物、降血脂药剂、抗肥胖药剂、抗高血压药剂、抗脂肪变性药物、抗炎药剂和过氧化物酶体增殖物活化受体的激动剂相组合使用。

因此，本发明涉及：

-本文中所公开的肽或包含肽的药物组合物，其与一种或多种另外的活性药物、特别是本文中所公开的活性药物相组合，用于治疗糖尿病和相关病症；

-一种包含本文所公开的肽和一种或多种另外的活性药物的药物组合物，其用于治疗糖尿病和相关病症；

-一种产品、组合制剂或药剂盒，其包含根据本公开所述的肽和一种或多种另外的活性药物、特别是本文所公开的活性药物，同时、分开或顺序地用于治疗糖尿病和相关病症；

-所述肽的用途，其用于制造药物，所述药物与一种或多种另外的活性药物相组合用于治疗糖尿病和相关病症；

-本文所公开的肽和一种或多种另外的活性药物、特别是本文所公开的活性药物的用途，其用于制造治疗糖尿病和相关病症的药物；

-一种在对象中治疗糖尿病和相关病症的方法，所述方法包括给药治疗有效量的本文所公开的肽和治疗有效量的一种或多种另外的活性药物；

-一种在对象中治疗糖尿病和相关病症的方法，所述方法包括给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含本文所公开的肽和一种或多种另外的活性药物、特别是本文所公开的活性药物。

具体来说，可以使用治疗有效量或亚治疗有效量的一种或多种另外的活性药物。“亚治疗”意在指可以是常规治疗剂量(特别是对于相同的适应症和/或相同的给药途径和/或给药频率来说)的例如90、80、70、60、50、40、30、20或10％的量。

所述抗糖尿病药物可以是例如胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌物，例如磺酰脲类(例如氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪)；格列净类，例如恩格列净和达格列净；格列苯脲和亚莫利；利拉鲁肽(NN2211)；促胰岛素磺酰脲受体配体例如美格列脲类，如那格列奈和瑞格列奈；增强胰岛素作用(例如通过胰岛素敏化)，从而促进葡萄糖在外周组织中的利用的噻唑烷二酮类，例如罗格列酮(AVANDIA)、曲格列酮(REZULIN)、吡格列酮(ACTOS)、巴格列酮、来格列酮、netoglitazone、曲格列酮、恩格列酮、环格列酮、adaglitazone、达格列酮；蛋白质酪氨酸磷酸酶-IB(PTP-1B)抑制剂，例如PTP-112；胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂，例如torcetrapib；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体，例如GW-0791和AGN-194204；钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，例如T-1095或坎格列净；糖原磷酸化酶A抑制剂，例如BAY R3401；双胍类例如二甲双胍，和通过促进葡萄糖利用、减少肝脏葡萄糖产生和/或减少肠道葡萄糖输出来发挥作用的其他药剂；α-葡萄糖苷酶抑制剂例如阿卡波糖和migiitoi，以及减缓碳水化合物消化和随后从肠道的吸收并降低餐后高血糖症的其他药剂；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)，GLP-1类似物例如艾塞那肽-4和GLP-1模拟物；以及DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，例如维格列汀。它也可以是在Expert Opin Investig Drugs 2003,12(4):623-633的图1至7中描述的抗糖尿病药物。抗糖尿病药物还可以包括阻止αPKC与ALMS1的结合的分子，例如在WO 2015/114062中所公开的，其公开内容通过参考并入本文。

所述降血脂药剂可以是例如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、velostatin、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和rivastatin；角鲨烯合酶抑制剂；FXR(法尼醇X受体)和LXR(肝X受体)配体，例如奥贝胆酸；胆酸螯合剂，例如消胆胺和考来维仑；贝特类；烟酸和阿司匹林；aramchol，一种跨膜G蛋白偶联受体(TGR)5的激动剂。

所述抗肥胖药剂可以是例如奥利司他、利莫那班、芬特明、托吡酯、qnexa和locaserin。

所述抗高血压药剂可以是例如环利尿剂，如依他尼酸、呋塞米和托拉塞米；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如苯那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵的抑制剂，例如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂，例如沙库比曲；ACE/NEP抑制剂，例如奥帕曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮抗剂，例如坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；NEP抑制剂与和血管紧张素II拮抗剂的组合，例如沙库比曲和缬沙坦(即Entresto)；肾素抑制剂，例如ditekiren、zankiren、特拉吉仑、阿利吉仑、RO 66-1132和RO-66-1168；β-肾上腺素能受体阻断剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；变力性药剂，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻断剂，例如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛固酮受体拮抗剂；以及醛固酮合酶抑制剂。

所述过氧化物酶体增殖物活化受体的激动剂可以是例如非诺贝特，吡格列酮，罗格列酮，tesaglitazar，BMS-298585，L-796449，专利申请WO 2004/103995中具体描述的化合物，即实施例1至35的化合物或权利要求21中具体列出的化合物，或专利申请WO 03/043985中具体描述的化合物，即实施例1至7的化合物或权利要求19中具体列出的化合物，尤其是(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸或其盐。

其他感兴趣的药物可以是例如cenicriviroc、simtuzumab、selonsertib、恩利卡生。

在特定实施方式中，与所述肽相组合使用的一种或多种另外的活性药物可以选自：GLP-1类似物例如利拉鲁肽，奥贝胆酸，格列净，simtuzumab(GS 6624)，cenicriviroc，aramchol，半乳糖凝集素3抑制剂例如GR-MD-02，TGR5激动剂和双重FXR/TGR5激动剂例如INT-777或INT-767，以及恩利卡生。

所述抗炎药剂可以是专业技术人员已知的任何药物，例如包括水杨酸、各种形式的布洛芬和各种形式的萘普生在内的非甾类消炎药(NSAID)，甾类消炎药例如皮质类固醇，抗炎性抗TNFα抗体，及其组合。

所述药物组合物的形式、给药途径、剂量和方案，自然取决于待治疗的病症、疾病的严重程度、患者的年龄、体重和性别等。

本公开的药物或治疗组合物可以被配制成用于局部、口服、肠胃外、鼻内、静脉内、肌肉内、皮下或眼内给药等。

在本公开的药物组合物中使用的肽以治疗有效量存在。

包含所述肽的药物组合物按照本领域技术人员已知的标准制药实践(LippincottWilliams&Wilkins，2000，和《制药技术百科全书》(Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology)，J.Swarbrick和J.C.Boylan主编，1988-1999,Marcel Dekker,纽约)来配制。

