BR112021012134A2

BR112021012134A2 - Peptídeos para tratamento e prevenção de diabetes e distúrbios associados

Info

Publication number: BR112021012134A2
Application number: BR112021012134-0A
Authority: BR
Inventors: Vincent Marion
Original assignee: Universite De Strasbourg; INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale)
Priority date: 2018-12-21
Filing date: 2019-12-20
Publication date: 2021-09-08
Also published as: LT3897697T; EP3897697B1; SA521422315B1; PT3897697T; KR20230110659A; SG11202107923WA; RS64265B1; AU2019408382A1; EA202191758A1; CA3124260A1; CN113301916A; JP2023159268A; CN113301916B; ES2948264T3; SMT202300177T1; DK3897697T3; SI3897697T1; JP2022516012A; EP4233890A3; IL284029B2

Abstract

peptídeos para tratamento e prevenção de diabetes e distúrbios associados. a presente invenção se refere a peptídeos para o tratamento de diabetes e distúrbios associados.

Description

PEPTÍDEOS PARA TRATAMENTO E PREVENÇÃO DE DIABETES E DISTÚRBIOS ASSOCIADOS CAMPO TÉCNICO

[001] A presente invenção se refere ao campo da medicina. Mais particularmente, se refere ao tratamento de diabetes e distúrbios associados.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] Diabetes mellitus ou diabetes é um grupo de doenças metabólicas em que uma pessoa apresenta níveis elevados de açúcar no sangue, seja porque o pâncreas não produz insulina suficiente, seja porque as células não respondem à insulina que é produzida.

[003] Existem três tipos principais de diabetes:

[004] O tipo 1 resulta da falha do corpo em produzir insulina e atualmente requer que a pessoa injete insulina ou use uma bomba de insulina.

[005] O tipo 2 resulta da resistência à insulina, uma condição em que as células não conseguem usar a insulina de maneira adequada.

[006] O terceiro é denominado diabetes gestacional e ocorre em mulheres grávidas.

[007] As taxas de diabetes tipo 2 aumentaram acentuadamente desde 1960 em paralelo com a obesidade: em 2010, havia aproximadamente 285 milhões de pessoas com a doença em comparação com cerca de 30 milhões em

1985. As complicações de longo prazo de açúcar elevado no sangue podem incluir doenças cardíacas, derrames, retinopatia diabética, insuficiência renal crônica que pode requerer diálise e má circulação nos membros levando a amputações. Pode ocorrer coma hiperosmolar não cetótico.

[008] Foi relatado que a hiperglicemia participa do início e do comprometimento progressivo do diabetes mellitus, ou seja, a teoria da toxicidade da glicose. Nomeadamente, a hiperglicemia crônica conduz à diminuição da secreção de insulina e ainda à diminuição da sensibilidade à insulina e, como resultado, a concentração de glicose no sangue aumenta de forma que a diabetes mellitus é autoexacerbada. Portanto, ao tratar a hiperglicemia, o citado ciclo de autoexacerbação é interrompido para que a profilaxia ou tratamento do diabetes mellitus seja possível.

[009] Infelizmente, os tratamentos existentes não conseguem restaurar a normoglicemia a longo prazo, uma vez que a função das células beta diminui com o tempo. Além disso, atualmente não existe um único fármaco capaz de reverter todos os aspectos da doença.

[010] A natureza progressiva da diabetes tipo 2 significa que muitos pacientes irão eventualmente requerer uma combinação de medicação hipoglicêmica oral, possivelmente junto com injeções de insulina e/ou exenatida. Os agentes antidiabéticos foram desenvolvidos para neutralizar os principais mecanismos envolvidos no diabetes tipo 2: resistência à insulina (biguanidas e tiazolidinedionas) e secreção de insulina (sulfonilureias, glinidas, inibidores da dipeptidilpeptidase-4, agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon), agentes que retardam a absorção de glicose pelo trato gastrointestinal ou promovem a perda de peso e novos agentes que promovem a excreção renal de glicose. No entanto, a maioria desses fármacos demonstrou ter efeitos colaterais deletérios, como ganho de peso, edema periférico ou insuficiência cardíaca congestiva e há um grande problema com a perda de eficácia desses agentes com o uso a longo prazo. Assim, apesar do número crescente de opções terapêuticas para o controle glicêmico, há necessidade de fármacos alternativos e melhores para o tratamento do diabetes e condições relacionadas.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[011] Surpreendentemente, os inventores fornecem peptídeos do domínio quinase da PKCα e seus derivados que melhoram especificamente a tolerância à glicose em camundongos obesos induzidos por dieta. Os peptídeos são capazes de diminuir a expressão da Família Portadora de Soluto 27 Membro 2 (SLC27A2) comumente conhecida como FATP2 (proteína de transporte de ácido graxo 2) no tecido adiposo. Os peptídeos são capazes de diminuir a albumina glicada no plasma de um modelo animal, sendo a albumina glicada um biomarcador bem conhecido de diabetes.

[012] Consequentemente, a presente invenção se refere a um peptídeo para uso no tratamento de diabetes e distúrbios associados, em que

[013] - o peptídeo é capaz de diminuir especificamente a expressão de FATP2 no tecido adiposo, em particular em um mamífero, especialmente no tecido adiposo humano;

[014] - o peptídeo não compreende simultaneamente uma metionina, uma prolina e uma arginina;

[015] - o peptídeo adota uma estrutura secundária que é uma hélice, preferivelmente uma alfa hélice; e

[016] - o peptídeo compreende, consiste essencialmente em ou consiste em uma sequência de um segmento de pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 ou 25 resíduos consecutivos do domínio quinase de uma PKC (proteína quinase C) ou um segmento de 5 a 40 resíduos consecutivos do domínio quinase de uma PKC (proteína quinase C);

[017] - o peptídeo tem um comprimento de 5 a 80 aminoácidos ou de 5 a 60 aminoácidos ou de 5 a 40 aminoácidos, e

[018] - a sequência de peptídeo pode compreender 1, 2, 3, 4 ou 5 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos dentro da referida sequência de um segmento do domínio quinase do PKC.

[019] Preferivelmente, o peptídeo é modificado por um processo químico de reticulação, como grampeamento.

[020] Preferivelmente, o peptídeo tem um comprimento de pelo menos 5 aminoácidos e menos de 40 aminoácidos, preferivelmente um comprimento de pelo menos 5 aminoácidos e menos de 30 aminoácidos, mais preferivelmente de pelo menos 5 aminoácidos e menos de 25 aminoácidos.

[021] Preferivelmente, o peptídeo é capaz de diminuir ou prevenir a interação entre ALMS1 e αPKC.

[022] Opcionalmente, a sequência de peptídeo compreende, consiste essencialmente em ou consiste em pelo menos uma das seguintes sequências: VECTMVEKRVLA (SEQ ID NO: 3) com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos, mais preferivelmente, 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição (ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; VECTXVEKRVLA (SEQ ID NO: 9) com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos, mais preferivelmente, 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; VECTMVEKXVLA (SEQ ID NO: 10) com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos, mais preferivelmente, 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; VECTXVEKXVLA (SEQ ID NO: 11) com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos, mais preferivelmente, 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; LMYHIQQV (SEQ ID NO: 4) com opcionalmente 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; LXYHIQQV (SEQ ID NO: 12) com opcionalmente 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões) deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; LDN; SVDWWAYGVLLYEMLA (SEQ ID NO: 6) com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos, mais preferivelmente, 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; SVDWWAYGVLLYEXLA (SEQ ID NO: 13) com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos, mais preferivelmente, 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; SVXWWAYGLLYEMLA (SEQ ID NO: 52) opcionalmente compreendendo de 1 a 5 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; EDEDELFQSIME (SEQ ID NO: 7) com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos, mais preferivelmente, 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; EDEDELFQSIXE (SEQ ID NO: 14) com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões),

deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos, mais preferivelmente, 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; GERDVRE (SEQ ID NO: 8) com opcionalmente 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; GEXDVRE (SEQ ID NO: 15) com opcionalmente 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões) deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; GERDVXE (SEQ ID NO: 16) com opcionalmente 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; GEXDVXE (SEQ ID NO: 17) com opcionalmente 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões) deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; em que X é qualquer aminoácido, exceto M, P e R.

[023] Opcionalmente, a sequência de peptídeo compreende, consiste essencialmente em ou consiste em pelo menos uma das seguintes sequências: a) VECTXVEKXVLALLDKXXFLTQLHS (SEQ ID NO: 20) em que X é qualquer aminoácido exceto M, P e R, preferivelmente, um aminoácido favorável a uma estrutura secundária de α-hélice, mais preferivelmente selecionado a partir do grupo que consiste em A, D, N, C, G, Q, E, H, L, K, F, S, W e Y, ainda mais preferivelmente A, D, N, G, Q, E, H, L, K, F, S, W e Y, com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos, mais preferivelmente, 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões) deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; b) VECTMVEKRVLALLDKXXFLTQLHS (SEQ ID NO: 21) em que X é qualquer aminoácido exceto M, P e R, preferivelmente, um aminoácido favorável a uma estrutura secundária de α-hélice, mais preferivelmente selecionado a partir do grupo que consiste em A, D, N, C, G, Q, E, H, L, K, F, S, W e Y, ainda mais preferivelmente A, D, N, G, Q, E, H, L, K, F, S, W e Y, com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos, mais preferivelmente, 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões) deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; c) VECTXVEKRVLALLDKPPFLTQLHS (SEQ ID NO: 22) em que X é qualquer aminoácido exceto M, P e R, preferivelmente, um aminoácido favorável a uma estrutura secundária de α-hélice, mais preferivelmente selecionado a partir do grupo que consiste em A, D, N, C, G, Q, E, H, L, K, F, S, W e Y, ainda mais preferivelmente A, D, N, G, Q, E, H, L, K, F, S, W e Y, com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos, mais preferivelmente, 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões) deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; d) VECTMVEKXVLALLDKPPFLTQLHS (SEQ ID NO: 23) em que X é qualquer aminoácido exceto M, P e R, preferivelmente, um aminoácido favorável a uma estrutura secundária de α-hélice, mais preferivelmente selecionado a partir do grupo que consiste em A, D, N, C, G, Q, E, H, L, K, F, S, W e Y, ainda mais preferivelmente A, D, N, G, Q, E, H, L, K, F, S, W e Y, com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos, mais preferivelmente, 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões) deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; e a sequência de qualquer segmento de pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 ou 25 resíduos consecutivos de qualquer sequência a) a d).

[024] Opcionalmente, a sequência de peptídeo compreende, consiste essencialmente em ou consiste em pelo menos uma das seguintes sequências: VECTMXEKRVLAX (SEQ ID NO: 24) VECTXXEKRVLAX (SEQ ID NO: 25) VECTMXEKXVLAX (SEQ ID NO: 26) VECTXXEKXVLAX (SEQ ID NO: 27) VECTXXEKXVLAXLDKXXFLTQLHS (SEQ ID NO: 28) VECTMXEKRVLAXLDKXXFLTQLHS (SEQ ID NO: 29) VECTXXEKRVLAXLDKPPFLTQLHS (SEQ ID NO: 30) VECTMXEKXVLAXLDKPPFLTQLHS (SEQ ID NO: 31) VECTTXEKEVLAXLDKAAFLTQHS (SEQ ID NO: 53) VECTTXEKEVLAXLDKAAF (SEQ ID NO: 54) VEGTTXEKEVLAXLDKAAF (SEQ ID NO: 55) e ECTTXEKEVLAXL (SEQ ID NO 56) ECTMXEKKVLAXL (SEQ ID NO 57) em que os resíduos que estão em negrito e sublinhados X carregam o grampeamento e é qualquer derivado de aminoácido adequado para grampeamento; e em que X é qualquer aminoácido, exceto M, P e R, com a sequência tendo opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos, mais preferivelmente, 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos.

[025] Preferivelmente, a referida PKC é selecionada a partir do grupo que consiste em uma alfa-PKC (αPKC), uma beta-PKC (βPKC) incluindo βI e βII PKC, delta-PKC, teta-PKC, eta-PKC e epsilon-PKC. Mais preferivelmente, a referida PKC é uma αPKC de SEQ ID NO: 1.

[026] Em uma modalidade particular, a sequência de peptídeo compreende, consiste essencialmente em ou consiste em VECTTREKEVLASLDKAAFLTQLHS (SEQ ID NO: 32) em que R e S carregam o grampeamento, sendo preferivelmente 2-(7- octenil) arginina e 2- (4-pentenil) serina, respectivamente; com a sequência tendo opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos, mais preferivelmente, 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos.

[027] A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica que compreende um peptídeo de acordo com a presente divulgação para uso no tratamento de diabetes e distúrbios associados. Refere- se ainda ao uso de um peptídeo de acordo com a presente divulgação para a fabricação de um fármaco para o tratamento de diabetes e distúrbios associados.

[028] Opcionalmente, diabetes e distúrbios associados são selecionados do grupo que consiste em diabetes tipo I, diabetes tipo II, resistência à insulina, retinopatia diabética, neuropatia diabética, nefropatia diabética, hiperglicemia, obesidade, hiperinsulinemia e síndrome de Bardet Biedl. Opcionalmente, o peptídeo é usado em combinação com um ou mais fármacos ativos adicionais,

preferivelmente selecionados do grupo que consiste em um fármaco antidiabético, um agente hipolipidêmico, um agente antiobesidade, um agente anti-hipertensivo, um fármaco anti-esteatótico, um agente antiinflamatório e um agonista dos receptores ativadores do proliferador de peroxissoma.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[029] Figura 1. Atividade de PKC quinase em adipócitos humanos induzida por peptídeos de alfa PKC.

[030] Adipócitos humanos primários foram cultivados durante a noite sem insulina e no dia seguinte, as diferentes condições foram utilizadas com cada peptídeo 25 ug de peptídeo ECTMVEKKVLALL ou 25 ug de peptídeo SVEWWAYGLLYEMLA foram adicionados a cada poço e incubados por 30 minutos antes de medir a atividade de PKC. O veículo que é solução salina foi o controle negativo e o controle positivo usado foi 10 mM de insulina.

