EA045484B1 - Пептиды для лечения и профилактики неалкогольной жировой болезни печени и фиброза - Google Patents
Пептиды для лечения и профилактики неалкогольной жировой болезни печени и фиброза Download PDFInfo
- Publication number
- EA045484B1 EA045484B1 EA202091461 EA045484B1 EA 045484 B1 EA045484 B1 EA 045484B1 EA 202091461 EA202091461 EA 202091461 EA 045484 B1 EA045484 B1 EA 045484B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- peptide
- seq
- amino acid
- fibrosis
- liver
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 239
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 title claims description 102
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 title description 145
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title description 103
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 title description 49
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 47
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 253
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 142
- 238000012217 deletion Methods 0.000 claims description 133
- 230000037430 deletion Effects 0.000 claims description 133
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims description 133
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims description 133
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 131
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 120
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 120
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 108
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 claims description 44
- 102100023048 Very long-chain acyl-CoA synthetase Human genes 0.000 claims description 25
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 18
- 102100032360 Alstrom syndrome protein 1 Human genes 0.000 claims description 16
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 16
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 16
- 101000797795 Homo sapiens Alstrom syndrome protein 1 Proteins 0.000 claims description 16
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 16
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 13
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 11
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 10
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 10
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 7
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims description 5
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 claims description 3
- 108700043304 PKC-3 Proteins 0.000 claims description 2
- 101100181137 Caenorhabditis elegans pkc-3 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100269980 Drosophila melanogaster aPKC gene Proteins 0.000 claims 1
- 101000685652 Homo sapiens Very long-chain acyl-CoA synthetase Proteins 0.000 claims 1
- 238000013231 NASH rodent model Methods 0.000 claims 1
- 238000013424 sirius red staining Methods 0.000 claims 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 241
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 240
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 73
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 55
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 54
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 53
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 50
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 35
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 31
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 30
- 102100021948 Lysyl oxidase homolog 2 Human genes 0.000 description 28
- 101710183215 Lysyl oxidase homolog 2 Proteins 0.000 description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 description 27
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 25
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 25
- 101710204517 Very long-chain acyl-CoA synthetase Proteins 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 23
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 20
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 20
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 20
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 19
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 19
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 19
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 16
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 16
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 16
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 16
- 208000018191 liver inflammation Diseases 0.000 description 16
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 15
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 14
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 13
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 13
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 13
- 206010034665 Peritoneal fibrosis Diseases 0.000 description 12
- 206010058029 Arthrofibrosis Diseases 0.000 description 11
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 11
- 102000013948 Fatty acid-binding protein 4 Human genes 0.000 description 11
- 108050003772 Fatty acid-binding protein 4 Proteins 0.000 description 11
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 11
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 11
- 206010072877 Intestinal fibrosis Diseases 0.000 description 11
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 11
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 11
- 230000009787 cardiac fibrosis Effects 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 11
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 11
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 11
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 11
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 11
- 206010054793 Arterial fibrosis Diseases 0.000 description 10
- 208000014919 IgG4-related retroperitoneal fibrosis Diseases 0.000 description 10
- 102100023111 Long-chain fatty acid transport protein 1 Human genes 0.000 description 10
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 10
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 10
- 206010038979 Retroperitoneal fibrosis Diseases 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 10
- -1 arginine or lysine Chemical class 0.000 description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 10
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 10
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 10
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 10
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 10
- 101000685655 Homo sapiens Long-chain fatty acid transport protein 1 Proteins 0.000 description 9
- 206010038748 Restrictive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 9
- 201000010048 endomyocardial fibrosis Diseases 0.000 description 9
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 8
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 7
- 230000004132 lipogenesis Effects 0.000 description 7
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 6
- 102000000452 Acetyl-CoA carboxylase Human genes 0.000 description 6
- 108010016219 Acetyl-CoA carboxylase Proteins 0.000 description 6
- 108010018763 Biotin carboxylase Proteins 0.000 description 6
- IBUKGIWEJUBBMH-QMMMGPOBSA-N C(CCC=C)[C@](N)(CO)C(=O)O Chemical compound C(CCC=C)[C@](N)(CO)C(=O)O IBUKGIWEJUBBMH-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- KNORNKOESSOTST-AWEZNQCLSA-N C(CCCCCC=C)[C@](N)(CCCNC(N)=N)C(=O)O Chemical compound C(CCCCCC=C)[C@](N)(CCCNC(N)=N)C(=O)O KNORNKOESSOTST-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 6
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 6
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 6
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 6
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 6
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 6
- 201000005932 Alstrom Syndrome Diseases 0.000 description 5
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 5
- 108070000009 Free fatty acid receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 5
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- SPJFYYJXNPEZDW-FTJOPAKQSA-N 1-linoleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C SPJFYYJXNPEZDW-FTJOPAKQSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 4
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 4
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 4
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 4
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 4
- 101800005149 Peptide B Proteins 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 4
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 4
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 4
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 4
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 4
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 108010091748 peptide A Proteins 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JWZFECWHKQLRGK-LLVKDONJSA-N (2r)-2-amino-2-methyldec-9-enoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@](N)(C)CCCCCCC=C JWZFECWHKQLRGK-LLVKDONJSA-N 0.000 description 3
- AERCCJGORROTKW-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-amino-2-methylhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@](N)(C)CCCC=C AERCCJGORROTKW-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IGRCWJPBLWGNPX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-n-(4-chlorophenyl)-n,5-dimethyl-1,2-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N(C)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl IGRCWJPBLWGNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100038495 Bile acid receptor Human genes 0.000 description 3
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100025353 G-protein coupled bile acid receptor 1 Human genes 0.000 description 3
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 101000603876 Homo sapiens Bile acid receptor Proteins 0.000 description 3
- 101000857733 Homo sapiens G-protein coupled bile acid receptor 1 Proteins 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 3
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 3
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100024924 Protein kinase C alpha type Human genes 0.000 description 3
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 3
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 3
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 3
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 2
- SHKXZIQNFMOPBS-OOMQYRRCSA-N (4r)-4-[(3s,5s,7r,8r,9s,10s,12s,13r,14s,17r)-7,12-dihydroxy-3-(icosanoylamino)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoic acid Chemical compound O[C@H]1C[C@@H]2[C@@]3(C)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C[C@H]3C[C@@H](O)[C@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CCC(O)=O)[C@]21C SHKXZIQNFMOPBS-OOMQYRRCSA-N 0.000 description 2
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150005161 ALMS1 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100022089 Acyl-[acyl-carrier-protein] hydrolase Human genes 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023109 Bile acyl-CoA synthetase Human genes 0.000 description 2
- 239000011547 Bouin solution Substances 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- 102000012336 Cholesterol Ester Transfer Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010061846 Cholesterol Ester Transfer Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 2
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 2
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 2
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100021977 Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Human genes 0.000 description 2
- 108050004000 Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Proteins 0.000 description 2
- 101150003888 FASN gene Proteins 0.000 description 2
- 108010055870 Fatty Acid Transport Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000000476 Fatty Acid Transport Proteins Human genes 0.000 description 2
- 102100026148 Free fatty acid receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710142060 Free fatty acid receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100040133 Free fatty acid receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710142059 Free fatty acid receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100040134 Free fatty acid receptor 4 Human genes 0.000 description 2
- 101710142055 Free fatty acid receptor 4 Proteins 0.000 description 2
- 102000001267 GSK3 Human genes 0.000 description 2
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101100162491 Homo sapiens ALMS1 gene Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023117 Long-chain fatty acid transport protein 6 Human genes 0.000 description 2
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 101150020891 PRKCA gene Proteins 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- 101710109947 Protein kinase C alpha type Proteins 0.000 description 2
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 2
- 208000032056 Radiation Fibrosis Syndrome Diseases 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150115425 Slc27a2 gene Proteins 0.000 description 2
- 101150034381 Slc27a5 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100023047 Solute carrier family 27 member 3 Human genes 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 2
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000003367 anti-collagen effect Effects 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- PNDKCRDVVKJPKG-WHERJAGFSA-N cenicriviroc Chemical compound C1=CC(OCCOCCCC)=CC=C1C1=CC=C(N(CC(C)C)CCC\C(=C/2)C(=O)NC=3C=CC(=CC=3)[S@@](=O)CC=3N(C=NC=3)CCC)C\2=C1 PNDKCRDVVKJPKG-WHERJAGFSA-N 0.000 description 2
- 229950011033 cenicriviroc Drugs 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 2
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 2
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 2
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 210000001596 intra-abdominal fat Anatomy 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 102000004311 liver X receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000865 liver X receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000012317 liver biopsy Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 229960001601 obeticholic acid Drugs 0.000 description 2
- ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N obeticholic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCC(O)=O)CC[C@H]21 ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002307 peroxisome proliferator activated receptor agonist Substances 0.000 description 2
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- LFULEKSKNZEWOE-UHFFFAOYSA-N propanil Chemical compound CCC(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 LFULEKSKNZEWOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229960003953 sacubitril Drugs 0.000 description 2
- PYNXFZCZUAOOQC-UTKZUKDTSA-N sacubitril Chemical compound C1=CC(C[C@H](C[C@@H](C)C(=O)OCC)NC(=O)CCC(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PYNXFZCZUAOOQC-UTKZUKDTSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229950009513 simtuzumab Drugs 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- BOOOLEGQBVUTKC-NVQSDHBMSA-N (2e,4e)-3-methyl-5-[(1s,2s)-2-methyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)cyclopropyl]penta-2,4-dienoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\[C@@H]1C[C@]1(C)C1=CC=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C1 BOOOLEGQBVUTKC-NVQSDHBMSA-N 0.000 description 1
- FONCZICQWCUXEB-RUZDIDTESA-N (2r)-2-[4-(9-bromo-2,3-dimethylbenzo[f][1]benzothiol-4-yl)-2,6-dimethylphenoxy]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](OC1=C(C)C=C(C=C1C)C=1C2=CC=CC=C2C(Br)=C2SC(=C(C2=1)C)C)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FONCZICQWCUXEB-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- RAVVEEJGALCVIN-AGVBWZICSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]acetyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]amino]-5-(diamino Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 RAVVEEJGALCVIN-AGVBWZICSA-N 0.000 description 1
- LPUDGHQMOAHMMF-JBACZVJFSA-N (2s)-2-[[[(2s)-6-amino-2-(methanesulfonamido)hexanoyl]amino]methyl]-3-[1-[[(1s)-1-carboxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]carbamoyl]cyclopentyl]propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1(C[C@@H](CNC(=O)[C@H](CCCCN)NS(=O)(=O)C)C(O)=O)CCCC1 LPUDGHQMOAHMMF-JBACZVJFSA-N 0.000 description 1
- YFDSDRDMDDGDFC-HOQQKOLYSA-N (2s)-2-benzyl-n-[(2s)-1-[[(2s,3r,4s)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6-methylheptan-2-yl]amino]-1-oxo-3-(1,3-thiazol-4-yl)propan-2-yl]-3-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylpropanamide Chemical compound C([C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1N=CSC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)CS(=O)(=O)N1CCN(C)CC1)C1CCCCC1 YFDSDRDMDDGDFC-HOQQKOLYSA-N 0.000 description 1
- NPBCMXATLRCCLF-IRRLEISYSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8r,9s,10s,12s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7,12-trihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2C[C@H](O)[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 NPBCMXATLRCCLF-IRRLEISYSA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- SCVHJVCATBPIHN-SJCJKPOMSA-N (3s)-3-[[(2s)-2-[[2-(2-tert-butylanilino)-2-oxoacetyl]amino]propanoyl]amino]-4-oxo-5-(2,3,5,6-tetrafluorophenoxy)pentanoic acid Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)COC=1C(=C(F)C=C(F)C=1F)F)C(=O)C(=O)NC1=CC=CC=C1C(C)(C)C SCVHJVCATBPIHN-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- VDSBXXDKCUBMQC-HNGSOEQISA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[2-(4-fluoro-3-methylphenyl)-4,4,6,6-tetramethylcyclohexen-1-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(C=2CC(C)(C)CC(C)(C)C=2\C=C\[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)=C1 VDSBXXDKCUBMQC-HNGSOEQISA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 1-oleoyl-sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M 2-(chloromethyl)oxirane;hydron;prop-2-en-1-amine;n-prop-2-enyldecan-1-amine;trimethyl-[6-(prop-2-enylamino)hexyl]azanium;dichloride Chemical compound Cl.[Cl-].NCC=C.ClCC1CO1.CCCCCCCCCCNCC=C.C[N+](C)(C)CCCCCCNCC=C VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 5-[[(2r)-2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(O[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 0.000 description 1
- IETKPTYAGKZLKY-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(3-methyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O IETKPTYAGKZLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 description 1
- 229940123338 Aldosterone synthase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N Aliskiren Chemical compound COCCCOC1=CC(C[C@@H](C[C@H](N)[C@@H](O)C[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(C)(C)C(N)=O)C(C)C)=CC=C1OC UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004114 Ammonium polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108700031308 Antennapedia Homeodomain Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 101710095877 Bile acyl-CoA synthetase Proteins 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- XGIYOABXZNJOHV-APIYUPOTSA-M CC[C@H]1[C@@H](O)[C@H]2[C@@H]3CC[C@H]([C@H](C)CCOS([O-])(=O)=O)[C@@]3(C)CC[C@@H]2[C@@]2(C)CC[C@@H](O)C[C@@H]12 Chemical compound CC[C@H]1[C@@H](O)[C@H]2[C@@H]3CC[C@H]([C@H](C)CCOS([O-])(=O)=O)[C@@]3(C)CC[C@@H]2[C@@]2(C)CC[C@@H](O)C[C@@H]12 XGIYOABXZNJOHV-APIYUPOTSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 206010057573 Chronic hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 229920002905 Colesevelam Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N Dapagliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=C1Cl JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N Dobutamine Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CCNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 208000010334 End Stage Liver Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 1
- 206010015719 Exsanguination Diseases 0.000 description 1
- 108010039731 Fatty Acid Synthases Proteins 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 108060006662 GSK3 Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 108010001517 Galectin 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100039558 Galectin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010046163 Glycogen Phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 102000007390 Glycogen Phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 108010014905 Glycogen Synthase Kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000002737 Heme Oxygenase-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010018924 Heme Oxygenase-1 Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 101000824278 Homo sapiens Acyl-[acyl-carrier-protein] hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 101000685668 Homo sapiens Bile acyl-CoA synthetase Proteins 0.000 description 1
- 101000685660 Homo sapiens Long-chain fatty acid transport protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000685661 Homo sapiens Long-chain fatty acid transport protein 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000585728 Homo sapiens Protein O-GlcNAcase Proteins 0.000 description 1
- 101000685653 Homo sapiens Solute carrier family 27 member 3 Proteins 0.000 description 1
- 108010070875 Human Immunodeficiency Virus tat Gene Products Proteins 0.000 description 1
- 238000009015 Human TaqMan MicroRNA Assay kit Methods 0.000 description 1
- 108700000788 Human immunodeficiency virus 1 tat peptide (47-57) Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000668058 Infectious salmon anemia virus (isolate Atlantic salmon/Norway/810/9/99) RNA-directed RNA polymerase catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 101710109663 Long-chain fatty acid transport protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100023113 Long-chain fatty acid transport protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710109656 Long-chain fatty acid transport protein 6 Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- 102000003979 Mineralocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N Moexipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRLWJILLXJGJTD-UHFFFAOYSA-N Muraglitazar Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC(=O)N(CC(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 IRLWJILLXJGJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101000788683 Mus musculus GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101100420548 Mus musculus Slc27a6 gene Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013234 NASH mouse model Methods 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 102000042846 PKC family Human genes 0.000 description 1
- 108091082203 PKC family Proteins 0.000 description 1
- 229940126033 PPAR agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003559 RNA-seq method Methods 0.000 description 1
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 1
- 101500026178 Rattus norvegicus Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010050207 Skin fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 101150058823 Slc27a1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100037202 Sodium/myo-inositol cotransporter 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710090560 Sodium/myo-inositol cotransporter 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710193668 Solute carrier family 27 member 3 Proteins 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 101150044214 Srebf1 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010074436 Sterol Regulatory Element Binding Protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100026839 Sterol regulatory element-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 102000018692 Sulfonylurea Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010091821 Sulfonylurea Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N Torsemide Chemical compound CC(C)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC(C)=C1 NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 1
- COQLPRJCUIATTQ-UHFFFAOYSA-N Uranyl acetate Chemical compound O.O.O=[U]=O.CC(O)=O.CC(O)=O COQLPRJCUIATTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002122 acebutolol Drugs 0.000 description 1
- GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N acebutolol Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C(C)=O)=C1 GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004601 aliskiren Drugs 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000806 amaryl Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 230000000713 anti-steatotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229950010663 balaglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N bepridil Chemical compound C1CCCN1C(COCC(C)C)CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003665 bepridil Drugs 0.000 description 1
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 1
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 1
- 229940096699 bile acid sequestrants Drugs 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011325 biochemical measurement Methods 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- HOQPTLCRWVZIQZ-UHFFFAOYSA-H bis[[2-(5-hydroxy-4,7-dioxo-1,3,2$l^{2}-dioxaplumbepan-5-yl)acetyl]oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HOQPTLCRWVZIQZ-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 1
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000010805 cDNA synthesis kit Methods 0.000 description 1
- 239000007978 cacodylate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001713 canagliflozin Drugs 0.000 description 1
- VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N canagliflozin hydrate Chemical compound O.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N 0.000 description 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 1
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- GPUADMRJQVPIAS-QCVDVZFFSA-M cerivastatin sodium Chemical compound [Na+].COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 GPUADMRJQVPIAS-QCVDVZFFSA-M 0.000 description 1
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 description 1
- BHONFOAYRQZPKZ-LCLOTLQISA-N chembl269478 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BHONFOAYRQZPKZ-LCLOTLQISA-N 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.ClC(Cl)Cl SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 208000011444 chronic liver failure Diseases 0.000 description 1
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 description 1
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960001152 colesevelam Drugs 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 229950003040 dalvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229960003834 dapagliflozin Drugs 0.000 description 1
- QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N darglitazone Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCC(=O)C(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006689 darglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000020880 diabetic diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960001089 dobutamine Drugs 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 229950000234 emricasan Drugs 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229950002375 englitazone Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940100321 entresto Drugs 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 1
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 1
- AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N etacrynic acid Chemical compound CCC(=C)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003199 etacrynic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000012757 fluorescence staining Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- ZASXKEGREHRXDL-CAWNUZPDSA-H hexasodium;4-[[(2s,4r)-5-ethoxy-4-methyl-5-oxo-1-(4-phenylphenyl)pentan-2-yl]amino]-4-oxobutanoate;(2s)-3-methyl-2-[pentanoyl-[[4-[2-(1,2,3-triaza-4-azanidacyclopenta-2,5-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]butanoate;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=CC(C[C@H](C[C@@H](C)C(=O)OCC)NC(=O)CCC([O-])=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1.C1=CC(C[C@H](C[C@@H](C)C(=O)OCC)NC(=O)CCC([O-])=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1.C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C([O-])=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N-]1.C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C([O-])=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N-]1 ZASXKEGREHRXDL-CAWNUZPDSA-H 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000012165 high-throughput sequencing Methods 0.000 description 1
- 102000046319 human OGA Human genes 0.000 description 1
- 229940101556 human hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940127560 insulin pen Drugs 0.000 description 1
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006372 lipid accumulation Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002171 loop diuretic Substances 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 1
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 description 1
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N milrinone Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1C PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003574 milrinone Drugs 0.000 description 1
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 1
- 229960005170 moexipril Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000012120 mounting media Substances 0.000 description 1
- NFVJNJQRWPQVOA-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2-[3-(4-ethyl-5-ethylsulfanyl-1,2,4-triazol-3-yl)piperidin-1-yl]acetamide Chemical compound CCN1C(SCC)=NN=C1C1CN(CC(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)C(F)(F)F)Cl)CCC1 NFVJNJQRWPQVOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 1
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 1
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 1
- 229950001628 netoglitazone Drugs 0.000 description 1
- PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N netoglitazone Chemical compound FC1=CC=CC=C1COC1=CC=C(C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=C2)C2=C1 PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 description 1
- 235000020925 non fasting Nutrition 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- LVRLSYPNFFBYCZ-VGWMRTNUSA-N omapatrilat Chemical compound C([C@H](S)C(=O)N[C@H]1CCS[C@H]2CCC[C@H](N2C1=O)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 LVRLSYPNFFBYCZ-VGWMRTNUSA-N 0.000 description 1
- 229950000973 omapatrilat Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 108010043655 penetratin Proteins 0.000 description 1
- MCYTYTUNNNZWOK-LCLOTLQISA-N penetratin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 MCYTYTUNNNZWOK-LCLOTLQISA-N 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 1
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002206 pro-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- NPUSXSOBPNHOPH-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-(2-chlorophenyl)-1-ethyl-2-methyl-5-oxo-4,7-dihydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=C(C)N(CC)C(COC2=O)=C2C1C1=CC=CC=C1Cl NPUSXSOBPNHOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N rimonabant Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003015 rimonabant Drugs 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229950010764 rivoglitazone Drugs 0.000 description 1
- XMSXOLDPMGMWTH-UHFFFAOYSA-N rivoglitazone Chemical compound CN1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O XMSXOLDPMGMWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950001780 sampatrilat Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- YIDDLAAKOYYGJG-UHFFFAOYSA-N selonsertib Chemical compound CC(C)N1C=NN=C1C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC(C)=C(C=2)N2C=C(N=C2)C2CC2)F)=N1 YIDDLAAKOYYGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003181 selonsertib Drugs 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 1
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004059 squalene synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- UZQBKCWYZBHBOW-YIPNQBBMSA-N terlakiren Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CSC)C(=O)N[C@@H](CC1CCCCC1)[C@@H](O)C(=O)OC(C)C)NC(=O)N1CCOCC1)C1=CC=CC=C1 UZQBKCWYZBHBOW-YIPNQBBMSA-N 0.000 description 1
- 108010069247 terlakiren Proteins 0.000 description 1
- 229950003204 terlakiren Drugs 0.000 description 1
- CXGTZJYQWSUFET-IBGZPJMESA-N tesaglitazar Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCC1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C1 CXGTZJYQWSUFET-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 229950004704 tesaglitazar Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 210000001578 tight junction Anatomy 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- 229960005461 torasemide Drugs 0.000 description 1
- CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSSA-N torcetrapib Chemical compound COC(=O)N([C@H]1C[C@@H](CC)N(C2=CC=C(C=C21)C(F)(F)F)C(=O)OCC)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSSA-N 0.000 description 1
- 229950004514 torcetrapib Drugs 0.000 description 1
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- WQAJKOXBERTWBK-UHFFFAOYSA-N verdine Natural products CC1CNC2C(C1)OC3(CCC4C5CCC6(O)CC(O)CC(O)C6(C)C5C(=O)C4=C3C)C2C WQAJKOXBERTWBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 1
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 229950004219 zankiren Drugs 0.000 description 1
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к области медицины. Более конкретно, оно касается лечения заболеваний печени, в частности, стеатоза печени, в особенности неалкогольного стеатогепатита, и лечения фиброза.