一方面，本发明提供了一种稳定制剂，其用于根据本公开所述的包含肽或其盐的药物组合物的肠胃外注射，其中所述肽已被干燥，然后在使用前在溶剂中重构。将所述肽(或者在制剂包含两种或更多种肽的实施方式中，每种所述肽)与非挥发性缓冲液混合，并干燥成干肽粉。适合的缓冲液包括但不限于甘氨酸缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液及其混合物。在一个实施方式中，所述缓冲液是甘氨酸缓冲液。在另一个实施方式中，所述缓冲液是柠檬酸盐缓冲液与磷酸盐缓冲液的混合物。在其中所述制剂包含两种或更多种肽的某些实施方式中，所述第一和第二缓冲液是相同的。在其中所述制剂包含两种或更多种肽的某些实施方式中，所述第一和第二缓冲液是不同的。可选地，根据本公开所述的药物组合物可以在水性状态下储存。如果需要，所述溶液可以含有其他添加剂或赋形剂，它们必须与所述活性成分相容，并且如果它们在冷冻干燥阶段中不被移除，它们也必须与给药途径相容。对于肠胃外给药来说，所述组合物可以真皮内、皮下、肌肉内或静脉内注射。优选地，所述组合物或肽被皮下注射或应该被皮下注射，特别是在脂肪组织中。

放置植入到身体中的微型渗透压泵或其他受控递送装置可能是优选的。优选地，所述肽可以与其他化合物混合，以制造储库型缓慢释放制剂。优选的给药途径是皮下注射，例如通过使用类似于胰岛素笔的一次性或多单元分发装置的皮下注射。所述肽也可以通过允许不使用任何针头的皮下给药的装置来给药，这是一种非侵入性系统。

此外，所述肽可以通过使用任何可用的药物递送系统来给药。具体来说，设想了使用重组人类透明质酸酶rHuPH20来实现和优化皮下药物递送，以用于适合的联合给药疗法。

借助该技术，一些静脉内给药的生物制剂和化合物可以改为皮下或皮肤下给药，潜在地为患者提供更好的体验，并通过减少给药时间、注射疼痛和输液部位反应来提高卫生系统的效率。

在一个实施方式中，本公开的肽可以与其他化合物混合，以制造储库型缓慢释放制剂。然后可以将它皮下注射，以形成缓慢释放储库。

对于口服给药来说，所述组合物可以配制成常规口服剂型，例如片剂，胶囊，粉剂，颗粒剂和液体制剂例如糖浆、酏剂和浓缩滴剂。可以使用无毒固体载体或稀释剂，其包括例如医药级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、镁、碳酸盐等。对于压缩片剂来说，粘合剂也是必需的，其是赋予粉状材料内聚性质的试剂。例如，淀粉、明胶、糖类例如乳糖或右旋糖以及天然或合成树胶，可以用作粘合剂。在片剂中崩解剂也是必需的，以促进片剂的破碎。崩解剂包括淀粉、粘土、纤维素、藻胶、树胶和交联聚合物。此外，片剂中还包含润滑剂和助流剂，以防止片剂材料在制造过程中粘附到表面，并在制造过程中改善粉末材料的流动特性。胶体二氧化硅最常用作助流剂，并且诸如滑石或硬脂酸的化合物最常用作润滑剂。

对于透皮给药来说，所述组合物可以被配制成软膏、霜剂或凝胶形式，并且可以使用适合的渗透剂或去污剂来促进渗透，例如二甲基亚砜、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺。

对于透黏膜给药来说，可以使用鼻喷剂、肺内吸入、直肠或阴道栓剂。在一个实施方式中，本发明可以按照本领域中已知的方法，使用利用肺内药物递送装置给药的干粉或液体制剂，通过肺内途径给药。活性化合物可以通过本领域中已知的方法并入到任何已知的栓剂基料中。此类基料的实例包括可可脂、聚乙二醇(碳蜡)、聚乙烯失水山梨糖醇单硬脂酸酯，以及它们与用于改变熔点或溶解速率的其他相容性材料的混合物。

根据本公开所述的药物组合物可以被配制成在给药后基本上立即或在给药后预定的时间或时间段释放出所述活性药物。

根据本公开所述的药物组合物可以包含与可药用赋形剂和/或载体相结合的一种或多种本公开的肽。这些赋形剂和/或载体根据如上所述的给药形式来选择。

在特定实施方式中，根据本公开所述的药物组合物包含0.01ng至10g之间的本公开的肽。在一个实施方式中，根据本公开所述的药物组合物包含0.1ng至1g之间的本公开的肽。

在本申请中引用的所有参考文献，包括科学文章和摘要、公开的专利申请、授权的专利或任何其他参考文献，都整体通过参考并入本文，包括这些参考文献的所有结果、表格、图和文本。

尽管具有不同的含义，但术语“包含”、“具有”、“由……构成”和“含有”在整个申请中可以彼此代替。

本公开的其他方面和优点将在下面的实施例中描述，所述实施例应该被当作是说明性而不是限制性的。

实施例

实施例1：在原代人类成熟脂肪细胞中ADPIF/PATAS肽对葡萄糖吸收的影响

将人类原代前脂肪细胞在96孔板中培养并分化成成熟人类脂肪细胞。在脂肪生成后培养3周后，将所述脂肪细胞在不含胰岛素的培养基中温育2小时。在这种禁胰岛素2小时后，将培养基换回不含胰岛素的培养基(-INS)或含有胰岛素的培养基(+INS)或含有ADPIF的培养基(PATAS)，与2-DG一起温育30分钟，所述2-DG是Abcam试剂盒中用于确定葡萄糖摄取的葡萄糖类似物。遵照制造商的方案，我们随后在每种条件的8个孔中测量了葡萄糖摄取并计算平均值，然后将其作图在图1中示出的柱状图中，其中误差条表示平均值的标准误差。

实施例2：在阻止高血糖症方面ADPIF/PATAS肽比PATAD肽活性更高

对小鼠注射单剂(每只小鼠25微克)乱序肽或PATAD或ADPIF/PATAS。这些是在DIO葡萄糖耐受不良雄性小鼠中从一系列葡萄糖耐受试验(ipGTT)获得的结果(图2A和B)。

实施例3：ADPIF/PATAS肽提高人类脂肪细胞中的PKC激酶活性并具有剂量响应效果

如图3中所示，我们观察到随着ADPIF/PATAS量的提高PKC活性提高，并且在每孔25ug PATAS下达到与胰岛素相比相近的PKC活性水平。

也试验了来自于PKCα的另外两种肽即ECTMVEKKVLALL和SVEWWAYGLLYEMLA对PKC激酶活性的影响。如图1中所示，两种肽均能够提高人类脂肪细胞中的PKC激酶活性。