[031] Figura 2. Nível de expressão da isoforma FATP de adipócitos humanos tratados com os peptídeos derivados de alfa PKC humana. Após 48 horas de incubação com os diferentes peptídeos derivados de alfa PKC (nomeadamente ECTMVEKKVLALL e SVEWWAYGLLYEMLA), os níveis de expressão das seis isoformas de FATP foram medidos por PCR em tempo real. Níveis de expressão normalizados para as seis isoformas FATP (Fatp1-6) em adipócitos humanos. GAPDH foi usado como gene de referência.

[032] Figura 3. Resposta à dose in vitro de PATAS para desencadear a atividade de PKC nos adipócitos humanos. Resposta à dose PATAS in vitro para desencadear a atividade de PKC nos adipócitos humanos após uma incubação de 30 minutos de adipócito primário humano com PATAS adicionado ao meio de cultura. n = 5 por grupo e as quantidades PATAS são expressas como μg por poço.

[033] Figura 4: Captação de glicose em adipócitos primários humanos maduros. N = 8 por grupo. O peptídeo ADPIF é tão eficaz quanto a insulina para desencadear a absorção de glicose em adipócitos primários humanos maduros.

[034] Figura 5. O peptídeo ADPIF é mais ativo do que o peptídeo PATAD na melhoria da intolerância à glicose em camundongos (A) Tolerância à glicose: Os camundongos foram injetados com veículo (solução salina) ou veículo + PATAD 417 ou veículo + ADPIF (peptídeo CPC A- MRO) no dia 0. 6 dias depois (D6) os camundongos jejuaram por 4 horas e no minuto 0 receberam uma injeção subcutânea de glicose para realizar o ipGTT. Os níveis de glicose foram medidos no sangue da cauda a cada 30 minutos. Para além dos camundongos de controle que foram alimentados com dieta alimentar (dieta CTL Chow), todos os outros camundongos foram alimentados com uma dieta rica em gordura/glicose. (B) Área sob a curva correspondente (AUC) para o teste de tolerância à glicose mostrado em (A) demonstrando uma queda na AUC em resposta à injeção de PATAD (PATAD417) e ADPIF (PATAD417-MRP) que mostra que ADPIF é mais eficaz do que PATAD para reduzir a AUC. Isso indica que o ADPIF é mais eficaz para melhorar a intolerância à glicose que o PATAD.

[035] Figura 6. PATAS é antidiabético em modelos de camundongos com doenças estabelecidas (db/db; BKS de Jax lab) associado à redução dos níveis de expressão de FATP2 no tecido adiposo.

[036] (FIG 6A) Curva de excursão da glicose no sangue durante ipGTT no dia 4 após a injeção subcutânea de PATAS (dosagem de PATAS de 2 mg/kg de peso corporal) em camundongos machos db/db de 6 semanas de idade em dieta alimentar após jejum de 8 horas. Bolus de glicose (2g/kg de peso corporal) administrado por via subcutânea em T = 0 min e o histograma AUC associado (n = 10 camundongos por grupo A significância foi definida em *p- valor ≤ 0,05, **p-valor ≤ 0,01).

[037] (FIG 6B) Após 4 injeções semanais de PATAS, e outras 4 semanas sem tratamento, camundongos db/db sWAT. Os níveis de expressão normalizados para as seis isoformas FATP (FATP 1-6) em tecido adiposo branco subcutâneo (sWAT) foram determinados. n = 6 por grupo com GAPDH como gene de referência.

[038] Figura 7. PATAS é eficaz na melhoria da intolerância à glicose em um modelo genético de camundongo para uma doença rara associada à obesidade e diabetes tipo 2, a síndrome de Bardet Biedl (BBS). Os camundongos BBS estavam em dieta alimentar alimentados ad libitum. n = 4 camundongos com uma configuração experimental cruzada com ipGTT realizada antes da injeção e 3 dias após a injeção.

[039] O modelo de camundongo nocaute para o gene BBS10 (Bbs10-/-) foi gerado e tornou-se espontaneamente obeso, conforme descrito na literatura. Aos 4 meses de idade, realizamos um teste de tolerância à glicose intraperitoneal (ipGTT) no Bbs10-/- antes de administrar PATAS e descobrimos que os camundongos Bbs10-/- eram intolerantes à glicose (Figura 8A) com uma área correspondente sob a curva (AUC) de ~ 30000 mg/dL.min (Figura 8B). Os mesmos camundongos receberam 2mg/kg de peso corporal de PATAS no tecido adiposo subcutâneo e 3 dias depois, realizamos um ipGTT e descobrimos que os camundongos Bbs10-/- apresentavam tolerância à glicose melhorada (Figura 8A) correspondendo a uma queda da AUC a ~ 16000 mg/dL.min (Figura 8B).

[040] Figura 8. Efeito de ADPIF na albumina glicada no plasma no modelo de camundongos STAM.

[041] O plasma dos camundongos tratados do modelo STAMT japonês foi usado para medir os níveis de albumina glicada circulante usando um kit comercialmente disponível. Os resultados são apresentados nesta figura como o valor médio de 6 camundongos por grupo apresentado com o erro padrão da média para as barras de erro. Após as 5 injeções semanais de ADPIF nos camundongos correspondentes, medimos uma queda significativa nos níveis de albumina glicada em comparação com o grupo de camundongos com veículo injetado.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[042] Surpreendentemente, os inventores fornecem peptídeos do domínio quinase de PKCα e seus derivados que diminuem especificamente a expressão de FATP2 (proteína 2 de transporte de ácido graxo) no tecido adiposo. Finalmente, os peptídeos são capazes de diminuir a albumina glicada no plasma, que é o biomarcador de diabetes.

[043] Portanto, os peptídeos como na presente invenção descritos são úteis para o tratamento de diabetes e distúrbios associados.

[044] O diabetes mellitus é caracterizado por hiperglicemia. Mais particularmente, o diabetes tipo 2 é caracterizado por hiperglicemia e resistência à insulina. A obesidade é considerada a principal causa do diabetes tipo 2 em pessoas geneticamente predispostas à doença. Retinopatia diabética, neuropatia diabética, nefropatia diabética são distúrbios bem conhecidos associados ao diabetes e à resistência à insulina. Portanto, diminuir a glicemia por meio do aumento da captação de glicose poderia tratar ou retardar a progressão ou o aparecimento dessas doenças.

[045] Consequentemente, a invenção se refere a - um peptídeo conforme definido neste documento para uso no tratamento de diabetes e distúrbios associados; - uma composição farmacêutica compreendendo um peptídeo conforme definido neste documento para uso no tratamento de diabetes e distúrbios associados; - o uso de um peptídeo ou uma composição farmacêutica conforme definido neste documento para a fabricação de um fármaco para o tratamento de diabetes e distúrbios associados; - um método para o tratamento de diabetes e distúrbios associados em um indivíduo, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um peptídeo conforme definido neste documento. Definições

[046] ALMS1, proteína 1 da síndrome de Alström, é uma proteína codificada pelo gene ALMS1. Mutações no gene ALMS1 são causadoras da síndrome de Alström. É descrito em várias bases de dados, nomeadamente UniProt ID No Q8TCU4; Gene ID No 7840, HGNG ID No 428. As sequências de referência são divulgadas no Genbank sob NM_015120.4 para mRNA e NP_055935.4 para proteína.

[047] Os termos "proteína quinase C" e "PKC" (EC 2.7.11.13) são equivalentes e se referem a uma família de enzimas de proteína quinase que estão envolvidas no controle da função de outras proteínas através da fosforilação de grupos hidroxila de serina e resíduos de aminoácidos treonina nessas proteínas. PKC são tipicamente ativados por sinais como aumentos na concentração de diacilglicerol (DAG) ou íons de cálcio (Ca2+). PKC desempenha papéis importantes em várias cascatas de transdução de sinal.

[048] A família PKC compreende pelo menos quinze isozimas em humanos, divididas em três subfamílias principais, PKCs convencionais (ou clássicas), novas PKCs e PKCs atípicas.

[049] As (c) PKCs convencionais compreendem as isoformas α, βI, βII e γ. Essas PKCs requerem Ca2+, DAG e um fosfolipídeo como a fosfatidilserina para ativação.

[050] As novas (n) PKCs incluem as isoformas δ, ε, η e θ. Essas PKCs requerem DAG, mas não requerem Ca2+ para ativação.

[051] PKCs atípicas (a) incluem as isoformas ζ, ι e λ. Essas PKCs não requerem Ca2+ nem diacilglicerol para ativação.

[052] O tipo de proteína quinase C alfa, também denominado αPKC, PKC-A ou PKC-alfa, pertence a uma família de proteínas quinases específicas de serina e treonina que podem ser ativadas por cálcio e o segundo mensageiro diacilglicerol. É descrito em várias bases de dados, nomeadamente UniProt ID No P17252, Gene ID No 9393, HGNG ID No 5578. As sequências de referência são divulgadas no Genbank sob NM_02737.2 para mRNA e NP_002728.1 para proteína. A sequência de proteína de αPKC humana é divulgada em SEQ ID NO:

1.

[053] O domínio quinase do αPKC é da posição 339 à posição 595, conforme divulgado na SEQ ID NO: 1 e é mostrado na SEQ ID No 2.

[054] "consiste em", "consiste essencialmente em" ou "compreende substancialmente": A descrição neste documento de qualquer aspecto ou modalidade da invenção usando termos como referência a um elemento ou elementos se destina a fornecer suporte para um aspecto semelhante ou modalidade da invenção que “consiste em”, “consiste essencialmente em” ou “compreende substancialmente” esse elemento ou elementos em particular, a menos que indicado de outra forma ou claramente contradito pelo contexto. Por exemplo, um peptídeo ou proteína na presente invenção descrito como compreendendo uma sequência particular deve ser entendido como também descrevendo um peptídeo ou proteína consistindo nessa sequência, a menos que indicado de outra forma ou claramente contradito pelo contexto. Por "consiste essencialmente em" entende-se que o peptídeo ou proteína consiste nessa sequência, mas também pode incluir 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 substituições, adições, deleções ou uma mistura destes, preferivelmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituições, adições, deleções ou uma mistura dos mesmos. Em particular, por "consistir essencialmente em", pode-se significar que o peptídeo pode incluir 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 aminoácidos adicionais na extremidade de terminal N e/ou de terminal-C final, preferivelmente 1, 2, 3, 4 ou 5 aminoácidos adicionais e/ou 1, 2 ou 3 substituições, deleções, adições ou uma mistura dos mesmos. Preferivelmente, o número de substituições, adições, deleções ou uma mistura das mesmas depende do comprimento da sequência. Por exemplo, a porcentagem de substituições, deleções, adições ou uma mistura dos mesmos não pode ser superior a 30%, preferivelmente não superior a 25%.

[055] Conforme usado na presente invenção, o termo "substituição" se refere à troca de um único aminoácido por outro em uma sequência de peptídeo.

[056] Conforme usado na presente invenção, o termo "deleção" se refere à remoção de um único aminoácido em uma sequência de peptídeo.

[057] Tal como na presente invenção utilizado, o termo "inserção" ou "adição" são equivalentes e se referem à adição de um único aminoácido a uma sequência de peptídeo.

[058] Por "substituições, adições, deleções" entende-se uma substituição, adição, deleção de um aminoácido. Então, quando se refere a “1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 substituições, adições, deleções ou uma mistura dos mesmos”, “1, 2, 3, 4 ou 5 substituições , adições, deleções ou uma mistura dos mesmos ”ou “ 1, 2 ou 3 substituições, deleções, adições ou uma mistura dos mesmos ”, significa respectivamente “1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituições, adições, deleções e uma mistura dos mesmos", "1, 2, 3, 4 ou 5 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituições, adições, deleções ou um mistura dos mesmos” ou “1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituições, deleções, adições ou uma mistura dos mesmos”. “1, 2, 3, 4 ou 5 substituições, adições, deleções ou uma mistura dos mesmos” também significa “de 1 a 5 substituições, adições, deleções ou uma mistura dos mesmos”. “1, 2 ou 3 substituições, adições, deleções ou uma mistura dos mesmos” também significa “de 1 a 3 substituições, adições, deleções ou uma mistura dos mesmos”.

[059] Nas sequências peptídicas na presente invenção divulgadas, os aminoácidos são representados por seu código de uma letra de acordo com a seguinte nomenclatura: A: alanina; C: cisteína; D: ácido aspártico; E: ácido glutâmico; F: fenilalanina; G: glicina; H: histidina; I: isoleucina; K: lisina; L: leucina; M: metionina; N: asparagina; P: prolina; Q: glutamina; R: arginina; S: serina; T: treonina; V: valina; W: triptofano e Y: tirosina.

[060] Tal como na presente invenção utilizado, os termos "identidade de sequência" ou "identidade" se referem a uma correspondência exata de aminoácidos para aminoácidos de dois peptídeos. A porcentagem de identidade pode ser determinada por uma comparação direta das informações da sequência entre duas moléculas, alinhando as sequências, contando o número exato de correspondências entre as duas sequências alinhadas, dividindo pelo comprimento da sequência mais curta e multiplicando o resultado por 100.

[061] A identidade de sequência pode ser determinada pelo alinhamento de duas sequências de peptídeos usando algoritmos de alinhamento global ou local, dependendo do comprimento das duas sequências. Sequências de comprimentos semelhantes são preferivelmente alinhadas usando algoritmos de alinhamento global (por exemplo, Needleman Wunsch) que alinha as sequências de forma otimizada ao longo de todo o comprimento, enquanto as sequências de comprimentos substancialmente diferentes são preferivelmente alinhadas usando um algoritmo de alinhamento local (por exemplo, Smith Waterman). As sequências podem então ser referidas como "substancialmente idênticas" ou "essencialmente semelhantes" quando elas (quando alinhadas de forma otimizada, por exemplo, pelos programas GAP ou BESTFIT usando parâmetros padrão) compartilham pelo menos uma certa porcentagem mínima de identidade de sequência. O GAP usa o algoritmo de alinhamento global Needleman e Wunsch para alinhar duas sequências em todo o seu comprimento (comprimento total), maximizando o número de correspondências e minimizando o número de lacunas. Um alinhamento global é usado adequadamente para determinar a identidade da sequência quando as duas sequências têm comprimentos semelhantes.

