CN113264882A - 一种1-二氟甲基苯基酮类异喹啉的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成领域,特别涉及一种1‑二氟甲基苯基酮类异喹啉的制备方法。该方法包括以下步骤:在惰性气体保护下,极性溶剂中,采用烯基异氰和碘二氟苯乙酮为原料、邻溴苯酚为催化剂、无机盐为碱、蓝光照射下在一定温度下进行充分搅拌,反应达到终点后,分离、提纯得到1‑二氟甲基苯基酮类异喹啉。本方法不仅反应条件温和,可操作性强,成本低,安全性高,绿色环保,而且反应转化率和收率高,工艺流程短,反应规模易于扩大,具有适于工业化生产的优势。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域,特别涉及一种1-二氟甲基苯基酮类异喹啉的制备方法。
背景技术
异喹啉是药物先导化合物的优势结构,该骨架广泛存在于于天然产物、手性配体、生理活性化合物及有机材料中。各类型异喹啉的合成已经成为了有机化学家及药物化学家研究的热点。
氟是电负性最强的元素,它的原子半径和氢原子很接近。当采用氟原子取代生理活性化合物的氢原子时,不会被生物体内的酶所发现;此外,三氟甲基的立体位阻与异丙基接近,是异丙基的“等体体”;二氟亚甲基的电子拉电子能力与羰基或醚氧类似。此外,氟原子或含氟基团的引入会增加化合物的亲脂性,且由于碳氟的键能大于碳氢键,这样会使得生理活性化合物更加稳定。基于此,向有机分子中引入氟原子或含氟基团是开发新药的一个手段。考虑到几个1-含氟基团取代异喹啉具有良好的生理活性,所以发展一种1-二氟甲基苯基酮类异喹啉化合物的合成方法具有重要意义。
目前1-二氟甲基苯基酮类异喹啉化合物的合成还没有报道,异喹啉其它被二氟甲基苯基酮取代的合成实例如下:
2014年,葛绍中等在手套箱中采用复杂钯配合物为催化剂,极易吸水的碳酸铯为碱、7-溴代异喹啉与二氟甲基苯基酮为原料,100℃下进行偶联反应,合成了一个7-二氟甲基苯基异喹啉(J.Am.Chem.Soc.2014,136,4149-4152)。
综上所述,尽管已有二氟甲基芳基酮类异喹啉化合物已经被合成。但是该种方法需要的反应条件比较苛刻,且系统合成二氟甲基芳基酮类异喹啉化合物的方法还未报道,所以发展一种1-二氟甲基芳基酮类异喹啉的制备方法很有必要,在各个领域有着极为广阔的应用前景。
发明内容
本发明正是针对以上技术问题,提供了一种1-二氟甲基苯基酮类异喹啉的制备方法。该制备方法生产成本低、工艺简便、生产安全可靠、绿色环保。
为了实现以上发明目的,本发明采用的具体技术方案如下:
一种1-二氟甲基芳基酮类异喹啉的制备方法,其制备方法包括以下步骤:在惰性气体保护下,极性溶剂中,采用烯基异氰和碘二氟甲基苯基酮为原料、邻溴苯酚为催化剂、无机盐为碱、蓝光照射下在一定温度下进行充分搅拌,反应达到终点后,分离、提纯得到1-二氟甲基苯基酮类异喹啉。
烯基异氰是指异氰基α位被酯基取代,β位两个氢被芳基或杂环或烷基或无取代。α位酯基取代基为乙酯,β位取代基为苯基或甲基苯基或甲氧基苯基或卤素取代苯基或呋喃基或噻吩基或吡啶基(注:芳环上取代基可为对位或间位或邻位)或甲基或乙基或叔丁基,例如:2-异氰基-3,3-二苯基丙烯酸乙酯、2-异氰2-异氰基-3,3-二对甲苯基丙烯酸乙酯、2-异氰基-3,3-二对甲氧苯基丙烯酸乙酯、2-异氰基-3,3-二对氯苯基丙烯酸乙酯、2-异氰基-3,3-二对氟苯基丙烯酸乙酯、2-异氰基-3,3-二对溴苯基丙烯酸乙酯、2-异氰基-3,3-二对碘苯基丙烯酸乙酯、2-异氰基-3,3-二对溴苯基丙烯酸乙酯、2-异氰基-3-苯基-2-丁烯酸乙酯、2-异氰基-3-对甲苯基-2-丁烯酸乙酯、2-异氰基-3-邻甲苯基-2-丁烯酸乙酯、2-异氰基-3-对甲氧基苯基-2-丁烯酸乙酯、2-异氰基-3-对氟苯基-2-丁烯酸乙酯、2-异氰基-3-对氯苯基-2-丁烯酸乙酯、2-异氰基-3-对溴苯基-2-丁烯酸乙酯、2-异氰基-3-对甲苯磺酸基苯基丙烯酸乙酯、2-异氰基-3-(2-萘基)丙烯酸乙酯。
作为可选方式,所述烯基异氰和碘二氟甲基苯基酮物质的量之比为1~4:1;所述邻溴苯酚与碘二氟甲基苯基酮物质的量之比为0.01~0.5:1;所述碱与二氟甲基苯基酮物质的量之比为1~3:1;所述二氟甲基苯基酮物质的量与反应溶剂体积之比为1:1~20mol.L-1。该投料比和溶剂用量经济合算、节约成本。
作为可选方式,反应终点由薄层色谱法检测反应液中原料碘二氟苯基酮转化完全进行判定,薄层色谱硅胶为:硅胶GF254,薄层色谱展开剂为:石油醚∶乙酸乙酯=1~10∶1(体积比),显色方式:碘显色或者紫外显色(254nm),反应终点判断方法简便易行。
作为可选方式,反应温度为0~80℃,反应温度可控,易于操作。
作为可选方式,分离、提纯步骤为:反应达终点后,反应瓶被冷却至室温,加入适量水猝灭反应,再加入乙酸乙酯萃取水相,合并有机相,有机相依次用NaCl水溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,旋转蒸发回收溶剂,残留物经重结晶或用硅胶柱层析分离得到1-二氟烷基取代异喹啉类化合物。