此外，确定了所述两种肽对FATP1-6的表达的影响，两种肽均降低脂肪细胞中FATP2的表达(图2)。

实施例4：在已建立的糖尿病小鼠模型(db/db，BKS雄性小鼠)中ADPIF/PATAS肽的效果

如图6A中所示，ADPIF/PATAS肽能够阻止高血糖症。

此外，在这个模型中确定了ADPIF/PATAS肽对脂肪细胞中FATP1-6的表达的影响。ADPIF/PATAS肽能够降低FATP2的表达(图6B)。

在BKS遗传背景的糖尿病小鼠模型上，在db/db中测试了PATAS/ADPIF的活性。喂食饲料饮食的6周龄小鼠接受皮下盐水介质注射或2mg/kg体重的PATAS注射，并且在4天后，ipGTT显示出对PATAS/ADPIF给药做出响应葡萄糖耐受不良的显著改善(图6A)。在随后的3周小鼠每周一次接受PATAS/ADPIF或介质注射，然后是没有任何治疗的4周，同时不断进行监测。然后将所述db/db小鼠安乐死，测量脂肪组织中脂肪酸转运蛋白亚型(Fatp)的表达水平，显示出与对照小鼠相比，PATAS治疗的小鼠的Fatp2表达水平的特异性且显著的下降(图6B)。

实施例5：在Bardet Biedl综合征(BBS)模型中ADPIF/PATAS肽的效果

如文献中所述产生BBS10基因的敲除小鼠模型(Bbs10^-/-)，其自发变得肥胖。在4月龄时，我们在给药PATAS/ADPIF之前对Bbs10^-/-进行了腹膜内葡萄糖耐受试验(ipGTT)，并发现所述Bbs10^-/-小鼠是葡萄糖耐受不良的(图7)，相应的曲线下面积(AUC)为～30000mg/dL.min。同样的小鼠在皮下脂肪组织中接受2mg/kg体重的PATAS，并且在3天后我们进行了ipGTT，并发现所述Bbs10^-/-小鼠表现出改善的葡萄糖耐受(图7)，对应于AUC下降到～16000mg/dL.min。

实施例6：在STAMt小鼠模型中，在5周的每周一次每只小鼠25ug ADPIF/PATAS注射后，ADPIF/PATAS有效地减少糖化白蛋白

糖化白蛋白是用于体内确定高血糖症的发作的公认的可靠参数。因此，我们使用了来自于每周一次用各25ug ADPIF/PATAS注射治疗5周的STAMT小鼠的血浆，并与用盐水注射的对照组进行比较。在ADPIF/PATAS治疗的小鼠中测量到糖化白蛋白的显著下降，证实了ADPIF/PATAS能够改善高血糖症(图8)。

材料和方法

肽序列、合成和溶液制备

PATAD装订肽序列：VECTM-[2-(4-戊烯基)丙氨酸]-EKRVLA-[2-(4-戊烯基)丙氨酸]-LDKPPFLTQLHS(SEQ ID NO：49)

ADPIF/PATAS装订肽序列：

其中

和

带有装订物，其优选分别为2-(7-辛烯基)精氨酸和2-(4-戊烯基)丝氨酸。

其中

和

带有装订物。

其中

和

带有装订物。

所述装订肽以95％的纯度使用。

所有肽在无菌盐水溶液中溶解并稀释。

人类成熟脂肪细胞中的葡萄糖摄取测定法

购买人类白色内脏前脂肪细胞(目录号：C-12732；PromoCell)将所述前脂肪细胞按照制造商的方案接种，并在前脂肪细胞生长培养基(目录号：C-27410；PromoCell)中培养至合生。通过将培养基改变成前脂肪细胞分化培养基(目录号：C-27436；PromoCell)2天，来诱导成脂分化。在所述分化期后，最终将培养基改变成脂肪细胞营养培养基(目录号：C-27438；PromoCell)。对于不含胰岛素的培养来说，将不含胰岛素的脂肪细胞基本培养基(目录号：C-2431；PromoCell)补充5g/L脱氧葡萄糖、8μg/mL d-生物素、400ng/mL地塞米松。在成脂分化后3周，将所述培养的成熟脂肪细胞在没有胰岛素的情况下培养2小时。在这2小时后，将培养基更换成不含胰岛素(-INS)或含有胰岛素(+INS)或不含胰岛素+2,5μL浓度为10μg/μL的测试肽的含有葡萄糖类似物(2-DG)的新鲜培养基，最终总体积为200μL。在温育30分钟后，如来自于Abcam的葡萄糖摄取测定法的可商购试剂盒葡萄糖摄取测定试剂盒(比色法)(目录号：ab136955)的标准方案中所指示的，对所述细胞进行处理。

对于PKC激酶活性测试来说，我们使用采取96孔板或6孔板形式的购自Zenbio的源自于网膜脂肪组织的即用型成熟原代人类脂肪细胞(目录号：OA-1096-3或OA-1006-3)。PKC激酶活性测定试剂盒(目录号：139437)和程序按照制造商的方案使用。

体内小鼠研究

对于使用明显2型糖尿病小鼠的肥胖小鼠模型来说，BKS(D)-Leprdb/J(货号：010803)购自Jax实验室。Bbs10敲除小鼠由Strasbourg的小鼠临床研究所(InstituteMouse Clinic)(ICS)产生，并且以前已在文献中描述。所有小鼠均具有C57/BL6遗传背景。所有动物均饲养在控制温度和湿度的设施中，具有12h光照/12h黑暗循环。BKS(D)-Leprdb/J小鼠用饲料饮食(LM-485；Harlan Teklad Premier Laboratory Diets)喂养，而Bbs敲除小鼠用随意取用的高脂肪/葡萄糖饮食和自来水喂养。对于ipGTT和ipITT来说，在实验开始前将小鼠禁食6小时。通过尾静脉i.v.注射0.75U/kg胰岛素。从尾部采集血液葡萄糖和样品。通过颈椎脱位将小鼠处死。

对于非肥胖STAM小鼠模型研究来说，C57BL/6小鼠(14天妊娠雌性)获自JapanSLC,Inc.(Japan)。在所述研究中使用的所有动物均按照日本药理学会动物使用指南进行饲养和照顾。将动物维持在处于受控的温度(23±2℃)、湿度(45±10％)、光照(12-小时人工光照和黑暗循环：8:00至20:00光照)和空气交换条件下的SPF设施中。动物被饲养在TPX笼(CLEA Japan)中，每笼最多3只小鼠。使用消毒的Paper-Clean(Japan SLC)作为垫料，并且每周更换一次。提供随意取用的灭菌固体60％HFD，其被放置在笼子顶部的金属盖中。从装有橡胶塞和吸管的水瓶提供随意取用的纯水。水瓶每周更换一次，清洗，在高压釜中消毒并重复使用。

小鼠通过耳部穿孔进行标识。每个笼子用特定的识别码标记。通过在出生后2天单次皮下注射200μg链脲佐菌素(STZ，Sigma-Aldrich，USA)溶液，并在4周龄后用高脂肪饮食(HFD，57kcal％脂肪，目录号HFD32，CLEA Japan,Inc.,Japan)，在12只雄性小鼠中诱导NASH。

用于BKS(D)-Leprdb/J货号：010803和Bbs10敲除小鼠的肽的剂量方案

在第0天：将所有小鼠在早晨禁食4小时。在1:00p.m.，对照小鼠接受一次(以克为单位的体重)x10毫升的22％葡萄糖溶液的注射(腹膜后脂肪/皮下注射)。处理过的小鼠用溶解在(以克为单位的体重)x10的22％葡萄糖溶液中的25ug(2,5uL母液)测试肽注射。以每30分钟的时间间隔从尾静脉血测量血液葡萄糖水平并作图，以确定不同治疗对曲线下面积的影响。