Уровень техники
NAFLD (неалкогольная жировая болезнь печени), которая определяется наличием накопления триглицеридов в гепатоцитах печени в отсутствие какой-либо другой этиологии заболевания печени, является наиболее распространенной причиной хронических заболеваний печени в западном мире. Её клинико-гистологический фенотип простирается от неалкогольного ожирения печени (NAFL) до неалкогольного стеатогепатита (NASH), характеризующегося воспалением печени и прогрессирующим фиброзом, ведущим к циррозу печени и конечной стадии заболевания печени, а также к гепатоцеллюлярной карциноме.
Хотя предполагаемая распространенность NAFLD колеблется от 6 до 33% среди населения в целом, а распространенность NASH составляет лишь 3-5%, но связанный с NASH цирроз стал вторым по значимости показанием для трансплантации печени в Соединенных Штатах. Госпитализации по поводу NAFLD увеличились на 97% с 2000 г.
В настоящее время нет лекарств, принятых для профилактики или лечения NAFLD или NASH.
Следовательно, существует потребность в новых способах профилактики или лечения неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), неалкогольного стеатогепатита (NASH) и стеатоза печени (ожирения печени).
Фиброз - это патология, при которой волокнистая соединительная ткань проникает в какой-либо орган, обычно в результате воспаления или другого повреждения. Известно, что некоторые соединения лечат фиброз, но делают это неадекватно. Таким образом, попытки разработать клинически эффективные средства от фиброза были безуспешными, и все еще существует потребность в поиске средств для лечения фиброза.
Сущность изобретения
Неожиданно авторы изобретения получили пептиды из киназного домена PKCa и их производные, которые специфически снижают экспрессию переносчик растворенных веществ, член 2 семейства 27 (SLC27A2), широко известного как FATP2 (белок-2 транспорта жирных кислот) в жировой ткани. Эти пептиды способны, через 3 месяца после однократного введения, уменьшать явления стеатоза в печени, в частности, способны снижать размеры липидных капель в печени, уровни двух биомаркеров повреждения печени (т.е. AST и ALT) и отношение массы печени к массе тела. Кроме того, пептиды способны уменьшать фиброз, о чем свидетельствует их способность подавлять путь липогенеза de novo (например, снижать АСС (ацетил-КоА-карбоксилазу) и снижать содержание и уровень печеночного белка LOXL2 в крови, тем самым останавливая прогрессию фиброза. При обработке пептидами in vivo наблюдается значительное снижение содержания триглицеридов в печени и площади зоны фиброза, что свидетельствует об антистеатотическом и антифиброзном действии.
Соответственно, настоящим изобретением предусмотрены пептиды, которые способны снижать экспрессию FATP2 в жировой ткани, в частности, у млекопитающих;
не содержат одновременно одного метионина, одного пролина и одного аргинина;
принимают вторичную структуру типа спирали, предпочтительно α-спирали;
содержат, состоят в основном или состоят из последовательности сегмента из по меньшей мере 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 или 25 последовательных остатков киназного домена PKC (протеинкиназы С) или из сегмента из от 5 до 40 последовательных остатков киназного домена PKC (протеинкиназы С);
имеют длину от 5 до 80 аминокислот или от 5 до 60 аминокислот или от 5 до 40 аминокислот; а последовательности пептидов могут содержать 1, 2, 3, 4 или 5 модификаций аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций в пределах данной последовательности сегмента киназного домена PKC.
Предпочтительно пептиды модифицированы посредством химического перекрестного сшивания типа сшивки.
Предпочтительно пептиды имеют длину по меньшей мере в 5 аминокислот и менее 40 аминокислот, предпочтительно по меньшей мере 5 аминокислот и менее 30 аминокислот, более предпочтительно по меньшей мере 5 аминокислот и менее 25 аминокислот.
Предпочтительно пептиды способны снижать или предотвращать взаимодействие между ALMS1 и aPKC.
Необязательно последовательности пептидов содержат, в основном состоят или состоят из по меньшей мере одной из следующих последовательностей:
VECTMVEKRVLA (SEQ ID NO: 3), необязательно с 1, 2, 3, 4 или 5 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций, более предпочтительно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; VECTXVEKRVLA (SEQ ID NO: 9), не- 1 045484 обязательно с 1, 2, 3, 4 или 5 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций, более предпочтительно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; VECTMVEKXVLA (SEQ ID NO: 10), необязательно с 1, 2, 3, 4 или 5 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций, более предпочтительно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; VECTXVEKXVLA (SEQ ID NO: 11), необязательно с 1, 2, 3, 4 или 5 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций, более предпочтительно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; LMYHIQQV (SEQ ID NO: 4), необязательно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; LXYHIQQV (SEQ ID NO: 12), необязательно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; LDN; SVDWWAYGVLLYEMLA (SEQ ID NO: 6), необязательно с 1, 2, 3, 4 или 5 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций, более предпочтительно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; SVDWWAYGVLLYEXLA (SEQ ID NO: 13), необязательно с 1, 2, 3, 4 или 5 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций, более предпочтительно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; EDEDELFQSIME (SEQ ID NO: 7), необязательно с 1, 2, 3, 4 или 5 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций, более предпочтительно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; EDEDELFQSIXE (SEQ ID NO: 14), необязательно с 1, 2, 3, 4 или 5 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций, более предпочтительно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; GERDVRE (SEQ ID NO: 8), необязательно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; GEXDVRE (SEQ ID NO: 15), необязательно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; GERDVXE (SEQ ID NO: 16), необязательно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; GEXDVXE (SEQ ID NO: 17), необязательно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; LDN; AFF; PDY; XDY; PEII (SEQ ID NO: 5); XEII (SEQ ID NO: 18); PAK; XAK; где X - любая аминокислота, кроме М, Р и R.
Необязательно последовательности пептидов содержат, в основном состоят или состоят из по меньшей мере одной из следующих последовательностей: VECTMVEKRVLA (SEQ ID NO: 3), необязательно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; VECTXVEKRVLA (SEQ ID NO: 9), необязательно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; VECTMVEKXVLA (SEQ ID NO: 10), необязательно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; VECTXVEKXVLA (SEQ ID NO: 11), необязательно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; LMYHIQQV (SEQ ID NO: 4), необязательно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; LXYHIQQV (SEQ ID NO: 12), необязательно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа за мен, делеций, вставок и их комбинаций; SVDWWAYGVLLYEMLA (SEQ ID NO: 6), необязательно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; SVDWWAYGVLLYEXLA (SEQ ID NO: 13), необязательно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; EDEDELFQSIME (SEQ ID NO: 7), необязательно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; EDEDELFQSIXE (SEQ ID NO: 14), необязательно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; GERDVRE (SEQ ID NO: 8), необязательно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; GEXDVRE (SEQ ID NO: 15), необязательно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; GERDVXE (SEQ ID NO: 16), необязательно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; GEXDVXE (SEQ ID NO: 17), необязательно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; где X - любая аминокислота, кроме М, Р и R.
Необязательно последовательности пептидов содержат, в основном состоят или состоят из по меньшей мере одной из следующих последовательностей:
a) VECTXVEKXVLALLDKXXFLTQLHS (SEQ ID NO: 20), где X означает любую аминокислоту, кроме М, Р и R, предпочтительно аминокислоту, благоприятствующую вторичной структуре α-спирали, более предпочтительно выбранную из группы, состоящей из A, D, N, С, G, Q, E, H, L, K, F, S, W и Y, еще более предпочтительно A, D, N, G, Q, Е, Н, L, K, F, S, W и Y, необязательно с 1, 2, 3, 4 или 5 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций, более предпочтительно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций;
b) VECTMVEKRVLALLDKXXFLTQLHS (SEQ ID NO: 21), где X означает любую аминокислоту, кроме М, Р и R, предпочтительно аминокислоту, благоприятствующую вторичной структуре α-спирали, более предпочтительно выбранную из группы, состоящей из A, D, N, С, G, Q, E, H, L, K, F, S, W и Y, еще
- 2 045484 более предпочтительно A, D, N, G, Q, Е, Н, L, K, F, S, W и Y, необязательно с 1, 2, 3, 4 или 5 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций, более предпочтительно с 1, 2 или модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций;
c) VECTXVEKRVLALLDKPPFLTQLHS (SEQ ID NO: 22), где X означает любую аминокислоту, кроме М, Р и R, предпочтительно аминокислоту, благоприятствующую вторичной структуре α-спирали, более предпочтительно выбранную из группы, состоящей из A, D, N, С, G, Q, E, H, L, K, F, S, W и Y, еще более предпочтительно A, D, N, G, Q, Е, Н, L, K, F, S, W и Y, необязательно с 1, 2, 3, 4 или 5 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций, более предпочтительно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций;
d) VECTMVEKXVLALLDKPPFLTQLHS (SEQ ID NO: 23), где X означает любую аминокислоту, кроме М, Р и R, предпочтительно аминокислоту, благоприятствующую вторичной структуре α-спирали, более предпочтительно выбранную из группы, состоящей из A, D, N, С, G, Q, E, H, L, K, F, S, W и Y, еще более предпочтительно A, D, N, G, Q, Е, Н, L, K, F, S, W и Y, необязательно с 1, 2, 3, 4 или 5 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций, более предпочтительно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций;
и последовательностей любых сегментов из по меньшей мере 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 или 25 последовательных остатков любой из последовательностей а)-d).
Необязательно последовательности пептидов содержат, в основном состоят или состоят из по меньшей мере одной из следующих последовательностей:
VECTMXEKRVLAX (SEQ ID NO: 24)
VECTXXEKRVLAX (SEQ ID NO: 25)
VECTMXEKXVLAX (SEQ ID NO: 26)
VECTXXEKXVLAX (SEQ ID NO: 27)
VECTXXEKXVLAXLDKXXFLTQLHS (SEQ ID NO: 28)
VECTMXEKRVLAXLDKXXFLTQLHS (SEQ ID NO: 29) VECTXXEKRVLAXLDKPPFLTQLHS (SEQ ID NO: 30) VECTMXEKXVLAXLDKPPFLTQLHS (SEQ ID NO: 31) гд е выделенные жирным шрифтом и подчеркнутые остатки X несут сшивки и представляют собой производные аминокислот, подходящих для сшивания;
пр ичем X означает любую аминокислоту, кроме М, Р и R;
а последовательности необязательно содержат 1, 2, 3, 4 или 5 модификаций аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций, более предпочтительно 1, 2 или 3 модификации аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций.
Предпочтительно такая PKC выбрана из группы, состоящей из альфа-PKC (aPKC), бета-PKC (ePKC), включая 3I-PKC и βπ-PKC, дельта-PKC, тета-PKC, эта-PKC и эпсилон PKC. Более предпочтительно такая PKC представлена aPKC по SEQ ID NO: 1.
В предпочтительном воплощении последовательности пептидов содержат, в основном состоят или состоят из VECTTREKEVLASLDKAAFLTQLHS (SEQ ID NO: 32), где R и S несут сшивку, предпочтительно это 2-(7-октенил)аргинин и 2-(4-пентенил)серин, соответственно;
а последовательности необязательно содержат 1, 2, 3, 4 или 5 модификаций аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций, более предпочтительно 1, 2 или 3 модификации аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций.
Настоящее изобретение также касается фармацевтических композиций, содержащих пептиды по настоящему изобретению. Оно также касается пептидов по настоящему изобретению для применения в качестве лекарственных средств. Оно также касается применения пептидов по настоящему изобретению для изготовления лекарственных средств.
Оно также касается пептидов по настоящему изобретению или содержащих их фармацевтических композиций для применения при лечении или профилактике заболеваний, выбранных из группы, состоящей из неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), неалкогольного ожирения печени (NAFL), неалкогольного стеатогепатита (NASH), стеатоза печени (ожирения печени), воспаления печени, цирроза, гепатоцеллюлярной карциномы и фиброза.
Необязательно заболевание выбирают из группы, состоящей из неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), неалкогольного ожирения печени (NAFL), неалкогольного стеатогепатита (NASH) и стеатоза печени (ожирения печени). Предпочтительно заболевание представляет собой стеатоз печени (ожирение печени) или неалкогольный стеатогепатит (NASH). Более предпочтительно заболевание представляет собой неалкогольный стеатогепатит (NASH).
Необязательно фиброз представляет собой фиброз печени, включая цирроз, фиброз почек, фиброз сердца, включая фиброз предсердий, фиброз эндомиокарда и застарелый инфаркт миокарда, фиброз легких, включая муковисцидоз и индуцированный облучением фиброз легких, фиброз сосудов типа фиброза артерий, фиброз головного мозга, миелофиброз, артрофиброз, фиброз кишечника, фиброз брюшины, за- 3 045484 брюшинный фиброз или кожный фиброз. Предпочтительно фиброз представляет собой фиброз печени.
Краткое описание фигур
Фиг. 1 - влияние прицельной обработки жировой ткани пептидом PATAD на уровни экспрессии основных переносчиков и рецепторов жирных кислот. В качестве контрольного гена использовали GAPDH, n=4 животных на группу. Существует 6 изоформ FATP (FATP1-6, также известны как SLC27A1-SLC27A6): Fatp1 (белок-1 транспорта жирных кислот), Fatp2 (белок-2 транспорта жирных кислот), Fatp3 (белок-3 транспорта жирных кислот), Fatp4 (белок-4 транспорта жирных кислот), Fatp5 (белок-5 транспорта жирных кислот), Fatp6 (белок-6 транспорта жирных кислот), FFAR1 (рецептор-1 свободных жирных кислот), FFAR2 (рецептор-2 свободных жирных кислот), FFAR3 (рецептор-3 свободных жирных кислот), FFAR4 (рецептор-4 свободных жирных кислот). Немного рандомизированные (scramble less) означает комбинацию двух пептидов с такими же аминокислотными остатками, что и в сшитых формах, но перегруппированных случайным образом с сохранением структуры α-спирали: последовательности рандомизированного пептида А и последовательности рандомизированного пептида В. Сшитые (staple) обозначает комбинацию двух сшитых пептидов: последовательности сшитого пептида А и последовательности сшитого пептида В.