[062] Os termos "aumentado", "aumentar" ou "melhorar" se referem a uma medição aumentada em pelo menos 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 ou 90% em comparação com a medição medida na ausência da molécula testada nas mesmas condições. Os termos "diminuído" ou "diminuição" se referem a uma medição diminuída em pelo menos 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 ou 90% em comparação com a medição medida na ausência da molécula testada em as mesmas condições.

[063] Conforme usado neste documento, o termo "tratamento", "tratar" ou "para o tratamento" se referem a qualquer ato destinado a melhorar o estado de saúde dos pacientes, como curar, aliviar ou retardar a doença. Inclui tratamento preventivo e terapêutico.

[064] O termo tratamento designa em particular a correção, retardo ou redução de uma homeostase de glicose prejudicada. O termo "tratamento" também designa uma melhoria na captação de glicose (por exemplo, captura de glicose pelos adipócitos). No contexto da invenção, os termos "controlar o nível de glicose no sangue" ou "o controle do nível de glicose no sangue" se referem à normalização ou regulação do nível de glicose no sangue ou plasma em um indivíduo mamífero com níveis anormais (ou seja, níveis que estão abaixo ou acima de uma referência conhecida, mediana ou valor médio para um indivíduo mamífero correspondente com uma homeostase de glicose normal).

[065] Conforme usado neste documento, o termo "quantidade eficaz" se refere a uma quantidade de um peptídeo da presente divulgação ou de uma composição farmacêutica da presente divulgação que trata ou retarda a progressão ou o início do diabetes ou um distúrbio associado. Também pode se referir a uma quantidade de um peptídeo da presente divulgação ou de uma composição farmacêutica da presente divulgação que trata ou retarda o diabetes ou um distúrbio associado.

[066] Tal como na presente invenção utilizado, os termos "princípio ativo", "ingrediente ativo" e "ingrediente farmacêuticamente ativo" são equivalentes e se referem a um componente de uma composição farmacêutica com um efeito terapêutico.

[067] Tal como na presente invenção utilizado, o termo "efeito terapêutico" se refere a um efeito induzido por um ingrediente ativo, como um peptídeo da presente divulgação, ou por uma composição farmacêutica de acordo com a presente divulgação, capaz de tratar ou retardar a progressão ou aparecimento de diabetes ou um distúrbio associado.

[068] Conforme usado neste documento, o termo "excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável" se refere a qualquer ingrediente, exceto ingredientes ativos que estão presentes em uma composição farmacêutica. A sua adição pode ter como objetivo conferir ao produto final uma determinada consistência ou outras propriedades físicas ou gustativas. Um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável deve ser desprovido de qualquer interação, em particular química, com os ingredientes ativos.

[069] Conforme usado neste documento, os termos "sujeito", "indivíduo" ou "paciente" são intercambiáveis e se referem a um animal, preferivelmente a um mamífero, ainda mais preferivelmente a um humano, incluindo adulto, criança, recém-nascido e humano no estágio pré-natal.

[070] No presente documento, o termo "cerca de" se refere a uma faixa de valores de ± 10% do valor especificado. Por exemplo, "cerca de 50" compreende valores de ± 10% de 50, ou seja, valores na faixa entre 45 e 55. Preferivelmente, o termo "cerca de" se refere a uma faixa de valores de ± 5% do valor especificado. Peptídeos

[071] O(s) peptídeo(s) de acordo com a presente divulgação apresenta (m) as seguintes características: - não compreende simultaneamente uma metionina, uma prolina e uma arginina; - preferivelmente, adota uma estrutura secundária que é uma hélice, preferivelmente uma alfa hélice; - compreende, consiste essencialmente em ou consiste em uma sequência de um segmento do domínio quinase de uma PKC (proteína quinase C), preferivelmente um segmento de pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 ou 25 resíduos consecutivos do domínio quinase de uma PKC (Proteína Quinase C) ou um segmento de 5 a 40 resíduos consecutivos do domínio quinase de um PKC (Protein Kinase C); e - a sequência de peptídeo pode compreender 1, 2, 3, 4, ou 5 modificação(ões) de aminoácidos selecionados de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos dentro da referida sequência de segmento do domínio quinase do PKC.

[072] O(s) peptídeo(s) pode(m) ainda apresentar uma ou várias das seguintes características: - tem um comprimento inferior a 80 aminoácidos, mais preferivelmente menos que 60 aminoácidos, ainda preferivelmente menos que 40 aminoácidos e ainda mais preferivelmente menos que 30 aminoácidos; - tem um comprimento de pelo menos 5 aminoácidos e menos que 40 aminoácidos, preferivelmente um comprimento de pelo menos 5, 6, 7, 8 ou 9 aminoácidos e menos que 30 aminoácidos, mais preferivelmente de pelo menos 5, 6, 7, 8 ou 9 aminoácidos e menos que 25 aminoácidos; - é modificado por uma reticulação; - é capaz de interferir na interação ALMS1-PKC, em particular para diminuir ou prevenir a interação entre ALMS1 e αPKC; ou não é capaz de interferir com a interação ALMS1-PKC, em particular para diminuir ou prevenir a interação entre ALMS1 e αPKC; - modifica os níveis de expressão da expressão de FATPs no tecido adiposo, preferivelmente diminui a expressão de FATP2 no tecido adiposo.

[073] O(s) peptídeo(s) pode(m) ainda apresentar uma ou várias das seguintes características: - tem um comprimento menor que 80 aminoácidos, mais preferivelmente menor que 60 aminoácidos, ainda preferivelmente menor que 40 aminoácidos e ainda mais preferivelmente inferior a 30 aminoácidos; - tem um comprimento de pelo menos 5, 6, 7, 8 ou 9 aminoácidos e menor que 40 aminoácidos, preferivelmente um comprimento de pelo menos 5, 6, 7, 8 ou 9 aminoácidos e menor que 30 aminoácidos ácidos, mais preferivelmente de pelo menos 5, 6, 7, 8 ou 9 aminoácidos e menor que 25 aminoácidos; - é modificado por uma reticulação; - não é capaz de interferir na interação ALMS1-PKC, em particular para diminuir ou prevenir a interação entre ALMS1 e αPKC.

[074] Em um aspecto, o peptídeo da presente divulgação compreende, consiste essencialmente em ou consiste em uma sequência de um segmento do domínio quinase de uma PKC (Proteína Quinase C). A PKC pode ser selecionada a partir de PKC convencional, nova PKC e PKC atípica. Em particular, a PKC pode ser selecionada a partir de PKC convencional. Preferivelmente, a PKC pode ser selecionada a partir do grupo que consiste em α, βI, βII e γ PKCs. Mais preferivelmente, a PKC pode ser selecionada a partir do grupo que consiste em α, βI e βII PKCs. Ainda mais preferivelmente, a PKC é uma α PKC, preferivelmente uma α PKC humana, mais preferivelmente uma αPKC humana de SEQ ID NO: 1. O domínio quinase da αPKC humana é divulgado em SEQ ID NO: 2.

[075] O segmento do domínio quinase de uma PKC tem pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 ou 25 resíduos consecutivos do domínio quinase de uma PKC. Em um aspecto, o segmento do domínio quinase de uma PKC tem de 5 a 40 resíduos consecutivos do domínio quinase de uma PKC (opcionalmente, de 5 a 30 ou de 5 a 25 ou de 7 a 25 ou de 8 a 25 ou de 9 a 25 ou de 10 a 25 ou de 11 a 25 ou de 12 a 25).

[076] O domínio quinase de PKC a partir do qual o segmento é selecionado tem preferivelmente pelo menos 40% de identidade com a sequência de SEQ ID NO: 2, mais preferivelmente pelo menos 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 ou 95% de identidade com a sequência de SEQ ID NO: 2.

[077] Preferivelmente, a referida sequência de um segmento do domínio quinase de uma PKC corresponde a pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% da sequência do peptídeo. Em uma modalidade particular, a sequência de peptídeo de acordo com a presente divulgação consiste na sequência de um segmento de SEQ ID NO: 1.

[078] Quando o segmento do domínio quinase de uma PKC compreende uma metionina e/ou uma prolina e/ou uma arginina, então a sequência pode ser modificada (isto é, pela introdução de substituição(ões)) de modo a remover todos os resíduos de prolina e/ou todos os resíduos de metionina e/ou todos os resíduos de arginina. Por exemplo, a sequência pode ser modificada (isto é, introduzindo substituição(ões)) de modo a remover todos os resíduos de prolina. Alternativamente, a sequência pode ser modificada (isto é, introduzindo substituição(ões)) de modo a remover todos os resíduos de metionina. Caso contrário, a sequência pode ser modificada (isto é, introduzindo substituição(ões)) de modo a remover todos os resíduos de arginina. Em um aspecto, a sequência pode ser modificada (isto é, através da introdução de substituição(ões)) de modo a remover todos os resíduos de prolina e metionina. Em outro aspecto, a sequência pode ser modificada (isto é, através da introdução de substituição(ões)) de modo a remover todos os resíduos de prolina e arginina. Em um aspecto adicional, a sequência pode ser modificada (isto é, através da introdução de substituição(ões)) de modo a remover todos os resíduos de metionina e arginina. Mais preferivelmente, a sequência pode ser modificada (isto é, introduzindo substituição(ões)) de modo a remover todos os resíduos de prolina, todos os resíduos de metionina e todos os resíduos de arginina.

[079] Preferivelmente, o peptídeo compreende não mais do que 20, preferivelmente não mais do que 15, mais preferivelmente não mais do que 10, modificações de aminoácidos selecionadas a partir de substituições, deleções, adições e uma mistura dos mesmos. Em uma modalidade particularmente preferida, o peptídeo pode compreender 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 modificações de aminoácidos selecionadas de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos, preferivelmente 1, 2, 3, 4 ou 5, mais preferivelmente 1, 2 ou 3.

[080] Por exemplo, o peptídeo tem pelo menos 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% de identidade com a sequência de um segmento do domínio quinase PKC, preferivelmente de SEQ ID No 2. Em uma modalidade, a parte da sequência do peptídeo correspondente à SEQ ID No 2 tem pelo menos 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, de identidade com a sequência de um segmento de SEQ ID No 2.

[081] Em um aspecto particular, o peptídeo tem pelo menos um aminoácido que é substituído, deletado ou adicionado em comparação com a sequência de um segmento do domínio quinase PKC, preferivelmente de SEQ ID No 2.

[082] Por exemplo, a sequência de um segmento do domínio quinase da PKC pode pertencer às sequências entre as posições 339 e 432 da SEQ ID NO: 1, entre as posições 434 e 544 da SEQ ID NO: 1, entre as posições 546 e 561 da SEQ ID NO: 1, entre as posições 563 e 565 da SEQ ID NO: 1, ou entre as posições 568 e 595 da SEQ ID NO: 1.

[083] Em uma modalidade, a sequência de um segmento do domínio quinase de PKC pode não incluir os seguintes resíduos: G433, E545, S562, S566 de SEQ ID NO: 1.

[084] Em um aspecto, o peptídeo da presente divulgação tem uma estrutura de alfa hélice. Tal como na presente invenção utilizado, os termos “alfa hélice” “α-hélice”, “clássico Pauling–Corey–Branson α-hélice” e “3,613- hélice” são equivalentes e se referem uns aos outros. O termo "alfa hélice" se refere a um motivo comum na estrutura secundária das proteínas, que é uma conformação espiralada à direita ou espiral (hélice) em que cada grupo N−H da cadeia principal doa uma ligação de hidrogênio ao grupo C=O da cadeia principal do aminoácido localizado três ou quatro resíduos antes ao longo da sequência da proteína. Uma alfa hélice tem um número médio de resíduos por volta helicoidal de cerca de 3,6 resíduos e 13 átomos estão envolvidos no anel formado pela ligação de hidrogênio.

[085] Em uma modalidade particular, o peptídeo da presente divulgação tem uma estrutura de alfa hélice e/ou tem uma sequência que é preditiva de uma estrutura de alfa hélice. Os métodos para determinar a estrutura de um peptídeo são bem conhecidos do técnico no assunto, tais como Dicroísmo Circular ou RMN. Da mesma forma, métodos para prever uma estrutura de alfa hélice de um peptídeo são bem conhecidos do técnico no assunto, como STRIDE (Frishman D., Argos P., Proteins, vol. 23, no 4, 1995, p. 566- 579); DEFINE (Richards F. M., Kundrot C. E., Proteins, vol. 3, no 2, 1988, p. 71-84); DSSP (Touw et al. Nucleic Acids Research 2015; 43: D364-D368; Kabsch & Sander. Biopolymers. 1983, 22, 2577-2637).

[086] As alfa hélices estão localizadas no domínio quinase nas seguintes localizações: 372-377; 381-392; 425-432; 437-456; 466-468; 502-504; 507-510; 518-533; 543-552; 563-572; 577-579; 587-593 e 595-597 da SEQ ID NO: 1.

[087] De acordo, o peptídeo pode compreender, consistir essencialmente em ou consistir em pelo menos uma das seguintes sequências: - VECTMVEKRVLA (SEQ ID NO: 3); - LMYHIQQV (SEQ ID NO: 4); - LDN; - PDY ; - PEII (SEQ ID NO: 5); - SVDWWAYGVLLYEMLA (SEQ ID NO: 6); - EDEDELFQSIME (SEQ ID NO: 7); - PAK ; - GERDVRE (SEQ ID NO: 8);

- AFF.

[088] Em uma modalidade particular, o peptídeo pode compreender, consistir essencialmente em ou consistir em pelo menos uma das seguintes sequências: - VECTMVEKRVLA (SEQ ID NO: 3); e - GERDVRE (SEQ ID NO: 8).