用于STAM小鼠模型的肽的剂量方案

所述测试肽是如上所述的ADPIF/PATAS肽。

药物给药途径

将所述肽以每只小鼠100mL的体积皮下给药到脂肪组织中。

实验设计和治疗

研究组

组1：ADPIF/PATAS肽

从4至9周龄，每周一次将6只NASH小鼠在脂肪组织中皮下给药增补有剂量为每只小鼠25mg的ADPIF/PATAS肽的介质。

组2：介质

从4至9周龄，每周一次将6只NASH小鼠在脂肪组织中皮下给药体积为100mL的介质[盐水中的DMSO]。

下表概述了治疗计划：

FATP表达水平

使用RiboPure^TM试剂盒(目录号：AM1924；Ambion)从不同组织和细胞制备总RNA，然后用TURBO DNA-free ^TM(目录号：AM 1907；Ambion)进行DNA酶处理。RNA完整性通过凝胶电泳进行评估，RNA浓度通过Eppendorf Biophotometer Plus和

Tray Cell(目录号：105.810-uvs；Hellma)进行评估。使用BioRadiScript^TM cDNA合成试剂盒(目录号：170-8891；BioRad)将1μg总RNA反转录成cDNA。实时定量聚合酶链反应扩增在BioRad CFX96 TM实时系统中，使用iQ^TM

Green Supermix(目录号：170-8886；BioRAd)和为用于基于SYBR Green的实时PCR的测试靶而优化的引物组进行。对于人类引物来说，使用的所有qPCR引物均购自Biorad验证的MIQE引物组。

血浆生物化学的测量

样品采集

采集血浆样品并储存在-80℃下以备分析。然后将使用来自于这些小鼠的血浆测量糖化白蛋白水平，使用来自于Strasbourg的LS Bio的可商购试剂盒：小鼠糖化白蛋白ELISA试剂盒(夹心ELISA)-LS-F28697。

统计检验

统计分析使用GraphPad Prism 6(GraphPad Software Inc.，USA)上的Student'st-检验来进行。P值<0.05被认为是统计显著的。当单尾t-检验返回P值<0.1时，则假定趋势或倾向。结果被表示为平均值±SD。