На фиг. 1А представлены уровни экспрессии изоформ FATP и FFAR в обработанной PATAD жировой ткани, причем уровень экспрессии FATP2 значительно снижен.
На фиг. 1В и 1С представлены уровни экспрессии изоформ FATP и FFAR в печени и мышцах после подкожного введения PATAD.
Фиг. 2 - пептид ADPIF более активно, чем пептид PATAD, снижает уровень экспрессии FATP2 в жировой ткани и повышает уровень GLP-1 в крови. (А) В этом эксперименте использовали 4-месячных самцов мышей, которым давали корм с высоким содержанием жиров и глюкозы. По оси X - нормализованные уровни экспрессии FATP2 в жировой ткани у различных мышей через 11 дней после указанного состояния. В качестве контрольного гена использовали GAPDH, n=4 животных на группу. (В) Концентрация GLP-1 в крови у тех же мышей через 11 дней после инъекции свидетельствует о том, что PATAD и ADPIF способны восстанавливать уровень GLP-1 в крови обратно до уровня в обезжиренном контроле, причем при введении рандомизированных пептидов мышам проявлялось снижение концентрации GLP-1.
Фиг. 3 - влияние на уровни аспартаттрансаминазы (AST) и аланинтрансаминазы (ALT) в печени и крови через 3 месяца после прицельной обработки жировой ткани пептидами PATAD и ADPIF. (А) Флуоресцентное окрашивание криосрезов фиксированной печени у контрольных (слева) и получавших PATAD (справа) мышей через 3 месяца после однократного введения PATAD. (В) Соотношение массы печени и массы тела, деленное на возраст в днях, на графике для n=1 животного на группу для пептида PATAD. (С) Средние значения AST и ALT при измерении методом ELISA в плазме мышей при указанной обработке, n=4 образца на группу. PATAD и ADPIF эффективно снижают уровни AST и ALT в крови. ADPIF более активно снижает уровень ALT в крови, что свидетельствует об улучшении поврежденных клеток печени.
Фиг. 4 - пептид ADPIF более активно предотвращает гипергликемию, чем пептид PATAD. (А) Временной ряд в днях через 30 минут после введения глюкозы болюсом натощак у самцов с ожирением (DIO) (корм CTL HFD) и в контроле (корм CTL Chow) после однократного введения PATAD (PATAD 417) или ADPIF (СРС-пептид A-MRP) в день 0. Глюкоза вводится болюсом подкожно, при этом она обходит печень и попадает прямо в кровоток. (В) Влияние пептидов PATAD (PATAD 417) и ADPIF (PATAD 417-MRP) на толерантность к глюкозе натощак у самцов с ожирением (DIO) (корм CTL HFD) и в контроле (корм CTL Chow) по измерениям площади под кривой до (D-5), в момент обработки (DO) и после обработки (D+6) пептидами.
Фиг. 5 - ADPIF более активно, чем PATAD, снижает содержание в печени подобного лизилоксидазе белка-2 (LOXL2) и связывающего жирные кислоты белка-4 (FABP4) у самцов мышей DIO. (A) LOXL2 известен как ключевой фактор при развитии фиброза. Результаты по измерению LOXL2 методом ELISA в экстрактах печени через 3 месяца после введения носителя, PATAD или ADPIF в подкожную жировую ткань. Наблюдается значительное снижение содержания белка в печени после обработки PATAD либо ADPIF, причем наиболее эффективен пептид ADPIF, n=4 мыши на группу. (В) FABP4 является ключевым фактором опосредованных липидами процессов в клетках и повышается в печени при NAFLD. Измеряли содержание белка FABP4 через 3 месяца после однократного введения рандомизированных пептидов либо PATAD или ADPIF. Уровень FABP4 значительно снижается после однократного введения PATAD или ADPIF, причем ADPIF более активен, чем PATAD.
Фиг. 6 - влияние ADPIF на содержание и профиль церамидов в печени. Церамиды - группа биологически активных липидов, которые вовлечены в NAFLD. Измеряли и определяли влияние введения ADPIF на профиль церамидов после 3 инъекций ADPIF в подкожную жировую ткань с частотой 1 раз в неделю. ADPIF вызывает глобальное снижение содержания церамидов в печени с различиями между разными церамидами.
Фиг. 7 - влияние 3-месячной прицельной обработки жировой ткани ADPIF на содержание триглицеридов в печени. Флуоресцентное окрашивание криосрезов фиксированной печени у контрольных (слева) и получавших ADPIF (справа) мышей через 3 месяца после однократного введения ADPIF показыва- 4 045484 ет снижение диаметра капелек липидов, что указывает на снижение общего уровня триглицеридов в печени. Мыши были представлены самцами мышей DIO в возрасте 7 месяцев под конец эксперимента.
Фиг. 8 - обработка пептидом ADPIF подавляет гены пути липогенеза de novo через 11 дней у самцов мышей DIO. Через 11 дней после введения пептида ADPIF в жировую ткань значительно снижались уровни экспрессии синтазы жирных кислот (Fasn), ацетил-КоА-карбоксилазы (Acc) и связывающего стерол-регулирующий элемент фактора транскрипции-1 (Srebf1) в печени по сравнению с контролем, свидетельствуя о том, что в печени получавших ADPIF мышей подавляется липогенез de novo.
Фиг. 9 - обработка ADPIF уменьшает фиброзные очаги в печени. (А) Снимки при иммуноокрашивании криосрезов печени от необработанных мышей DIO-NASH и обработанных ADPIF мышей DIONASH через 3 месяца после введения ADPIF в подкожную жировую ткань. Коллаген IV и LOXL2 сильно экспрессируются у необработанных DIO-NASH и снижаются у обработанных ADPIF мышей DIO-NASH. (В) Поскольку LOXL2 тоже секретируется, измеряли влияние ADPIF на уровень LOXL2 в крови и обнаружили, что при обработке ADPIF (через 3 месяца после однократного введения) уровень LOXL2 снижается наполовину. (С) Анализировали срезы печени методом просвечивающей электронной микроскопии, выявляя фиброзные очаги в печени необработанных мышей DIO-NASH. В печени обработанных ADPIF мышей DIO-NASH через 3 месяца после введения ADPIF в подкожную жировую ткань такие фиброзные очаги не выявлялись.
Фиг. 10 - влияние обработки ADPIF на лизофосфатидилхолиновые (LPC) липиды. Лизофосфатидилхолины (LPCs) являются субстратами для профибротического фермента аутотаксина, который является ключевым ферментом в производстве лизофосфатидной кислоты. Последняя является биоактивным липидом, который играет роль в развитии фиброза, поражающего печень, а также почки и другие мягкие ткани. Поэтому измеряли уровни различных LPC в поджелудочной железе (А), жировой ткани (В), печени (С) и плазме (D). Обработка ADPIF (проводили с частотой - 1 подкожная инъекция в 25 мкг на мышь на протяжении 3 недель, а затем мышей забивали через 1 неделю после последней инъекции) вызывает избирательное снижение некоторых LPC в различных исследованных тканях. Наибольшее снижение после обработки ADPIF проявлял LPC 18:2 как в поджелудочной железе, так и в жировой ткани и печени.
Фиг. 11 - пептид ADPIF защищает почки от фиброза. Проводили иммуноокрашивание криосрезов из почек мышей DIO-NASH, получавших носитель, и мышей DIO-NASH, получавших ADPIF, на коллаген IV, ZO-1 и ядра. У получавших носитель мышей DIO-NASH наблюдалось больше отложений коллагена IV, чем у получавших ADPIF.
Раскрытие сущности изобретения
Неожиданно авторы изобретения получили пептиды из киназного домена PKCa и их производные, которые специфически снижают экспрессию FATP2 (белка-2 транспорта жирных кислот) в жировой ткани (фиг. 1А). Эти пептиды способны, после 3-месячного введения по 1 разу в день, уменьшать явления стеатоза в печени, в частности, способны снижать размеры капелек липидов в печени, уровень двух биомаркеров повреждения печени (т.е. AST и ALT) и соотношение массы печени к массе тела (фиг. 3). Кроме того, пептиды способны уменьшать фиброз, о чем свидетельствует их способность подавлять путь липогенеза de novo (например, снижать АСС (ацетил-КоА-карбоксилазу) (фиг. 8) и снижать уровень белка LOXL2 в печени и крови, тем самым останавливая прогрессию фиброза. Пептиды также способны снижать отложение коллагена в почках. При обработке пептидами in vivo наблюдалось значительное снижение площади зоны фиброза, что свидетельствует об антифиброзном действии.
Соответственно, изобретением предусмотрены:
пептид, как определено здесь;
фармацевтическая композиция, содержащая пептид, как определено здесь;
пептид, как определено здесь, для применения в качестве лекарственного средства, либо применение пептида, как определено здесь, для изготовления лекарственного средства;
пептид или содержащая пептид фармацевтическая композиции для применения при лечении или профилактике заболеваний, выбранных из группы, состоящей из неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), неалкогольного ожирения печени (NAPL), неалкогольного стеатогепатита (NASH), стеатоза печени (ожирения печени), воспаления печени, цирроза, гепатоцеллюлярной карциномы и фиброза, в особенности фиброза, выбранного из группы, состоящей из фиброза печени, включая цирроз, фиброза почек, фиброза сердца, включая фиброз предсердий, фиброза эндомиокарда и застарелого инфаркта миокарда, фиброза легких, включая муковисцидоз и индуцированный облучением фиброз легких, фиброза сосудов типа фиброза артерий, фиброза головного мозга, миелофиброза, артрофиброза, фиброза кишечника, фиброза брюшины, забрюшинного фиброза или кожного фиброза;
применение пептида для изготовления лекарственных средств для лечения или профилактики заболеваний, выбранных из группы, состоящей из неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), неалкогольного ожирения печени (NAFL), неалкогольного стеатогепатита (NASH), стеатоза печени (ожирения печени), воспаления печени, цирроза, гепатоцеллюлярной карциномы и фиброза, в особенности фиброза, выбранного из группы, состоящей из фиброза печени, включая цирроз, фиброза почек, фиброза сердца, включая фиброз предсердий, фиброза эндомиокарда и застарелого инфаркта миокарда, фиброза легких, включая муковисцидоз и индуцированный облучением фиброз легких, фиброза сосудов типа фиброза
- 5 045484 артерий, фиброза головного мозга, миелофиброза, артрофиброза, фиброза кишечника, фиброза брюшины, забрюшинного фиброза или кожного фиброза;
способ лечения или профилактики заболевания у субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества пептида, причем заболевание выбрано из группы, состоящей из неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), неалкогольного ожирения печени (NAFL), неалкогольного стеатогепатита (NASH), стеатоза печени (ожирения печени), воспаления печени, цирроза, гепатоцеллюлярной карциномы и фиброза, в особенности фиброза, выбранного из группы, состоящей из фиброза печени, включая цирроз, фиброза почек, фиброза сердца, включая фиброз предсердий, фиброза эндомиокарда и застарелого инфаркта миокарда, фиброза легких, включая муковисцидоз и индуцированный облучением фиброз легких, фиброза сосудов типа фиброза артерий, фиброза головного мозга, миелофиброза, артрофиброза, фиброза кишечника, фиброза брюшины, забрюшинного фиброза или кожного фиброза.
Определения
ALMS1, белок-1 синдрома Альстрёма, представляет собой белок, кодируемый геном ALMS1. Установлено, что мутации гена ALMS1 вызывают синдром Альстрёма. Он описан в нескольких базах данных, а именно: UniProt ID No. Q8TCU4; Gene ID No. 7840, HGNG ID No. 428. Эталонные последовательности приведены в Genbank под номером NM_015120.4 для мРНК и NP_055935.4 для белка.
Термины протеинкиназа С и PKC (ЕС 2.7.11.13) эквивалентны и относятся к семейству ферментов-протеинкиназ, участвующих в управлении функцией других белков посредством фосфорилирования гидроксильных групп аминокислотных остатков серина и треонина на этих белках. PKC обычно активируются такими сигналами, как повышение концентрации диацилглицерина (DAG) или ионов кальция (Са2+). PKC играют важную роль в нескольких каскадах передачи сигналов.
Семейство PKC у человека включает по меньшей мере 15 изозимов, которые подразделяются на три основных подсемейства: стандартные (или классические) PKC, новые PKC и атипичные PKC.
Стандартные (с) PKC включают изоформы α, β], βπ и γ. Эти PKC требуют Са2+, DAG и фосфолипида типа фосфатидилсерина для активации.
Новые (n) PKC включают изоформы δ, ε, η и θ. Эти PKC требуют DAG, но не требуют Са2+ для активации.
Атипичные (а) PKC включают изоформы ζ, ι и λ. Эти PKC не требуют ни Са2+, ни диацилглицерина для активации.
Протеинкиназа С типа альфа, также называемая aPKC, PKC-А или PKC-альфа, принадлежит к семейству серин- и треонин-специфичных протеинкиназ, которые могут активироваться кальцием и вторым посредником - диацилглицерином. Она описана в нескольких базах данных, а именно: UniProt ID No. P17252, Gene ID No. 9393, HGNG ID No. 5578. Эталонные последовательности приведены в Genbank под номером NM_02737.2 для мРНК и NP_002728.1 для белка. Последовательность белка aPKC человека приведена в SEQ ID NO: 1.
Киназный домен aPKC простирается от положения 339 до положения 595, как описано в SEQ ID NO: 1 и представлено в SEQ ID No. 2.
Состоит из, в основном состоит из или в основном включает: описание здесь какого-либо аспекта или воплощения изобретения с использованием таких терминов, как ссылка на какой-то элемент или элементы, служит для обоснования аналогичного аспекта или воплощения изобретения, которое состоит из, в основном состоит из или в основном содержит этот конкретный элемент или элементы, если не указано иначе или явно не противоречит контексту. Например, пептид или белок, описанный здесь как содержащий определенную последовательность, следует также понимать как описывающий пептид или белок, состоящий из этой последовательности, если не указано иначе или явно не противоречит контексту. В основном состоит из означает то, что пептид или белок состоит из этой последовательности, но он также может включать 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 замен, вставок, делеций или их комбинаций, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5 замен, вставок, делеций или их комбинаций. В частности, в основном состоит из может означать то, что пептид может содержать 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 дополнительных аминокислот на N и/или С-конце, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5 дополнительных аминокислот, и/или 1, 2 или 3 замены, делеций, вставки или их комбинации. Предпочтительно количество замен, вставок, делеций или их комбинаций зависит от длины последовательности. Например, процент замен, делеций, вставок либо их комбинаций может составлять не более 30%, предпочтительно не более 25%.
В настоящем изобретении термин замена означает замену одной аминокислоты на другую в последовательности пептида.
В настоящем изобретении термин делеция означает удаление одной аминокислоты в последовательности пептида.
В настоящем изобретении термины вставка или добавление эквивалентны и означают добавление одной аминокислоты в последовательность пептида.
Под заменами, вставками, делециями подразумевается замена, вставка, делеция одной аминокислоты. Так, когда идет речь об 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 заменах, вставках, делециях или их комбинациях, 1, 2, 3, 4 или 5 заменах, вставках, делециях или их комбинациях или 1,2 или 3 заменах, делециях, вставках или их комбинациях, то это означает, соответственно, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 модифи- 6 045484 каций аминокислот из числа замен, вставок, делеций и их комбинаций, 1, 2, 3, 4 или 5 модификаций аминокислот из числа замен, вставок, делеций и их комбинаций либо 1, 2 или 3 модификации аминокислот из числа замен, делеций, вставок или их комбинаций. 1, 2, 3, 4 или 5 замен, вставок, делеций или их комбинаций также означает от 1 до 5 замен, вставок, делеций или их комбинаций. 1, 2 или 3 замены, вставки, делеций или их комбинации также означает от 1 до 3 замен, вставок, делеций или их комбинаций.
В последовательностях приведенных здесь пептидов аминокислоты представлены их однобуквенными кодами по следующей номенклатуре: А: аланин; С: цистеин; D: аспарагиновая кислота; Е: глутаминовая кислота; F: фенилаланин; G: глицин; Н: гистидин; I: изолейцин; K: лизин; L: лейцин; М: метионин; N: аспарагин; Р: пролин; Q: глутамин; R: аргинин; S: серии; Т: треонин; V: валин; W: триптофан и Y: тирозин.
В настоящем изобретении термин идентичность последовательностей или идентичность означают точное соответствие двух пептидов по каждой аминокислоте. Степень идентичности можно определить путем прямого сравнения информации о последовательностях между двумя молекулами путем совмещения последовательностей, подсчета точного количества совпадений между двумя совмещенными последовательностями, деления на длину более короткой последовательности и умножения результата на 100.
Идентичность последовательностей можно определить путем совмещения последовательностей двух пептидов с помощью алгоритмов глобального или локального совмещения в зависимости от длины двух последовательностей. Последовательности близкой длины предпочтительно совмещают с помощью алгоритмов глобального совмещения (например, Needleman-Wunsch), которые оптимально совмещают последовательности по всей длине, тогда как последовательности существенно различной длины предпочтительно совмещают с помощью алгоритмов локального совмещения (например, Smith-Waterman). При этом последовательности могут именоваться как практически идентичные или существенно близкие, если они (при оптимальном совмещении, к примеру, программой GAP или BESTFIT с использованием параметров по умолчанию) имеют хотя бы некоторый минимальный процент идентичности последовательностей. GAP использует алгоритм глобального совмещения Needleman-Wunsch для совмещения двух последовательностей по всей длине, максимизируя количество совпадений и минимизируя количество пробелов. Глобальное совмещение обычно применяется для определения идентичности последовательностей, когда две последовательности имеют близкую длину.
Повышается, повышение или усиление означает то, что показатель повышается по меньшей мере на 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 или 90% по сравнению с измерением, проведенным в отсутствие исследуемой молекулы в тех же условиях. Снижается или снижение означает то, что показатель снижается по меньшей мере на 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 или 90% по сравнению с измерением, проведенным в отсутствие исследуемой молекулы в тех же условиях.