[089] Opcionalmente, o peptídeo pode compreender, consistir essencialmente em ou consistir em pelo menos uma das seguintes sequências: VECTMVEKRVLA (SEQ ID NO: 3); VECTXVEKRVLA (SEQ ID NO: 9); VECTMVEKXVLA (SEQ ID NO: 10); VECTXVEKXVLA (SEQ ID NO: 11); LMYHIQQV (SEQ ID NO: 4); LXYHIQQV (SEQ ID NO: 12); LDN; SVDWWAYGVLLYEMLA (SEQ ID NO: 6); SVDWWAYGVLLYEXLA (SEQ ID NO: 13); SVXWWAYGLLYEMLA (SEQ ID NO: 52); EDEDELFQSIME (SEQ ID NO: 7); EDEDELFQSIXE (SEQ ID NO: 14); GERDVRE (SEQ ID NO: 8); GEXDVRE (SEQ ID NO: 15); GERDVXE (SEQ ID NO: 16); GEXDVXE (SEQ ID NO: 17); LDN; AFF; PDY; XDY; PEII (SEQ ID NO: 5); XEII (SEQ ID NO: 18); PAK; XAK; em que X é qualquer aminoácido exceto M, P e R. Preferivelmente, X é um aminoácido favorável a uma estrutura secundária de α- hélice. Por exemplo, X pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em A, D, N, C, G, Q, E, H, L, K, F, S, W e Y, mais preferivelmente A, D, N, G, Q, E, H, L, K, F, S, W e Y.

[090] Em um aspecto, o peptídeo pode compreender, consistir essencialmente em ou consistir em pelo menos uma das seguintes sequências: VECTMVEKRVLA (SEQ ID NO: 3); VECTXVEKRVLA (SEQ ID NO: 9); VECTMVEKXVLA (SEQ ID NO: 10); VECTXVEKXVLA (SEQ ID NO: 11); LMYHIQQV (SEQ ID NO: 4); LXYHIQQV (SEQ ID NO: 12); SVDWWAYGVLLYEMLA (SEQ ID NO: 6); SVDWWAYGVLLYEXLA (SEQ ID NO: 13); SVXWWAYGLLYEMLA (SEQ ID NO: 52); EDEDELFQSIME (SEQ ID NO: 7); EDEDELFQSIXE (SEQ ID NO: 14); GERDVRE

(SEQ ID NO: 8); GEXDVRE (SEQ ID NO: 15); GERDVXE (SEQ ID NO: 16); GEXDVXE (SEQ ID NO: 17); em que X é qualquer aminoácido exceto M, P e R. Em um aspecto particular, o peptídeo pode compreender, consistir essencialmente em ou consistir em VECTMVEKXVLA (SEQ ID NO: 10) com X sendo K. Em outro aspecto particular, o peptídeo pode compreender, consistir essencialmente em ou consistir em SVXWWAYGLLYEMLA (SEQ ID NO: 52) com X sendo E.

[091] Em particular, o peptídeo pode compreender, consistir essencialmente em ou consistir em pelo menos uma das seguintes sequências: VECTMVEKRVLA (SEQ ID NO: 3); VECTXVEKRVLA (SEQ ID NO: 9); VECTMVEKXVLA (SEQ ID NO: 10); VECTXVEKXVLA (SEQ ID NO: 11); LXYHIQQV (SEQ ID NO: 12); SVDWWAYGVLLYEXLA (SEQ ID NO: 13); EDEDELFQSIXE (SEQ ID NO: 14); GERDVRE (SEQ ID NO: 8); GEXDVRE (SEQ ID NO: 15); GERDVXE (SEQ ID NO: 16); GEXDVXE (SEQ ID NO: 17); em que X é qualquer aminoácido exceto M, P e R. Por exemplo, o peptídeo pode compreender pelo menos uma das seguintes sequências: VECTMVEKRVLA ou VECTTVEKEVLA (SEQ ID NO: 19).

[092] Opcionalmente, o peptídeo compreende 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) ou uma mistura dos mesmos, preferivelmente, 1, 2, 3, 4 ou 5 substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) ou uma mistura dos mesmos, mais preferivelmente, 1, 2 ou 3 substituição(ões).

[093] Opcionalmente, o peptídeo pode compreender, consistir essencialmente em ou consistir em pelo menos uma das seguintes sequências: VECTMVEKRVLA (SEQ ID NO: 3) com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos, mais preferivelmente, 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões) deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; VECTXVEKRVLA (SEQ ID NO: 9) com opcionalmente modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de 1, 2, 3, 4 ou 5 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões), e uma mistura dos mesmos, mais preferivelmente, 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; VECTMVEKXVLA (SEQ ID NO: 10) com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos, mais preferivelmente, 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; VECTXVEKXVLA (SEQ ID NO: 11) com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos, mais preferivelmente, 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; LMYHIQQV (SEQ ID NO: 4) com opcionalmente 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; LXYHIQQV (SEQ ID NO: 12) com opcionalmente 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões) deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; LDN; SVDWWAYGVLLYEMLA (SEQ ID NO: 6) com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos, mais preferivelmente, 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; SVDWWAYGVLLYEXLA (SEQ ID NO: 13) com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos, mais preferivelmente, 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; SVXWWAYGLLYEMLA (SEQ ID NO: 52) com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos, mais preferivelmente, 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; EDEDELFQSIME (SEQ ID NO: 7) com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos, mais preferivelmente, 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; EDEDELFQSIXE (SEQ ID NO: 14) com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos, mais preferivelmente, 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; GERDVRE (SEQ ID NO: 8) com opcionalmente 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; GEXDVRE (SEQ ID NO: 15) com opcionalmente 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões) deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; GERDVXE (SEQ ID NO: 16) com opcionalmente 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; GEXDVXE (SEQ ID NO: 17) com opcionalmente 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões) deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; LDN; AFF; PDY; XDY; PEII (SEQ ID NO: 5); XEII (SEQ ID NO: 18); PAK; XAK; em que X é qualquer aminoácido exceto M, P e R. Preferivelmente, X é um aminoácido favorável a uma estrutura secundária de α-hélice. Por exemplo, X pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em A, D, N, C, G, Q, E, H, L, K, F, S, W e Y, mais preferivelmente A, D, N, G, Q, E, H, L, K, F, S, W e Y.

[094] Em um aspecto, o peptídeo pode compreender, consistir essencialmente em ou consistir em pelo menos uma das seguintes sequências: VECTMVEKRVLA (SEQ ID NO: 3) com opcionalmente 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; VECTXVEKRVLA (SEQ ID NO: 9) com opcionalmente modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões), e uma mistura destes; VECTMVEKXVLA (SEQ ID NO: 10) com opcionalmente 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões) deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; VECTXVEKXVLA (SEQ ID NO: 11) com opcionalmente 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões) deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; LMYHIQQV (SEQ ID NO: 4) com opcionalmente 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões) deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; LXYHIQQV (SEQ ID NO: 12) com opcionalmente 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões) deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; SVDWWAYGVLLYEMLA (SEQ ID NO: 6) com opcionalmente 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões) deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; SVDWWAYGVLLYEXLA (SEQ ID NO: 13) com opcionalmente 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões) deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; SVXWWAYGLLYEMLA (SEQ ID NO: 52) com opcionalmente 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões) deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; EDEDELFQSIME (SEQ ID NO: 7) com opcionalmente 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões) deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; EDEDELFQSIXE (SEQ ID NO: 14) com opcionalmente 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões) deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; GERDVRE (SEQ ID NO: 8) com opcionalmente 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; GEXDVRE (SEQ ID NO: 15) com opcionalmente 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões) deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; GERDVXE (SEQ ID NO: 16) com opcionalmente 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; GEXDVXE (SEQ ID NO: 17) com opcionalmente 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões) deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; em que X é qualquer aminoácido exceto M, P e R. Preferivelmente, X é um aminoácido favorável a uma estrutura secundária de α-hélice. Por exemplo, X pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em A, D, N, C, G, Q, E, H, L, K, F, S, W e Y, mais preferivelmente A, D, N, G, Q, E, H, L, K, F, S, W e Y.

[095] Em particular, o peptídeo pode compreender, consistir essencialmente em ou consistir em pelo menos uma das seguintes sequências: VECTMVEKRVLA (SEQ ID NO: 3) com opcionalmente 1, 2 ou 3 modificação(ões)

de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; VECTXVEKRVLA (SEQ ID NO: 9) com opcionalmente modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões), e uma mistura destes; VECTMVEKXVLA (SEQ ID NO: 10) com opcionalmente 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões) deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; VECTXVEKXVLA (SEQ ID NO: 11) com opcionalmente 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões) deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; GERDVRE (SEQ ID NO: 8) com opcionalmente 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; GEXDVRE (SEQ ID NO: 15) com opcionalmente 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões) deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; GERDVXE (SEQ ID NO: 16) com opcionalmente 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; GEXDVXE (SEQ ID NO: 17) com opcionalmente 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões) deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; em que X é qualquer aminoácido exceto M, P e R. Preferivelmente, X é um aminoácido favorável a uma estrutura secundária de α- hélice. Por exemplo, X pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em A, D, N, C, G, Q, E, H, L, K, F, S, W e Y, mais preferivelmente A, D, N, G, Q, E, H, L, K, F, S, W e Y.

[096] Por exemplo, o peptídeo pode compreender pelo menos uma das seguintes sequências: VECTMVEKRVLA ou VECTTVEKEVLA (SEQ ID NO: 19).

[097] Em um aspecto, o peptídeo pode compreender, consistir essencialmente em ou consistir em pelo menos uma das seguintes sequências: a.

VECTXVEKXVLALLDKXXFLTQLHS (SEQ ID NO: 20) em que X é qualquer aminoácido exceto M, P e R, preferivelmente, um aminoácido favorável a uma estrutura secundária de α-hélice, mais preferivelmente selecionado a partir do grupo que consiste em A, D, N, C, G, Q, E, H, L, K, F, S, W e Y, ainda mais preferivelmente A, D, N, G, Q, E, H, L, K, F, S, W e Y, com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos, mais preferivelmente, 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmo; b) VECTMVEKRVLALLDKXXFLTQLHS (SEQ ID NO: 21) em que X é qualquer aminoácido exceto M, P e R, preferivelmente, um aminoácido favorável a uma estrutura secundária de α-hélice, mais preferivelmente selecionado a partir do grupo que consiste em A, D, N, C, G, Q, E, H, L, K, F, S, W e Y, ainda mais preferivelmente A, D, N, G, Q, E, H, L, K, F, S, W e Y, com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos, mais preferivelmente, 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões) deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; c) VECTXVEKRVLALLDKPPFLTQLHS (SEQ ID NO: 22) em que X é qualquer aminoácido exceto M, P e R, preferivelmente, um aminoácido favorável a uma estrutura secundária de α-hélice, mais preferivelmente selecionado a partir do grupo que consiste em A, D, N, C, G, Q, E, H, L, K, F, S, W e Y, ainda mais preferivelmente A, D, N, G, Q, E, H, L, K, F, S, W e Y, com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos, mais preferivelmente, 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões) deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; d) VECTMVEKXVLALLDKPPFLTQLHS (SEQ ID NO: 23) em que X é qualquer aminoácido exceto M, P e R, preferivelmente, um aminoácido favorável a uma estrutura secundária de α-hélice, mais preferivelmente selecionado a partir do grupo que consiste em A, D, N, C, G, Q, E, H, L, K, F, S, W e Y, ainda mais preferivelmente A, D, N, G, Q, E, H, L, K, F, S, W e Y, com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos, mais preferivelmente, 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões) deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; e a sequência de qualquer segmento de pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 ou 25 resíduos consecutivos de qualquer sequência a) a d).

[098] Em outra modalidade particular, o peptídeo de acordo com a presente divulgação é projetado ou modificado a fim de mantê-lo em uma conformação alfa helicoidal. Como conhecido no estado da técnica, isso pode ser alcançado por meio de uma variedade de métodos, incluindo modificação da sequência de aminoácidos com substituição de aminoácidos não críticos para efeitos biológicos, uso de aminoácidos não naturais, ciclização de peptídeo e modificações na cadeia principal do peptídeo ou adição de ligações químicas entre os aminoácidos na cadeia peptídica. Essas modificações podem ser feitas em peptídeos, por exemplo, para aumentar sua estabilidade térmica e de protease.

[099] Em particular, o peptídeo da presente divulgação é modificado por uma reticulação química. Por exemplo, o peptídeo pode ser um peptídeo grampeado. Em uma modalidade, o peptídeo da presente divulgação é grampeado. O termo "peptídeo grampeado" ou "peptídeo costurado", tal como na presente invenção utilizado, se refere a um peptídeo modificado artificialmente no qual a estrutura secundária do peptídeo é estabilizada com uma ou mais reticulações moleculares artificiais (pontes) que conectam voltas adjacentes de α-hélices no peptídeo. Os métodos para preparar peptídeos grampeados são bem conhecidos no estado da técnica, por exemplo em Verdine & Hilinski (2012, Methods Enzymol, 503, 3-33), WO10033617 e WO10011313, cuja divulgação é na presente invenção incorporada por referência.

[0100] Em uma modalidade, as reticulações do peptídeo grampeado da presente divulgação são reticulações i+3 e/ou i+4 e/ou i+7. Em um peptídeo, uma "reticulação i+3" é uma reticulação entre um aminoácido, o aminoácido "i" e outro aminoácido presente a uma distância de 3 resíduos de aminoácidos do aminoácido i. Em um peptídeo, uma "reticulação i+4" é uma reticulação entre um aminoácido, o aminoácido "i" e outro aminoácido presente a uma distância de 4 resíduos de aminoácidos do aminoácido i. Em um peptídeo, uma "reticulação i+7" é uma reticulação entre um aminoácido, o aminoácido "i" e outro aminoácido presente a uma distância de 7 resíduos de aminoácidos do aminoácido i. Em um aspecto preferido, o peptídeo tem uma "reticulação i+7".

[0101] Para as sequências mais curtas, em particular aquelas que incluem três a quatro resíduos, a reticulação é i+3 e i+4 e é introduzida entre os resíduos que estão fora desta sequência. Quando as sequências são longas o suficiente, a reticulação i+7 é preferida.