序列表

<110> 斯特拉斯堡大学（Université de Strasbourg）等

<120> 用于治疗和预防糖尿病和相关病症的肽

<130> B2918PC

<160> 57

<170> PatentIn 3.5版

<210> 1

<211> 672

<212> PRT

<213> 智人（Homo sapiens）

<400> 1

Met Ala Asp Val Phe Pro Gly Asn Asp Ser Thr Ala Ser Gln Asp Val

1 5 10 15

Ala Asn Arg Phe Ala Arg Lys Gly Ala Leu Arg Gln Lys Asn Val His

20 25 30

Glu Val Lys Asp His Lys Phe Ile Ala Arg Phe Phe Lys Gln Pro Thr

35 40 45

Phe Cys Ser His Cys Thr Asp Phe Ile Trp Gly Phe Gly Lys Gln Gly

50 55 60

Phe Gln Cys Gln Val Cys Cys Phe Val Val His Lys Arg Cys His Glu

65 70 75 80

Phe Val Thr Phe Ser Cys Pro Gly Ala Asp Lys Gly Pro Asp Thr Asp

85 90 95

Asp Pro Arg Ser Lys His Lys Phe Lys Ile His Thr Tyr Gly Ser Pro

100 105 110

Thr Phe Cys Asp His Cys Gly Ser Leu Leu Tyr Gly Leu Ile His Gln

115 120 125

Gly Met Lys Cys Asp Thr Cys Asp Met Asn Val His Lys Gln Cys Val

130 135 140

Ile Asn Val Pro Ser Leu Cys Gly Met Asp His Thr Glu Lys Arg Gly

145 150 155 160

Arg Ile Tyr Leu Lys Ala Glu Val Ala Asp Glu Lys Leu His Val Thr

165 170 175

Val Arg Asp Ala Lys Asn Leu Ile Pro Met Asp Pro Asn Gly Leu Ser

180 185 190

Asp Pro Tyr Val Lys Leu Lys Leu Ile Pro Asp Pro Lys Asn Glu Ser

195 200 205

Lys Gln Lys Thr Lys Thr Ile Arg Ser Thr Leu Asn Pro Gln Trp Asn

210 215 220

Glu Ser Phe Thr Phe Lys Leu Lys Pro Ser Asp Lys Asp Arg Arg Leu

225 230 235 240

Ser Val Glu Ile Trp Asp Trp Asp Arg Thr Thr Arg Asn Asp Phe Met

245 250 255

Gly Ser Leu Ser Phe Gly Val Ser Glu Leu Met Lys Met Pro Ala Ser

260 265 270

Gly Trp Tyr Lys Leu Leu Asn Gln Glu Glu Gly Glu Tyr Tyr Asn Val

275 280 285

Pro Ile Pro Glu Gly Asp Glu Glu Gly Asn Met Glu Leu Arg Gln Lys

290 295 300

Phe Glu Lys Ala Lys Leu Gly Pro Ala Gly Asn Lys Val Ile Ser Pro

305 310 315 320

Ser Glu Asp Arg Lys Gln Pro Ser Asn Asn Leu Asp Arg Val Lys Leu

325 330 335

Thr Asp Phe Asn Phe Leu Met Val Leu Gly Lys Gly Ser Phe Gly Lys

340 345 350

Val Met Leu Ala Asp Arg Lys Gly Thr Glu Glu Leu Tyr Ala Ile Lys

355 360 365

Ile Leu Lys Lys Asp Val Val Ile Gln Asp Asp Asp Val Glu Cys Thr

370 375 380

Met Val Glu Lys Arg Val Leu Ala Leu Leu Asp Lys Pro Pro Phe Leu

385 390 395 400

Thr Gln Leu His Ser Cys Phe Gln Thr Val Asp Arg Leu Tyr Phe Val

405 410 415

Met Glu Tyr Val Asn Gly Gly Asp Leu Met Tyr His Ile Gln Gln Val

420 425 430

Gly Lys Phe Lys Glu Pro Gln Ala Val Phe Tyr Ala Ala Glu Ile Ser

435 440 445

Ile Gly Leu Phe Phe Leu His Lys Arg Gly Ile Ile Tyr Arg Asp Leu

450 455 460

Lys Leu Asp Asn Val Met Leu Asp Ser Glu Gly His Ile Lys Ile Ala

465 470 475 480

Asp Phe Gly Met Cys Lys Glu His Met Met Asp Gly Val Thr Thr Arg

485 490 495

Thr Phe Cys Gly Thr Pro Asp Tyr Ile Ala Pro Glu Ile Ile Ala Tyr

500 505 510

Gln Pro Tyr Gly Lys Ser Val Asp Trp Trp Ala Tyr Gly Val Leu Leu

515 520 525

Tyr Glu Met Leu Ala Gly Gln Pro Pro Phe Asp Gly Glu Asp Glu Asp

530 535 540

Glu Leu Phe Gln Ser Ile Met Glu His Asn Val Ser Tyr Pro Lys Ser

545 550 555 560

Leu Ser Lys Glu Ala Val Ser Val Cys Lys Gly Leu Met Thr Lys His

565 570 575

Pro Ala Lys Arg Leu Gly Cys Gly Pro Glu Gly Glu Arg Asp Val Arg

580 585 590

Glu His Ala Phe Phe Arg Arg Ile Asp Trp Glu Lys Leu Glu Asn Arg

595 600 605

Glu Ile Gln Pro Pro Phe Lys Pro Lys Val Cys Gly Lys Gly Ala Glu

610 615 620

Asn Phe Asp Lys Phe Phe Thr Arg Gly Gln Pro Val Leu Thr Pro Pro

625 630 635 640

Asp Gln Leu Val Ile Ala Asn Ile Asp Gln Ser Asp Phe Glu Gly Phe

645 650 655

Ser Tyr Val Asn Pro Gln Phe Val His Pro Ile Leu Gln Ser Ala Val

660 665 670

<210> 2

<211> 257

<212> PRT

<213> 智人（Homo sapiens）

<400> 2

Phe Asn Phe Leu Met Val Leu Gly Lys Gly Ser Phe Gly Lys Val Met

1 5 10 15

Leu Ala Asp Arg Lys Gly Thr Glu Glu Leu Tyr Ala Ile Lys Ile Leu

20 25 30

Lys Lys Asp Val Val Ile Gln Asp Asp Asp Val Glu Cys Thr Met Val

35 40 45

Glu Lys Arg Val Leu Ala Leu Leu Asp Lys Pro Pro Phe Leu Thr Gln

50 55 60

Leu His Ser Cys Phe Gln Thr Val Asp Arg Leu Tyr Phe Val Met Glu

65 70 75 80

Tyr Val Asn Gly Gly Asp Leu Met Tyr His Ile Gln Gln Val Gly Lys

85 90 95

Phe Lys Glu Pro Gln Ala Val Phe Tyr Ala Ala Glu Ile Ser Ile Gly

100 105 110

Leu Phe Phe Leu His Lys Arg Gly Ile Ile Tyr Arg Asp Leu Lys Leu

115 120 125

Asp Asn Val Met Leu Asp Ser Glu Gly His Ile Lys Ile Ala Asp Phe

130 135 140

Gly Met Cys Lys Glu His Met Met Asp Gly Val Thr Thr Arg Thr Phe

145 150 155 160

Cys Gly Thr Pro Asp Tyr Ile Ala Pro Glu Ile Ile Ala Tyr Gln Pro

165 170 175

Tyr Gly Lys Ser Val Asp Trp Trp Ala Tyr Gly Val Leu Leu Tyr Glu

180 185 190

Met Leu Ala Gly Gln Pro Pro Phe Asp Gly Glu Asp Glu Asp Glu Leu

195 200 205

Phe Gln Ser Ile Met Glu His Asn Val Ser Tyr Pro Lys Ser Leu Ser

210 215 220

Lys Glu Ala Val Ser Val Cys Lys Gly Leu Met Thr Lys His Pro Ala

225 230 235 240

Lys Arg Leu Gly Cys Gly Pro Glu Gly Glu Arg Asp Val Arg Glu His

245 250 255

Ala

<210> 3

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> αPKC的激酶结构域的区段

<400> 3

Val Glu Cys Thr Met Val Glu Lys Arg Val Leu Ala

1 5 10

<210> 4

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> αPKC的激酶结构域的区段

<400> 4

Leu Met Tyr His Ile Gln Gln Val

1 5

<210> 5

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> αPKC的激酶结构域的区段

<400> 5

Pro Glu Ile Ile

1

<210> 6

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> αPKC的激酶结构域的区段

<400> 6

Ser Val Asp Trp Trp Ala Tyr Gly Val Leu Leu Tyr Glu Met Leu Ala

1 5 10 15

<210> 7

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> αPKC的激酶结构域的区段

<400> 7

Glu Asp Glu Asp Glu Leu Phe Gln Ser Ile Met Glu

1 5 10

<210> 8

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> αPKC的激酶结构域的区段

<400> 8

Gly Glu Arg Asp Val Arg Glu

1 5

<210> 9

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 突变的αPKC的激酶结构域的区段

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (5)..(5)

<223> Xaa是除了R、M和P之外的任何氨基酸

<400> 9

Val Glu Cys Thr Xaa Val Glu Lys Arg Val Leu Ala

1 5 10

<210> 10

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 突变的αPKC的激酶结构域的区段

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (9)..(9)

<223> Xaa是除了M、P和R之外的任何氨基酸

<400> 10

Val Glu Cys Thr Met Val Glu Lys Xaa Val Leu Ala

1 5 10

<210> 11

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 突变的αPKC的激酶结构域的区段

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (5)..(5)

<223> Xaa是除了M、P和R之外的任何氨基酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (9)..(9)

<223> Xaa是除了M、P和R之外的任何氨基酸

<400> 11

Val Glu Cys Thr Xaa Val Glu Lys Xaa Val Leu Ala

1 5 10

<210> 12

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 突变的αPKC的激酶结构域的区段

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Xaa是除了M、P和R之外的任何氨基酸

<400> 12

Leu Xaa Tyr His Ile Gln Gln Val

1 5

<210> 13

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 突变的αPKC的激酶结构域的区段

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (14)..(14)

<223> Xaa是除了M、P和R之外的任何氨基酸

<400> 13

Ser Val Asp Trp Trp Ala Tyr Gly Val Leu Leu Tyr Glu Xaa Leu Ala

1 5 10 15

<210> 14

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 突变的αPKC的激酶结构域的区段

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (11)..(11)

<223> Xaa是除了M、P和R之外的任何氨基酸

<400> 14

Glu Asp Glu Asp Glu Leu Phe Gln Ser Ile Xaa Glu

1 5 10

<210> 15

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 突变的αPKC的激酶结构域的区段

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (3)..(3)

<223> Xaa是除了M、P和R之外的任何氨基酸

<400> 15

Gly Glu Xaa Asp Val Arg Glu

1 5

<210> 16

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 突变的αPKC的激酶结构域的区段

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> Xaa是除了M、P和R之外的任何氨基酸

<400> 16

Gly Glu Arg Asp Val Xaa Glu

1 5

<210> 17

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 突变的αPKC的激酶结构域的区段

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (3)..(3)

<223> Xaa是除了M、P和R之外的任何氨基酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> Xaa是除了M、P和R之外的任何氨基酸