В настоящем изобретении термин лечение, лечить или обработка относится к любым действиям, предназначенным для улучшения состояния здоровья пациентов, типа излечения, облегчения или замедления заболевания. Оно включает и профилактическое, и терапевтическое лечение. Например, это может означать замедление или блокирование перехода от NAFLD к NASH, от NASH к NASH с фиброзом, от NASH до цирроза, от NASH или цирроза до гепатоцеллюлярной карциномы. Термин лечение обозначает, в частности, коррекцию, замедление или уменьшение стеатоза печени. Термин лечение также обозначает улучшение стеатоза печени, воспаления печени, фиброза печени, печеночных ферментов (аминотрансфераз типа AST и ALT) и/или индекса ожирения печени (Bedgni et al., ВМС Gastroenterol. 2006 Nov 2, 6:33). В частности, лечение снижает или уменьшает или замедляет развитие стеатоза печени, воспаления печени, фиброза печени, печеночных ферментов (аминотрансфераз типа AST и ALT) и/или индекса ожирения печени. В контексте фиброза это может означать замедление или блокирование развития фиброза. В частности, термин лечение обозначает, в частности, коррекцию, замедление или уменьшение фиброза.
В настоящем изобретении термин эффективное количество означает такое количество пептида по настоящему изобретению или фармацевтической композиции по настоящему изобретению, которое лечит или замедляет развитие или возникновение неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), неалкогольного ожирения печени (NAFL), неалкогольного стеатогепатита (NASH), стеатоза печени (ожирения печени), фиброза печени, воспаления печени, цирроза или гепатоцеллюлярной карциномы. Оно также может означать такое количество пептида по настоящему изобретению или фармацевтической композиции по настоящему изобретению, которое лечит или замедляет фиброз.
В настоящем изобретении термины активное начало, активный ингредиент и активный фармацевтический ингредиент эквивалентны и относятся к компоненту фармацевтической композиции, обладающему терапевтическим эффектом.
В настоящем изобретении термин терапевтический эффект обозначает эффект, вызванный активным ингредиентом типа пептида по настоящему изобретению или фармацевтической композиции по настоящему изобретению, который способен лечить или замедлять развитие или возникновение заболевания типа неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), неалкогольного ожирения печени (NAFL),
- 7 045484 неалкогольного стеатогепатита (NASH), стеатоза печени (ожирения печени), фиброза печени, воспаления печени, цирроза, гепатоцеллюлярной карциномы или фиброза.
В настоящем изобретении термин наполнитель или фармацевтически приемлемый носитель относится к любым ингредиентам, кроме активных ингредиентов, которые присутствуют в фармацевтической композиции. Их добавление может быть направлено на придание конечному продукту определенной консистенции либо других физических или вкусовых свойств. Наполнитель или фармацевтически приемлемый носитель должен быть лишен каких-либо взаимодействий, в частности химических, с активными ингредиентами.
В настоящем изобретении термины субъект, индивид или пациент взаимозаменяемы и относятся к животным, предпочтительно к млекопитающим, еще более предпочтительно к людям, включая взрослых, детей, новорожденных и людей на пренатальной стадии.
В настоящем изобретении термин примерно обозначает диапазон значений ±10% от указанного значения. Например, около 50 включает значения ±10% от 50, то есть значения в диапазоне от 45 до 55. Предпочтительно термин примерно обозначает диапазон значений ±5% от указанного значения.
В настоящем изобретении неалкогольная жировая болезнь печени и NAFLD означают заболевание, определяемое наличием макрососудистого стеатоза при употреблении менее 20 г алкоголя в день. NAFLD является наиболее распространенным заболеванием печени в США. и обычно связано с инсулинорезистентностью/сахарным диабетом 2 типа и ожирением. NAFLD проявляется стеатозом, стеатогепатитом, циррозом и иногда гепатоцеллюлярной карциномой. См. обзор по NAFLD: Tolman. and Dalpiaz (2007) Ther. Clin. Risk Manag., 3(6): 1153-1163, полное содержание которого включено сюда путем ссылки.
В настоящем изобретении термины стеатоз, стеатоз печени и ожирение печени означают накопление триглицеридов и других жиров в клетках печени.
В настоящем изобретении термин неалкогольный стеатогепатит или NASH обозначает воспаление и повреждение печени, вызванное накоплением жира в печени. NASH входит в группу заболеваний, называемых неалкогольной жировой болезнью печени (NAFLD). NASH похож на алкогольное заболевание печени, но встречается у людей, которые пьют мало или вообще не употребляют алкоголь. Главным признаком NASH является жир в печени, вместе с воспалением и повреждением. Большинство людей с NASH чувствуют себя хорошо и не знают, что у них есть проблемы с печенью. Тем не менее, NASH может быть тяжелым и может привести к циррозу, при котором печень повреждается перманентно и покрывается рубцами и больше не может работать должным образом. NASH обычно впервые предполагается у лиц, у которых выявляется повышение уровня при печеночных тестах, входящих в стандартные комплекты анализов крови типа аланинаминотрансферазы (ALT) или аспартатаминотрансферазы (AST). Если при дальнейшем обследовании не проявляется явная причина заболевания печени (типа лекарств, вирусного гепатита или чрезмерного употребления алкоголя) и если при рентгенографии или томографии печени выявляется жир, то предполагается NASH. Единственным способом подтверждения диагноза NASH и отделения его от простого ожирения печени является биопсия печени.
В настоящем изобретении термин цирроз при гистологическом определении означает диффузный процесс в печени, характеризующийся фиброзом и превращением нормальной структуры печени в структурно аномальные узелки.
NAFLD можно отличить от NASH по шкале активности NAFLD (NAS), то есть сумме баллов при гистопатологии биоптата печени по стеатозу (от 0 до 3), лобулярном воспалении (от 0 до 2) и гепатоцеллюлярном выпячивании (от 0 до 2). NAS <3 соответствует NAFLD, 3-4 соответствует пограничному NASH и >5 соответствует NASH. Биоптат также оценивают на фиброз (от 0 до 4).
Пептиды.
Пептиды по настоящему изобретению проявляют следующие признаки:
они не содержат одновременно одного метионина, одного пролина и одного аргинина;
предпочтительно принимают вторичную структуру типа спирали, предпочтительно α-спирали;
они содержат, состоят в основном или состоят из последовательности сегмента киназного домена PKC (протеинкиназы С), предпочтительно сегмента из по меньшей мере 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 или 25 последовательных остатков киназного домена PKC (протеинкиназы С) или из сегмента от 5 до 40 последовательных остатков киназного домена PKC (протеинкиназы С);
последовательности пептидов могут содержать 1, 2, 3, 4 или 5 модификаций аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций в пределах данной последовательности сегмента киназного домена PKC.
Пептиды также могут проявлять один или несколько из следующих признаков:
они имеют длину менее 80 аминокислот, более предпочтительно менее 60 аминокислот, еще более предпочтительно менее 40 аминокислот и даже еще более предпочтительно менее 30 аминокислот;
они имеют длину по меньшей мере 5 аминокислот и менее 40 аминокислот, предпочтительно по меньшей мере 5 аминокислот и менее 30 аминокислот, более предпочтительно по меньшей мере 5 аминокислот и менее 25 аминокислот;
они модифицированы посредством перекрестного сшивания;
- 8 045484 они способны нарушать взаимодействие ALMS 1-PKC, в частности, снижать или предотвращать взаимодействие между ALMS1 и aPKC; или же они не способны нарушать взаимодействие ALMS 1PKC, в частности, снижать или предотвращать взаимодействие между ALMS1 и aPKC;
они модифицируют уровни экспрессии FATPs в жировой ткани, предпочтительно снижают экспрессию FATP2 в жировой ткани;
они уменьшают стеатоз печени, количество жира в печени, размеры капелек жира в печени и/или индекс ожирения печени;
они индуцируют уровни экспрессии оксигеназы гема 1 в адипоцитах. Пептиды также могут проявлять один или несколько из следующих признаков:
они имеют длину менее 80 аминокислот, более предпочтительно менее 60 аминокислот, еще более предпочтительно менее 40 аминокислот и даже еще более предпочтительно менее 30 аминокислот;
они имеют длину по меньшей мере 5 аминокислот и менее 40 аминокислот, предпочтительно по меньшей мере 5 аминокислот и менее 30 аминокислот, более предпочтительно по меньшей мере 5 аминокислот и менее 25 аминокислот;
они модифицированы посредством перекрестного сшивания;
они не способны нарушать взаимодействие ALMS1-PKC, в частности, снижать или предотвращать взаимодействие между ALMS1 и aPKC;
они модифицируют уровни экспрессии коллагена IV и LOXL2 (гомолога-2 лизилоксидазы), предпочтительно они снижают экспрессию коллагена IV и LOXL2, в частности экспрессию LOXL2 в печени и/или плазме;
они уменьшают фиброз;
они способны снижать содержание липида лизофосфатидилхолина (LPC) в тканях и в кровотоке, предпочтительно LPC 18:2.
В одном аспекте пептиды по настоящему изобретению содержат, в основном состоят или состоят из последовательности сегмента киназного домена PKC (протеинкиназы С). PKC может быть выбрана из стандартных PKC, новых PKC и нетипичных PKC. В частности, PKC может быть выбрана из стандартных PKC. Предпочтительно PKC может быть выбрана из группы, состоящей из α, βΒ βπ и γ-PKC. Более предпочтительно PKC может быть выбрана из группы, состоящей из a, eI и eII-PKC. Еще более предпочтительно PKC представлена a-PKC, предпочтительно a-PKC человека, более предпочтительно aPKC человека по SEQ ID NO: 1. Киназный домен aPKC человека приведен в SEQ ID NO: 2.
Сегмент киназного домена PKC содержит по меньшей мере 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 или 25 последовательных остатков киназного домена РКС. В одном аспекте сегмент киназного домена PKC содержит от 5 до 40 последовательных остатков киназного домена PKC (необязательно от 5 до 30 или от 5 до 25, либо от 7 до 25 или от 8 до 25, либо от 9 до 25 или от 10 до 25, либо от 11 до 25 или от 12 до 25).
Киназный домен PKC, из которого выбирают сегмент, предпочтительно по меньшей мере на 40% идентичен последовательности SEQ ID NO: 2, более предпочтительно по меньшей мере на 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% идентичен последовательности SEQ ID NO: 2.
Предпочтительно последовательность данного сегмента киназного домена PKC соответствует по меньшей мере 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% последовательности пептида. В предпочтительном воплощении последовательность пептида по настоящему изобретению состоит из последовательности сегмента SEQ ID NO: 1.
Если сегмент киназного домена PKC содержит один метионин и/или один пролин и/или один аргинин, то последовательность можно модифицировать (т.е. путем введения замен) с тем, чтобы удалить все остатки пролина и/или все остатки метионина и/или все остатки аргинина. Например, последовательность можно модифицировать (путем введения замен) так, чтобы удалить все остатки пролина. С другой стороны, последовательность можно модифицировать (путем введения замен) так, чтобы удалить все остатки метионина. Или же последовательность можно модифицировать (путем введения замен) так, чтобы удалить все остатки аргинина. В одном аспекте последовательность можно модифицировать (путем введения замен) так, чтобы удалить все остатки пролина и метионина. В другом аспекте последовательность можно модифицировать (путем введения замен) так, чтобы удалить все остатки пролина и аргинина. В дополнительном аспекте последовательность можно модифицировать (путем введения замен) так, чтобы удалить все остатки метионина и аргинина. Более предпочтительно последовательность можно модифицировать (путем введения замен) так, чтобы удалить все остатки пролина, все остатки метионина и все остатки аргинина.
Предпочтительно пептиды содержат не более 20, предпочтительно не более 15, более предпочтительно не более 10 модификаций аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций. В особенно предпочтительном воплощении пептид может содержать 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 модификаций аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, более предпочтительно 1, 2 или 3.
Например, пептиды по меньшей мере на 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% идентичны последо- 9 045484 вательности сегмента киназного домена PKC, предпочтительно по SEQ ID NO: 2. В одном воплощении часть последовательности пептидов, соответствующая SEQ ID NO: 2, по меньшей мере на 70%, 75%,
80%, 85%, 90%, 95% идентична последовательности сегмента по SEQ ID NO: 2.
Например, последовательность сегмента киназного домена PKC может относиться к последовательности между положениями 339 и 432 в SEQ ID NO: 1, между положениями 434 и 544 в SEQ ID NO: 1, между положениями 546 и 561 в SEQ ID NO: 1, между положениями 563 и 565 в SEQ ID NO: 1 или между положениями 568 и 595 в SEQ ID NO: 1.
В одном воплощении последовательность сегмента киназного домена PKC может не включать следующие остатки: G433, Е545, S562, S566 из SEQ ID NO: 1.
В одном аспекте пептиды по настоящему изобретению имеют структуру альфа спирали. В настоящем изобретении термины альфа-спираль, α-спираль, классическая α-спираль Полинга-КориБрансона и спираль 3.613 эквивалентны и соответствуют друг другу. Термин альфа-спираль обозначает общий мотив во вторичной структуре белков, который представляет собой закрученную вправо или спиральную конформацию (спираль), в которой каждая группа N-H в остове образует водородную связь с группой С=О аминокислоты, расположенной на три или четыре остатка перед ней вдоль последовательности белка. Альфа-спираль имеет среднее число остатков на 1 виток спирали около 3,6 остатков, и в кольцо, образованное водородной связью, входят 13 атомов.
В предпочтительном воплощении пептиды по настоящему изобретению имеют структуру альфаспирали и/или их последовательность предполагает структуру альфа-спирали. Методы определения структуры пептидов хорошо известны специалистам в данной области, как-то методы кругового дихроизма или ЯМР. Точно так же специалистам хорошо известны методы прогнозирования альфа-спиральной структуры пептидов типа STRIDE (Frishman D., Argos P., Proteins, vol. 23, no. 4, 1995, p. 566-579); DEFINE (Richards F.M., Kundrot C.E., Proteins, vol. 3, no. 2, 1988, p. 71-84); DSSP (Touw et al., Nucleic Acids Research 2015, 43: D364-D368; Kabsch & Sander, Biopolymers 1983, 22, 2577-2637).
Альфа-спирали в киназном домене располагаются в следующих местах: 372-377; 381-392; 425-432; 437-456; 466-468; 502-504; 507-510; 518-533; 543-552; 563-572; 577-579; 587-593 и 595-597 по SEQ ID NO: 1.
Соответственно, пептид может содержать, в основном состоять или состоять из по меньшей мере одной из следующих последовательностей:
VECTMVEKRVLA (SEQ ID NO: 3);
LMYHIQQV (SEQ ID NO: 4);
LDN;
PDY;
PEII (SEQ ID NO: 5);
SVDWWAYGVLLYEMLA (SEQ ID NO: 6);
EDEDELFQSIME (SEQ ID NO: 7);
PAK;
GERDVRE (SEQ ID NO: 8);
AFF.
В предпочтительном воплощении пептид может содержать, в основном состоять или состоять из по меньшей мере одной из следующих последовательностей:
VECTMVEKRVLA (SEQ ID NO: 3);
GERDVRE (SEQ ID NO: 8).
Необязательно пептид может содержать, в основном состоять или состоять из по меньшей мере одной из следующих последовательностей: VECTMVEKRVLA (SEQ ID NO: 3); VECTXVEKRVLA (SEQ ID NO: 9); VECTMVEKXVLA (SEQ ID NO: 10); VECTXVEKXVLA (SEQ ID NO: 11); LMYHIQQV (SEQ ID NO: 4); LXYHIQQV (SEQ ID NO: 12); LDN; SVDWWAYGVLLYEMLA (SEQ ID NO: 6); SVDWWAYGVLLYEXLA (SEQ ID NO: 13); EDEDELFQSIME (SEQ ID NO: 7); EDEDELFQSIXE (SEQ ID NO: 14); GERDVRE (SEQ ID NO: 8); GEXDVRE (SEQ ID NO: 15); GERDVXE (SEQ ID NO: 16); GEXDVXE (SEQ ID NO: 17); LDN; AFF; PDY; XDY; PEII (SEQ ID NO: 5); XEII (SEQ ID NO: 18); PAK; XAK; где X означает любую аминокислоту, кроме М, Р и R. Предпочтительно X - аминокислота, благоприятствующая вторичной структуре α-спирали. Например, X может быть выбран из группы, состоящей из A, D, N, С, G, Q, Е, Н, L, K, F, S, W и Y, более предпочтительно A, D, N, G, Q, E, H, L, K, F, S, W и Y. В одном аспекте пептиды могут содержать, в основном состоять или состоять из по меньшей мере одной из следующих последовательностей: VECTMVEKRVLA (SEQ ID NO: 3); VECTXVEKRVLA (SEQ ID NO: 9); VECTMVEKXVLA (SEQ ID NO: 10); VECTXVEKXVLA (SEQ ID NO: 11); LMYHIQQV (SEQ ID NO: 4); LXYHIQQV (SEQ ID NO: 12); SVDWWAYGVLLYEMLA (SEQ ID NO: 6); SVDWWAYGVLLYEXLA (SEQ ID NO: 13); EDEDELFQSIME (SEQ ID NO: 7); EDEDELFQSIXE (SEQ ID NO: 14); GERDVRE (SEQ ID NO: 8); GEXDVRE (SEQ ID NO: 15); GERDVXE (SEQ ID NO: 16); GEXDVXE (SEQ ID NO: 17); где X означает любую аминокислоту, кроме М, Р и R. В частности, пептиды могут содержать, в основном состоять или состоять из по меньшей мере одной из следующих последовательностей: VECTMVEKRVLA
- 10 045484 (SEQ ID NO: 3); VECTXVEKRVLA (SEQ ID NO: 9); VECTMVEKXVLA (SEQ ID NO: 10); VECTXVEKXVLA (SEQ ID NO: 11); LXYHIQQV (SEQ ID NO: 12); SVDWWAYGVLLYEXLA (SEQ ID NO: 13); EDEDELFQSIXE (SEQ ID NO: 14); GERDVRE (SEQ ID NO: 8); GEXDVRE (SEQ ID NO: 15); GERDVXE (SEQ ID NO: 16); GEXDVXE (SEQ ID NO: 17); где Х означает любую аминокислоту, кроме М, Р и R. Например, пептиды могут содержать по меньшей мере одну из следующих последовательностей: VECTMVEKRVLA или VECTTVEKEVLA (SEQ ID NO: 19).
Необязательно пептид содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 замен, делеций, вставок или их комбинаций, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5 замен, делеций, вставок или их комбинаций, более предпочтительно 1, 2 или 3 замены.