与现有技术相比,本发明具有以下有益效果:
(一)以容易制备的烯基异氰和廉价易得的碘二氟苯基酮为原料,常见邻溴苯酚为催化剂、常见无机盐为碱在一定温度下进行充分搅拌,一步就能得到多取代基取代的1-二氟甲基苯基类异喹啉化合物。
(二)不仅反应条件温和,可操作性强,成本低,安全性高,绿色环保,而且反应转化率和收率高,工艺流程短,反应规模易于扩大,产物分离简单,具有适于工业化生产的优势。
附图说明
图1和2分别为实施例1得到的1-(1,1-二氟-2-氧代-2-苯基)-4-苯基异喹啉-3-甲酸乙酯的1H NMR与13CNMR谱图。
具体实施方式
一种1-二氟甲基芳基酮类异喹啉的制备方法,其制备方法包括以下步骤:在惰性气体保护下,极性溶剂中,采用烯基异氰和碘二氟甲基苯基酮为原料、邻溴苯酚为催化剂、无机盐为碱、蓝光照射下在一定温度下进行充分搅拌,反应达到终点后,分离、提纯得到1-二氟甲基苯基酮类异喹啉。
烯基异氰是指异氰基α位被酯基取代,β位两个氢被芳基或杂环或烷基或无取代。α位酯基取代基为乙酯,β位取代基为苯基或甲基苯基或甲氧基苯基或卤素取代苯基或呋喃基或噻吩基或吡啶基(注:芳环上取代基可为对位或间位或邻位)或甲基或乙基或叔丁基,例如:2-异氰基-3,3-二苯基丙烯酸乙酯、2-异氰2-异氰基-3,3-二对甲苯基丙烯酸乙酯、2-异氰基-3,3-二对甲氧苯基丙烯酸乙酯、2-异氰基-3,3-二对氯苯基丙烯酸乙酯、2-异氰基-3,3-二对氟苯基丙烯酸乙酯、2-异氰基-3,3-二对溴苯基丙烯酸乙酯、2-异氰基-3,3-二对碘苯基丙烯酸乙酯、2-异氰基-3,3-二对溴苯基丙烯酸乙酯、2-异氰基-3-苯基-2-丁烯酸乙酯、2-异氰基-3-对甲苯基-2-丁烯酸乙酯、2-异氰基-3-邻甲苯基-2-丁烯酸乙酯、2-异氰基-3-对甲氧基苯基-2-丁烯酸乙酯、2-异氰基-3-对氟苯基-2-丁烯酸乙酯、2-异氰基-3-对氯苯基-2-丁烯酸乙酯、2-异氰基-3-对溴苯基-2-丁烯酸乙酯、2-异氰基-3-对甲苯磺酸基苯基丙烯酸乙酯、2-异氰基-3-(2-萘基)丙烯酸乙酯。
作为优选,所述烯基异氰和碘二氟甲基苯基酮物质的量之比为1~4:1;所述邻溴苯酚与碘二氟甲基苯基酮物质的量之比为0.01~0.5:1;所述碱与二氟甲基苯基酮物质的量之比为1~3:1;所述二氟甲基苯基酮物质的量与反应溶剂体积之比为1:1~20mol.L-1。该投料比和溶剂用量经济合算、节约成本。
作为优选,反应终点由薄层色谱法检测反应液中原料碘二氟苯基酮转化完全进行判定,薄层色谱硅胶为:硅胶GF254,薄层色谱展开剂为:石油醚∶乙酸乙酯=1~10∶1(体积比),显色方式:碘显色或者紫外显色(254nm),反应终点判断方法简便易行。
作为优选,反应温度为0~80℃,反应温度可控,易于操作。
作为优选,分离、提纯步骤为:反应达终点后,反应瓶被冷却至室温,加入适量水猝灭反应,再加入乙酸乙酯萃取水相,合并有机相,有机相依次用NaCl水溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,旋转蒸发回收溶剂,残留物经重结晶或用硅胶柱层析分离得到1-二氟烷基取代异喹啉类化合物。
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式,本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用,本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用,在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。需说明的是,在不冲突的情况下,以下实施例及实施例中的特征可以相互组合。
需要说明的是,为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚,下面将结合本发明实施例中的附图,对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。通常在此处附图中描述和示出的本发明实施例的组件可以以各种不同的配置来布置和设计。
因此,以下对本发明实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围,而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
实施例1
极性溶剂便宜易得,作为反应溶剂,有助于原料的充满混合;邻溴苯酚在光促进下能有序地催化碘二氟苯基酮产生二氟烷基自由基,有效避免副反应及提高反应产率;N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)为常用非质子极性溶剂,因此本实施例中均使用无水N-甲基吡咯烷酮为反应溶剂。