<400> 17

Gly Glu Xaa Asp Val Xaa Glu

1 5

<210> 18

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 突变的αPKC的激酶结构域的区段

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> Xaa是除了M、P和R之外的任何氨基酸

<400> 18

Xaa Glu Ile Ile

1

<210> 19

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 突变的αPKC的激酶结构域的区段

<400> 19

Val Glu Cys Thr Thr Val Glu Lys Glu Val Leu Ala

1 5 10

<210> 20

<211> 25

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 突变的αPKC的激酶结构域的区段

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (5)..(5)

<223> Xaa是除了M、P和R之外的任何氨基酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (9)..(9)

<223> Xaa是除了M、P和R之外的任何氨基酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (17)..(18)

<223> Xaa是除了M、P和R之外的任何氨基酸

<400> 20

Val Glu Cys Thr Xaa Val Glu Lys Xaa Val Leu Ala Leu Leu Asp Lys

1 5 10 15

Xaa Xaa Phe Leu Thr Gln Leu His Ser

20 25

<210> 21

<211> 25

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 突变的αPKC的激酶结构域的区段

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (17)..(18)

<223> Xaa是除了M、P和R之外的任何氨基酸

<400> 21

Val Glu Cys Thr Met Val Glu Lys Arg Val Leu Ala Leu Leu Asp Lys

1 5 10 15

Xaa Xaa Phe Leu Thr Gln Leu His Ser

20 25

<210> 22

<211> 25

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 突变的αPKC的激酶结构域的区段

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (5)..(5)

<223> Xaa是除了M、P和R之外的任何氨基酸

<400> 22

Val Glu Cys Thr Xaa Val Glu Lys Arg Val Leu Ala Leu Leu Asp Lys

1 5 10 15

Pro Pro Phe Leu Thr Gln Leu His Ser

20 25

<210> 23

<211> 25

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 突变的αPKC的激酶结构域的区段

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (9)..(9)

<223> Xaa是除了M、P和R之外的任何氨基酸

<400> 23

Val Glu Cys Thr Met Val Glu Lys Xaa Val Leu Ala Leu Leu Asp Lys

1 5 10 15

Pro Pro Phe Leu Thr Gln Leu His Ser

20 25

<210> 24

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 突变的αPKC的激酶结构域的区段

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> Xaa是适合于装订的任何氨基酸衍生物

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (13)..(13)

<223> Xaa是适合于装订的任何氨基酸衍生物

<400> 24

Val Glu Cys Thr Met Xaa Glu Lys Arg Val Leu Ala Xaa

1 5 10

<210> 25

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 突变的αPKC的激酶结构域的区段

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (5)..(5)

<223> Xaa是除了M、P和R之外的任何氨基酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> Xaa是适合于装订的任何氨基酸衍生物

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (13)..(13)

<223> Xaa是适合于装订的任何氨基酸衍生物

<400> 25

Val Glu Cys Thr Xaa Xaa Glu Lys Arg Val Leu Ala Xaa

1 5 10

<210> 26

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 突变的αPKC的激酶结构域的区段

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> Xaa是适合于装订的任何氨基酸衍生物

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (9)..(9)

<223> Xaa是除了M、P和R之外的任何氨基酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (13)..(13)

<223> Xaa是适合于装订的任何氨基酸衍生物

<400> 26

Val Glu Cys Thr Met Xaa Glu Lys Xaa Val Leu Ala Xaa

1 5 10

<210> 27

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 突变的αPKC的激酶结构域的区段

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (5)..(5)

<223> Xaa是除了M、P和R之外的任何氨基酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> Xaa是适合于装订的任何氨基酸衍生物

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (9)..(9)

<223> Xaa是除了M、P和R之外的任何氨基酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (13)..(13)

<223> Xaa是适合于装订的任何氨基酸衍生物

<400> 27

Val Glu Cys Thr Xaa Xaa Glu Lys Xaa Val Leu Ala Xaa

1 5 10

<210> 28

<211> 25

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 突变的αPKC的激酶结构域的区段

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (5)..(5)

<223> Xaa是除了M、P和R之外的任何氨基酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> Xaa是适合于装订的任何氨基酸衍生物

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (9)..(9)

<223> Xaa是除了M、P和R之外的任何氨基酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (13)..(13)

<223> Xaa是适合于装订的任何氨基酸衍生物

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (17)..(18)

<223> Xaa是除了M、P和R之外的任何氨基酸

<400> 28

Val Glu Cys Thr Xaa Xaa Glu Lys Xaa Val Leu Ala Xaa Leu Asp Lys

1 5 10 15

Xaa Xaa Phe Leu Thr Gln Leu His Ser

20 25

<210> 29

<211> 25

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 突变的αPKC的激酶结构域的区段

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> Xaa是适合于装订的任何氨基酸衍生物

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (13)..(13)

<223> Xaa是适合于装订的任何氨基酸衍生物

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (17)..(18)

<223> Xaa是除了M、P和R之外的任何氨基酸

<400> 29

Val Glu Cys Thr Met Xaa Glu Lys Arg Val Leu Ala Xaa Leu Asp Lys

1 5 10 15

Xaa Xaa Phe Leu Thr Gln Leu His Ser

20 25

<210> 30

<211> 25

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 突变的αPKC的激酶结构域的区段

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (5)..(5)

<223> Xaa是除了M、P和R之外的任何氨基酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> Xaa是适合于装订的任何氨基酸衍生物

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (13)..(13)

<223> Xaa是适合于装订的任何氨基酸衍生物

<400> 30

Val Glu Cys Thr Xaa Xaa Glu Lys Arg Val Leu Ala Xaa Leu Asp Lys

1 5 10 15

Pro Pro Phe Leu Thr Gln Leu His Ser

20 25

<210> 31

<211> 25

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 突变的αPKC的激酶结构域的区段

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> Xaa是适合于装订的任何氨基酸衍生物

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (9)..(9)

<223> Xaa是除了M、P和R之外的任何氨基酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (13)..(13)

<223> Xaa是适合于装订的任何氨基酸衍生物

<400> 31

Val Glu Cys Thr Met Xaa Glu Lys Xaa Val Leu Ala Xaa Leu Asp Lys

1 5 10 15

Pro Pro Phe Leu Thr Gln Leu His Ser

20 25

<210> 32

<211> 25

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 突变的αPKC的激酶结构域的区段

<400> 32

Val Glu Cys Thr Thr Arg Glu Lys Glu Val Leu Ala Ser Leu Asp Lys

1 5 10 15

Ala Ala Phe Leu Thr Gln Leu His Ser

20 25

<210> 33

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 蛋白质转导结构域

<400> 33

Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg

1 5

<210> 34

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 蛋白质转导结构域

<400> 34

Arg Arg Pro Arg Arg Pro Arg Arg Pro Arg Arg Pro Arg Arg Pro

1 5 10 15

<210> 35

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 穿透肽

<400> 35

Arg Gln Ile Lys Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met Lys Trp Lys Lys