Необязательно пептид может содержать, в основном состоять или состоять из по меньшей мере одной из следующих последовательностей: VECTMVEKRVLA (SEQ ID NO: 3), необязательно с 1, 2, 3, 4 или 5 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций, более предпочтительно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; VECTXVEKRVLA (SEQ ID NO: 9), необязательно с 1, 2, 3, 4 или 5 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций, более предпочтительно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; VECTMVEKXVLA (SEQ ID NO: 10), необязательно с 1, 2, 3, 4 или 5 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций, более предпочтительно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; VECTXVEKXVLA (SEQ ID NO: 11), необязательно с 1, 2, 3, 4 или 5 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций, более предпочтительно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; LMYHIQQV (SEQ ID NO: 4), необязательно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; LXYHIQQV (SEQ ID NO: 12), необязательно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; LDN; SVDWWAYGVLLYEMLA (SEQ ID NO: 6), необязательно с 1, 2, 3, 4 или 5 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций, более предпочтительно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; SVDWWAYGVLLYEXLA (SEQ ID NO: 13), необязательно с 1, 2, 3, 4 или 5 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций, более предпочтительно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; EDEDELFQSIME (SEQ ID NO: 7), необязательно с 1, 2, 3, 4 или 5 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций, более предпочтительно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; EDEDELFQSIXE (SEQ ID NO: 14), необязательно с 1, 2, 3, 4 или 5 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций, более предпочтительно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; GERDVRE (SEQ ID NO: 8), необязательно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; GEXDVRE (SEQ ID NO: 15), необязательно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; GERDVXE (SEQ ID NO: 16), необязательно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; GEXDVXE (SEQ ID NO: 17), необязательно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; LDN; AFF; PDY; XDY; РЕП (SEQ ID NO: 5); XEII (SEQ ID NO: 18); PAK; XAK; где X - любая аминокислота, кроме М, Р и R. Предпочтительно X -аминокислота, благоприятствующая вторичной структуре α-спирали. Например, X может быть выбран из группы, состоящей из A, D, N, С, G, Q, E, H, L, K, F, S, W и Y, более предпочтительно A, D, N, G, Q, E, H, L, K, F, S, W и Y.
В одном аспекте пептиды могут содержать, в основном состоять или состоять из по меньшей мере одной из следующих последовательностей: VECTMVEKRVLA (SEQ ID NO: 3), необязательно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; VECTXVEKRVLA (SEQ ID NO: 9), необязательно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; VECTMVEKXVLA (SEQ ID NO: 10), необязательно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; VECTXVEKXVLA (SEQ ID NO: 11), необязательно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; LMYHIQQV (SEQ ID NO: 4), необязательно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; LXYHIQQV (SEQ ID NO: 12), необязательно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; SVDWWAYGVLLYEMLA (SEQ ID NO: 6), необязательно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; SVDWWAYGVLLYEXLA (SEQ ID NO: 13), необязательно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; EDEDELFQSIME (SEQ ID NO: 7), необязательно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; EDEDELFQSIXE (SEQ ID NO: 14), необязательно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; GERDVRE (SEQ ID NO: 8), необязательно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; GEXDVRE (SEQ ID NO: 15), необязательно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; GERDVXE (SEQ ID NO: 16), необязательно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из
- 11 045484 числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; GEXDVXE (SEQ ID NO: 17), необязательно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; где X - любая аминокислота, кроме М, Р и R. Предпочтительно X - аминокислота, благоприятствующая вторичной структуре α-спирали. Например, X может быть выбран из группы, состоящей из A, D, N, С, G, Q, E, H, L, K, F, S, W и Y, более предпочтительно A, D, N, G, Q, E, H, L, K, F, S, W и Y.
В частности, пептиды могут содержать, в основном состоять или состоять из по меньшей мере одной из следующих последовательностей: VECTMVEKRVLA (SEQ ID NO: 3), необязательно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; VECTXVEKRVLA (SEQ ID NO: 9), необязательно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; VECTMVEKXVLA (SEQ ID NO: 10), необязательно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; VECTXVEKXVLA (SEQ ID NO: 11), необязательно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; GERDVRE (SEQ ID NO: 8), необязательно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; GEXDVRE (SEQ ID NO: 15), необязательно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; GERDVXE (SEQ ID NO: 16), необязательно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; GEXDVXE (SEQ ID NO: 17), необязательно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; где X - любая аминокислота, кроме М, Р и R. Предпочтительно X - аминокислота, благоприятствующая вторичной структуре α-спирали. Например, X может быть выбран из группы, состоящей из A, D, N, С, G, Q, E, H, L, K, F, S, W и Y, более предпочтительно A, D, N, G, Q, E, H, L, K, F, S, W и Y.
Например, пептиды могут содержать по меньшей мере одну из следующих последовательностей: VECTMVEKRVLA или VECTTVEKEVLA (SEQ ID NO: 19).
В одном аспекте пептиды могут содержать, в основном состоять или состоять из по меньшей мере одной из следующих последовательностей:
a) VECTXVEKXVLALLDKXXFLTQLHS (SEQ ID NO: 20), где X означает любую аминокислоту, кроме М, Р и R, предпочтительно аминокислоту, благоприятствующую вторичной структуре α-спирали, более предпочтительно выбранную из группы, состоящей из A, D, N, С, G, Q, E, H, L, K, F, S, W и Y, еще более предпочтительно A, D, N, G, Q, Е, Н, L, K, F, S, W и Y, необязательно с 1, 2, 3, 4 или 5 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций, более предпочтительно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций;
b) VECTMVEKRVLALLDKXXFLTQLHS (SEQ ID NO: 21), где X означает любую аминокислоту, кроме М, Р и R, предпочтительно аминокислоту, благоприятствующую вторичной структуре α-спирали, более предпочтительно выбранную из группы, состоящей из A, D, N, С, G, Q, E, H, L, K, F, S, W и Y, еще более предпочтительно A, D, N, G, Q, Е, Н, L, K, F, S, W и Y, необязательно с 1, 2, 3, 4 или 5 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций, более предпочтительно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций;
c) VECTXVEKRVLALLDKPPFLTQLHS (SEQ ID NO: 22), где X означает любую аминокислоту, кроме М, Р и R, предпочтительно аминокислоту, благоприятствующую вторичной структуре α-спирали, более предпочтительно выбранную из группы, состоящей из A, D, N, С, G, Q, E, H, L, K, F, S, W и Y, еще более предпочтительно A, D, N, G, Q, Е, Н, L, K, F, S, W и Y, необязательно с 1, 2, 3, 4 или 5 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций, более предпочтительно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций;
d) VECTMVEKXVLALLDKPPFLTQLHS (SEQ ID NO: 23), где X означает любую аминокислоту, кроме М, Р и R, предпочтительно аминокислоту, благоприятствующую вторичной структуре α-спирали, более предпочтительно выбранную из группы, состоящей из A, D, N, С, G, Q, E, H, L, K, F, S, W и Y, еще более предпочтительно A, D, N, G, Q, Е, Н, L, K, F, S, W и Y, необязательно с 1, 2, 3, 4 или 5 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций, более предпочтительно с 1, 2 или 3 модификациями аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций;
и последовательностей любых сегментов из по меньшей мере 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 или 25 последовательных остатков любой из последовательностей a)-d).
В другом предпочтительном воплощении пептиды по настоящему изобретению конструируют или модифицируют так, чтобы они оставались в α-спиральной конформации. Как известно, это может достигаться различными способами, включая модификации аминокислотной последовательности с заменами аминокислот, не играющих решающей роли в биологических эффектах, использование неприродных аминокислот, циклизацию пептидов и модификации остова пептидов либо добавление химических связей между аминокислотами в пептидной цепи. Такие модификации пептидов могут проводиться, к примеру, для повышения их термической стабильности и устойчивости к протеазам.
В частности, пептиды по настоящему изобретению модифицируют посредством химического сшивания. Например, пептиды могут быть сшитыми пептидами. В одном воплощении пептиды по настоящему изобретению являются сшитыми. В настоящем изобретении термин сшитый пептид или проши- 12 045484 тый пептид относится к таким искусственно модифицированным пептидам, у которых вторичная структура пептида стабилизирована одной или несколькими искусственными молекулярными поперечными связями (мостиками), соединяющими соседние витки α-спиралей в пептиде. Методы получения сшитых пептидов хорошо известны в данной области, к примеру, это Verdine & Hilinski (2012, Methods Enzymol,
503, 3-33), WO 10033617 и WO 10011313, содержание которых включено сюда путем ссылки.
В одном воплощении сшивки у сшитых пептидов настоящего изобретения представлены сшивками между аминокислотами i+3 и/или i+4 и/или i+7. В пептидах сшивка i+3 означает сшивку между i-й аминокислотой и другой аминокислотой, находящейся на расстоянии 3 аминокислотных остатков от i-й аминокислоты. В пептидах сшивка i+4 означает сшивку между i-й аминокислотой и другой аминокислотой, находящейся на расстоянии 4 аминокислотных остатков от i-й аминокислоты. В пептидах сшивка i+7 означает сшивку между i-й аминокислотой и другой аминокислотой, находящейся на расстоянии 7 аминокислотных остатков от i-й аминокислоты.
Для самых коротких последовательностей, в частности содержащих 3-4 остатка, сшивка представлена i+3 и i+4 и она вводится между остатками, которые находятся за пределами этой последовательности. Когда последовательности достаточно длинные, то предпочтительной является сшивка i+7.
Для иллюстрации этого аспекта на одном конкретном пептиде этот пептид может содержать, состоять в основном или состоять из одной из следующих последовательностей:
VECTMXEKRVLAX (SEQ ID NO: 24)
VECTXXEKRVLAX (SEQ ID NO: 25)
VECTMXEKXVLAX (SEQ ID NO: 26)
VECTXXEKXVLAX (SEQ ID NO: 27)
VECTXXEKXVLAXLDKXXFLTQLHS (SEQ ID NO: 28)
VECTMXEKRVLAXLDKXXFLTQLHS (SEQ ID NO: 29)
VECTXXEKRVLAXLDKPPFLTQLHS (SEQ ID NO: 30)
VECTMXEKXVLAXLDKPPFLTQLHS (SEQ ID NO: 31) где выделенные жирным шрифтом и подчеркнутые остатки X несут сшивки и представляют собой производные аминокислот, подходящих для сшивания;
причем X означает любую аминокислоту, кроме М, Р и R, предпочтительно аминокислоту, благоприятствующую вторичной структуре α-спирали, более предпочтительно выбранную из группы, состоящей из A, D, N, С, G, Q, E, H, L, K, F, S, W и Y, еще более предпочтительно A, D, N, G, Q, E, H, L, K, F, S, W и Y;
а последовательности необязательно содержат 1, 2, 3, 4 или 5 модификаций аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций, более предпочтительно 1, 2 или 3 модификации аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций.
К примеру, в контексте сшивки i+7 первый X представляет собой 2-(7-октенил)-аминокислоту (к примеру, 2-(7-октенил)аланин или 2-(7-октенил)аргинин), а второй X представляет собой 2-(4пентенил)аминокислоту (к примеру, 2-(4-пентенил)аланин или 2-(4-пентенил)серин). Конкретные комбинации: 2-(7-октенил)аланин и 2-(4-пентенил)-аланин; 2-(7-октенил)аланин и 2-(4-пентенил)серин; 2-(7октенил)аргинин и 2-(4-пентенил)аланин; или 2-(7-октенил)аргинин и 2-(4-пентенил)серин.
В предпочтительном воплощении пептиды могут представлять собой:
VECTTREKEVLASLDKAAFLTQLHS (SEQ ID NO: 32) где R и S несут сшивку, предпочтительно это 2-(7-октенил)аргинин и 2-(4-пентенил)серин, соответственно;
а последовательности необязательно содержат 1, 2, 3, 4 или 5 модификаций аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций, более предпочтительно 1, 2 или 3 модификации аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций.
В предпочтительном воплощении пептид по настоящему изобретению представляет собой циклический пептид. В настоящем изобретении термины циклический пептид или кольцевой пептид эквивалентны и относятся к пептидам, у которых N-конец и С-конец, либо N-конец и боковая цепь другой аминокислоты, предпочтительно С-концевой аминокислоты, либо С-конец и боковая цепь другой аминокислоты, предпочтительно N-концевой аминокислоты, либо боковая цепь одной аминокислоты, предпочтительно N-концевой аминокислоты, и боковая цепь другой аминокислоты, предпочтительно Сконцевой аминокислоты, соединены ковалентной связью, образующей кольцевую структуру. В настоящем изобретении термины N-конец, аминный конец, 'NH2-конец, N-концевой и аминоконцевой являются эквивалентными и относятся к свободной аминогруппе (-NH2), находящейся на первой аминокислоте пептида. В настоящем изобретении термины С-конец, карбоксильный конец, СООН-конец, С-концевой и карбоксиконцевой являются эквивалентными и относятся к свободной карбоксигруппе (-СООН), находящейся на последней аминокислоте пептида.
В одном воплощении пептиды по настоящему изобретению имеют длину менее 80 аминокислот, более предпочтительно менее 60 аминокислот, еще более предпочтительно менее 40 аминокислот и даже еще более предпочтительно менее 30 аминокислот. В одном предпочтительном воплощении пептиды по
- 13 045484 настоящему изобретению имеют длину менее 25 аминокислот. В другом предпочтительном воплощении пептиды по настоящему изобретению имеют длину менее 20 аминокислот, предпочтительно менее 15 аминокислот. Предпочтительно пептиды имеют минимальную длину более 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 аминокислот. Например, пептиды имеют длину по меньшей мере в 4 аминокислоты и менее 40 аминокислот, предпочтительно по меньшей мере в 4 аминокислоты и менее 30 аминокислот, более предпочтительно по меньшей мере в 6 аминокислот и менее 25 аминокислот.
В одном воплощении пептиды по настоящему изобретению способны нарушать взаимодействие ALMS1-PKC, в частности, снижать или предотвращать взаимодействие между ALMS1 и aPKC. Иными словами, пептиды по настоящему изобретению способны блокировать взаимодействие между ALMS1 и aPKC. Или же, с другой стороны, пептиды по настоящему изобретению не способны нарушать взаимодействие ALMS1-PKC, в частности, снижать или предотвращать взаимодействие между ALMS1 и aPKC. Иными словами, пептиды по настоящему изобретению способны и не блокировать взаимодействие между ALMS1 и aPKC.
Для определения влияния пептидов на связывание aPKC с ALMS1 может применяться любая технология, известная специалистам в данной области, в частности, любые методы, пригодные для определения межбелковых взаимодействий. Например, на чипе для поверхностного плазмонного резонанса можно связать рекомбинантный или очищенный нативный ALMS1 или aPKC, а поверх чипа пропускать другую молекулу для оценки сродства связывания, к примеру, на приборе Biacore (General Electric, США).
Влияние пептидов на связывание aPKC с ALMS1 определяется путем измерения связывания aPKC с ALMS1 в отсутствие и в присутствии исследуемого пептида и сравнения результатов по связыванию aPKC с ALMS 1.
В частности, можно проводить анализ методом иммунопреципитации, используя ALMS1 в качестве наживки. Анализ можно проводить на клетках, в частности, на адипоцитах, культивируемых в отсутствие и/или в присутствии инсулина, предпочтительно в отсутствие инсулина. Исследуемые пептиды добавляются в культуральную среду. Затем проводится иммунодетектирование aPKC.
Под снижается, снижение или предотвращение подразумевается снижение связывания по меньшей мере на 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 или 90% по сравнению со связыванием, измеренным в отсутствие исследуемой молекулы в таких же условиях.
В одном воплощении пептид по настоящему изобретению способен снижать экспрессию FATP2 в жировой ткани.
FATP2 также называют представителем-2 семейства-27 переносчиков растворенных веществ (SLC27A2). Этот белок приведен в базе данных UniProtKB под номером 014975. А ген приведен в базе данных UniGene под номером Hs.11729. Эталонные последовательности приведены в NCBI под номерами NP_003636.2 и NM_003645.3 для изоформы 1 и NP001153101.1 и NM_001159629.1 для изоформы 2.
Под снижается или снижение подразумевается снижение экспрессии по меньшей мере на 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 или 90% по сравнению с экспрессией, измеренной в отсутствие пептида в таких же условиях. Экспрессия может быть измерена либо на уровне белка (например, с помощью антител), либо на уровне мРНК.
Экспрессия может быть измерена на уровне белка любым доступным методом типа иммуногистохимии, полуколичественного вестерн-блота или с помощью матрицы белков или антител. Антитела против FATP2 коммерчески доступны, к примеру, от Origene, кат. № ТА350424 или ТА333990; либо Santa Cruz Biotechnology, кат. № sc-393906.
Экспрессия также может быть измерена на уровне мРНК любым доступным методом. Предпочтительно уровень экспрессии FATP2 определяют путем измерения количества транскриптов мРНК методом количественной ОТ-ПЦР, количественной ОТ-ПЦР в реальном времени, ПЦР по технологии Nanostring или по технологии высокопроизводительного секвенирования типа RNA-Seq или технологии секвенирования в микрожидкостной системе. Более предпочтительно экспрессия измеряется методом, приведенным в разделе Примеры.
В предпочтительном воплощении влияние пептидов на экспрессию FATP2 в жировой ткани предпочтительно специфично для FATP2. В этом воплощении пептид может совсем или почти не влиять на экспрессию других FATP, то есть FATP1, FATP3, FATP4, FATP5 и FATP6 в жировой ткани, в особенности млекопитающих.
В одном воплощении пептиды по настоящему изобретению способны уменьшать стеатоз печени, количество жира в печени, размеры капелек жира в печени и/или индекс ожирения печени.
В одном предпочтительном воплощении пептид по настоящему изобретению проявляет следующие признаки:
он не содержит одновременно одного метионина, одного пролина и одного аргинина;
предпочтительно принимает вторичную структуру типа спирали, предпочтительно a-спирали;
он содержит, состоит в основном или состоит из последовательности сегмента киназного домена PKC (протеинкиназы С);
а также проявляет один, два, три, четыре или все из следующих признаков:
- 14 045484 он модифицирует уровни экспрессии FATPs в жировой ткани, предпочтительно снижает экспрессию FATP2 в жировой ткани;
он уменьшает стеатоз печени, количество жира в печени, размеры капелек жира в печени и/или индекс ожирения печени;
он имеет длину по меньшей мере 4 аминокислот и менее 40 аминокислот, предпочтительно по меньшей мере 4 аминокислот и менее 30 аминокислот, более предпочтительно по меньшей мере 4 аминокислот и менее 25 аминокислот;
он принимает вторичную структуру типа спирали, предпочтительно α-спирали;
он модифицирован посредством перекрестного сшивания.