实施例1化合物1-(1,1-二氟-2-氧代-2-苯基)-4-苯基异喹啉-3-甲酸乙酯的制备:
向一个干燥无氧氮气保护的三口瓶中依次加入无水碳酸氢钾(0.6g,6mmol),2-溴苯酚(6mg,0.06mmol),NMP30 ml,1a(1.66g,6mmol),碘二氟苯乙酮(1.69g,3mmol)。随后50℃反应瓶被置于蓝光照射下进行充分搅拌。通过薄层色谱法确认反应终点后,将反应瓶冷却至室温,加入适量水溶液进行猝灭反应,再加入乙酸乙酯萃取水相,合并有机相,有机相用饱和NaCl水溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,旋转蒸发回收溶剂,残留物用石油醚:乙酸乙酯=3∶1(体积比)柱层析后,得到黄色液体1.20g,产率为92%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.68(d,J=8.5Hz,1H),8.13(d,J=7.7Hz,2H),7.80(ddd,J=8.4,5.3,2.8Hz,1H),7.74–7.72(m,2H),7.60–7.56(m,1H),7.50–7.48(m,3H),7.44(t,J=7.9Hz,2H),7.33(dd,J=6.6,2.9Hz,2H),4.00(q,J=7.1Hz,2H),0.89(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ188.80(t,J=27.6Hz),150.31(t,J=28.5Hz),140.18,137.08,136.34,135.17,133.70,133.20,131.26,130.61,129.61,129.55,128.39,128.33,128.29,127.36,125.86,125.44(t,J=4.5Hz),116.86(t,J=254.9Hz),61.20,13.55.IR(KBr)max2925.32,1733.81,1598.31,1448.88,1407.10,1231.54,1274.91,764.94,750.27cm-1.MS(ESI)m/z 432.1[M+H]+.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C26H19F2NO3,433.1400;Found,433.1411.
实施例2化合物1-(1,1-二氟-2-氧代-2-苯基)-7-甲氧基-4-对甲氧苯基异喹啉-3-甲酸乙酯的制备:
向一个干燥无氧氮气保护的三口瓶中依次加入无水碳酸氢钾(0.6g,6mmol),2-溴苯酚(6mg,0.06mmol),NMP30 ml,1b(2.02g,6mmol),碘二氟苯乙酮(1.69g,3mmol)。随后50℃反应瓶被置于蓝光照射下进行充分搅拌。通过薄层色谱法确认反应终点后,将反应瓶冷却至室温,加入适量水溶液进行猝灭反应,再加入乙酸乙酯萃取水相,合并有机相,有机相用饱和NaCl水溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,旋转蒸发回收溶剂,残留物用石油醚:乙酸乙酯=3∶1(体积比)柱层析后,得到无色液体1.32g,产率为90%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.14(d,J=7.9Hz,1H),7.90(s,1H),7.66(d,J=9.3Hz,1H),7.55(t,J=7.4Hz,1H),7.43(t,J=7.8Hz,1H),7.34(dd,J=9.3,2.4Hz,1H),7.22(d,J=8.5Hz,1H),7.01(d,J=8.6Hz,1H),4.03(q,J=7.1Hz,2H),4.02(s,3H),3.87(s,3H),0.94(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ188.82(t,J=27.7Hz),166.09,159.86(d,J=53.7Hz),147.91(t,J=28.2Hz),138.73,136.42,133.67,133.03(d,J=55.5Hz),132.23,131.28,130.79,130.66,129.01,128.33,127.56(d,J=43.6Hz),124.23,117.09(t,J=254.3Hz),113.77,113.37(d,J=38.2Hz),103.03(t,J=4.4Hz),61.07,55.76,55.32,13.72.IR(KBr)max2925.58,1731.34,1619.11,1517.23,1450.22,1416.62,1275.13,1227.67,764.47,749.93cm-1.MS(ESI)m/z 492.1[M+H]+.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd forC28H23F2NO5,493.1611;Found,493.1613.