[0102] Para ilustrar este aspecto em um peptídeo particular, o peptídeo pode compreender, consistir essencialmente em ou consistir em uma das seguintes sequências: VECTMXEKRVLAX (SEQ ID NO: 24) VECTXXEKRVLAX (SEQ ID NO: 25) VECTMXEKXVLAX (SEQ ID NO: 26) VECTXXEKXVLAX (SEQ ID NO: 27) VECTXXEKXVLAXLDKXXFLTQLHS (SEQ ID NO: 28) VECTMXEKRVLAXLDKXXFLTQLHS (SEQ ID NO: 29) VECTXXEKRVLAXLDKPPFLTQLHS (SEQ ID NO: 30) VECTMXEKXVLAXLDKPPFLTQLHS (SEQ ID NO: 31) VECTTXEKEVLAXLDKAAFLTQHS (SEQ ID NO: 53) VECTTXEKEVLAXLDKAAF (SEQ ID NO: 54) VEGTTXEKEVLAXLDKAAF (SEQ ID NO: 55) e ECTTXEKEVLAXL (SEQ ID NO 56) ECTMXEKKVLAXL (SEQ ID NO 57) em que os resíduos que estão em negrito e sublinhados X carregam o grampeamento e é qualquer derivado de aminoácido adequado para grampeamento; e em que X é qualquer aminoácido exceto M, P e R, preferivelmente, um aminoácido favorável a uma estrutura secundária de α-hélice, mais preferivelmente selecionado a partir do grupo que consiste em A, D, N, C, G, Q, E, H, L, K, F, S, W e Y, ainda mais preferivelmente A, D, N, G, Q, E, H, L, K, F, S, W e Y, e com a sequência tendo opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos, mais preferivelmente, 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos.

[0103] Por exemplo, no contexto de um grampeamento i+7, o primeiro X é um aminoácido 2-(7-octenil) (por exemplo, um 2-(7-octenil)alanina ou um 2-(7- octenil)arginina) e o segundo X é um aminoácido 2-(4-pentenil) (por exemplo, uma 2-(4-pentenil)alanina ou uma 2-(4-pentenil)serina). Combinações específicas podem ser 2-(7-octenil)alanina e 2-(4-pentenil)alanina; 2-(7- octenil)alanina e 2-(4-pentenil)serina; 2-(7-octenil)arginina e 2-(4- pentenil)alanina; ou 2-(7-octenil)arginina e 2-(4-pentenil)serina.

[0104] Em uma modalidade particular, o peptídeo pode ser VECTTREKEVLASLDKAAFLTQLHS (SEQ ID NO: 32) em que R e S carregam o grampeamento, sendo preferivlemente 2-(7- octenil)arginina e 2-(4-pentenil)serina, respectivamente; com a sequência tendo opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos, mais preferivelmente, 1, 2 ou 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos.

[0105] Em uma modalidade particular, o peptídeo de acordo com a presente divulgação é um peptídeo cíclico. Tal como na presente invenção utilizado, o termo "peptídeo cíclico" ou "peptídeo circular" são equivalentes e se referem a um peptídeo em que o Terminal-N e o Terminal-C, ou o Terminal-N e a cadeia lateral de outro aminoácido, preferivelmente o aminoácido Terminal- C, ou o Terminal-C e a cadeia lateral de outro aminoácido, preferivelmente o aminoácido Terminal-N, ou a cadeia lateral de um aminoácido e a cadeia lateral de outro aminoácido, preferivelmente o aminoácido Terminal-N e o aminoácido Terminal-C estão ligados por uma ligação covalente que gera uma estrutura em anel. Tal como na presente invenção utilizado, o termo “Terminal-N”, “terminal- amino”, “terminal-NH2”, “terminal-N” e “terminal-amina” são equivalentes e se referem ao grupo amina livre (-NH2) presente no primeiro aminoácido do peptídeo. Conforme usado neste documento, o termo "Terminal-C ", "terminal- carboxila ", "terminal-carboxi", "extremidade terminal-C " e "terminal-COOH" são equivalentes e se referem ao grupo carboxila livre (-COOH) presente no último aminoácido do peptídeo.

[0106] Em uma modalidade, o peptídeo de acordo com a presente divulgação tem um comprimento inferior a 80 aminoácidos, mais preferivelmente inferior a 60 aminoácidos, ainda preferivelmente inferior a 40 aminoácidos e ainda mais preferivelmente inferior a 30 aminoácidos. Em uma modalidade particular, o peptídeo de acordo com a presente divulgação tem um comprimento inferior a 25 aminoácidos. Em outra modalidade particular, o peptídeo de acordo com a presente divulgação tem um comprimento inferior a 20 aminoácidos, preferivelmente inferior a 15 aminoácidos. Preferivelmente, o peptídeo tem um comprimento mínimo maior do que 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 aminoácidos. Por exemplo, o peptídeo tem um comprimento de pelo menos 4 aminoácidos e menos de 40 aminoácidos, preferivelmente um comprimento de pelo menos 4 aminoácidos e menos de 30 aminoácidos; mais preferivelmente de pelo menos 6 aminoácidos e menos de 25 aminoácidos.

[0107] Em uma modalidade, o peptídeo de acordo com a presente divulgação é capaz de interferir na interação ALMS1-PKC, em particular para diminuir ou prevenir a interação entre ALMS1 e αPKC. Em outras palavras, o peptídeo de acordo com a presente divulgação é capaz de bloquear a interação entre ALMS1 e αPKC. Alternativamente, o peptídeo de acordo com a presente divulgação não é capaz de interferir com a interação ALMS1-PKC, em particular para diminuir ou prevenir a interação entre ALMS1 e αPKC. Em outras palavras, o peptídeo de acordo com a presente divulgação não é capaz de bloquear a interação entre ALMS1 e αPKC.

[0108] A fim de determinar o efeito de um peptídeo na ligação de αPKC a ALMS1, qualquer tecnologia conhecida pelo técnico no assunto pode ser realizada, em particular qualquer método adequado para determinar interações de proteínas. Por exemplo, ALMS1 ou αPKC nativa recombinante ou purificada pode ser ligada a um chip de ressonância de plasmon de superfície e a outra molécula flui sobre o chip para avaliar a afinidade de ligação, por exemplo, em uma máquina Biacore (General Electric, EUA).

[0109] O efeito do(s) peptídeo(s) na ligação de αPKC a ALMS1 é determinado pela medição da ligação de αPKC a ALMS1 na ausência e na presença do(s) peptídeo(s) testado(s) e pela comparação das ligações de αPKC a ALMS1.

[0110] Em particular, o ensaio de imunoprecipitação usando ALMS1 como isca pode ser realizado. O ensaio pode ser realizado com células, em particular adipócitos, cultivadas na ausência e/ou presença de insulina, preferivelmente na ausência de insulina. Os peptídeos a serem testados são adicionados ao meio de cultura. Então, αPKC é imunodetectado.

[0111] Os termos "diminuído", "diminuir" ou "prevenir" se referem a uma ligação diminuída em pelo menos 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 ou 90% em comparação com a ligação medida na ausência da molécula testada nas mesmas condições.

[0112] Em uma modalidade, o peptídeo de acordo com a presente divulgação é capaz de diminuir a expressão de FATP2 no tecido adiposo.

[0113] FATP2 também é chamado Família Portadora de Soluto 27 Membro 2 (SLC27A2). Esta proteína é divulgada na base de dados UniProtKB sob

O14975. O gene é descrito no banco de dados UniGene em Hs.11729. As sequências de referência podem ser encontradas em NCBI sob NP_003636.2 e NM_003645.3 para a isoforma 1 e sob NP_001153101.1 e NM_001159629.1. para a isoforma 2.

[0114] Os termos "diminuído " ou "diminuir" se referem a uma expressão diminuída em pelo menos 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 ou 90% em comparação com a expressão medida na ausência do peptídeo nas mesmas condições. A expressão pode ser medida ao nível da proteína (por exemplo, com anticorpos) ou ao nível do mRNA.

[0115] A expressão pode ser medida ao nível da proteína por qualquer método disponível, tal como imuno-histoquímica, Western-blot semiquantitativo ou por proteínas ou matrizes de anticorpos. Os anticorpos direcionados a FATP2 estão comercialmente disponíveis, por exemplo, de Origene, ref TA350424 ou TA333990; ou Santa Cruz Biotechnology, ref sc-

393906.

[0116] A expressão também pode ser medida no nível de mRNA por qualquer método disponível. Preferivelmente, o nível de expressão de FATP2 é determinado medindo a quantidade dos transcritos de mRNA por RT-PCR quantitativo, RT-PCR quantitativo em tempo real, PCR de tecnologia Nanostring ou por tecnologia de sequenciamento de alto rendimento como RNA-Seq ou tecnologias de sequenciamento usando sistemas microfluídicos. Mais especificamente, a expressão é medida pelo método especificado na seção Exemplo.

[0117] Em uma modalidade particular, o efeito na expressão de FATP2 causado pelo peptídeo no tecido adiposo é preferivelmente específico para FATP2. Nesta modalidade, o peptídeo pode ter nenhum ou menos efeito na expressão dos outros FATPs, ou seja, FATP1, FATP3, FATP4, FATP5 e FATP6, no tecido adiposo, em particular de um mamífero.

[0118] Em uma modalidade particular, o peptídeo de acordo com a presente divulgação apresenta as seguintes características: - não compreende simultaneamente uma metionina, uma prolina e uma arginina; - adota uma estrutura secundária que é uma hélice, preferivelmente uma alfa hélice; e - compreende, consiste essencialmente em ou consiste em uma sequência de um segmento do domínio quinase de uma PKC (Protein Kinase C)., e ainda apresenta um, dois, três, quatro ou todas as seguintes características: - modifica os níveis de expressão da expressão de FATPs no tecido adiposo, preferivelmente diminui a expressão de FATP2 no tecido adiposo; - tem um comprimento de pelo menos 4 aminoácidos e menos de 40 aminoácidos, preferivelmente um comprimento de pelo menos 4 aminoácidos e menos de 30 aminoácidos, mais preferivelmente de pelo menos 4 aminoácidos e menos de 25 aminoácidos; - adota uma estrutura secundária que é uma hélice, preferivelmente uma alfa hélice; - é modificado por uma reticulação.

[0119] Em uma modalidade mais específica, o peptídeo de acordo com a presente divulgação apresenta as seguintes características: - não compreende simultaneamente uma metionina, uma prolina e uma arginina; - tem um comprimento de pelo menos 4 aminoácidos e menos de 40 aminoácidos, preferivelmente um comprimento de pelo menos 4 aminoácidos e menos de 30 aminoácidos, mais preferivelmente de pelo menos 4 aminoácidos e menos de 25 aminoácidos; - adota uma estrutura secundária que é uma hélice, preferivelmente uma alfa hélice.

[0120] Em outra modalidade mais específica, o peptídeo de acordo com a presente divulgação apresenta as seguintes características: - diminui a expressão de FATP2 no tecido adiposo; - não compreende simultaneamente uma metionina, uma prolina e uma arginina; - tem um comprimento de pelo menos 4 aminoácidos e menos de 40 aminoácidos, preferivelmente um comprimento de pelo menos 4 aminoácidos e menos de 30 aminoácidos, mais preferivelmente de pelo menos 4 aminoácidos e menos de 25 aminoácidos; - adota uma estrutura secundária que é uma hélice, preferivelmente uma alfa hélice.

[0121] O peptídeo de acordo com a presente divulgação pode compreender ainda uma fração que facilita sua absorção ou entrada celular, em particular um PTD (domínio de transdução de proteína). PTD geralmente compreende uma certa sequência de aminoácidos de 10 a 20 aminoácidos (Matsushita e Matsui, (2005), J Mol Med 83, 324-328; Vivès et al, Biochimic et Biophysica Acta, 2008, 1786, 126-138). PTD é composto principalmente de aminoácidos básicos, como arginina ou lisina, e exemplos representativos do PTD incluem peptídeos ricos em arginina, como poli R8 (RRRRRRRR (SEQ ID NO: 33)) ou (RRPRRPRRPRRPRRP (SEQ ID NO: 34)), antenapédia ou peptídeo de penetratina tal como (RQIKIWFQNRRMKWKK (SEQ ID NO: 35)) ou HIV-Tat (YGRKKRRQRRR (SEQ ID NO: 36)).

[0122] O peptídeo de acordo com a presente divulgação pode ser feito de aminoácidos naturais e/ou aminoácidos não naturais. O termo "aminoácidos não naturais" é definido como um análogo ou derivado de um aminoácido natural (ou seja, Alanina, Valina, Glicina, Leucina, Isoleucina, Lisina, Arginina, Ácido Glutâmico, Glutamina, Ácido Aspártico, Asparagina, Histidina, Tirosina, Fenilalanina, Triptofano, Serina, Prolina, Treonina, Cisteína, Metionina). Eles apresentam uma cadeia lateral modificada, por exemplo, mais curta, mais longa ou com grupos funcionais diferentes. Os isômeros D e L são contemplados, em particular porque os isômeros D não são sensíveis às proteases. Além disso, modificações em algumas ou todas as ligações de peptídeos também são contempladas a fim de aumentar a resistência à proteólise, em particular por (- CO-NH-) por (-CH2-NH-), (-NH-CO-), (-CH2-O-), (-CH2-S-), (-CH2-CH2-), (-CO-CH2-), (-CHOH-CH2-), (-N=N-) e/ou (-CH=CH-). O peptídeo pode apresentar uma extremidade de terminal-C carboxílica (-COO-) e um terminal- amida (-CONH2). O peptídeo também pode ser sequência D-retro-inverso de um peptídeo conforme divulgado neste documento. O Terminal-N pode ser modificado, especialmente com um radical acetila.

[0123] Opcionalmente, o peptídeo pode ser PEGuilado a fim de aumentar sua estabilidade. Além disso, opcionalmente, o peptídeo pode ser formulado em soluções de solvente prótico não aquoso, tais como propilenoglicol e polietilenoglicol. O peptídeo também pode ser embalado em formulação de depósito de microesferas de poliácido láctico-co-glicólico. Existem muitos sistemas de administração de liberação prolongada e muitos deles são apropriados para uso na presente divulgação. Por exemplo, composições de liberação lenta à base de polímero com base em polímeros degradáveis, tais como PLGA, poli-lactato ou poliglicolato são adequadas, assim como composições de depósito à base de lipídios, tais como aquelas descritas em WO2005/117830 e/ou WO2006/075124, cujas divulgações completas estão sendo aqui incorporadas por referência. A formulação de agentes ativos em formulações de depósito de polímero biodegradável é bem estabelecida e bem conhecida na técnica, e os peptídeos da presente divulgação podem, assim, ser formulados com estes usando métodos conhecidos. Preferivelmente, a composição da presente divulgação é capaz de liberar o peptídeo em uma concentração funcional por pelo menos 1 mês.