1 5 10 15

<210> 36

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> HIV-tat

<400> 36

Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg

1 5 10

<210> 37

<211> 20

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 引物

<400> 37

tgctttggtt tctgggactt 20

<210> 38

<211> 20

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 引物

<400> 38

gctctagccg aacacgaatc 20

<210> 39

<211> 22

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 引物

<400> 39

tggacaaagt agacggagtg tc 22

<210> 40

<211> 20

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 引物

<400> 40

tagcaaggcc tgtcccatac 20

<210> 41

<211> 20

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 引物

<400> 41

tgagaacttg ccaccgtatg 20

<210> 42

<211> 20

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 引物

<400> 42

ggcaggtagg cccctatatc 20

<210> 43

<211> 20

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 引物

<400> 43

gtttcatccg ggtcttcatc 20

<210> 44

<211> 20

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 引物

<400> 44

gtgtctgtgc cctcgaaaat 20

<210> 45

<211> 20

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 引物

<400> 45

aagttctctg cctcccgatt 20

<210> 46

<211> 20

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 引物

<400> 46

caaagcgttg ctggaagttt 20

<210> 47

<211> 20

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 引物

<400> 47

tcgattccct cctacactgc 20

<210> 48

<211> 20

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 引物

<400> 48

ttggtggtac tggctcatca 20

<210> 49

<211> 25

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> PATAD

<400> 49

Val Glu Cys Thr Met Ala Glu Lys Arg Val Leu Ala Ala Leu Asp Lys

1 5 10 15

Pro Pro Phe Leu Thr Gln Leu His Ser

20 25

<210> 50

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工的

<220>

<223> αPKC的激酶结构域的区段

<400> 50

Glu Cys Thr Met Val Glu Lys Lys Val Leu Ala Leu Leu

1 5 10

<210> 51

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工的

<220>

<223> 突变的αPKC的激酶结构域的区段

<400> 51

Ser Val Glu Trp Trp Ala Tyr Gly Leu Leu Tyr Glu Met Leu Ala

1 5 10 15

<210> 52

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工的

<220>

<223> 突变的αPKC的激酶结构域的区段

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (3)..(3)

<223> Xaa是除了M、P和R之外的任何氨基酸

<400> 52

Ser Val Xaa Trp Trp Ala Tyr Gly Leu Leu Tyr Glu Met Leu Ala

1 5 10 15

<210> 53

<211> 24

<212> PRT

<213> 人工的

<220>

<223> 突变的αPKC的激酶结构域的区段

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> Xaa是适合于装订的任何氨基酸衍生物

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (13)..(13)

<223> Xaa是适合于装订的任何氨基酸衍生物

<400> 53

Val Glu Cys Thr Thr Xaa Glu Lys Glu Val Leu Ala Xaa Leu Asp Lys

1 5 10 15

Ala Ala Phe Leu Thr Gln His Ser

20

<210> 54

<211> 19

<212> PRT

<213> 人工的

<220>

<223> 突变的αPKC的激酶结构域的区段

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> Xaa是适合于装订的任何氨基酸衍生物

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (13)..(13)

<223> Xaa是适合于装订的任何氨基酸衍生物

<400> 54

Val Glu Cys Thr Thr Xaa Glu Lys Glu Val Leu Ala Xaa Leu Asp Lys

1 5 10 15

Ala Ala Phe

<210> 55

<211> 19

<212> PRT

<213> 人工的

<220>

<223> 突变的αPKC的激酶结构域的区段

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> Xaa是适合于装订的任何氨基酸衍生物

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (13)..(13)

<223> Xaa是适合于装订的任何氨基酸衍生物

<400> 55

Val Glu Gly Thr Thr Xaa Glu Lys Glu Val Leu Ala Xaa Leu Asp Lys

1 5 10 15

Ala Ala Phe

<210> 56

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工的

<220>

<223> 突变的αPKC的激酶结构域的区段

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (4)..(4)

<223> Xaa是适合于装订的任何氨基酸衍生物

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> Xaa可以是任何天然存在的氨基酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (12)..(12)

<223> Xaa是适合于装订的任何氨基酸衍生物

<400> 56

Glu Cys Thr Thr Xaa Glu Lys Glu Val Leu Ala Xaa Leu

1 5 10

<210> 57

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工的

<220>

<223> 突变的αPKC的激酶结构域的区段

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (4)..(4)

<223> Xaa是适合于装订的任何氨基酸衍生物

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> Xaa可以是任何天然存在的氨基酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (12)..(12)

<223> Xaa是适合于装订的任何氨基酸衍生物

<400> 57

Glu Cys Thr Met Xaa Glu Lys Lys Val Leu Ala Xaa Leu

1 5 10

Claims (16)

1.一种用于治疗糖尿病和相关病症的肽，所述糖尿病和相关病症选自I型糖尿病、II型糖尿病、胰岛素抗性、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病、高血糖症、肥胖症、高胰岛素血症和Bardet Biedl综合征，其中：

-所述肽能够降低脂肪组织中的FATP2表达；

-所述肽不同时包含一个甲硫氨酸、一个脯氨酸和一个精氨酸；

-所述肽采取螺旋、优选为α螺旋的二级结构；并且

-所述肽包含αPKC(α蛋白激酶C)的激酶结构域的至少5个连续残基；

-所述肽具有5至60个氨基酸的长度；并且

-所述肽序列在所述PKC的激酶结构域区段的序列中可以包含1至5个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰。

2.根据权利要求1所述的用途的肽，其中所述肽通过化学交联进行修饰。

3.根据权利要求1或2所述的用途的肽，其中所述肽具有至少5个氨基酸且小于40个氨基酸的长度，优选地至少5个氨基酸且小于30个氨基酸、更优选地至少5个氨基酸且小于25个氨基酸的长度。

4.根据权利要求1至3中的任一项所述的用途的肽，其中所述肽能够减少或阻止ALMS1与αPKC之间的相互作用。

5.根据权利要求1-4中的任一项所述的用途的肽，其中所述肽序列包含下述序列之一：VECTMVEKRVLA(SEQ ID NO：3)，其任选地包含1至5个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；VECTXVEKRVLA(SEQ ID NO：9)，其任选地包含1至5个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；VECTMVEKXVLA(SEQ ID NO：10)，其任选地包含1至5个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；VECTXVEKXVLA(SEQ ID NO：11)，其任选地包含1至5个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；LMYHIQQV(SEQ ID NO：4)，其任选地包含1至3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；LXYHIQQV(SEQ ID NO：12)，其任选地包含1至3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；LDN；SVDWWAYGVLLYEMLA(SEQ ID NO：6)，其任选地包含1至5个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；SVDWWAYGVLLYEXLA(SEQ ID NO：13)，其任选地包含1至5个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；SVXWWAYGLLYEMLA(SEQ ID NO：52)，其任选地包含1至5个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；EDEDELFQSIME(SEQ ID NO：7)，其任选地包含1至5个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；EDEDELFQSIXE(SEQ ID NO：14)，其任选地包含1至5个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；GERDVRE(SEQ ID NO：8)，其任选地包含1至3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；GEXDVRE(SEQ ID NO：15)，其任选地包含1至3个替换、缺失、添加及其混合物；GERDVXE(SEQ ID NO：16)，其任选地包含1至3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；GEXDVXE(SEQ ID NO：17)，其任选地包含1至3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；LDN；AFF；PDY；XDY；PEII(SEQ ID NO：5)；XEII(SEQ ID NO：18)；PAK；XAK；其中X是除了M、P和R之外的任何氨基酸。