实施例3化合物1-(1,1-二氟-2-氧代-2-苯基)-7-氯-4-对氯苯基异喹啉-3-甲酸乙酯的制备:
向一个干燥无氧氮气保护的三口瓶中依次加入无水碳酸氢钾(0.6g,6mmol),2-溴苯酚(6mg,0.06mmol),NMP30 ml,1c(2.07g,6mmol),碘二氟苯乙酮(1.69g,3mmol)。随后50℃反应瓶被置于蓝光照射下进行充分搅拌。通过薄层色谱法确认反应终点后,将反应瓶冷却至室温,加入适量水溶液进行猝灭反应,再加入乙酸乙酯萃取水相,合并有机相,有机相用饱和NaCl水溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,旋转蒸发回收溶剂,残留物用石油醚:乙酸乙酯=3∶1(体积比)柱层析后,得到黄色液体3c(1.30g),产率为87%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.86(d,J=7.7Hz,1H),7.63(t,J=7.3Hz,1H),7.44(t,J=7.6Hz,2H),7.32(d,J=8.2Hz,2H),7.15(d,J=8.2Hz,2H),7.09(d,J=8.3Hz,2H),6.87(d,J=8.3Hz,2H),4.01(dd,J=14.3,7.1Hz,2H),1.04(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ184.80(t,J=27.1Hz,160.73,138.06,137.83,137.36,136.09,135.17,134.83,134.70(d,J=40.7Hz),132.60,131.36,131.28,130.84,130.26,128.76,128.62,128.53,128.39,128.32,110.65(t,J=259.1Hz),61.76,13.60.IR(KBr)max2925.64,1716.26,1260.84,1275.44,1090.74,764.33,750.29cm-1.MS(ESI)m/z 500.1[M+H]+.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C26H17F2NO3,501.0524;Found,500.0587.
实施例4化合物1-(1,1-二氟-2-氧代-2-苯基)-7-甲基-4-甲基异喹啉-3-甲酸乙酯的制备:
向一个干燥无氧氮气保护的三口瓶中依次加入无水碳酸氢钾(0.6g,6mmol),2-溴苯酚(6mg,0.06mmol),NMP30 ml,1d(1.37g,6mmol),碘二氟苯乙酮(1.69g,3mmol)。随后50℃反应瓶被置于蓝光照射下进行充分搅拌。通过薄层色谱法确认反应终点后,将反应瓶冷却至室温,加入适量水溶液进行猝灭反应,再加入乙酸乙酯萃取水相,合并有机相,有机相用饱和NaCl水溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,旋转蒸发回收溶剂,残留物用石油醚:乙酸乙酯=3∶1(体积比)柱层析后,得到黄色液体3d(0.99g),产率为87%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.06(d,J=7.6Hz,2H),7.69–7.62(m,1H),7.56–7.48(m,2H),7.23–7.16(m,2H),7.15(td,J=7.1,1.7Hz,1H),7.00(d,J=7.3Hz,1H),3.91(q,J=7.1Hz,2H),2.27(s,3H),1.66(s,3H),0.95(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ185.21(t,J=27.1Hz),140.51,139.58,137.34,131.62,130.51,129.83,128.70,128.26(t,J=40.0Hz),127.47,126.35,125.65,110.80(t,J=258.5Hz),60.97,21.94,19.76,13.64.IR(KBr)max2925.93,1715.30,1276.32,1236.43,1185.49,1117.25,750.71cm-1.MS(ESI)m/z 384.1[M+H]+.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C22H19F2NO3,384.1367;Found,384.1400.