[0124] O termo "um peptídeo" se refere a um peptídeo conforme divulgado acima ou uma combinação de diferentes peptídeos conforme divulgado acima. Por exemplo, 2, 3, 4, 5 ou 6 peptídeos diferentes podem ser usados, preferivemente 2 ou 3, mais preferivelmente 2. Combinações

[0125] O(s) peptídeo(s) de acordo com a presente divulgação podem ser usados em combinação com um ou mais princípios ativos adicionais, por exemplo, um fármaco antidiabético, um agente hipolipemiante, um agente antiobesidade, um agente anti-hipertensivo, um fármaco antiesteatótico, um agente antiinflamatório e um agonista dos receptores proliferadores-ativados de peroxissoma.

[0126] Por conseguinte, a presente invenção se refere a: - um peptídeo ou uma composição farmacêutica compreendendo um peptídeo conforme divulgado neste documento para uso no tratamento de diabetes e distúrbios associados, em combinação com um ou mais princípios ativos adicionais, em particular conforme divulgado neste documento; - uma composição farmacêutica compreendendo um peptídeo conforme divulgado neste documento e um ou mais princípios ativos adicionais para uso no tratamento de diabetes e distúrbios associados; - um produto, preparação combinada ou kit compreendendo um peptídeo de acordo com a presente divulgação e um ou mais fármacos ativos adicionais, em particular conforme divulgado neste documento, para uso simultâneo,

separado ou sequencial no tratamento de diabetes e distúrbios associados; - o uso de um peptídeo para a fabricação de um fármaco para o tratamento de diabetes e distúrbios associados em combinação com um ou mais princípios ativos adicionais; - o uso de um peptídeo conforme divulgado neste documento e um ou mais fármacos ativos adicionais, em particular conforme divulgado neste documento, para a fabricação de um fármaco para o tratamento de diabetes e distúrbios associados; - um método para o tratamento de diabetes e distúrbios associados em um indivíduo, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um peptídeo conforme divulgado neste documento e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais fármacos ativos adicionais; - um método para o tratamento de diabetes e distúrbios associados em um sujeito, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um peptídeo conforme divulgado neste documento e um ou mais princípios ativos adicionais, em particular conforme divulgado neste documento.

[0127] Em particular, pode ser utilizada uma quantidade terapêutica ou subterapêutica eficaz de um ou mais fármacos ativos adicionais. O termo "subterapêutico" se refere a uma quantidade que pode ser, por exemplo, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20 ou 10% da dosagem terapêutica convencional (em particular para a mesma indicação e/ou a mesma via de administração e/ou frequência de administração).

[0128] O fármaco antidiabético pode ser, por exemplo, insulina, derivados e miméticos da insulina; secretagogos de insulina, tais como as sulfonilureias (por exemplo, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, tolbutamida,

gliburida, glimepirida, glipizida); gliflozinas, tais como emplagliflozina e dapagliflozina; gliburida e amarila; liraglutida (NN2211); ligantes do receptor de sulfonilureia insulinotrópica, tais como meglitinidas, por exemplo, nateglinida e repaglinida; tiazolidinedionas (por exemplo, rosiglitazona (AVANDIA), troglitazona (REZULIN), pioglitazona (ACTOS), balaglitazona, rivoglitazona, netoglitazona, troglitazona, englitazona, ciglitazona, adaglitazona, darglitazona, que aumentam a ação da insulina (por exemplo, sensibilização à insulina) (por exemplo, em tecidos periféricos; inibidores da proteína tirosina fosfatase-IB (PTP-1B), como PTP-112; inibidores de proteína de transferência de éster de colesteril (CETP), tais como torcetrapib, inibidores GSK3 (glicogênio sintase quinase-3), tais como SB-517955, SB- 4195052, SB-216763, NN-57-05441 e NN- 57-05445; ligantes RXR, como GW-0791 e AGN-194204; inibidores do cotransportador de glicose sódio-dependente, tais como T-1095 ou canagliflozina; inibidores de glicogênio fosforilase A, tais como BAY R3401; biguanidas, como metformina e outros agentes que agem promovendo a utilização de glicose, reduzindo a produção de glicose hepática e/ou diminuindo a produção de glicose intestinal; inibidores de alfa-glicosidase, tais como acarbose e migiito i) e outros agentes que retardam a digestão dos carboidratos e conseqüentemente a absorção do intestino e reduzem a hiperglicemia pós- prandial; GLP-1 (peptídeo-1 semelhante ao glucagon), análogos de GLP-1, tais como Exendin-4 e miméticos de GLP-1; e inibidores de DPPIV (dipeptidil peptidase IV), tais como vildagliptina. Também pode ser um fármaco antidiabético descrito em Expert Opin Investig Drugs 2003, 12 (4): 623-633, figuras 1 a 7. O fármaco antidiabético também pode incluir uma molécula que evita a ligação de αPKC e ALMS1, como aqueles divulgados em WO 2015/114062, a divulgação do mesmo sendo aqui incorporada por referência.

[0129] O agente hipolipemiante pode ser, por exemplo, inibidores da 3-

hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase, por exemplo, lovastatina, pitavastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina e rivastatina; inibidores da esqualeno sintase; ligantes FXR (receptor farnesóide X) e LXR (receptor hepático X), como ácido obeticólico; sequenciadores de ácidos biliares, tais como colestiramina e colesevelam; fibratos; ácido nicotínico e aspirina; aramchol, um agonista do receptor transmembranar acoplado à proteína G (TGR) 5.

[0130] O agente antiobesidade pode ser, por exemplo, orlistat, rimonabanto, fentermina, topiramato, qnexa e locaserina.

[0131] O agente anti-hipertensivo pode ser, por exemplo, diuréticos de alça, tais como ácido etacrínico, furosemida e torsemida; inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ACE), tais como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril e trandolapril; inibidores da bomba de membrana Na-K-ATPase, tais como digoxina; inibidores da endopeptidase neutra (NEP), tais como sacubitril; Inibidores ACE/NEP, tais como omapatrilat, sampatrilat e fasidotril; antagonistas da angiotensina II, tais como candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan e valsartan, em particular valsartan; combinações de inibidores de NEP e antagonistas da angiotensina II, tais como sacubitril e valsartan (ou seja, Entresto); inibidores de renina, tais como ditekiren, zankiren, terlakiren, aliskiren, RO 66-1132 e RO-66- 1168; bloqueadores do receptor beta-adrenérgico, tais como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol e timolol; agentes inotrópicos como digoxina, dobutamina e milrinona; bloqueadores dos canais de cálcio, tais como amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina e verapamil; antagonistas do receptor de aldosterona; e inibidores da aldosterona sintase.

[0132] O agonista de receptores proliferadores-ativados de peroxissoma pode ser, por exemplo, fenofibrato, pioglitazona, rosiglitazona, tesaglitazar, BMS-298585, L-796449, os compostos especificamente descritos no pedido de patente WO 2004/103995, isto é, compostos dos exemplos 1 a 35 ou compostos listados especificamente na reivindicação 21, ou os compostos especificamente descritos no pedido de patente WO 03/043985, isto é, compostos dos exemplos 1 a 7 ou compostos listados especificamente na reivindicação 19 e especialmente (R)-l-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)- oxazol-4-ilmetoxi]-benzenossulfonil}-2,3-di-hidro-lH-indol-2-carboxílico ou um sal deste.

[0133] Outros fármacos de interesse podem ser, por exemplo, cenicriviroc, simtuzumab, selonsertib, emricasan.

[0134] Em uma modalidade particular, um ou mais fármacos ativos adicionais usados em combinação com o peptídeo podem ser selecionados entre: um análogo de GLP-1, tal como liraglutida, ácido obeticólico, uma gliflozina, simtuzumab (GS 6624), cenicriviroc, aramchol, um inibidor de Galectina 3, como GR-MD-02, um agonista de TGR5 e um agonista duplo de FXR/TGR5, como INT-777 ou INT-767, e emricasan.

[0135] O agente anti-inflamatório pode ser qualquer fármaco conhecido pelo técnico no assunto, como agentes anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), incluindo ácido salicílico, ibuprofeno em suas várias formas e naproxeno em suas várias formas, um anti-inflamatório esteróide tal como corticosteróides, um anticorpo anti-TNF alfa anti-inflamatório e suas combinações.

[0136] A forma das composições farmacêuticas, a via de administração, a dosagem e o regime dependem naturalmente da condição a ser tratada, da gravidade da doença, da idade, do peso e do sexo do paciente, etc.

[0137] As composições farmacêuticas ou terapêuticas da presente divulgação podem ser formuladas para uma administração tópica, oral, parenteral, intranasal, intravenosa, intramuscular, subcutânea ou intraocular e semelhantes.

[0138] O peptídeo utilizado na composição farmacêutica da presente divulgação está presente em uma quantidade terapeuticamente eficaz.

[0139] A composição farmacêutica que compreende o peptídeo é formulada de acordo com a prática farmacêutica padrão (Lippincott Williams & Wilkins, 2000 e Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick e JC Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York) conhecido por um técnico no assunto.

[0140] Em um aspecto, a presente invenção fornece uma formulação estável para injeção parenteral da composição farmacêutica de acordo com a presente divulgação compreendendo um peptídeo ou um sal do mesmo, em que o peptídeo foi seco e, em seguida, é reconstituído em um solvente antes do uso. O peptídeo (ou, em modalidades onde a formulação compreende dois ou mais peptídeos, cada um dos peptídeos) é misturado com um tampão não volátil e seco a um pó de peptídeo seco. Os tampões adequados incluem, mas não estão limitados a, tampões de glicina, tampões de citrato, tampões de fosfato e suas misturas. Em uma modalidade, o tampão é um tampão de glicina. Em outra modalidade, o tampão é uma mistura de tampão citrato e tampão fosfato. Em algumas modalidades, em que a formulação compreende dois ou mais peptídeos, o primeiro e o segundo tampão são iguais. Em algumas modalidades, em que a formulação compreende dois ou mais peptídeos, o primeiro e o segundo tampão são diferentes. Alternativamente, a composição farmacêutica de acordo com a presente divulgação pode ser armazenada em um estado aquoso. A solução pode conter, se desejado, outros aditivos ou excipientes, que devem ser compatíveis com o princípio ativo e, se não forem removidos durante a etapa de liofilização, também devem ser compatíveis com a via de administração. Para administração parenteral, a composição pode ser injetada por via intradérmica, subcutânea, intramuscular ou intravenosa. Preferivelmente, a composição ou o peptídeo é injetado ou a ser injetado por via subcutânea, em particular no tecido adiposo.

[0141] Pode ser preferivelmente colocado com uma minibomba osmótica ou outro dispositivo de distribuição controlada implantado no corpo. Preferivelmente, pode ser misturado com outros compostos para fazer uma formulação de liberação lenta de depósito. Uma via de administração preferida é a injeção subcutânea, por exemplo, usando um dispositivo dispensador descartável ou de múltiplas unidades, semelhante a uma caneta de insulina. O peptídeo também pode ser administrado por um dispositivo que permite a administração subcutânea sem qualquer agulha, um sistema não invasivo.

[0142] Além disso, o peptídeo pode ser administrado usando qualquer sistema de administração de fármaco disponível. Em particular, é contemplada a utilização da enzima hialuronidase humana recombinante, rHuPH20, para permitir e otimizar a distribuição subcutânea de fármacos para terapias coadministradas apropriadas.

[0143] Com a tecnologia, alguns produtos biológicos e compostos que são administrados por via intravenosa podem ser administrados por via subcutânea ou sob a pele, potencialmente proporcionando uma melhor experiência para os pacientes e aumentando a eficiência do sistema de saúde ao reduzir o tempo de administração, dor de injeção e reações no local de infusão.

[0144] Em uma modalidade, o peptídeo da presente divulgação pode ser misturado com outros compostos para fazer uma formulação de liberação lenta de depósito. Este pode então ser injetado por via subcutânea para formar um depósito de liberação lenta.

[0145] Para administração oral, a composição pode ser formulada em formas de dosagem oral convencionais, como comprimidos, cápsulas, pós, grânulos e preparações líquidas, como xaropes, elixires e gotas concentradas. Podem ser usados veículos ou diluentes sólidos não tóxicos que incluem, por exemplo, graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, talco, celulose, glicose, sacarose, magnésio, carbonato e semelhantes. Para comprimidos, também são necessários ligantes, que são agentes que conferem qualidades coesivas a materiais em pó. Por exemplo, amido, gelatina, açúcares como lactose ou dextrose e gomas naturais ou sintéticas podem ser usados como ligantes. Os desintegrantes também são necessários nos comprimidos para facilitar a separação do comprimido. Os desintegrantes incluem amidos, argilas, celuloses, alginas, gomas e polímeros reticulados. Além disso, lubrificantes e deslizantes também são incluídos nos comprimidos para evitar a adesão ao material do comprimido às superfícies no processo de fabricação e para melhorar as características de fluxo do material em pó durante a fabricação. O dióxido de silício coloidal é mais comumente usado como um deslizante e compostos como o talco ou ácidos esteáricos são mais comumente usados como lubrificantes.

[0146] Para administração transdérmica, a composição pode ser formulada na forma de pomada, creme ou gel e penetrantes ou detergentes apropriados podem ser usados para facilitar a permeação, tais como dimetilsulfóxido, dimetilacetamida e dimetilformamida.