В более предпочтительном воплощении пептид по настоящему изобретению проявляет следующие признаки:
он уменьшает стеатоз печени, количество жира в печени, размеры капелек жира в печени и/или индекс ожирения печени;
он не содержит одновременно одного метионина, одного пролина и одного аргинина;
он имеет длину по меньшей мере 4 аминокислот и менее 40 аминокислот, предпочтительно по меньшей мере 4 аминокислот и менее 30 аминокислот, более предпочтительно по меньшей мере 4 аминокислот и менее 25 аминокислот;
предпочтительно принимает вторичную структуру типа спирали, предпочтительно α-спирали.
В другом более предпочтительном воплощении пептид по настоящему изобретению проявляет следующие признаки:
он снижает экспрессию FATP2 в жировой ткани;
он не содержит одновременно одного метионина, одного пролина и одного аргинина;
он имеет длину по меньшей мере 4 аминокислот и менее 40 аминокислот, предпочтительно по меньшей мере 4 аминокислот и менее 30 аминокислот, более предпочтительно по меньшей мере 4 аминокислот и менее 25 аминокислот;
он принимает вторичную структуру типа спирали, предпочтительно α-спирали. В одном воплощении пептид по настоящему изобретению способен снижать экспрессию коллагена, в частности, коллагена IV, и LOXL2. Предпочтительно он снижает экспрессию LOXL2, в частности, экспрессию LOXL2 в печени и/или плазме.
Он может снижать содержание липида лизофосфатидилхолина (LPC) в тканях и в кровотоке, предпочтительно LPC 18:2.
Пептид по настоящему изобретению также может содержать фрагмент, облегчающий его поглощение или проникновение в клетки, в частности PTD (домен трансдукции белков). PTD обычно содержит определенную аминокислотную последовательность из 10-20 аминокислот (Matsushita and Matsui (2005), J Mol. Med. 83, 324-328; Vives et al., Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 126-138). PTD в основном состоит из основных аминокислот типа аргинина или лизина, а типичные примеры PTD включают богатые аргинином пептиды типа поли-R8 (RRRRRRRR, SEQ ID NO: 33) или RRPRRPRRPRRPRRP (SEQ ID NO: 34), пептиды antennapedia или пенетратин типа RQIKIWFQNRRMKWKK (SEQ ID NO: 35) либо HIV-Tat (YGRKKRRQRRR, SEQ ID NO: 36).
Пептид по настоящему изобретению может состоять из природных аминокислот и/или неприродных аминокислот. Термин неприродные аминокислоты определяется как аналоги или производные природных аминокислот (т.е. аланина, валина, глицина, лейцина, изолейцина, лизина, аргинина, глутаминовой кислоты, глутамина, аспарагиновой кислоты, аспарагина, гистидина, тирозина, фенилаланина, триптофана, серина, пролина, треонина, цистеина, метионина). Они содержат модифицированные боковые цепи, например, более короткие, более длинные или с другими функциональными группами. Предусмотрены изомеры D и L, в частности, потому, что изомеры D не чувствительны к протеазам. Кроме того, также предусмотрены модификации в некоторых или всех пептидных связях для повышения устойчивости к протеолизу, в частности: (-CO-NH-) на (-CH2-NH-), (-NH-CO-), (-СН2-О-), (-CH2-S-), (-СН2СН2-), (-CO-CH2-), (-СНОН-СН2-), (-N=N-) и/или (-Сн=СН-). Пептиды могут содержать карбоксильный С-конец (-СОО-) и амидный N-конец (-CONH2). Пептиды также могут иметь D-ретроинверсную последовательность описанных здесь пептидов. N-конец может быть модифицирован, особенно с помощью ацетильного радикала.
Необязательно пептид может быть ПЭГилирован для повышения их стабильности. Также необязательно пептиды могут быть заключены в неводные растворы протонных растворителей типа пропиленгликоля и полиэтиленгликоля. Пептид также может быть заключен в состав депо типа микросфер из сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты. Существует много систем доставки с замедленным высвобождением, и многие из них подходят для применения в настоящем изобретении. Например, подходят композиции на основе полимеров с замедленным высвобождением, на основе таких разлагаемых полимеров, как PLGA, полилактат или полигликолят, а также композиции типа депо на основе липидов типа описанных в WO 2005/117830 и/или WO 2006/075124, полное содержание которых включено сюда путем ссылки. Заключение активных средств в составы типа депо из биоразлагаемых полимеров обще- 15 045484 принято и хорошо известно в данной области, поэтому пептиды по настоящему изобретению могут быть заключены в них известными способами. Предпочтительно композиции по настоящему изобретению способны высвобождать пептиды в функциональной концентрации в течение по меньшей мере месяца.
В дополнительном аспекте пептид по настоящему изобретению снижает явления стеатоза и другие печеночные расстройства, связанные с NAFLD или NASH в печени. Явления стеатоза в печени можно оценивать любым способом, известным специалистам в данной области. В частности, способом, описанным в разделе Примеры. Например, стеатоз можно измерить при помощи томографии или биопсии. Пептиды, снижающие явления стеатоза в печени, можно обнаружить обычным образом по любой технологии, известной в данной области. В частности, способ оценки стеатоза в печени может включать любые методы, пригодные для измерения жира в печени, размера липидных капель в печени и/или измерения индекса ожирения печени (Bedgni et al., ВМС Gastroenterol. 2006 Nov 2, 6: 33).
Под пептидом подразумевают пептид, описанный выше, или комбинации различных пептидов, описанных выше. Например, можно использовать 2, 3, 4, 5 или 6 различных пептидов, предпочтительно 2 или 3, более предпочтительно 2.
Комбинации.
Пептиды по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с одним или несколькими дополнительными активными средствами, к примеру, противодиабетическими средствами, гиполипидемическими средствами, средствами от ожирения, антигипертензивными средствами, средствами против стеатоза, противовоспалительными сред ствами и агонистами рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом.
Соответственно, настоящим изобретением предусмотрены пептид или фармацевтическая композиция, содержащая описанный здесь пептид, для применения при лечении или профилактике заболеваний в комбинации с одним или несколькими дополнительными активными средствами, в частности, приведенными здесь, причем заболевания выбирают из группы, состоящей из неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), неалкогольного ожирения печени (NAFL), неалкогольного стеатогепатита (NASH), стеатоза печени (ожирения печени), воспаления печени, цирроза, гепатоцеллюлярной карциномы и фиброза, в особенности фиброза, выбранного из группы, состоящей из фиброза печени, включая цирроз, фиброза почек, фиброза сердца, включая фиброз предсердий, фиброза эндомиокарда и застарелого инфаркта миокарда, фиброза легких, включая муковисцидоз и индуцированный облучением фиброз легких, фиброза сосудов типа фиброза артерий, фиброза головного мозга, миелофиброза, артрофиброза, фиброза кишечника, фиброза брюшины, забрюшинного фиброза или кожного фиброза;
фармацевтическую композицию, содержащие описанный здесь пептид и одно или несколько дополнительных активных средств, в частности, приведенных здесь, для применения при лечении или профилактике заболеваний, выбранных из группы, состоящей из неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), неалкогольного ожирения печени (NAFL), неалкогольного стеатогепатита (NASH), стеатоза печени (ожирения печени), воспаления печени, цирроза, гепатоцеллюлярной карциномы и фиброза, в особенности фиброза, выбранного из группы, состоящей из фиброза печени, включая цирроз, фиброза почек, фиброза сердца, включая фиброз предсердий, фиброза эндомиокарда и застарелого инфаркта миокарда, фиброза легких, включая муковисцидоз и индуцированный облучением фиброз легких, фиброза сосудов типа фиброза артерий, фиброза головного мозга, миелофиброза, артрофиброза, фиброза кишечника, фиброза брюшины, забрюшинного фиброза или кожного фиброза;
продукт, комбинированный препарат или набор, содержащие пептиды по настоящему изобретению и одно или несколько дополнительных активных средств, в частности, приведенных здесь, для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении или профилактике заболеваний, выбранных из группы, состоящей из неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), неалкогольного ожирения печени (NAFL), неалкогольного стеатогепатита (NASH), стеатоза печени (ожирения печени), воспаления печени, цирроза, гепатоцеллюлярной карциномы и фиброза, в особенности фиброза, выбранного из группы, состоящей из фиброза печени, включая цирроз, фиброза почек, фиброза сердца, включая фиброз предсердий, фиброза эндомиокарда и застарелого инфаркта миокарда, фиброза легких, включая муковисцидоз и индуцированный облучением фиброз легких, фиброза сосудов типа фиброза артерий, фиброза головного мозга, миелофиброза, артрофиброза, фиброза кишечника, фиброза брюшины, забрюшинного фиброза или кожного фиброза;
применение пептида для изготовления лекарственных средств для лечения или профилактики заболеваний в комбинации с одним или несколькими дополнительными активными средствами, в частности, приведенными здесь, причем заболевания выбирают из группы, состоящей из неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), неалкогольного ожирения печени (NAFL), неалкогольного стеатогепатита (NASH), стеатоза печени (ожирения печени), воспаления печени, цирроза, гепатоцеллюлярной карциномы и фиброза, в особенности фиброза, выбранного из группы, состоящей из фиброза печени, включая цирроз, фиброза почек, фиброза сердца, включая фиброз предсердий, фиброза эндомиокарда и застарелого инфаркта миокарда, фиброза легких, включая муковисцидоз и индуцированный облучением фиброз
- 16 045484 легких, фиброза сосудов типа фиброза артерий, фиброза головного мозга, миелофиброза, артрофиброза, фиброза кишечника, фиброза брюшины, забрюшинного фиброза или кожного фиброза;
применение представленного здесь пептида и одного или нескольких дополнительных активных средств, в частности, приведенных здесь, для изготовления лекарственных средств для лечения или профилактики заболеваний, выбранных из группы, состоящей из неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), неалкогольного ожирения печени (NAFL), неалкогольного стеатогепатита (NASH), стеатоза печени (ожирения печени), воспаления печени, цирроза, гепатоцеллюлярной карциномы и фиброза, в особенности фиброза, выбранного из группы, состоящей из фиброза печени, включая цирроз, фиброза почек, фиброза сердца, включая фиброз предсердий, фиброза эндомиокарда и застарелого инфаркта миокарда, фиброза легких, включая муковисцидоз и индуцированный облучением фиброз легких, фиброза сосудов типа фиброза артерий, фиброза головного мозга, миелофиброза, артрофиброза, фиброза кишечника, фиброза брюшины, забрюшинного фиброза или кожного фиброза;
способ лечения или профилактики заболеваний у субъектов, включающий введение терапевтически эффективного количества представленного здесь пептида и терапевтически эффективного количества одного или нескольких дополнительных активных средств, в частности, приведенных здесь, причем заболевания выбирают из группы, состоящей из неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), неалкогольного ожирения печени (NAFL), неалкогольного стеатогепатита (NASH), стеатоза печени (ожирения печени), воспаления печени, цирроза, гепатоцеллюлярной карциномы и фиброза, в особенности фиброза, выбранного из группы, состоящей из фиброза печени, включая цирроз, фиброза почек, фиброза сердца, включая фиброз предсердий, фиброза эндомиокарда и застарелого инфаркта миокарда, фиброза легких, включая муковисцидоз и индуцированный облучением фиброз легких, фиброза сосудов типа фиброза артерий, фиброза головного мозга, миелофиброза, артрофиброза, фиброза кишечника, фиброза брюшины, забрюшинного фиброза или кожного фиброза;
способ лечения или профилактики заболеваний у субъектов, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей представленный здесь пептид и одно или несколько дополнительных активных лекарственных средств, в частности, приведенных здесь, причем заболевания выбирают из группы, состоящей из неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), неалкогольного ожирения печени (NAFL), неалкогольного стеатогепатита (NASH), стеатоза печени (ожирения печени), воспаления печени, цирроза, гепатоцеллюлярной карциномы и фиброза, в особенности фиброза, выбранного из группы, состоящей из фиброза печени, включая цирроз, фиброза почек, фиброза сердца, включая фиброз предсердий, фиброза эндомиокарда и застарелого инфаркта миокарда, фиброза легких, включая муковисцидоз и индуцированный облучением фиброз легких, фиброза сосудов типа фиброза артерий, фиброза головного мозга, миелофиброза, артрофиброза, фиброза кишечника, фиброза брюшины, забрюшинного фиброза или кожного фиброза.
В частности, можно использовать терапевтически или субтерапевтически эффективное количество одного или нескольких дополнительных активных лекарственных средств. Под субтерапевтическим подразумевается такое количество, которое может составлять, к примеру, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20 или 10% от стандартной терапевтической дозы (в частности, для того же показания и/или того же способа введения и/или частоты введения).
Противодиабетическим средством может быть, к примеру, инсулин, производные и миметики инсулина; стимуляторы секреции инсулина типа сульфонилмочевины (например, хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид, толбутамид, глибурид, глимепирид, глипизид); такие глифлозины, как эмплаглифлозин и дапаглифлозин; глибурид и амарил; лираглутид (NN2211); лиганды рецепторов инсулинотропных сульфонилмочевин типа меглитинида, например, натеглинид и репаглинид; тиазолидиндионы (например, росиглитазон (AVANDIA), троглитазон (REZULIN), пиоглитазон (ACTOS), балаглитазон, ривоглитазон, нетоглитазон, троглитазон, энглитазон, циглитазон, адаглитазон, дарглитазин, которые усиливают действие инсулина, например, путем сенсибилизации к инсулину, тем самым способствуя утилизации глюкозы в периферических тканях; ингибиторы тирозиновой протеинфосфатазы-IB (РТР-1В) типа РТР-112; ингибиторы белка-переносчика эфиров холестерина (СЕТР) типа торцетрапиба; ингибиторы GSK3 (киназы-3 гликогенсинтазы) типа SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 и NN-5705445; лиганды RXR типа GW-0791 и AGN-194204; ингибиторы натрий-зависимого котранспортера глюкозы типа Т-1095 или канаглифлозина; ингибиторы гликогенфосфорилазы А типа BAY R3401; бигуаниды типа метформина и другие средства, действующие путем усиления утилизации глюкозы, снижения продукции глюкозы в печени и/или уменьшения выработки глюкозы в кишечнике; ингибиторы αглюкозидазы типа акарбозы и миглитола и другие средства, замедляющие расщепление углеводов и тем самым всасывание из кишечника и уменьшающие гипергликемию после приема пищи; GLP-1 (глюкагоноподобный пептид-1), аналоги GLP-1 типа эксендина-4 и миметики GLP-1; и ингибиторы DPPIV (дипептидилпептидазы IV) типа вильдаглиптина. Это также могут быть противодиабетические средства, описанные в Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12(4): 623-633, фиг. 1-7. Противодиабетические средства также могут включать молекулы, предотвращающие связывание aPKC и ALMS1 типа тех, что описаны в WO 2015/114062, содержание которой включено сюда путем ссылки.
- 17 045484
Гиполипидемическим средством могут быть, к примеру, ингибиторы редуктазы 3-гидрокси-3метилглутарилкофермента A (HMG-CoA), например, ловастатин, питавастатин, симвастатин, правастатин, церивастатин, мевастатин, велостатин, флувастатин, дальвастатин, аторвастатин, розувастатин и ривастатин; ингибиторы скваленсинтазы; лиганды FXR (Х-рецептора фарнезоидов) и LXR (Х-рецептора печени) типа обетихоловой кислоты; секвестранты желчных кислот типа холестирамина и колесевелама; фибраты; никотиновая кислота и аспирин; арамхол, агонист сопряженного с G-белком трансмембранного рецептора-5 (TGR5).
Средством против ожирения может быть, к примеру, орлистат, римонабант, фентермин, топирамат, кюнекса и локасерин.
Антигипертензивным средством могут быть, к примеру, петлевые диуретики типа этакриновой кислоты, фуросемида и торсемида; ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), как-то беназеприл, каптоприл, эналаприл, фосиноприл, лизиноприл, моэксиприл, перинодоприл, квинаприл, рамиприл и трандолаприл; ингибиторы мембранного насоса Na,K-АТФазы типа дигоксина; ингибиторы нейтральной эндопептидазы (NEP) типа сакубитрила; ингибиторы ACE/NEP типа омапатрилата, сампатрилата и фасидотрила; антагонисты ангиотензина II, как-то кандесартан, эпросартан, ирбесартан, лосартан, телмисартан и валсартан, в особенности валсартан; комбинации ингибиторов NEP и антагонистов ангиотензина II типа сакубитрила и валсартана (например, Entresto); ингибиторы ренина, как-то дитекирен, занкирен, терлакирен, алискирен, RO 66-1132 и RO-66-1168; блокаторы Р-адренергических рецепторов, как-то ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол, надолол, пропранолол, соталол и тимолол; инотропные средства типа дигоксина, добутамина и милринона; блокаторы кальциевых каналов, как-то амлодипин, бепридил, дильтиазем, фелодипин, никардипин, нимодипин, нифедипин, нисолдипин и верапамил; антагонисты альдостероновых рецепторов; и ингибиторы альдостеронсинтазы.
Агонистом рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом, может быть, к примеру, фенофибрат, пиоглитазон, росиглитазон, тесаглитазар, BMS-298585, L-796449, соединения, конкретно описанные в патентной заявке WO 2004/103995, т.е. соединения из примеров 1-35 или же соединения, перечисленные в п.21 формулы изобретения, либо соединения, конкретно описанные в патентной заявке WO 03/043985, т.е. соединения из примеров 1-7 или соединения, перечисленные в п.19 формулы изобретения, в особенности (R)-1-{4-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-илметокси]бензолсульфонил}-2,3дигидро-Ш-индол-2-карбоновая кислота или её соли.
Могут представлять интерес и другие средства, к примеру, ценикривирок, симтузумаб, селонсертиб, эмрикасан. В предпочтительном воплощении одно или несколько дополнительных активных средств, используемых в комбинации с пептидами, можно выбрать из аналогов GLP-1 типа лираглутида, обетихоловой кислоты, глифлозина, симтузумаба (GS 6624), ценикривирока, арамхола, ингибиторов галектина-3 типа GR-MD-02, агонистов TGR5 или двойных агонистов FXR/TGR5 типа INT-777 или INT767, и эмрикасана.
Противовоспалительным средством могут быть любые препараты, известные как нестероидные противовоспалительные средства (NSAID), включая салициловую кислоту, ибупрофен в его различных формах и напроксен в его различных формах, стероидные противовоспалительные средства типа кортикостероидов, противовоспалительные антитела против α-TNF и их комбинации.
Форма фармацевтических композиций, способ введения, дозировка и схема введения, естественно, зависят от подлежащего лечению заболевания, тяжести заболевания, возраста, веса и пола пациента и т.п.
Фармацевтические или терапевтические композиции по настоящему изобретению могут быть составлены для местного, перорального, парентерального, интраназального, внутривенного, внутримышечного, подкожного или внутриглазного введения и т.п.