实施例5化合物1-(1,1-二氟-2-氧代-2-苯基)-7-对甲苯磺酸基异喹啉-3-甲酸乙酯的制备:
向一个干燥无氧氮气保护的三口瓶中依次加入无水碳酸氢钾(0.6g,6mmol),2-溴苯酚(6mg,0.06mmol),NMP30 ml,1e(2.23g,6mmol),碘二氟苯乙酮(1.69g,3mmol)。随后50℃反应瓶被置于蓝光照射下进行充分搅拌。通过薄层色谱法确认反应终点后,将反应瓶冷却至室温,加入适量水溶液进行猝灭反应,再加入乙酸乙酯萃取水相,合并有机相,有机相用饱和NaCl水溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,旋转蒸发回收溶剂,残留物用石油醚:乙酸乙酯=3∶1(体积比)柱层析后,得到黄色液体3e(1.21g),产率为77%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.03(d,J=7.8Hz,2H),7.68(d,J=8.3Hz,2H),7.51(t,J=7.9Hz,2H),7.33(d,J=8.1Hz,2H),7.23(s,1H),7.19(t,J=5.7Hz,2H),6.90(d,J=8.7Hz,2H),4.25(q,J=7.1Hz,2H),2.46(s,3H),1.30(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ185.13(t,J=26.8Hz),159.92,150.10,145.68,137.85,134.80,132.10,131.72,131.52,131.49,131.29,130.45,129.98,129.91(d,J=11.7Hz),129.39,128.76,128.51,124.33,122.82,110.92(t,J=259.0Hz),62.13,21.75,14.15.IR(KBr)max3065.13,2925.21,2854.34,1716.11,1668.26,1623.45,1507.50,1500.53,748.69,708.92cm-1.MS(ESI)m/z 526.1[M+H]+.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C27H21F2NO6S,527.1091;Found,527.1016.
以上所述实例仅是本专利的优选实施方式,但本专利的保护范围并不局限于此。应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本专利原理的前提下,根据本专利的技术方案及其专利构思,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本专利的保护范围。
Claims (10)
1.一种1-二氟甲基苯基酮类异喹啉的制备方法,其特征在于包括以下步骤:在惰性气体保护下,在极性溶剂中,采用烯基异氰和碘二氟甲基苯基酮为原料、邻溴苯酚为催化剂、无机盐为碱、在蓝光照射下以一定温度下进行充分搅拌,反应达到终点后,分离、提纯得到1-二氟甲基苯基酮类异喹啉。
2.根据权利要求1所述的一种1-二氟甲基苯基酮类异喹啉的制备方法,其特征在于:所述惰性气体为氮气或氩气;所述极性溶剂为乙醇、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、二氯乙烷、N-甲基吡咯烷酮、水和二甲基亚砜中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的一种1-二氟甲基苯基酮类异喹啉的制备方法,其特征在于:所述碱为叔丁醇钾、叔丁醇锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氟化钾和氟化钠中的至少一种。
4.根据权利要求1-3中任一所述的一种1-二氟甲基苯基酮类异喹啉的制备方法,其特征在于:所述烯基异氰和碘二氟甲基苯基酮物质的量之比为1~4:1;所述邻溴苯酚与碘二氟甲基苯基酮物质的量之比为0.01~0.5:1。
5.根据权利要求1-3中任一所述的一种1-二氟甲基苯基酮类异喹啉的制备方法,其特征在于:所述碱与二氟甲基苯基酮物质的量之比为1~3:1。
6.根据权利要求1-3中任一所述的一种1-二氟甲基苯基酮类异喹啉的制备方法,其特征在于:所述二氟甲基苯基酮物质的量与反应溶剂体积之比为1:1~20mol.L-1。
7.根据权利要求1所述的一种1-二氟甲基苯基酮类异喹啉的制备方法,其特征在于:所述惰性气体保护采用储气袋通入反应体系。
8.根据权利要求1所述的1-二氟甲基苯基酮类异喹啉的制备方法,其特征在于:所述反应终点由薄层色谱法检测反应液中原料碘二氟苯基酮转化完全进行判定。
9.根据权利要求1所述的一种1-二氟甲基苯基酮类异喹啉的制备方法,其特征在于:所述的反应温度为0~80℃。
10.根据权利要求1所述的一种1-二氟甲基苯基酮类异喹啉的制备方法,其特征在于所述分离、提纯步骤为:反应达终点后,反应瓶被冷却至室温,加入适量水猝灭反应,再加入乙酸乙酯萃取水相,合并有机相,有机相依次用NaCl水溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,旋转蒸发回收溶剂,残留物经重结晶或用硅胶柱层析分离得到1-二氟甲基苯基酮类异喹啉化合物。
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PB01 | Publication | ||
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20210817 |
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