[0147] Para administração transmucosa, podem ser usados sprays nasais, inalação intrapulmonar, supositórios retais ou vaginais. Em uma modalidade, a invenção pode ser administrada pela via intrapulmonar usando um pó seco ou uma formulação líquida administrada usando um dispositivo de administração intrapulmonar de fármaco de acordo com métodos conhecidos no estado da técnica. O composto ativo pode ser incorporado em qualquer uma das bases de supositório conhecidas por métodos conhecidos no estado da técnica. Exemplos de tais bases incluem manteiga de cacau, polietilenoglicóis (carboceras), monoestearato de polietileno sorbitano e misturas destes com outros materiais compatíveis para modificar o ponto de fusão ou a taxa de dissolução.

[0148] As composições farmacêuticas de acordo com a presente divulgação podem ser formuladas para liberar o fármaco ativo substancialmente imediatamente após a administração ou em qualquer tempo ou período de tempo predeterminado após a administração.

[0149] As composições farmacêuticas de acordo com a presente divulgação podem compreender um ou mais peptídeos da presente divulgação associados a excipientes e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis. Estes excipientes e/ou veículos são escolhidos de acordo com a forma de administração descrita acima.

[0150] Em uma modalidade particular, a composição farmacêutica de acordo com a presente divulgação compreende entre 0,01 ng e 10 g do peptídeo da presente divulgação. Em uma modalidade, a composição farmacêutica de acordo com a presente divulgação compreende entre 0,1 ng e 1 g do peptídeo da presente divulgação.

[0151] Todas as referências citadas neste pedido, incluindo artigos científicos e resumos, pedidos de patentes publicados, patentes concedidas ou qualquer outra referência, são inteiramente incorporados neste documento por referência, o que inclui todos os resultados, tabelas, figuras e textos dessas referências.

[0152] Embora tenham significados diferentes, os termos

"compreendendo", "tendo", "consistindo em" e "contendo" podem ser substituídos um pelo outro em todo o pedido.

[0153] Outros aspectos e vantagens da presente divulgação serão descritos nos exemplos a seguir, que devem ser considerados como ilustrativos e não limitativos.

EXEMPLOS Exemplo 1: Efeito do peptídeo ADPIF/PATAS na absorção de glicose em adipócito humano maduro primário

[0154] Os pré-adipócitos primários humanos foram cultivados em uma placa de 96 poços e diferenciados em adipócitos humanos maduros. Após 3 semanas de cultura pós-adipogênese, os adipócitos foram incubados em meio de cultura sem insulina por 2 horas. Após essas 2 horas de jejum de insulina, os meios voltaram a meio sem insulina (-INS) ou meio com insulina (+INS) ou meio com ADPIF (PATAS) por 30 minutos junto com 2-DG, um análogo da glicose usado para determinar a captação de glicose no kit Abcam. Seguindo o protocolo do fabricante, medimos então a captação de glicose em 8 poços por condição e calculamos a média que foi então plotada no histograma com o erro padrão da média para as barras de erro mostradas na Figura 1. Exemplo 2: o peptídeo ADPIF/PATAS é mais ativo do que o peptídeo PATAD na prevenção da hiperglicemia.

[0155] Os camundongos foram injetados com uma dose única (25 microgramas por camundongo) de peptídeo codificado ou PATAD ou ADPIF/PATAS. Estes são os resultados obtidos a partir de uma série de testes de tolerância à glicose (ipGTT) em camundongos machos intolerantes à glicose DIO (Figura 2 A e B). Exemplo 3: o peptídeo ADPIF/PATAS aumenta a atividade da PKC quinase em adipócitos humanos com um efeito de resposta à dose

[0156] Como mostrado na Figura 3, podemos observar um aumento da atividade de PKC com o aumento da quantidade de ADPIF/PATAS para atingir níveis semelhantes de atividade de PKC a 25 ug de PATAS por poço em comparação com a insulina.

[0157] Dois outros peptídeos de PKC alfa, nomeadamente ECTMVEKKVLALL e SVEWWAYGLLYEMLA, também foram testados quanto ao seu efeito na atividade da PKC quinase. Conforme mostrado na Figura 1, ambos os peptídeos são capazes de aumentar a atividade da PKC quinase em adipócitos humanos.

[0158] Além disso, os dois peptídeos na expressão de FATP1-6 foram determinados e ambos os peptídeos diminuem a expressão de FATP2 em adipócitos (Figura 2). Exemplo 4: Efeito do peptídeo ADPIF/PATAS em um modelo de camundongo diabético estabelecido (db/db; camundongos BKS machos)

[0159] Conforme mostrado na Figura 6A, o peptídeo ADPIF/PATAS é capaz de prevenir a hiperglicemia.

[0160] Além disso, o efeito do peptídeo ADPIF/PATAS na expressão de FATP1-6 em adipócitos foi determinado neste modelo. O peptídeo ADPIF/PATAS é capaz de diminuir a expressão de FATP2 (Figura 6B).

[0161] A atividade de PATAS/ADPIF foi testada em db/db no fundo genético BKS, modelos de camundongos diabéticos. Camundongos de seis semanas de idade em dieta alimentar receberam uma injeção subcutânea de veículo salino ou uma injeção de 2mg/kg de peso corporal de PATAS e quatro dias depois, o ipGTT mostrou melhora significativa da intolerância à glicose em resposta à administração de PATAS/ADPIF (Figura 6A). Os camundongos receberam uma injeção semanal de PATAS/ADPIF ou veículo por mais 3 semanas seguidas por mais 4 semanas sem qualquer tratamento, sendo constantemente monitorados. Os camundongos db/db foram então sacrificados e os níveis de expressão das isoformas de proteínas de transporte de ácidos graxos (Fatps) no tecido adiposo foram medidos mostrando uma queda específica e significativa nos níveis de expressão de Fatp2 para os camundongos tratados com PATAS (Figura 6B) em comparação com os camundongos de controle. Exemplo 5: Efeito do peptídeo ADPIF/PATAS em um modelo de síndrome de Bardet Biedl (BBS)

[0162] O modelo de camundongo nocaute para o gene BBS10 (Bbs10 -/-) foi gerado e tornou-se espontaneamente obeso, conforme descrito na literatura. Aos 4 meses de idade, realizamos um teste de tolerância à glicose intraperitoneal (ipGTT) no Bbs10 -/- antes de administrar PATAS/ADPIF e descobrimos que os camundongos Bbs10 -/- eram intolerantes à glicose (Figura 7) com uma área correspondente sob a curva (AUC) de ~ 30000 mg/dL.min. Os mesmos camundongos receberam 2mg/kg de peso corporal de PATAS no tecido adiposo subcutâneo e 3 dias depois, realizamos um ipGTT e descobrimos que os camundongos Bbs10 -/- apresentaram melhora da tolerância à glicose (Figura 7) correspondendo a uma queda da AUC a ~ 16000 mg/dL.min. Exemplo 6: ADPIF/PATAS é eficaz na diminuição da albumina glicada no modelo de camundongo STAMt após 5 semanas de uma injeção semanal de 25ug de ADPIF/PATAS por camundongo

[0163] A albumina glicada é um parâmetro bem conhecido e robusto para determinar episódios de hiperglicemia in vivo. Portanto, usamos o plasma dos camundongos STAMT que foram tratados por 5 semanas com injeções semanais de ADPIF/PATAS a 25 ug cada em comparação com grupos de controle que foram injetados com solução salina. Uma queda significativa na albumina glicada foi medida em camundongos tratados com ADPIF/PATAS demonstrando que ADPIF/PATAS foi capaz de melhorar a hiperglicemia (Figura 8). Materiais & Métodos Sequências peptídicas, síntese e preparação de solução

[0164] Sequência de peptídeo grampeado PATAD: VE CTM -[2-(4- pentenil)alanina]-EK RVL A-[2-(4-pentenil)alanina]-L DKP PFL TQL HS (SEQ ID NO: 49)

[0165] Sequência de peptídeo grampeado ADPIF/PATAS: VECTTREKEVLASLDKAAFLTQLHS (SEQ ID NO: 32) em que R e S carregam o grampeamento, sendo preferivelmente 2-(7- octenil)arginina e 2-(4-pentenil)serina, respectivamente.

[0166] ECTMVEKKVLALL (SEQ ID NO 50) com M e A carregando o grampeamento.

[0167] SVEWWAYGLLYEMLA (SEQ ID NO 51) com A e M carregando o grampeamento.

[0168] Os peptídeos grampeados foram usados com uma pureza de 95%.

[0169] Todos os peptídeos foram dissolvidos e diluídos em solução salina estéril Ensaio de captação de glicose em adipócitos humanos maduros

[0170] Foram adquiridos pré-adipócitos viscerais brancos humanos (Catálogo #: C-12732; PromoCell). Os pré-adipócitos foram semeados de acordo com o protocolo do fabricante e cultivados no meio de crescimento de pré- adipócitos (Catálogo #: C-27410; PromoCell) até a confluência. A diferenciação adipogênica foi induzida mudando o meio para o meio de diferenciação de pré- adipócitos (Catálogo #: C-27436; PromoCell) por 2 dias. Após a fase de diferenciação, o meio foi finalmente alterado para o meio Adipocyte Nutrition (Catálogo #: C-27438; PromoCell). Para a cultura sem insulina, meio basal de adipócito (Catálogo #: C-2431; PromoCell) sem insulina foi complementado com

5 g/L de desoxiglicose, 8µg/mL de d-Biotina, 400 ng/mL Dexametasona. 3 semanas após a diferenciação adipogênica, os adipócitos maduros cultivados foram cultivados por 2 horas sem insulina. Após essas 2 horas, o meio de cultura foi trocado por meio de cultura fresco contendo um análogo de glicose (2-DG) ou sem insulina (-INS), ou com insulina (+ INS) ou sem insulina + 2,5 L dos testados peptídeo a uma concentração de 10 g/L em um volume final total de 200 µL. Após 30 minutos de incubação, as células foram processadas conforme indicado no protocolo padrão do kit comercialmente disponível de ensaio de captação de glicose da Abcam: Kit de ensaio de captação de glicose (colorimétrico) (Catálogo #: ab136955).

[0171] Para testes de atividade de PKC quinase, usamos adipócitos humanos primários maduros originários de tecido adiposo omental foram adquiridos da Zenbio em um formato de placa de 96 ou 6 poços (Catálogo #: OA-1096-3 ou OA-1006-3). O kit de ensaio de atividade de quinase PKC (Catálogo #: 139437) e os procedimentos foram usados de acordo com o protocolo do fabricante. Estudos em camundongos in vivo

[0172] Para o modelo de camundongo obeso com camundongo com diabetes tipo 2 evidente, o BKS (D) -Leprdb / J, Lote No: 010803 | foram adquiridos do Jax Labs. Os camundongos nocaute Bbs10 foram gerados pelo Institute Mouse Clinic (ICS) em Estrasburgo e foram descritos anteriormente na literatura. Todos os camundongos tinham um fundo genético C57 / BL6. Todos os animais foram alojados em instalações com temperatura e umidade controladas, com ciclo de 12 h de luz / 12 h de escuridão. Os camundongos BKS (D) -Leprdb / J foram alimentados com dieta alimentar (LM-485; Harlan Teklad Premier Laboratory Diets), enquanto os camundongos nocaute Bbs foram alimentados com dieta rica em gordura / glicose e água da torneira ad libitum.

Para ipGTT e ipITT, os camundongos jejuaram por 6 horas antes do início do experimento. Insulina 0,75 U / kg foi injetada por via intravenosa i.v. através da veia da cauda. A glicose sanguínea e as amostras foram coletadas da cauda. Os camundongos foram sacrificados por deslocamento cervical.

[0173] Para o estudo do modelo de camundongo STAM não obeso, camundongos C57BL / 6 (fêmea grávida de 14 dias) foram obtidos da Japan SLC, Inc. (Japão). Todos os animais usados no estudo foram alojados e tratados de acordo com as Diretrizes da Sociedade Farmacológica Japonesa para Uso de Animais. Os animais foram mantidos em uma instalação FPS sob condições controladas de temperatura (23 ± 2 ° C), umidade (45 ± 10%), iluminação (ciclos de 12 horas de luz artificial e escuridão; luz das 8:00 às 20:00) e troca de ar. Os animais foram alojados em gaiolas TPX (CLEA Japão) com um máximo de 3 camundongos por gaiola. Paper-Clean Esterilizado Paper-Clean (Japão SLC) foi usado como roupa de cama e substituído uma vez por semana. O HFD 60% sólido esterilizado foi fornecido ad libitum, sendo colocado em uma tampa de metal no topo da gaiola. Água pura foi fornecida ad libitum de uma garrafa de água equipada com uma rolha de borracha e um tubo sipper. As garrafas de água eram substituídas uma vez por semana, limpas e esterilizadas em autoclave e reutilizadas.

[0174] Os camundongos foram identificados por punção de orelha. Cada gaiola foi etiquetada com um código de identificação específico. NASH foi induzida em 12 camundongos machos por uma única injeção subcutânea de 200 μg de solução de estreptozotocina (STZ, Sigma-Aldrich, EUA) 2 dias após o nascimento e alimentação com dieta rica em gordura (HFD, 57 kcal% de gordura, Cat # HFD32, CLEA Japão, Inc., Japão) após 4 semanas de idade. Regime de dosagem dos peptídeos para o BKS (D) -Leprdb / J, lote No: 010803 e os camundongos nocaute Bbs10

[0175] No dia 0: todos os camundongos jejuaram por 4 horas pela manhã. Às 13h00, os camundongos de controle receberam uma injeção de (peso corporal em gramas) x 10 mililitros de solução de glicose a 22% (gordura retroperitoneal / injeção subcutânea). Os camundongos tratados foram injetados com 25 ug (2,5uL de solução mãe) do peptídeo testado dissolvido em (peso corporal em gramas) x 10 da solução de glicose a 22%. Os níveis de glicose no sangue foram medidos a partir do sangue da veia da cauda em intervalos de 30 minutos e plotados para determinar o efeito dos diferentes tratamentos na área sob a curva. Regime de dosagem dos peptídeos para o modelo de camundongo STAM.