Пептид, используемый в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, присутствует в терапевтически эффективном количестве.
Фармацевтические композиции, содержащие пептиды, составляют в соответствии со стандартной фармацевтической практикой (Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; и Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J.C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York), известной специалистам в данной области.
В одном аспекте настоящего изобретения предусмотрены стабильные лекарственные формы для парентерального введения фармацевтических композиций по настоящему изобретению, содержащих пептид либо его соль, причем пептид высушивают, а затем восстанавливают в растворителе перед применением. Пептид (или в тех воплощениях, где композиция содержит два или несколько пептидов, каждый из пептидов) смешивают с нелетучим буфером и высушивают до сухого пептидного порошка. Подходящие буферы включают, без ограничения, глициновые буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы и их смеси. В одном воплощении буфер представляет собой глициновый буфер. В другом воплощении буфер представляет собой смесь цитратного буфера и фосфатного буфера. В некоторых воплощениях, в которых композиция содержит два или несколько пептидов, первый и второй буферы одинаковы. В некоторых воплощениях, в которых композиция содержит два или несколько пептидов, первый и второй буфер различны. В качестве альтернативы фармацевтические композиции по настоящему изобретению
- 18 045484 могут храниться в водном состоянии. Раствор может содержать, если нужно, дополнительные добавки или наполнители, которые должны быть совместимы с активным началом, а если они не удаляются на стадии лиофилизации, то они должны быть совместимы и со способом введения. Для парентерального введения композиции можно вводить внутрикожно, подкожно, внутримышечно или внутривенно. Предпочтительно композиции или пептиды вводят подкожно, в частности, в жировую ткань.
Предпочтительно они могут находиться в миниосмотическом насосе или другом устройстве контролируемой доставки, имплантированном в организм. Предпочтительно их можно смешивать с другими соединениями для получения композиций с замедленным высвобождением. Предпочтительным способом введения является подкожная инъекция, к примеру, с помощью одноразового или многокомпонентного дозирующего устройства, подобного инсулиновой ручке. Пептиды также можно вводить при помощи устройства, позволяющего подкожное введение без какой-либо иглы, неинвазивно.
Кроме того, пептиды можно вводить при помощи любой доступной системы доставки лекарств. В частности, предусматривается применение рекомбинантного фермента - гиалуронидазы rhuPH20 человека для обеспечения и оптимизации подкожной доставки препаратов для соответствующих комбинированных способов лечения.
По этой технологии некоторые биопрепараты и соединения, которые вводятся внутривенно, можно вместо этого вводить подкожно, то есть под кожу, что потенциально обеспечивает большее удобство для пациентов и повышает эффективность системы здравоохранения за счет сокращения времени введения, боли при инъекции и реакций на месте введения.
В одном воплощении пептиды по настоящему изобретению можно смешивать с другими соединениями для получения лекарственной формы в виде депо с замедленным высвобождением. Затем её можно вводить подкожно, получая депо с замедленным высвобождением.
Для перорального введения композиции можно составить в виде стандартных пероральных дозовых форм типа таблеток, капсул, порошков, гранул и жидких препаратов типа сиропов, эликсиров и концентрированных капель. Можно использовать нетоксичные твердые носители или разбавители, включающие, к примеру, фармацевтические марки маннита, лактозы, крахмала, стеарата магния, сахарина натрия, талька, целлюлозы, глюкозы, сахарозы, магния, карбоната и т.п. Для прессованных таблеток также необходимы связующие вещества, то есть вещества, которые придают порошкообразным материалам когезионные свойства. Например, в качестве связующих веществ можно использовать крахмал, желатин, такие сахара, как лактоза или декстроза, и природные или синтетические смолы. В таблетках также нужны разрыхлители, способствующие разрушению таблеток. Разрыхлители включают крахмалы, глины, целлюлозы, альгины, камеди и сшитые полимеры. Кроме того, в таблетки также включают смазывающие и скользящие вещества, чтобы предотвратить прилипание материала таблеток к поверхностям в процессе производства и улучшить сыпучесть порошкообразного материала в процессе производства. В качестве скользящего вещества чаще всего применяется коллоидный диоксид кремния, а в качестве смазывающих веществ чаще всего применяются такие соединения, как тальк или стеариновые кислоты.
Для трансдермального введения композиции могут быть составлены в виде мази, крема или геля, а для облегчения проникновения можно использовать подходящие пенетранты или детергенты, такие как диметилсульфоксид, диметилацетамид и диметилформамид.
Для трансмукозального введения можно использовать назальные распылители, внутрилегочные ингаляции, ректальные или вагинальные свечи. В одном воплощении изобретения их можно вводить внутрилегочно в виде сухого порошка либо жидкого состава, вводимого с помощью устройства для внутрилегочной доставки лекарств в соответствии с известными способами. Активное соединение может быть включено в любые известные основы свечей известными методами. Примеры таких основ включают масло какао, полиэтиленгликоли (карбоваксы), моностеарат полиэтиленсорбитана и их смеси с другими совместимыми материалами для модификации температуры плавления или скорости растворения.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть составлены для высвобождения активного средства практически сразу после введения или в любое заданное время или период времени после введения.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут содержать один или несколько пептидов по настоящему изобретению вместе с фармацевтически приемлемыми наполнителями и/или носителями. Эти наполнители и/или носители выбирают в соответствии со способом введения, как описано выше.
В предпочтительном воплощении фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат от 0,01 нг до 10 г пептида по настоящему изобретению. В одном воплощении фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат от 0,1 нг до 1 г пептида по настоящему изобретению.
Все приведенные в данной заявке ссылки, включая научные статьи и рефераты, опубликованные патентные заявки, выданные патенты и любые другие ссылки полностью включены сюда путем ссылки, включая все результаты, таблицы, фигуры и тексты этих ссылок.
Хотя термины включающий, имеющий, состоящий из и содержащий могут иметь различные значения, они могут заменять друг друга по всей заявке.
Другие аспекты и преимущества настоящего изобретения будут описаны в нижеследующих примерах, которые следует рассматривать как иллюстративные, а не ограничительные.
- 19 045484
Примеры
Пример 1. Влияние прицельной обработки жировой ткани пептидом PATAD на уровни экспрессии основных переносчиков и рецепторов жирных кислот через 11 дней после введения.
Поскольку подкожное введение PATAD связано с восстановлением всасывания глюкозы в жировой ткани, то авторы изобретения измеряли уровни экспрессии всех 6 изоформ FATP (1-6) (белков транспорта жирных кислот 1-6) и 4 изоформ FFAR (рецептора свободных жирных кислот), чтобы оценить любые влияния на эти гены.
Интересно, что введение PATAD вызывало очень специфическое и резкое снижение FAPT2 в жировой ткани, что позволяет коррелировать эффект применения PATAD непосредственно с падением экспрессии FATP2 (фиг. 1А). Поскольку ранее было показано, что пептид PATAD не циркулирует в организме, что его действие ограничивается жировой тканью, а также исходя из его механизма действия, который заключается в нарушении взаимодействия ALMS1-PKC, то снижение FATP2 в жировой ткани является новым действием PATAD. Уровни экспрессии переносчиков и рецепторов в двух других важных органах могут быть связаны с косвенным действием (фиг. 1В-С).
Пример 2. Пептид ADPIF более активно, чем пептид PATAD, снижает уровень экспрессии FATP2 в жировой ткани.
Мышам вводили однократную дозу либо рандомизированного пептида, либо PATAD или ADPIF. Через 11 дней после введения мышей забивали и брали образцы жировой ткани для выделения РНК и проведения ПЦР в реальном времени. Уровень экспрессии FATP2 был близок к обезжиренному контролю, тогда как PATAD, хотя и эффективно снижал уровень экспрессии FATP2 в жировой ткани, оказался менее эффективным, чем ADPIF (фиг. 2А).
Пример 3. ADPIF эффективно повышает уровень GLP-1 в крови через 11 дней после введения в жировую ткань.
Мышам вводили однократную дозу либо рандомизированного пептида, либо PATAD или ADPIF. Через 11 дней после введения мышей забивали, получали плазму крови и использовали для определения уровня GLP-1 у мышей с указанной обработкой.
PATAD и ADPIF оба восстанавливали высокие уровни GLP-1 в кровотоке, причем ADPIF вызывал большее повышение, чем PATAD (фиг. 2В).
Пример 4. Защитное действие на печень через 3 месяца после прицельной обработки жировой ткани пептидом PATAD или ADPIF при однократном введении.
Указанных мышей забивали и брали образцы крови и органов для анализа. Определяли соотношение массы печени к массе тела, деленное на возраст в днях, которое представлено на фиг. 3В. Размеры печени в ответ на обработку PATAD четко снижались по сравнению с контролем, которым служили диабетические самцы DIO, получавшие только носитель. Затем проводили окрашивание криосрезов печени с помощью Adipored и DAPI для определения уровня липидных капель. У мышей, обработанных PATAD или ADPIF, четко проявлялось снижение размера липидных капель в печени (фиг. 3А, справа; фиг. 7, справа). Функцию печени оценивали по двум сильным биомаркерам, связанным с печенью, а именно: AST (аспартатаминотрансфераза) и ALT (аланинаминотрансфераза), уровни которых повышаются пропорционально повреждению печени. Интересно, что у мышей, обработанных PATAD или ADPIF (через 3 месяца после однократной подкожной инъекции пептида), наблюдается резкое снижение этих двух надежных печеночных биомаркеров (фиг. 3С), что указывает на защитное действие PATAD и ADPIF на печень в связи с уменьшением явления стеатоза. PATAD и ADPIF оба эффективно снижают уровни AST и ALT в крови. ADPIF более активно снижает уровень ALT в крови, что свидетельствует об улучшении поврежденных клеток печени.
Пример 5. Пептид ADPIF более активно предотвращает гипергликемию, чем пептид PATAD.
Проводили ряд тестов на толерантность к глюкозе (GTT) и использовали данные из двух временных точек, а именно 30 мин и 120 мин, для построения этих кривых для контрольных и обработанных PATAD диабетических мышей с вызванным диетой ожирением (DIO) и самцов мышей С57/В6 дикого типа (контроль).
Эти данные показывают, что пептид на основе ADPIF проявляет лучший эффект в тесте на толерантность к глюкозе, чем пептид PATAD (фиг. 4).
Пример 6. Пептид ADPIF более активно снижает уровни белков LOXL2 и FABP4 в печени, чем пептид PATAD.
LOXL2 - фермент, способствующий возникновению фиброзных очагов посредством полимеризации коллагена, a FABP4 - белок, участвующий в метаболизме липидов, уровень которого повышается с усилением отложения липидов в печени. Через 3 месяца после обработки при однократном введении исследовали экстракты печени от указанных мышей и оказалось, что пептид ADPIF более эффективно снижает уровень LOXL2 в печени, чем PATAD, тем самым уменьшая способность образовывать больше фиброзных очагов в печени, и снижает уровень FABP4, что коррелирует со снижением уровня триглицеридов в печени (фиг. 5).
Пример 7. Профиль липидов в крови в ответ на введение ADPIF в жировую ткань
Неожиданно оказалось, что введение ADPIF в жировую ткань защищает печень, судя по специфическому снижению уровня экспрессии FATP2 в жировой ткани вместе с профилем FATP и FFAR в мыш- 20 045484 цах и печени. На эти изменения влияют популяции различных липидов в крови. Церамиды - это группа биологически активных липидов, которые задействованы в NAFLD. Мы измеряли и определяли влияние введения ADPIF на профиль церамидов после 3 инъекций ADPIF в подкожную жировую ткань с частотой один раз в неделю. ADPIF вызывает глобальное снижение содержания церамидов в печени с различиями между разными церамидами (фиг. 6).
Пример 8. ADPIF эффективно снижает размеры липидных капель в печени
На фиг. 7 окрашивание криосрезов печени обработанных мышей (при такой же дозировке, что и в примере 6) на липидные капли свидетельствует о глобальном снижении размеров липидных капель в печени после обработки ADPIF, что указывает на снижение накопления липидов в печени.
Пример 9. Обработка ADPIF жировой ткани неожиданно подавляет уровни экспрессии ключевых и модулирующих ферментов липогенеза в печени АСС и FASN входят в состав пути липогенеза, посредством которого в печени синтезируются жирные кислоты, вместе с Srebfl, который является ключевым белком, участвующим в обработке липидов. После обработки ADPIF эти ферменты были подавлены, указывая на то, что действие ADPIF после его введения в жировую ткань способно блокировать липогенез de novo в печени (фиг. 8).
Пример 10. Обработка ADPIF жировой ткани блокирует развитие фиброза печени на модели у мышей DIO-NASH.
Использовали криосрезы печени от обработанных ADPIF мышей (тех же, что и в примере 8) для иммунодетектирования LOXL2 или коллагена IV и оказалось, что ADPIF эффективно предотвращает появление маркеров фиброза (фиг. 9А). Уровни секретируемого LOXL2 в плазме также значительно снижались (фиг. 9В). В результате снижения LOXL2 и уменьшения коллагеновых отложений фиброзные очаги, которые легко выявлялись в печени необработанных DIO-NASH (фиг. 9С, левая панель) при просвечивающей электронной микроскопии, больше не выявлялись в печени обработанных ADPIF мышей.
Пример 11. ADPIF избирательно снижает целевые лизофосфатидилхолины (LPC) в печени и других тканях.
Анализировали содержимое липидов на LPC через 3 месяца после введения ADPIF в жировую ткань, чтобы узнать, как ADPIF влияет на уровни LPC, известного субстрата для аутотаксина - ключевого секретируемого фермента, играющего роль в развитии фиброза. Вне ожидания, ADPIF эффективно снижал отдельные LPCs в исследуемых органах, причем наиболее заметное снижение проявлял LPC 18:2 в поджелудочной железе, жировой ткани и печени (фиг. 10).
Пример 12. Пептид ADPIF эффективно предотвращает отложение коллагена IV в почках и тем самым защищает почки от фиброза.
Проводили иммуноокрашивание криосрезов почек от получавших носитель мышей DIO и получавших ADPIF мышей DIO через 3 месяца после обработки на отложение коллагена IV и на плотные контакты с помощью антитела ZO-1, чтобы оценить влияние пептида ADPIF на развитие фиброза в других мягких тканях. Вне ожидания, в почках мышей, получавших ADPIF, наблюдалось четкое снижение коллагена IV по сравнению с мышами, получавшими носитель, указывая на то, что пептид ADPIF также эффективно защищает почки от фиброза (фиг. 11).
Материалы и методы.
Содержание мышей.
Для этого исследования брали мышей на генетическом фоне C57/BL6. Всех животных содержали в помещении с контролируемой температурой и влажностью, с циклом в 12 ч. освещения /12 ч. темноты, с подачей в течение всей фазы корма с высоким содержанием жира в 60% фирмы Research Diets (D12492) и водопроводную воду ad libitum. Мышей кормили и регулярно проводили тест на толерантность к глюкозе, а когда они становились нетолерантными к глюкозе, их использовали для обработки.
Последовательности пептидов и синтез.
Название PATAD дано ряду пептидов, происходящих из α-изоформы РКС, которые биологически активны и способны запускать всасывание глюкозы, особенно в жировой ткани.
Последовательность сшитого пептида А: VECTM-[2-(4-пентенил)аланин]-EKRVL А-[2-(4пентенил)аланин]-LDKPPFLTQLHS (SEQ ID NO: 49).
Последовательность сшитого пептида В: S-[2-(4-пентенил)аланин]-CKG LMT-[2-(4пентенил)аланин]-HPAKKLGCGPEG (SEQ ID NO: 50).
Последовательность рандомизированного пептида А:
KEVPVDTCHLTLMLLFRSVALKQHPE (SEQ ID NO: 51).
Последовательность рандомизированного пептида В:
SAECKGRHGTPPGKLMICKGL (SEQ ID NO: 22).
Название ADPIF дано ряду пептидов, происходящих из α-изоформы PKC, которые являются производными пептида PATAD и содержат две специфические мутации.
Последовательность сшитого пептида ADPIF: VECTTREKEVLASLDKAAFLTQLH S (SEQ ID NO: 32), где R и S несут сшивку, предпочтительно это 2-(7-октенил)аргинин и 2-(4-пентенил)серин, соответственно.
- 21 045484
Сшитые и рандомизированные пептиды приобретали у фирмы СРС, USA, с чистотой 95%.
Все пептиды сначала растворяли в DMSO, а затем разбавляли в стерильном физрастворе до концентрации 10 нг/мкл. Смешивали по 2,5 мкл каждого пептида (сшитого или рандомизированного), а затем вводили непосредственно в подкожную жировую ткань каждой мыши.
Режим дозировки пептидов.
Контрольным мышам вводили либо рандомизированные контроли (Scramble), либо носитель (0,9% раствор NaCl) (забрюшинная жировая клетчатка/подкожное введение: одна инъекция в DO) и проводили указанные тесты. Обработанным мышам вводили смесь двух сшитых пептидов PATAD, а со сшитым пептидом ADPIF следовали той же процедуре, что и с пептидами PATAD (забрюшинная жировая клетчатка/подкожное введение: одна инъекция в DO) и проводили указанные тесты. Во второй серии экспериментов ADPIF вводили в подкожную жировую ткань в забрюшинной области 1 раз в неделю в дозе 25 мкг на мышь в течение 3 недель, а через 1 неделю после последней инъекции мышей забивали. Мышей забивали, брали образцы тканей и выделяли плазму и хранили при -80°С для дальнейшего тестирования.
Выделение РНК, синтез кДНК, к-ПЦР и Taqman.
Получали тотальную РНК из различных тканей и клеток с помощью набора RiboPure™ (Ambion, кат. № AM1924), а затем обрабатывали ДНКазой TURBO™ DNA-free (Ambion, кат. № AM1907). Определяли целостность РНК методом гель-электрофореза и концентрацию РНК на фотометре Eppendorf Biophotometer Plus с лотковой ячейкой Hellma® Tray Cell (Hellma, кат. № 105.810-uvs). Проводили обратную транскрипцию 1 мкг тотальной РНК в кДНК с помощью набора для синтеза кДНК Script™ фирмы BioRad (BioRad, кат. № 170-8891). Проводили амплификацию методом количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени на установке BioRad CFX96™ Real Time System, используя смесь iQ™ SYBR® Green Supermix (BioRad, кат. № 170-8886) и наборы праймеров, оптимизированных для исследуемых мишеней для ПЦР в реальном времени на основе SYBR Green. Проводили анализ Taqman с определением конкретных генов с помощью смеси Taqman® Fast Advanced Master Mix (Applied Biosystems, кат. № 4444557). Рассчитывали нормализованный уровень экспрессии целевых генов методом сравнительного порога цикла (Ct) путем нормирования Ct целевой мРНК по значениям для GAPDH с помощью программы CFX Manager версии 1.5 и проверяли с помощью программы Lin-Reg (Ruijter et al., 2009). Все пары праймеров приобретали либо у BioRad, либо у Quantitect.