6.根据权利要求5所述的用途的肽，其中所述肽序列包含下述序列之一：VECTMVEKRVLA(SEQ ID NO：3)，其任选地包含1至5个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；VECTXVEKRVLA(SEQ ID NO：9)，其任选地包含1至5个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；VECTMVEKXVLA(SEQ ID NO：10)，其任选地包含1至5个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；VECTXVEKXVLA(SEQ ID NO：11)，其任选地包含1至5个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；SVDWWAYGVLLYEMLA(SEQ ID NO：6)，其任选地包含1至5个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；SVDWWAYGVLLYEXLA(SEQ ID NO：13)，其任选地包含1至5个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；或SVXWWAYGLLYEMLA(SEQ ID NO：52)，其任选地包含1至5个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰，其中X是除了M、P和R之外的任何氨基酸。

7.根据权利要求1-4中的任一项所述的用途的肽，其中所述肽序列包含下述序列之一：VECTMVEKRVLA(SEQ ID NO：3)；VECTXVEKRVLA(SEQ ID NO：9)；VECTMVEKXVLA(SEQ ID NO：10)；VECTXVEKXVLA(SEQ ID NO：11)；LMYHIQQV(SEQ ID NO：4)；LXYHIQQV(SEQ ID NO：12)；SVDWWAYGVLLYEMLA(SEQ ID NO：6)；SVDWWAYGVLLYEXLA(SEQ ID NO：13)；EDEDELFQSIME(SEQID NO：7)；EDEDELFQSIXE(SEQ ID NO：14)；GERDVRE(SEQ ID NO：8)；GEXDVRE(SEQ ID NO：15)；GERDVXE(SEQ ID NO：16)；GEXDVXE(SEQ ID NO：17)；其中X是除了M、P和R之外的任何氨基酸。

8.根据权利要求7所述的用途的肽，其中所述肽序列包含下述序列之一：VECTMVEKRVLA(SEQ ID NO：3)；VECTXVEKRVLA(SEQ ID NO：9)；VECTMVEKXVLA(SEQ ID NO：10)；VECTXVEKXVLA(SEQ ID NO：11)；SVDWWAYGVLLYEMLA(SEQ ID NO：6)；SVDWWAYGVLLYEXLA(SEQID NO：13)；或SVXWWAYGLLYEMLA(SEQ ID NO：52)，其中X是除了M、P和R之外的任何氨基酸。

9.根据权利要求1-4中的任一项所述的用途的肽，其中所述肽序列包含下述序列中的至少一者、基本上由其构成或由其构成：

a)VECTXVEKXVLALLDKXXFLTQLHS(SEQ ID NO：20)，其中X是除了M、P和R之外的任何氨基酸，该序列任选地包含1至5个或1至3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；

b)VECTMVEKRVLALLDKXXFLTQLHS(SEQ ID NO：21)，其中X是除了M、P和R之外的任何氨基酸，该序列任选地包含1至5个或1至3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；

c)VECTXVEKRVLALLDKPPFLTQLHS(SEQ ID NO：22)，其中X是除了M、P和R之外的任何氨基酸，该序列任选地包含1至5个或1至3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；

d)VECTMVEKXVLALLDKPPFLTQLHS(SEQ ID NO：23)，其中X是除了M、P和R之外的任何氨基酸，该序列任选地包含1至5个或1至3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰；和

e)包含a)至d)的任何序列的至少5至25个连续残基的任何区段的序列的肽。

10.根据权利要求1-7中的任一项所述的用途的肽，其中所述肽序列包含下述序列之一、基本上由其构成或由其构成：

VECTMXEKRVLAX(SEQ ID NO：24)

VECTXXEKRVLAX(SEQ ID NO：25)

VECTMXEKXVLAX(SEQ ID NO：26)

VECTXXEKXVLAX(SEQ ID NO：27)

VECTXXEKXVLAXLDKXXFLTQLHS(SEQ ID NO：28)

VECTMXEKRVLAXLDKXXFLTQLHS(SEQ ID NO：29)

VECTXXEKRVLAXLDKPPFLTQLHS(SEQ ID NO：30)

VECTMXEKXVLAXLDKPPFLTQLHS(SEQ ID NO：31)

VECTTXEKEVLAXLDKAAFLTQHS(SEQ ID NO：53)

VECTTXEKEVLAXLDKAAF(SEQ ID NO：54)

VEGTTXEKEVLAXLDKAAF(SEQ ID NO：55)和

ECTTXEKEVLAXL(SEQ ID NO 56)

ECTMXEKKVLAXL(SEQ ID NO 57)

其中粗体并带下划线的残基X带有装订物，并且是适合于装订的任何氨基酸衍生物；并且

其中X是除了M、P和R之外的任何氨基酸，

其中该序列任选地具有1至5个或1至3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰。

11.根据权利要求5-8中的任一项所述的用途的肽，其中X是有利于α-螺旋二级结构的氨基酸或选自A、D、N、C、G、Q、E、H、L、K、F、S、W和Y的氨基酸或选自A、D、N、G、Q、E、H、L、K、F、S、W和Y的氨基酸。

12.根据权利要求1-11中的任一项所述的用途的肽，其中所述PKC是SEQ ID NO：1的αPKC。

13.根据权利要求10所述的用途的肽，其中第一个粗体且带下划线的X是R，并且第二个粗体且带下划线的X是S，并且所述R和S带有装订物。

14.根据权利要求1-13中的任一项所述的用途的肽，其中所述肽序列包含

VECTTREKEVLASLDKAAFLTQLHS(SEQ ID NO：32)

其中R和S带有装订物；

其中所述肽任选地还包含1至5个或1至3个选自替换、缺失、添加及其混合物的氨基酸修饰。

15.根据权利要求13或14所述的用途的肽，其包含2-(7-辛烯基)精氨酸和2-(4-戊烯基)丝氨酸。

16.根据权利要求1-15中的任一项所述的用途的肽，其中所述肽与一种或多种另外的活性药物相组合使用，所述另外的活性药物优选地选自抗糖尿病药物、降血脂药剂、抗肥胖药剂、抗高血压药剂、抗脂肪变性药物、抗炎药剂和过氧化物酶体增殖物活化受体的激动剂。

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