[0176] O peptídeo testado foi o peptídeo ADPIF / PATAS conforme descrito acima. Via de administração do fármaco

[0177] O peptídeo foi administrado por via subcutânea no tecido adiposo em um volume de 100 mL por camundongo. Projeto experimental e tratamento Grupos de Estudos Grupo 1: peptídeo ADPIF/PATAS

[0178] Seis camundongos NASH foram administrados por via subcutânea no tecido adiposo com veículo suplementado com peptídeo ADPIF / PATAS a uma dose de 25 mg por camundongo uma vez por semana de 4 a 9 semanas de idade. Grupo 2: Veículo

[0179] Seis camundongos NASH foram administrados por via subcutânea no tecido adiposo com veículo [DMSO em solução salina] em um volume de 100 mL por camundongo uma vez por semana de 4 a 9 semanas de idade.

[0180] A tabela abaixo resume o cronograma de tratamento.

Gru No.camun Camund Substâ Dose (µg Volume Regi Sacrifíc po dongo ongo ncia de por (µL por me io teste camundo camundo (sema ngo) ngo) nas) 1 6 STAM Peptíde 25 100 SC, 9 o de QW teste 4-9 sema nas 2 6 STAM Veículo - 100 SC, 9

QW 4-9 sema nas Níveis de expressão FATP

[0181] O RNA total foi preparado a partir de diferentes tecidos e células usando um kit RiboPureTM (Catálogo #: AM1924; Ambion) seguido por um tratamento DNAse com o TURBO DNA-free TM (Catálogo #: AM 1907; Ambion). A integridade do RNA foi avaliada por eletroforese em gel e a concentração de RNA por Eppendorf Biophotometer Plus com Hellma® Tray Cell (Catálogo nº:

105.810-uvs; Hellma). A transcrição reversa de 1 µg de RNA total para cDNA foi realizada usando o kit de síntese de cDNA BioRadiScriptTM (Catalog #: 170- 8891; BioRad). A amplificação quantitativa em tempo real da reação em cadeia da polimerase foi realizada em um BioRad CFX96 TM Real-Time System usando o iQTM SYBR® Green Supermix (Catálogo nº: 170-8886; BioRAd) e conjuntos de primer otimizados para alvos testados para SYBR Green baseado em PCR em tempo real para o PCR em tempo real. Para os iniciadores humanos, todos os iniciadores qPCR usados foram adquiridos de conjuntos de iniciadores MIQE validados pela Biorad Nome do Nome do Tamanho de gene iniciador Sequência de iniciador banda PCR Mu_Slc27a1- TGCTTTGGTTTCTGGGACTT (SEQ RT-ex3F ID NO 37) 156bp Mu_Slc27a1- GCTCTAGCCGAACACGAATC (SEQ Fatp1 RT-ex4R ID NO 38) Mu_Slc27a2- TGGACAAAGTAGACGGAGTGTC RT-ex4F (SEQ ID NO 39) 165bp Mu_Slc27a2- TAGCAAGGCCTGTCCCATAC (SEQ Fatp2 RT-ex5R ID NO 40) Mu_Slc27a3- TGAGAACTTGCCACCGTATG (SEQ RT-ex9F ID NO 41) 171bp Mu_Slc27a3- GGCAGGTAGGCCCCTATATC (SEQ Fatp3 RT-ex10R ID NO 42) Mu_Slc27a4- GTTTCATCCGGGTCTTCATC (SEQ RT-ex2F ID NO 43) 184bp Mu_Slc27a4- GTGTCTGTGCCCTCGAAAAT (SEQ Fatp4 RT-ex3R ID NO 44) Mu_Slc27a5- AAGTTCTCTGCCTCCCGATT (SEQ RT-ex4F ID NO 45) 191bp Mu_Slc27a5- CAAAGCGTTGCTGGAAGTTT Fatp5 RT-ex5R (SEQ ID NO 46) Mu_Slc27a6- TCGATTCCCTCCTACACTGC (SEQ 204bp Fatp6 RT-ex1F ID NO 47)

Medição da bioquímica do plasma Coleta de amostra

[0182] As amostras de plasma foram coletadas e armazenadas a -80 °C para análise. O plasma desses camundongos foi então usado para medir os níveis de albumina glicada usando um disponível comercialmente da LS Bio: Kit de ELISA de albumina glicada de camundongo (ELISA de sanduíche) - LS-F28697 em Estrasburgo. Teste estatísticos

[0183] As análises estatísticas foram realizadas usando o teste t de Student no GraphPad Prism 6 (GraphPad Software Inc., EUA). Valores de p <0,05 foram considerados estatisticamente significativos. Um trend ou tendência foi assumida quando um teste t unilateral retornou valores P <0,1. Os resultados foram expressos como média ± DP.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Uso de um peptídeo, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratamento de diabetes tipo I, diabetes tipo II, resistência à insulina, retinopatia diabética, neuropatia diabética, nefropatia diabética, hiperglicemia, obesidade, hiperinsulinemia e síndrome de Bardet Biedl, em que - o peptídeo é capaz de diminuir a expressão de FATP2 no tecido adiposo; - o peptídeo não compreende simultaneamente uma metionina, uma prolina e uma arginina; - o peptídeo adota uma estrutura secundária que é uma hélice, preferivelmente uma alfa hélice; e - o peptídeo compreende pelo menos 5 resíduos consecutivos do domínio quinase de uma αPKC (proteína quinase C alfa); - o peptídeo tem um comprimento de 5 a 60 aminoácidos, e - a sequência de peptídeo pode compreender de 1 a 5 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos dentro da referida sequência de um segmento do domínio quinase da PKC.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o peptídeo é modificado por uma reticulação química.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o peptídeo tem um comprimento de pelo menos 5 aminoácidos e menos do que 40 aminoácidos, preferivelmente um comprimento de pelo menos 5 aminoácidos e menos do que 30 aminoácidos, mais preferivelmente de pelo menos 5 aminoácidos e menos do que 25 aminoácidos.

4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o peptídeo é capaz de diminuir ou prevenir a interação entre ALMS1 e αPKC.

5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a sequência de peptídeo compreende uma das seguintes sequências: VECTMVEKRVLA (SEQ ID NO: 3), opcionalmente compreendendo de 1 a 5 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; VECTXVEKRVLA (SEQ ID NO: 9) opcionalmente compreendendo de 1 a 5 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; VECTMVEKXVLA (SEQ ID NO: 10) opcionalmente compreendendo de 1 a 5 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; VECTXVEKXVLA (SEQ ID NO: 11) opcionalmente compreendendo de 1 a 5 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; LMYHIQQV (SEQ ID NO: 4) opcionalmente compreendendo de 1 a 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; LXYHIQQV (SEQ ID NO: 12) opcionalmente compreendendo de 1 a 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) ou uma mistura dos mesmos; LDN; SVDWWAYGVLLYEMLA (SEQ ID NO: 6), opcionalmente compreendendo de 1 a 5 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; SVDWWAYGVLLYEXLA (SEQ ID NO: 13), opcionalmente compreendendo de 1 a 5 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; SVXWWAYGLLYEMLA (SEQ ID NO: 52), opcionalmente compreendendo de 1 a 5 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos;

EDEDELFQSIME (SEQ ID NO: 7) opcionalmente compreendendo de 1 a 5 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; EDEDELFQSIXE (SEQ ID NO: 14), opcionalmente compreendendo de 1 a 5 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; GERDVRE (SEQ ID NO: 8) opcionalmente compreendendo de 1 a 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; GEXDVRE (SEQ ID NO: 15) opcionalmente compreendendo de 1 a 3 substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; GERDVXE (SEQ ID NO: 16) opcionalmente compreendendo de 1 a 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; GEXDVXE (SEQ ID NO: 17) opcionalmente compreendendo de 1 a 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) ou uma mistura dos mesmos; LDN; AFF; PDY; XDY; PEII (SEQ ID NO: 5); XEII (SEQ ID NO: 18); PAK; XAK; em que X é qualquer aminoácido exceto M, P e R.

6. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a sequência de peptídeo compreende uma das seguintes sequências: VECTMVEKRVLA (SEQ ID NO: 3), opcionalmente compreendendo de 1 a 5 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; VECTXVEKRVLA (SEQ ID NO: 9) opcionalmente compreendendo de 1 a 5 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; VECTMVEKXVLA (SEQ ID NO: 10), opcionalmente compreendendo de 1 a 5 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; VECTXVEKXVLA (SEQ ID NO: 11) opcionalmente compreendendo de 1 a 5 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; SVDWWAYGVLLYEMLA (SEQ ID NO: 6), opcionalmente compreendendo de 1 a 5 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; SVDWWAYGVLLYEXLA (SEQ ID NO: 13), opcionalmente compreendendo de 1 a 5 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; ou SVXWWAYGLLYEMLA (SEQ ID NO: 52) opcionalmente compreendendo de 1 a 5 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos, em que X é qualquer aminoácido, exceto M, P e R.

7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a sequência de peptídeo compreende uma das seguintes sequências: VECTMVEKRVLA (SEQ ID NO: 3); VECTXVEKRVLA (SEQ ID NO: 9); VECTMVEKXVLA (SEQ ID NO: 10); VECTXVEKXVLA (SEQ ID NO: 11); LMYHIQQV (SEQ ID NO: 4); LXYHIQQV (SEQ ID NO: 12); SVDWWAYGVLLYEMLA (SEQ ID NO: 6); SVDWWAYGVLLYEXLA (SEQ ID NO: 13); EDEDELFQSIME (SEQ ID NO: 7); EDEDELFQSIXE (SEQ ID NO: 14); GERDVRE (SEQ ID NO: 8); GEXDVRE (SEQ ID NO: 15); GERDVXE (SEQ ID NO: 16); GEXDVXE (SEQ ID NO: 17); em que X é qualquer aminoácido, exceto M, P e R.

8. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a sequência de peptídeo compreende uma das seguintes sequências: VECTMVEKRVLA (SEQ ID NO: 3); VECTXVEKRVLA (SEQ ID NO: 9); VECTMVEKXVLA (SEQ ID NO: 10); VECTXVEKXVLA (SEQ ID NO: 11); SVDWWAYGVLLYEMLA (SEQ ID NO: 6); SVDWWAYGVLLYEXLA (SEQ ID NO: 13); ou SVXWWAYGLLYEMLA (SEQ ID NO: 52), em que X é qualquer aminoácido, exceto M, P e R.

9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a sequência de peptídeo compreende, consiste essencialmente em ou consiste em pelo menos uma das seguintes sequências: a) VECTXVEKXVLALLDKXXFLTQLHS (SEQ ID NO: 20) em que X é qualquer aminoácido exceto M, P e R, opcionalmente compreendendo de 1 a 5 ou de 1 a 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; b) VECTMVEKRVLALLDKXXFLTQLHS (SEQ ID NO: 21) em que X é qualquer aminoácido exceto M, P e R, opcionalmente compreendendo de 1 a 5 ou de 1 a 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; c) VECTXVEKRVLALLDKPPFLTQLHS (SEQ ID NO: 22) em que X é qualquer aminoácido exceto M, P e R, opcionalmente compreendendo de 1 a 5 ou de 1 a 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; d) VECTMVEKXVLALLDKPPFLTQLHS (SEQ ID NO: 23) em que X é qualquer aminoácido exceto M, P e R, opcionalmente compreendendo de 1 a 5 ou de 1 a 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos; e e) um peptídeo compreendendo uma sequência de qualquer segmento de pelo menos 5 a 25 resíduos consecutivos de qualquer sequência a) a d).

10. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a sequência de peptídeo compreende, consiste essencialmente em ou consiste em uma das seguintes sequências: VECTMXEKRVLAX (SEQ ID NO: 24) VECTXXEKRVLAX (SEQ ID NO: 25) VECTMXEKXVLAX (SEQ ID NO: 26)

VECTXXEKXVLAX (SEQ ID NO: 27) VECTXXEKXVLAXLDKXXFLTQLHS (SEQ ID NO: 28) VECTMXEKRVLAXLDKXXFLTQLHS (SEQ ID NO: 29) VECTXXEKRVLAXLDKPPFLTQLHS (SEQ ID NO: 30) VECTMXEKXVLAXLDKPPFLTQLHS (SEQ ID NO: 31) VECTTXEKEVLAXLDKAAFLTQHS (SEQ ID NO: 53) VECTTXEKEVLAXLDKAAF (SEQ ID NO: 54) VEGTTXEKEVLAXLDKAAF (SEQ ID NO: 55) e ECTTXEKEVLAXL (SEQ ID NO 56) ECTMXEKKVLAXL (SEQ ID NO 57) em que os resíduos X que estão em negrito e sublinhados carregam o grampeamento e é qualquer derivado de aminoácido adequado para grampeamento; e em que X é qualquer aminoácido, exceto M, P e R, com a sequência tendo opcionalmente de 1 a 5 ou de 1 a 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos.

11. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 8, caracterizado pelo fato de que X é um aminoácido favorável a uma estrutura secundária de α-hélice ou um aminoácido selecionado a partir do grupo que consiste em A, D, N, C, G, Q, E, H, L, K, F, S, W e Y, ou um aminoácido selecionado a partir do grupo que consiste em A, D, N, G, Q, E, H, L, K, F, S, W e Y.

12. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que a referida PKC é uma αPKC de SEQ ID NO: 1.

13. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o primeiro X em negrito e sublinhado é R e o segundo X em negrito e sublinhado é S e os referidos R e S carregam o grampeamento.

14. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que a sequência de peptídeo compreende VECTTREKEVLASLDKAAFLTQLHS (SEQ ID NO: 32) em que R e S carregam o grampeamento; em que o peptídeo opcionalmente compreende ainda de 1 a 5 ou de 1 a 3 modificação(ões) de um aminoácido selecionado a partir de substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e uma mistura dos mesmos.

15. Uso de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que compreende 2-(7-octenil)arginina e 2-(4-pentenil)serina.

16. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o peptídeo é usado em combinação com um ou mais princípios ativos adicionais, preferivelmente selecionados a partir do grupo que consiste em um fármaco antidiabético, um agente hipolipidêmico, um agente anti-obesidade, um agente anti-hipertensivo, um fármaco anti- esteatótico, um agente anti-inflamatório e um agonista de receptores proliferadores-ativados de peroxissoma.

17. Invenção de produto, processo, sistema, kit ou uso, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais elementos descritos no presente pedido de patente.