Характеристики праймеров приведены в нижеследующей таблице.
Название гена | Название праймера | Последовательность | SEQ ID NO: | Размер фрагмента |
Fatpl | Mu_Slc27al-RT-ex3F | TGCTTTGGTTTCTGGGACTT | 37 | 156 п.н. |
Mu Slc27al-RT-ex4R | GCTCTAGCCGAACACGAATC | 38 | ||
Fatp2 | Mu Slc27a2-RT-ex4F | TGGACAAAGTAGACGGAGTGTC | 39 | 165 п.н. |
Mu Slc27a2-RT-ex5R | TAGCAAGGCCTGTCCCATAC | 40 | ||
Fatp3 | Mu_Slc27a3-RT-ex9F | TGAGAACTTGCCACCGTATG | 41 | 171 п.н. |
Mu_Slc27a3-RT-exlOR | GGCAGGTAGGCCCCTATATC | 42 | ||
Fatp4 | Mu_Slc27a4-RT-ex2F | GTTTCATCCGGGTCTTCATC | 43 | 184 п.н. |
Mu_Slc27a4-RT-ex3R | GTGTCTGTGCCCTCGAAAAT | 44 | ||
Fatp5 | Mu_Slc27a5-RT-ex4F | AAGTTCTCTGCCTCCCGATT | 45 | 191 п.н. |
Mu_Slc27a5-RT-ex5R | CAAAGCGTTGCTGGAAGTTT | 46 | ||
Fatp6 | Mu_Slc27a6-RT-exlF | TCGATTCCCTCCTACACTGC | 47 | 204 п.н. |
Mu_Slc27a6-RT-ex2R | TTGGTGGTACTGGCTCATCA | 48 |
Праймеры фирмы Quantitect: для Srebfl: QT00167055, для Acc: QT01554441, для Fasn: QT00149240.
Окрашивание срезов печени с помощью AdipoRed.
Выделяли печень и быстро промывали в буфере PBS (рН 7,4). После взвешивания высушенной печени для определения соотношения массы печени к массе тела помещали срезы образцов печени в 4% параформальдегид (в 0,1 М натрий-фосфатном буфере, рН 7,2) на 15 мин, промывали в PBS и инкубировали с красителем AdipoRed (1/25; Lonza, Швейцария) и 30 мкМ DAPI (Aldrich, США) в течение 15 мин. После 3 промывок PBS размещали образцы на предметных стеклах и получали снимки с помощью микроскопа Zeiss.
Иммунофлуоресцентные эксперименты.
Для экспериментов по иммунофлуоресценции свежие образцы печени и почек заключали в компаунд с оптимальной температурой нарезания (Optimal Cutting Temperature Compound: ОСТ™, кат. № 4583, Tissue-Tek® ОСТ™, Sakura® Finetek, Torrance, California, США) и делали криосрезы в 7 мкм с помощью криостата Leica СМ1950. Криосрезы промывали 1 раз PBS и фиксировали в 4% растворе формальдегида в течение 15 мин (кат. № F555-4L, Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri, США), а затем пермеабилизировали в 0,02% SDS-PBS в течение 30 сек. Блокировали 5% раствором бычьего сывороточного альбумина (BSA) в PBS. Первичные антитела разводили в блокирующем растворе и инкубировали в течение ночи, а указанные вторичные антитела разводили в PBS на 30 мин. Проводили контрастное окрашивание ядер с помощью Hoechst (кат. № D1306, Invitrogen, Carlsbad, California, США). Затем на пред- 22 045484 метные стекла помещали заливочную среду Vectashield® (кат. № Н-1000, Vector Laboratories, Burlingame,
California, США). Получали снимки с помощью микроскопа Zeiss Imager.Z2 и анализировали их с помощью встроенной программы Zeiss AxioVision или Zeiss ZEN 2012 (Carl Zeiss Inc., Oberkochen, Германия).
Использовали антитело Ab6586 против коллагена IV от Abcam и антитело GTX 105085 против
LOXL2 от GeneTex.
Для электронной микроскопии срезов печени погружали образцы в глутаральдегид (2,5%) и параформальдегид (2,5%) в какодилатном буфере (0,1 М, рН 7,4). Образцы подвергали постфиксации в 1% тетроксиде осмия, дегидратировали через набор спиртов (50, 70, 90 и 100%) и пропиленоксид по 30 мин и заключали в Ероп 812. Делали полутонкие срезы в 2 мкм на ультрамикротоме (Leica Ultracut UCT) и ультратонкие срезы в 70 нм, контрастировали с помощью уранилацетата и цитрата свинца и исследовали при 70 кВ с помощью электронного микроскопа Morgagni 268D. Получали цифровые снимки с помощью камеры Mega View III (Soft Imaging System).
Биохимический анализ.
Определение AST и ALT в плазме методом ELISA.
Использовали образцы плазмы от указанных мышей для определения содержания в плазме AST (аспартатаминотрансферазы) либо ASL (аланинаминотрансферазы), двух надежных индикаторов повреждения печени, которые измеряли с помощью коммерческих наборов для ELISA. Эти параметры определяли по методике производителя:
SEB214Mu (96 тестов): набор для твердофазного иммуноферментного анализа на аспартатаминотрансферазу (AST), Cloud Clone Corp.
SEA207Mu (96 тестов): набор для твердофазного иммуноферментного анализа на аланинаминотрансферазу (AST), Cloud Clone Corp.
Для измерения LOXL2 и GLP-1 по методикам производителя использовали два коммерчески доступных набора:
набор для твердофазного иммуноферментного анализа подобного лизилоксидазе белка-2 (LOXL2), Mus musculus, SEF552Mu, Cloud Clone Corp., набор RayBio для иммуноферментного анализа GLP-1 человека/мыши/крысы, EIA-GLP1, RayBiotech.
Для измерений в экстрактах печени использовали тот же набор для LOXL2, а для FABP4 использовали коммерческий набор для ELISA на связывающий жирные кислоты белок-4 адипоцитов (FABP4), SEB693Mu, Cloud Clone Corp.
Для липидного состава в различных тканях и плазме все образцы подвергали флэш-заморозке во время отбора проб, сразу же после забоя, и отправляли в Центр липидомии в Дижоне (Plateforme de Lipidomique-Bourgogne, INSERM UMR866/Labex LipSTIC).
Пример 13. Исследование эффективности пептида ADPIF in vivo на модели STAM неалкогольного стеатогепатита.
Материалы и методы.
Исследуемые вещества.
Пептид представлял собой пептид ADPIF, как описано выше. Дозирующий раствор готовили в соответствии с инструкциями по рецептуре.
Индуцирование NASH.
NASH индуцировали у 12 самцов мышей путем однократной подкожной инъекции 200 мкг стрептозотоцина (STZ, Sigma-Aldrich, США) в растворе через 2 дня после рождения, а через 4 недели давали корм с высоким содержанием жира (HFD, 57% ккал жира, кат. № HFD32, CLEA Japan, Inc., Япония).
Способ введения препарата.
Пептид вводили подкожно в жировую ткань в объеме 100 мкл на мышь.
Доза при обработке.
Пептид вводили в дозе 25 мкг на мышь один раз в неделю.
Животные.
Мышей C57BL/6 (самок с 14-дневной беременностью) получали от Japan SLC, Inc. (Япония). Всех животных, использовавшихся в исследовании, содержали и ухаживали за ними в соответствии с Директивами Японского фармакологического общества по использованию животных.
Животных содержали в SPF-помещении в условиях контролируемой температуры (23±2°С), влажности (45 ± 10%), освещения (12-часовой цикл искусственного освещения и темноты; освещение с 8:00 до 20:00) и воздухообмена. В экспериментальной комнате поддерживали высокое давление, чтобы предотвратить загрязнение объекта.
Животных содержали в клетках из ТРХ (CLEA Japan), максимум по 3 мыши на клетку. Для подстилки использовали стерилизованный Paper-Clean (Japan SLC) и сменяли его раз в неделю.
Стерилизованный корм HFD давали ad libitum, подавая в металлическую крышку на верхней части клетки. Чистую воду давали ad libitum из бутылки с водой, снабженной резиновой пробкой и пробкой для соски. Бутылки с водой меняли раз в неделю, очищали и стерилизовали в автоклаве и использовали повторно.
- 23 045484
Мышей идентифицировали по ушным биркам. Каждая клетка была маркирована определенным идентификационным кодом.
Биохимические измерения в плазме.
Для биохимии плазмы брали кровь не натощак в полипропиленовые пробирки с антикоагулянтом (Novo-Heparin, Mochida Pharmaceutical Co. Ltd., Япония) и центрифугировали при 1000xg 15 мин при 4°С. Собирали супернатанты и хранили при -80°С до использования. Уровень ALT в плазме измеряли с помощью FUJI DRI-CHEM 7000 (Fujifilm, Япония).
Измерение содержания триглицеридов в печени.
Общие экстракты липидов печени получали методом Фолча (Folch J. et al., J. Biol. Chem. 1957, 226:497). Образцы печени гомогенизировали в смеси хлороформ-метанол (2:1, об./об.) и инкубировали в течение ночи при комнатной температуре. После промывки смесью хлороформ-метанол-вода (8:4:3, об./об./об.) экстракты упаривали досуха и растворяли в изопропаноле. Содержание триглицеридов в печени измеряли с помощью Е-теста на триглицериды (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Япония).
Гистологические анализы.
Для окрашивания гематоксилином (НЕ) делали срезы залитых парафином блоков ткани печени, фиксировали в растворе Буэна и окрашивали НЕ по Лилли-Майер (Muto Pure Chemicals Co., Ltd., Япония) и раствором эозина (Wako Pure Chemical Industries). Рассчитывали показатель активности NAFLD (NAS) в соответствии с критериями Клейнера (Kleiner D.E. et al., Hepatology, 2005, 41: 1313).
Для визуализации отложений коллагена проводили окрашивание фиксированных по Буэну срезов печени с помощью раствора Sirius Red (Вальдек, Германия). Для количественного анализа области фиброза получали светлопольные снимки окрашенных Sirius Red срезов вокруг центральной вены с помощью цифровой камеры (DFC295; Leica, Германия) при 200-кратном увеличении и измеряли положительные участки по 5 полей на срез с помощью программы ImageJ (National Institute of Health, США).
Получение образцов.
Для образцов плазмы собирали оставшуюся плазму и хранили при -80°С для дальнейшего анализа.
Для образцов печени отбирали левую боковую долю и разрезали на 6 частей. Два куска левой боковой доли, левые и правые медиальные доли и хвостовую долю быстро замораживали в жидком азоте и хранили при -80°С для дальнейшего анализа. Другие 2 куска левой боковой доли фиксировали в растворе Буэна, а затем заливали парафином. Образцы хранили при комнатной температуре для гистологии. Оставшиеся куски левой боковой доли заливали компаундом ОСТ и быстро замораживали в жидком азоте. Образцы хранили при -80°С для дальнейшего анализа.
Статистический анализ.
Статистический анализ проводили с помощью t-критерия Стьюдента на GraphPad Prism 6 (GraphPad Software Inc., USA). Значения р<0,05 считались статистически значимыми. Когда односторонний критерий Стьюдента давал значения р<0,1, предполагалась тенденция или склонность. Результаты выражали в виде среднего значения ± SD (стандартное отклонение).
План экспериментов и обработка.
Экспериментальные группы.
Группа 1. Пептид ADPIF.
Шести мышам с NASH вводили подкожно в жировую ткань носитель с добавлением пептида ADPIF в дозе 25 мкг на мышь один раз в неделю от 4-недельного до 9-недельного возраста.
Группа 2. Носитель.
Шести мышам с NASH вводили подкожно в жировую ткань носитель [DMSO в физрастворе] в объеме 100 мкл на мышь один раз в неделю от 4-недельного до 9-недельного возраста.
В нижеследующей таблице приведены схемы обработки.______________________
Группа | Кол-во мышей | Мыши | Исслед. вещество | Доза (мкг на мышь) | Объем(мкл на мышь) | Схема | Забой (нед.) |
1 | 6 | STAM | пептид | 25 | 100 | п/к, 1/нед., 4-9 нед. | 9 |
2 | 6 | STAM | носитель | - | 100 | 9 |
Мониторинг и забой животных.
Ежедневно отслеживали жизнеспособность, клинические признаки и поведение. Перед обработкой отмечали массу тела. Мышей наблюдали на наличие значительных клинических признаков токсичности, болезненности и смертности примерно 60 минут после каждого введения. Животных забивали в 9-недельном возрасте путем обескровливания посредством прямой пункции сердца под изофлурановой анестезией (Pfizer Inc.).
Результаты.
Изменения массы тела и общее состояние.
Изменения массы тела.
Средняя масса тела во всех группах постепенно возрастала в период обработки. Не было существенных отличий по средней массе тела в любые дни в период обработки между группой пептида ADPIF и группой носителя.
В период обработки во всех группах не было мертвых животных. В настоящем исследовании ни одно из животных не проявляло ухудшения общего состояния.
-
Claims (5)
- Триглицериды в печени.В группе пептида ADPIF проявлялось значительное снижение содержания триглицеридов в печени по сравнению с группой носителя.Таблица 1БиохимияПараметр (среднее ± SD) Исследуемый пептид (п=6) Носитель (п=6)ALT в плазме (ед./л) 54 ± 9 55 ± 7Триглицериды в печени (мг/г печени) 35,1 ± 17,8 75,5 ± 33,0Окрашивание Sirius Red и зона фиброза.Срезы печени из группы носителя проявляли повышенное отложение коллагена в перицентральной области долек печени. Группа пептида ADPIF проявляла значительное снижение площади зоны фиброза (зоны, положительной по Sirius Red) по сравнению с группой носителя.Таблица 2Площадь зоны фиброзаПараметр (среднее ± SD) Исследуемый пептид (п=6) Носитель (п=6)Зона, положительная по Sirius Red (%) 0,62 ±0,17 0,92 ± 0,23Заключение.При обработке пептидом ADPIF проявляется значительное снижение содержания триглицеридов в печени и площади зоны фиброза по сравнению с группой носителя. Пептид ADPIF значительно снижает площадь зоны фиброза по сравнению с группой носителя, что свидетельствует об антифиброзном действии в настоящем исследовании.В заключение, пептид ADPIF проявляет антифиброзные эффекты на этой модели NASH.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Пептид, который способен снижать экспрессию FATP2 в жировой ткани;не содержит одновременно одного метионина, одного пролина и одного аргинина;принимает вторичную структуру, которая является спиралью, предпочтительно α-спиралью;имеет длину от 5 до 60 аминокислот и последовательность пептида содержит одну из следующих последовательностей: VECTMVEKRVLA (SEQ ID NO: 3); VECTXVEKRVLA (SEQ ID NO: 9); VECTMVEKXVLA (SEQ ID NO: 10); и VECTXVEKXVLA (SEQ ID NO: 11); и VECTXVEKXVLA (SEQ ID NO: 11); причем указанная последовательность необязательно содержит от 1 до 3 модификаций аминокислот, выбранных из замены (замен), делеции (делеций), вставки (вставок) или их комбинации, где X представляет собой любую аминокислоту за исключением М, Р и R.
- 2. Пептид по п.1, при этом пептид дополнительно модифицирован посредством химической перекрестной сшивки.
- 3. Пептид по п.1 или 2, при этом пептид имеет длину по меньшей мере в 5 аминокислот и менее 40 аминокислот, предпочтительно по меньшей мере 5 аминокислот и менее 30 аминокислот, более предпочтительно по меньшей мере 5 аминокислот и менее 25 аминокислот.
- 4. Пептид по любому из пп.1-3, при этом пептид дополнительно способен снижать или предотвращать взаимодействие между ALMS1 и aPKC.
- 5. Пептид по любому из пп.1-4, при этом последовательность пептида содержит, в основном состоит или состоит по меньшей мере из одной из следующих последовательностей:a) VECTXVEKXVLALLDKXXFLTQLHS (SEQ ID NO: 20), где X означает любую аминокислоту, кроме М, Р и R, необязательно содержащей от 1 до 5 или от 1 до 3 модификаций аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций;b) VECTMVEKRVLALLDKXXFLTQLHS (SEQ ID NO: 21), где X означает любую аминокислоту, кроме М, Р и R, необязательно содержащей от 1 до 5 или от 1 до 3 модификаций аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций;c) VECTXVEKRVLALLDKPPFLTQLHS (SEQ ID NO: 22), где X означает любую аминокислоту, кроме М, Р и R, необязательно содержащей от 1 до 5 или от 1 до 3 модификаций аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций;d) VECTMVEKXVLALLDKPPFLTQLHS (SEQ ID NO: 23), где X означает любую аминокислоту, кроме М, Р и R, необязательно содержащей от 1 до 5 или от 1 до 3 модификаций аминокислот из числа замен, делеций, вставок и их комбинаций; иe) пептид содержит последовательность любого сегмента по меньшей мере из от 5 до 25 последовательных остатков любой из последовательностей a)-d).-
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP17306772.9 | 2017-12-14 | ||
EP18305797.5 | 2018-06-22 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA045484B1 true EA045484B1 (ru) | 2023-11-28 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7362611B2 (ja) | 非アルコール性脂肪肝疾患及び線維症の治療及び予防のためのペプチド | |
KR20160074008A (ko) | 글루카곤-glp-1-gip 삼원 효능제 화합물 | |
ES2936067T3 (es) | IL-22 para uso en el tratamiento de trastornos metabólicos | |
US20200368314A1 (en) | Peptides for treatment and prevention of nonalcoholic fatty liver disease | |
US11826403B2 (en) | Target for diabetes treatment and prevention | |
JP2023159268A (ja) | 糖尿病及び関連障害の治療及び予防のためのペプチド | |
KR20200024263A (ko) | 고혈당증의 치료 및 예방을 위한 펩타이드 | |
TW201729833A (zh) | 用於治療澱粉樣沈著症之方法及組合物 | |
EA045484B1 (ru) | Пептиды для лечения и профилактики неалкогольной жировой болезни печени и фиброза | |
EA045284B1 (ru) | Пептиды для лечения и профилактики диабета и связанных с ним заболеваний |